KR20010013773A - 2-술파모일벤조산 유도체 - Google Patents

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KR20010013773A
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Abstract

류코트리엔 D4수용체 길항작용과 트롬복산 A2수용체 길항작용을 겸비한 화학식 (I) 로 표시되는 2-술파모일벤조산 유도체 또는 이의 염 및 이들을 유효성분으로 하는 의약, 항알러지제 및 류코트리엔·트롬복산 A2에 대한 길항제를 제공한다:
[화학식 I]

Description

2-술파모일벤조산 유도체{2-SULFAMOYLBENZOIC ACID DERIVATIVES}
기관지천식을 비롯한 알러지성 질환의 치료에는, 히스타민 수용체 길항제나 비만세포로부터의 매개체 유리억제제 등의 항알러지제나 스테로이드제가 사용되고, 기관지천식에서는 상기 약제 이외에 크산틴 유도체, β교환신경 수용체 자극제 등의 기관지확장제가 사용되고 있다.
최근, 알러지성 질환은, 이의 병태상으로부터 알러지성 염증으로 인식되어, 여러가지 염증성 세포나 매개체의 관여가 명확해지고 있다. 기관지천식을 예로 들면, 기관지천식은, 여러가지 자극에 대한 기도반응성의 항진을 특징으로 하고, 가역적인 기도협착, 기도점막의 부종, 점액분비의 항진(亢進), 기도벽으로의 염증성세포의 침윤을 수반하는 질환인 것으로 인식되고 있다.
또한, 관여하는 매개체에 대하여, LTD4가 강한 기관지수축작용을 비롯해 기도혈관 투과성항진, 점액분비작용을 갖는 것이, 또 TXA2가 강력한 기관지 수축작용 뿐만아니라 기도과민성을 지배하는 것이 시사되어 있다.
이와 같은 기관지천식을 비롯한 알러지성 질환의 치료연구의 동향 중에서, LTD4수용체 길항제나 TXA2합성저해제, TXA2수용체 길항제가 시장에 나와, 종래까지의 항알러지제에 비하여 보다 높은 유효성이 확인되고 있다.
그러나, 기관지천식을 비롯한 알러지성 질환은, 상술한 바와 같이 여러가지 매개체가 동시에 관여한 결과, 그 병태가 야기되고 있기 때문에, 단일 매개체에 대한 수용체 길항작용이나 합성저해작용만으로는 그 유효성에 한계가 있어, 알러지의 병태에 있어서 주요한 매개체인 LTD4및 TXA2의 양매개체를 동시에 억제함으로써, 보다 우수한 치료효과를 기대할 수 있는 신규인 항알러지제의 개발이 요망되고 있다.
LTD4및 TXA2의 양매개체에 대한 수용체 길항작용을 겸비하는 화합물로서, 일본공개특허공보 평3-258759 호, 동공보평4-154757 호, 동공보 평4-154766호, 동공보 평5-262736 호, 동공보 평5-279336 호, 동공보 평6-41051호, WO96/11916 에 개시된 화합물을 들 수 있지만, 이들의 화합물은 본 발명의 화합물과는 구조적으로 다르고, 또, 기관지수축으로 주요한 매개체로서 생각되고 있는 LTD4에 대한 수용체 길항작용 강도 및 LTD4, TXA2의 양길항작용의 상대활성비에 대해서는 항알러지제로서 충분한 치료효과를 기대하기에는 불충분하다고 생각된다.
본 발명은, 이와 같은 알러지성 질환의 치료 및 치료연구의 현상을 감안하여 이루어진 것으로, 본 발명의 목적은, 알러지성 질환의 발증에 주요한 역할을 하고 있는 LTD4및 TXA2의 양매개체에 대한 강력한 수용체 길항작용을 겸비함으로써, 보다 우수한 치료효과를 기대할 수 있는 신규화합물 및 이들을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 류코트리엔(leucotriene) D4(이하, LTD4라 약칭) 수용체 길항작용과 트롬복산(thromboxane) A2(이하, TXA2라 약칭) 수용체 길항작용을 겸비한 신규인 2-술파모일벤조산 유도체, 이의 합성중간체 및 이의 염 및 이들을 함유하는 의약에 관한 것이다.
본 발명자들은, 알러지성 질환의 치료 및 상술한 연구동향 속에서, 상기 목적을 달성하기 위해 예의연구를 거듭한 결과, 본 발명의 2-술파모일벤조산 유도체가 알러지성 질환의 발증에 주요한 역할을 하고 있는 LTD4및 TXA2의 양매개체에 대한 수용체 길항작용을 겸비하여, 상술한 단일 매개체 수용체 길항제 또는 합성저해제에 비하여 보다 우수한 치료효과를 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 2-술파모일벤조산 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다:
[식중, R1, R2 는 동일하거나 다르게 수소원자, C3-8의 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기이거나, R1, R2 는 고리과 일체로 되어 식으로 표시되는 축합고리를 형성하여도 되며, 이들의 축합고리는, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐원자 또는 C1-5의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다. X 는 산소원자, 질소원자, 황원자 또는 -CH=CH- 이고, R3 은 치환될 수 있는 페닐술포닐아미노기, 치환될 수 있는 페닐술포닐기 또는 치환될 수 있는 페닐술폭시드기이며, R4 는 수소원자 또는 에스테르잔기이고, n 은 2 내지 6 의 정수를 나타낸다. A 는 -O-B-, -B-O-, -S-B-, -B-S- 또는 -B- 로 표시되고, B 는 C1-6의 알킬렌기 또는 C2-5의 알케닐렌기를 표시한다. 단, R1 이 C1-6의 알킬기, C3-8의 시클로알킬기 또는 페닐기이고, R2 가 수소원자이며, A 가 비닐렌기이고, X 가 황원자인 경우에는 제외한다].
또, 이의 제조중간체로서 유용한 하기 화학식 (II) 로 표시되는 벤질아민 유도체 또는 이의 염; 하기 화학식 (IIIa) 로 표시되는 벤즈알데히드 유도체 또는 이의 염, 화학식 (IV) 로 표시되는 벤조니트릴 유도체 또는 이의 염 및 화학식 (V) 로 표시되는 아민 유도체 또는 이의 염을 제공한다:
[식중, R1, R2 는 동일하거나 다르게 수소원자, C3-8의 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기이거나, R1, R2 는 고리과 일체로 되어 식으로 표시되는 축합고리를 형성하여도 되며, 이들의 축합고리는, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐원자 또는 C1-5의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다. X 는 산소원자, 질소원자, 황원자 또는 -CH=CH- 이고, R3 은 치환될 수 있는 페닐술포닐아미노기, 치환될 수 있는 페닐술포닐기 또는 치환될 수 있는 페닐술폭시드기이며, n 은 2 내지 6 의 정수를 나타낸다. A 는 -O-B-, -B-O-, -S-B-, -B-S- 또는 -B- 로 표시되고, B 는 C1-6의 알킬렌기 또는 C2-5의 알케닐렌기를 표시한다. 단, R1 이 C1-6의 알킬기, C3-8의 시클로알킬기 또는 페닐기이고, R2 가 수소원자이며, A 가 비닐렌기이고, X 가 황원자인 경우에는 제외한다],
[식중, R1, R2 는 동일하거나 다르게 수소원자, C3-8의 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기이거나, R1, R2 는 고리과 일체로 되어 식으로 표시되는 축합고리를 형성하여도 되며, 이 축합고리는, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐원자 또는 C1-5의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋고, A' 는 -B'-O- 또는 -B'- 로 표시되고, B' 는 C1-6의 알킬렌기를 표시한다],
[식중, R1, R2 는 동일하거나 다르게 수소원자, C3-8의 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기이거나, R1, R2 는 고리과 일체로 되어 식으로 표시되는 축합고리를 형성하여도 되며, 이들의 축합고리는, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐원자 또는 C1-5의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋고, X 는 산소원자, 질소원자, 황원자 또는 -CH=CH- 를 표시한다],
H2N-(CH2)n-R3
[식중 n 은 2 내지 6 의 정수, R3 은 치환될 수 있는 페닐술포닐아미노기, 치환될 수 있는 페닐술포닐기 또는 치환될 수 있는 페닐술폭시드기를 표시한다]. 그리고 화학식 (I) 로 표시되는 2-술파모일벤조산 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 의약, 항알러지제 및 류코트리엔 및 트롬복산 A2에 대한 길항제를 제공한다.
상기 화학식 (I), (II), (IIIa), (IV) 및 (Ⅴ) 에서의 "C3-8의 시클로알킬기" 로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기이다.
"C1-6의 알킬기" 로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬기를 들 수 있으며, 바람직하게는 이소프로필기, tert-부틸기이다.
"치환될 수 있는 아릴기" 로서는, 탄화수소고리아릴기를 의미하며 구체적으로는 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있고, 이의 치환기로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자, 메틸기, 에틸기 등의 C1-6의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 C1-5의 알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸기, 메톡시기이다.
"할로겐원자" 로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다.
"C1-5의 알콕시기" 로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기를 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기이다.
"치환될 수 있는 페닐술포닐아미노기", "치환될 수 있는 페닐술포닐기", "치환될 수 있는 페닐술폭시드기" 의 치환기로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자, 메틸기, 에틸기 등의 C1-6알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 C1-5의 알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸기, 메톡시기이고, 치환위치로서는 오르토위, 메타위, 파라위를 들 수 있으며, 바람직하게는 파라위이다.
"에스테르잔기" 로서는, C1-6의 알킬기, 벤질기, 페네틸기, 1-나프틸기 등의 에스테르잔기 또는 생체내에서 대사를 받아 가수분해되는 에스테르잔기, 예를 들면, 아세틸옥시메틸기 등의 저급알카노일옥시저급알킬기, 비닐카르보닐메틸기 등의 저급알케노일저급알킬기, 시클로프로필카르보닐옥시메틸기 등의 시클로알킬카르보닐옥시저급알킬기, 비닐카르보닐옥시메틸기 등의 저급알케노일옥시저급알킬기, 메톡시메틸기 등의 저급알콕시저급알킬기, 메톡시메톡시메틸기 등의 저급알콕시저급알콕시저급알킬기, 메톡시카르보닐옥시메틸메틸기 등의 저급알콕시카르보닐옥시저급알킬기, 벤조일옥시메틸기 등의 벤조일옥시저급알킬기, 2-옥소테트라히드로푸란-5-일기, 2-옥소-5-저급알킬-1,3-디옥소렌-4-일메틸기 등을 들 수 있다. 여기에서 "저급" 이란 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소쇄를 의미한다.
"C1-6의 알킬렌기" 로서는 , 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸메틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기, 디메틸메틸렌기, 테트라메틸렌기, 1-메틸트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 3-메틸트리메틸렌기, 1-에틸에틸렌기, 2-에틸에틸렌기, 2,2-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 에틸메틸메틸렌기, 펜타메틸렌기, 1-메틸테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 3-메틸테트라메틸렌기, 4-메틸테트라메틸렌기, 1,1-디메틸트리메틸렌기, 2,2-디메틸트리메틸렌기, 3,3-디메틸트리메틸렌기, 1,3-디메틸트리메틸렌기, 2,3-디메틸트리메틸렌기, 1,2-디메틸트리메틸렌, 1,1,2-트리메틸에틸렌기, 디에틸메틸렌기, 헥사메틸렌기, 1-메틸펜타메틸렌기, 1,1-디메틸테트라메틸렌기, 2,2-디메틸테트라메틸렌기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬렌기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 메틸메틸렌기, 디메틸메틸렌기이다.
"C2-5의 알케닐렌기" 로서는, 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 비닐렌기이다.
화학식 (I), (II), (IIIa), (IV) 및 (Ⅴ) 로 표시되는 본 발명의 화합물에서 1 개 또는 그 이상의 부제탄소가 존재하는 경우에는, 이의 라세미체, 부분입체이성체 및 개개의 광학이성체의 어느 것이나 본 발명에 포함되는 것으로, 또 기하이성체가 존재하는 경우에는 (E) 체, (Z) 체 및 이의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.
화학식 (I), (II), (IIIa), (IV) 및 (Ⅴ) 로 표시되는 본 발명의 화합물의 염으로서는 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염, 탄산염 등의 무기산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술포산염 등의 아릴술폰산염, 아세트산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레인산염 등의 카르본산염, 글리신염, 알라닌염, 글루타민산염, 아스파라긴산염 등의 아미노산염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염 등을 들 수 있다. 용매화물로서는 아세톤, 2-부탄올, 2-프로판올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 용매화물을 들 수 있다.
화학식 (I), (II), (IIIa), (IV) 및 (Ⅴ) 로 표시되는 본 발명의 화합물은, 이하에 나타내는 제법으로 제조할 수 있다.
[제법 A] 화학식 (I) 및 화학식 (II) 로 표시되는 본 발명 화합물의 제법
[식중, R1, R2, X, R3, n 및 A 는 상기와 동일하고, R4a 는 에스테르잔기를 표시한다].
제 1 공정은 화학식 (III) 로 표시되는 알데히드를 화학식 (V) 로 표시되는 아민을 사용하여 통상적인 방법으로 환원적 아미노화하여 화학식 (II) 로 표시되는 벤질아민 유도체를 얻는 공정이다.
본 공정은, 통상 화학식 (III) 로 표시되는 알데히드와 화학식 (V) 로 표시되는 아민으로부터 화학식 (II') 로 표시되는 이민중간체를 계내에서 생성시켜 이것을 적당히 환원제로 환원함으로써 달성된다. 이민중간체 생성과정에서의 반응용매는 본 반응을 현저하게 저해하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 벤젠, 톨루엔 등이 바람직하고, 반응온도는 20 ℃ ∼ 140 ℃ 가 바람직하며, 반응시간은 1 ∼ 24 시간이 바람직하다. 이민중간체를 환원하는 과정에서의 환원제로서는 이미노기를 아미노기로 환원하는 통상의 환원제이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬 등이 바람직하다. 반응의 각 성분의 사용량은 화학식 (III) 의 화합물에 대하여 화학식 (V) 의 화합물을 1 ∼ 5 당량 사용하는 것이 바람직하고, 환원제는 화학식 (III) 의 화합물에 대하여 1 ∼ 5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매는 본 반응을 현저하게 저해하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등이 바람직하다. 반응온도는 0 ℃ ∼ 70 ℃ 가 바람직하고, 반응시간은 30 분 ∼ 12 시간이 바람직하다.
제 2 공정은, 제 1 공정에서 얻어진 벤질아민 유도체 (II) 를 2-클로로술포닐 벤조산에스테르로 염기 존재하 통상적인 방법으로 술폰아미드화하여 화학식 (I) 중 R4 가 에스테르잔기인 2-술파모일벤조산 유도체 (Ia) 를 얻는 공정이다. 염기는 지방족아민, 방향족아민 어느것이나 바람직하고, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 반응의 각 성분의 사용량은 벤질아민 유도체 (II) 에 대하여 2-클로로술포닐벤조산에스테르를 1 ∼ 3 당량 사용하는 것이 바람직하고, 염기는 벤질아민 유도체 (II) 에 대하여 1 ∼ 5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매는 본 반응을 현저하게 저해하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등이 바람직하다. 반응온도는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 가 바람직하고, 반응시간은 30 분 ∼ 12 시간이 바람직하다.
제 3 공정은 제 2 공정에서 얻어진 화학식 (Ia) 으로 표시되는 화합물을 통상적인 방법으로 가수분해함으로써 R4 가 수소원자인 화학식 (Ib) 로 표시되는 본 발명 화합물을 얻는 공정이다. 이 반응에서는, 염기존재하 가수분해하는 통상적인 방법을 적용할 수 있다. 염기로서는 금속수산화물 및 탄산금속염 등이 바람직하고, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있고, 반응의 각 성분의 사용량은 에스테르화합물 (Ia) 에 대하여 염기를 1 ∼ 50 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매는 본 반응을 현저하게 저해하지 않으면 한정되지 않지만, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합용매가 바람직하다. 반응온도는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 가 바람직하고, 반응시간은 30 분 ∼ 24 시간이 바람직하다.
본 발명 화합물 (Ia) 은 본 발명 화합물 (Ib) 을 에스테르화함으로써 제조할 수도 있다. 본 공정은 티오닐클로라이드, 옥사릴클로라이드, 티오닐브로마이드 등의 할로겐화 시약을 사용하여 본 발명 화합물 (Ib) 을 산할라이드로 변환하여 염기존재하 또는 비존재하 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다. 산할라이드를 얻는 과정의 반응용매는 본 반응을 현저하게 저해하지 않는 용매이면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 톨루엔 등이 바람직하다. 반응온도는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 가 바람직하고, 반응시간은 1 ∼ 12 시간이 바람직하다.
에스테르화의 과정에 사용하는 염기는 지방족아민, 방향족아민 어느것이나 바람직하고, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 반응의 각 성분의 사용량은 산할라이드에 대하여 알콜을 1 ∼ 10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 염기는 산할라이드에 대하여 1 ∼ 5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로서는 본 반응을 현저하게 저해하지 않는 용매이면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 톨루엔 또는 에스테르화에 사용하는 알콜을 용매에 사용할 수 있다. 반응온도는 0 ℃ ∼ 80 ℃ 가 바람직하고, 반응시간은 30 분 ∼ 12 시간이 바람직하다.
또, 본 발명 화합물 (Ia) 은 본 발명 화합물 (Ib) 과 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸 등의 축합제를 사용하여 알콜과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 축합제는 본 발명 화합물 (Ib) 에 대하여 1 ∼ 2 당량 사용하는 것이 바람직하고, 반응용매는 본 반응을 현저하게 저해하지 않으면 특별히 한정되지 않지만 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등이 바람직하다. 반응온도는 0℃ ∼ 70℃ 가 바람직하고, 반응시간은 1 ∼ 48 시간이 바람직하다. 반응용매의 종류에 따라 미리 당량 이상의 N-히드록시숙시이미드나 N-히드록시벤조트리아졸 등을 추가함으로써 반응을 원할하게 진행시킬 수 있다.
[제법 B] 화학식 (III) 에서 X 가 황원자, A 가 -CH2O 인 화합물 (IIIb) 의 제법
[식중, R1, R2 는 상기와 동일하지만 축합고리를 형성하지 않고, Hal 은 브롬원자 또는 염소원자를 표시한다].
먼저 식 (a) 로 표시되는 화합물과 화합물 (b) 를 염기존재하에서 반응시켜 화합물 (c) 를 얻는다. 반응에 사용하는 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 탄산금속염이나 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속수소화물 등이 바람직하다. 반응용매로서는 본 반응을 현저하게 저해하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤 등을 들 수 있고, 반응온도는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 가 바람직하며, 반응시간은 30 분 ∼ 8 시간이 바람직하다. 다음에 얻어진 화합물 (c) 과 디티오린산 O,O-디에틸(d) 과 반응시켜 화합물 (e) 를 얻는다. 반응에 사용하는 디티오린산 O,O-디에틸은 화합물 (c) 에 대하여 1 ∼ 5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로서는 본 반응을 현저하게 저해하지 않으면 한정되지 않지만 물 또는 유기용매/물의 혼합용매계가 바람직하고, 사용하는 유기용매로서는 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 아세톤 등이 바람직하다. 반응온도로서는 25 ℃ ∼ 100 ℃ 가 바람직하고, 반응시간으로서는 30 분 ∼ 8 시간이 바람직하다. 얻어진 화합물 (e) 와 식 (f) 로 표시되는 브로모케톤과 반응시켜 화학식 (IIIb) 으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응에 사용하는 각 성분의 사용량은 화합물 (e) 에 대하여 식 (f) 로 표시되는 브로모케톤을 1 ∼ 2 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로서는 본 반응을 현저하게 저해하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급알콜류를 들 수 있고, 반응온도는 25 ℃ ∼ 100 ℃ 가 바람직하며, 반응시간은 30 분 ∼ 24 시간이 바람직하다.
[제법 C] 화학식 (III) 에서 A 가 -CH2O- 인 화합물 (IIIc) 의 제법
[식중, R1, R2, X 및 Hal 은 상기와 동일하다].
식 (g) 로 표시되는 화합물과 화합물 (b) 을 염기존재하에서 알킬화함으로써 화학식 (IIIc) 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응에 사용하는 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 탄산금속염이나 수소화나트륨수소화칼륨 등의 금속수산화물 등이 바람직하고, 사용하는 염기의 양은 화합물 (b) 에 대하여 1 ∼ 10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로서는 본 반응을 현저하게 저해하지 않으면 특별히 한정되지 않지만 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤 등을 들 수 있고, 반응온도는 30 ℃ ∼ 100 ℃ 가 바람직하며, 반응시간은 30 분 ∼ 8 시간이 바람직하다.
[제법 D] 화학식 (III) 에서 A 가 에틸렌기인 화합물 (IIId) 및 화학식 (IV) 로 표시되는 본 발명 화합물의 제법
[식중, R1, R2, X 및 Hal 은 상기와 동일하다].
식 (h) 로 표시되는 화합물과 화합물 (i) 을 염기존재하에서 반응시켜 화학식 (IV) 로 표시되는 화합물을 얻는다. 사용하는 염기로서는 n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알킬금속염이 바람직하다. 사용하는 염기의 양은 식 (h) 의 화합물에 대하여 1 ∼ 5 당량이 바람직하다. 반응용매로서는 본 반응을 현저하게 저해하는 용매가 아니면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔 등이 바람직하다. 반응온도는 -100 ℃ ∼ 50 ℃ 가 바람직하고, 반응시간은 30 분 ∼ 12 시간이 바람직하다. 다음에 얻어진 화학식 (IV) 로 표시되는 화합물의 니트릴기를 환원제를 사용하여 알데히드기로 환원하여 화학식 (IIId) 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 환원제로서는 니트릴기를 알데히드기로 변환할 수 있는 환원제라면 특별히 한정되지 않지만 금속수소화물이 바람직하고, 수소화디이소프로필알루미늄이 특히 바람직하며, 화학식 (IV) 의 화합물에 대하여 1 ∼ 2 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매는 본 반응을 현저하게 저해하는 용매가 아니면 특별히 한정되지 않지만 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔 등을 들 수 있고, 반응온도는 -100 ℃ ∼ 50 ℃ 가 바람직하며, 반응시간은 30 분 ∼ 12 시간이 바람직하다.
[제법 E] 화학식 (III) 에서 A 가 에틸렌기인 화합물 (IIId) 의 제법
[식중, R1, R2 및 X 는 상기와 동일하다].
화학식 (IIIe) 로 표시되는 화합물을 촉매존재하에서 접촉수소첨가반응을 행하여 화학식 (IIId) 의 화합물을 얻을 수 있다. 수소첨가반응에 사용하는 촉매로서는 5% 팔라듐/탄소, 10% 팔라듐/탄소, 30% 팔라듐/탄소, 산화백금, 윌킨슨촉매 등이 바람직하다. 사용하는 촉매량으로서는 화합물 (IIIe) 의 중량의 1/10 ∼ 등량 사용하는 것이 바람직하고, 사용하는 수소압은 1 ∼ 5 기압이 바람직하다. 반응용매로서는 본 반응을 현저하게 저해하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 등이 바람직하다. 반응온도는 25 ℃ ∼ 70 ℃ 가 바람직하고, 반응시간은 1 ∼ 72 시간이 바람직하다.
[제법 F] 화학식 (V) 에서 R3 이 치환될 수 있는 페닐술포닐기인 화합물 (Va) 의 제법
[식중, n 및 Hal 은 상기와 동일하고, P 는 보호기를 나타내며, Z 는 수소원자, 할로겐원자, C1-6의 알킬기 또는 C1-5의 알콕시기를 나타낸다].
식 (k) 으로 표시되는 아미노알콜화합물의 아미노기를 보호하여 화학식 (I) 의 화합물을 얻는다. 아미노기의 보호는 프탈이미드기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 보호기를 통상적인 방법으로 이용할 수 있다. 얻어진 식 (I) 의 화합물의 수산기를 할로겐원자로 변환하여 식 (m) 의 화합물을 얻는다. 할로겐화는 삼브롬화인, 사브롬화탄소/트리페닐포스핀 등에 의한 브롬화 또는 티오닐클로라이드, 오염화인 등에 의한 염소화 등의 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 얻어진 식 (m) 의 화합물과 식 (n) 으로 표시되는 티오페놀과 반응시켜 식 (o) 의 화합물을 얻는다. 치환반응은 탄산칼륨 또는 수소화나트륨 등의 염기를 이용하여 반응시킬 수 있다. 얻어진 식 (o) 의 화합물을 산화하여 식 (p) 로 표시되는 화합물을 얻고, 마지막으로 탈보호를 행하여 화학식 (Va) 의 화합물을 얻을 수 있다. 산화반응은 메타클로로 과벤조산 등의 산화제를 이용할 수 있다. 탈보호는 각각의 보호기에 따라 통상적인 방법을 사용하여 탈보호할 수 있다.
[제법 G] 화학식 (V) 에서 R3 이 치환될 수 있는 페닐술포닐아미노기인 화합물 (Vb) 의 제법
[식중, n 및 Z 는 상기와 동일하다].
식 (q) 로 표시되는 디아민화합물과 식 (r) 으로 표시되는 페닐술포닐클로라이드와 반응시켜 화학식 (Vb) 의 화합물을 제조할 수 있다. 반응의 각 성분의 사용량은 식 (r) 의 화합물에 대하여 디아민화합물 (q) 을 1 ∼ 20 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로서는 특별히 한정되지 않지만 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등을 들 수 있고, 반응온도로서는 0℃ ∼ 50℃ 가 바람직하며, 반응시간은 1 ∼ 8 시간이 바람직하다.
상기의 제법으로 제조되는 본 발명 화합물 및 중간체는 유리화합물, 이의 염, 이의 수화물 또는 에탄올화물 등의 각종 용매화물 또는 결정다형의 물질로서 단리정제된다. 본 발명 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 통상적인 방법의 조염반응으로 제조할 수 있다. 단리정제는 추출분별, 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등의 화학조작을 적용하여 실시된다. 또, 광학이성체는 적당한 원료화합물을 선택함으로서 또는 라세미화합물의 라세미분할법에 의해 입체화학적으로 순수한 이성체로 이끌 수 있다.
이와 같은 방법으로 하여 얻어지는 화학식 (I) 의 2-술파모일벤조산 유도체는 LTD4수용체 길항작용과 TXA2수용체 길항작용을 겸비하기 때문에, 우수한 항알러지 작용을 갖고 있고, 알러지성의 기관지천식, 비염 및 결막염, 아토피성 피부염, 위장염, 대장염, 춘계 카타르, 신염 등의 각종 알러지성 질환의 예방 및 치료제로서 우수한 효과를 나타낸다. 또, 류코트리엔류 및 TXA2가 관여하는 질환의 예방 및 치료제로서도 유용하고, 예를 들면 허혈성심·뇌질환, 혈전증, 협심증, 염증소화성궤양, 간질환의 예방 및 치료에 넓게 적용할 수 있다.
본 발명의 2-술파모일벤조산 유도체는 그 자체 단독 또는 공지의 제제방법을 이용하여 각종의 제형으로 하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 액제, 시럽제 등의 경구제나, 주사제, 점비제, 점안제, 점적제, 연고제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 첩부제 등의 비경구제에 사용할 수 있다.
본 발명의 의약의 인체에 대한 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중, 치료효과, 투여방법, 투여기간에 따라 다르지만, 통상적으로 경구투여의 경우, 성인 1 일당, 0.1 ㎎ ∼ 10 g 의 범위에서 투여하는 것이 바람직하다.
이하에 실시예를 들어 본 발명의 화합물 및 제조법을 더욱 상세하게 설명하는데 본 발명은 이와 같은 실시예에만 한정되는 것은 아니다. 또한,1H-NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란 (TMS) 을 내부표준으로 사용하여, JNM-EX270형 분광계 (270MHz, 니혼덴시(주) 제조) 로 측정하고, δ값은 ppm 을 나타냈다. DI-EI 질량스펙트럼은 QP1000EX형 분광계 ((주)시마쓰세이사쿠쇼) 로 측정하였다. FAB 질량스펙트럼은 JMN-HX110A 형 고분해능 질량분석장치 (니혼덴시(주)제조) 로 측정하였다.
실시예 1
3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤즈알데히드의 제조
m-하이드록시벤즈알데히드 50 g (0.41 몰) 과 브로모아세토니트릴 49 g (0.41 몰) 을 N,N-디메틸포름아미드 300 ㎖ 에 용해하여 탄산칼륨 85 g (0.62 몰) 과 요오드화나트륨 6.0 g (0.04 몰) 을 더하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류제거하여 물과 아세트산에틸을 더하여 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압하 용매를 증류제거하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름) 로 정제하면 3-시아노메톡시벤즈알데히드 58 g 을 수율 88 % 로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 4.86 (2H, s), 7.25 - 7.30 (1H, m), 7.44 - 7.64 (3H, m), 10.01 (1H, s)
이어서, 3-시아노메톡시벤즈알데히드 50 g (0.31 몰) 을 1,2-디메톡시에탄 500 ㎖ 에 용해하고 물 5.6 ㎖ (0.31 몰) 과 디티오린산 O,O-디에틸 52 ㎖ (0.31 몰) 을 더하여 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔류물을 에테르로 세정하여 여과하면 3-(티오카르바모일메톡시)벤즈알데히드 31g 을 수율 51% 로 얻었다.
질량 (m/z) : 195(M+), 160, 121
1H-NMR(CDCl3) : 4.94 (2H, s), 7.20 - 7.29 (1H, m), 7.44 - 7.58 (3H, m), 7.97 (2H, br), 9.99 (1H, s)
이어서, 메틸이소프로필케톤 32.9 g (0.38 몰) 을 메탄올 291 ㎖ 에 용해하여 25 % HBr-AcOH 2.9 ㎖ 를 빙냉하에 더하여 브롬 18.7 ㎖ (0.36 몰) 을 빙냉하에서 적하하여 2 시간 교반하였다. 물을 더하여 실온에서 30 분 교반하고, 3-(티오카르바모일메톡시)벤즈알데히드를 더하여 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 물과 포화탄산수소나트륨을 더하여 pH 8.0 으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하 용매를 증류제거하여 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출액 ; n-헥산 : 아세트산에틸 = 20:1) 로 정제하여 표기화합물 64.3 g 을 수율 68 % 로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 1.33(6H, d, J = 6.9 Hz), 3.12 (1H,), 5.40 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 0.99 Hz), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.47 - 7.54 (3H, m), 9.98 (1H, s)
실시예 1 과 동일한 방법으로 실시예 2, 실시예 3 에 나타낸 화합물을 합성하였다.
실시예 2
3-[(4-시클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤즈알데히드
질량 (m/z) : 273(M+), 254, 152
1H-NMR(CDCl3) : 1.90 - 2.10 (2H, m), 2.20 - 2.43 (4H, m), 3.68 (1H, quint), 5.40 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.26 - 7.30 (1H, m), 7.47 - 7.54 (3H, m), 9.98 (1H, s)
실시예 3
3-[(4-시클로프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤즈알데히드
1H-NMR(CDCl3) : 0.86 - 1.00 (4H, m), 2.06 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.44 - 7.53 (3H, m), 9.98 (1H, s)
실시예 4
3-[2-(4-시클로부틸-2-티아졸릴)에틸]벤조니트릴의 제조
4-시클로부틸-2-메틸티아졸 766 ㎎ (5 mmol) 을 무수테트라히드로푸란 15 ㎖ 에 용해하고, 칼륨 tert-부톡시드 561 ㎎ (5 mmol) 을 더하여, -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.68 M 헥산용액) 3㎖ (5 mmol) 을 적하하였다. 동온도하에서 3 시간 교반한 후, 3-브로모메틸벤조니트릴 1270 ㎎ (6 mmol) 을 무수테트라히드로푸란 3 ㎖ 에 용해하여 적하하고, 다시 1 시간 40 분 교반하였다. 포화염화암모늄수를 더하여 디에틸에테르로 2 회 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출액 ; n-헥산 : 아세트산에틸 = 4:1) 로 정제하여, 표기화합물을 황색유상물로 876 ㎎, 수율 64 % 로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 1.84 - 2.11 (2H, m), 2.15 - 2.42 (4H, m), 3.11 - 3.19 (2H, m), 3.25 - 3.52 (2H, m), 3.57 - 3.70 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.35 - 7.52 (4H, m)
실시예 5
3-[2-(4-시클로부틸-2-티아졸릴)에틸]벤즈알데히드의 제조
3-[2-(4-시클로부틸-2-티아졸릴)에틸]벤조니트릴 875 ㎎ (3.3 mmol) 을 톨루엔 20 ㎖ 에 용해하여, -78 ℃ 에서 1.01 M 수소화디이소부틸알루미늄 (톨루엔용액) 3.6 ㎖ (3.60 mmol) 을 적하한 후, 실온까지 승온하여 2 시간 교반하였다. 포화염화암모늄수 이어서 2N 염산을 추가하여 1 시간 교반한 후, 유기층을 포화탄산수소나트륨수 이어서 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출액 ; n-헥산 : 아세트산에틸 = 4:1) 로 정제하여, 표기화합물을 무색유상물로서 792 ㎎ 수율 89% 로 얻었다.
질량 (m/z) : 271(M+), 242
1H-NMR(CDCl3) : 1.84 - 2.42 (6H, m), 3.20 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.64 (1H, quint), 6.74 (1H, d, J = 0.66 Hz), 7.47 (2H, m), 7.73 (2H, m), 9.99 (1H, s)
실시예 6
3-[2-(2-퀴놀릴)에틸]벤즈알데히드의 제조
3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]벤즈알데히드 5.5 g (21.2 mmol) 을 500 ㎖ 에 용해하고 10 % 팔라듐/탄소 1.1 g 더하여 상압으로 수소첨가반응을 행하여, 실온에서 10시간 교반하였다. 10 % 팔라듐/탄소를 셀라이트 여과하고, 여액을 감압하 증류제거하여 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용출액 ; n-헥산 : 아세트산에틸=9:1) 로 정제하여, 표기화합물 2.8 g (10.7 mmol) 을 수율 51 % 로 얻었다.
질량 (m/z) : 261(M+), 156
1H-NMR(CDCl3) : 7.46 - 7.60 (3H, m), 7.65 - 7.91 (6H, m), 8.05 - 8.17 (3H, m), 10.07 (1H, s)
실시예 7
5-(4-클로로페닐술포닐)펜타나민의 제조
5-아미노-1-펜탄올 10 g (96.9 mmol) 을 톨루엔 300 ㎖ 에 용해하고 무수프탈산 17.2 g (116 mmol) 을 더하여 120 ℃ 에서 24 시간 환류하였다. 감압하 용매를 증류제거하여 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름) 로 정제하여 5-프탈이미드-1-펜탄올 16.6 g 을 수율 74 % 로 얻었다.
질량 (m/z) : 233(M+), 203, 160
1H-NMR(CDCl3) : 1.37 - 1.48 (2H, m), 1.58 - 1.78 (4H, m), 3.62 - 3.73 (4H, m), 7.68 - 7.74 (2H, m), 7.81 - 7.87 (2H, m)
이어서, 5-프탈이미드-1-펜탄올 16.2 g 을 디에틸에테르 350 ㎖ 에 용해하여 삼브롬화인 4.3 ㎖ 를 0 ℃ 하에서 적하하여, 실온에서 9 시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨으로 중화하고, 유기층을 포화식염수로 세정하며, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하 용매를 증류제거하여 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용출액 ; n-헥산:아세트산에틸=9:1) 로 정제하여, 1-브로모-5-프탈이미드펜탄 9.2 g 을 수율 45 % 로 얻었다.
질량 (m/z) : 296(M+), 216, 160
1H-NMR(CDCl3) : 1.44 - 1.55 (2H, m), 1.63 - 1.77 (2H, m), 1.86 - 2.00 (2H, m), 3.37 - 3.42 (2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 7.81 - 7.88 (2H, m)
이어서, 1-브로모-5-프탈이미드펜탄 9.2 g (31 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖ 에 용해하여 탄산칼륨 8.6 g (62 mmol) 요오드화나트륨 465 ㎎ (3.1 mmol), 4-클로로티오페놀 4.5 g (31 mmol) 을 더하여 실온에서 15 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류제거하여 물과 아세트산에틸을 더하여 추출하였다. 아세트산에틸을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압하 중류제거하여 잔류물을 헥산으로 세정하고 1-(4-클로로페닐티오)-5-프탈이미드펜탄 9.6 g 을 수율 86 % 로 얻었다.
질량 (m/z) : 359(M+), 216, 160
1H-NMR(CDCl3) : 1.47 - 1.51 (2H, m), 1.64 - 1.72 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.26 Hz), 3.68 (2H, t, J = 7.26 Hz), 7.23 (4H, s), 7.71 - 7.23 (2H, m), 7.82 - 7.86 (2H, m)
이어서, 1-(4-클로로페닐티오)-5-프탈이미드펜탄 9.4 g (26.1 mmol) 을 1,2-디클로로에탄 350 ㎖ 에 용해하고 메타클로로과벤조산 9.9 g (57.4 mmol) 을 더하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 5% 티오황산나트륨, 3% 탄산수소나트륨, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거하여 1-(4-클로로페닐술포닐)-5-프탈이미드펜탄 9.7 g 을 수율 95 % 로 얻었다.
질량 (m/z) : 391(M+), 216, 160
1H-NMR(CDCl3) : 1.37 - 1.48 (2H, m), 1.61 - 1.81 (4H, m), 3.05 - 3.11 (2H, m), 3.62 - 3.93 (3H, m), 7.52 - 7.57 (2H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 7.80 - 7.86 (2H, m)
이어서, 1-(4-클로로페닐술포닐)-5-프탈이미드펜탄 4.0 g (10.2 mmol) 을 120 ㎖ 디클로로메탄과 20 ㎖ 에탄올에 용해하여 80 % 수포함 히드라진 6 ㎖ 를 추가하여 실온에서 36 시간 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거여액을 감압하 증류제거하여 표기화합물 3.2 g 을 얻었다.
실시예 8
4-(4-클로로페닐술포닐아미노)부타나민의 제조
1,4-디아미노부탄 26.4 g (0.3 몰) 을 100 ㎖ 의 1,2-디클로로에탄에 용해하고, 4-클로로페닐술포닐클로라이드 6.3 g (0.03 몰) 을 더하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 클로로포름을 더하고 셀라이트 여과하여, 여액을 3 회 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하 증류제거하여 표기화합물 5.1 g 을 수율 65 % 로 얻었다.
실시예 9
N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질아민(화합물번호 1a) 의 제조
3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤즈알데히드 2.27 g (8.69 mmol) 과 4-(4-클로로페닐술포닐아미노)부타나민 2.27 g (8.69 mmol) 을 에탄올 150 ㎖ 에 용해하여, 분자채 3A 4.0g 을 더하여 16 시간 환류하였다. 분자채 3A 를 여과하여 여액에 수소화붕소나트륨 873 ㎎ 을 더하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 에탄올을 감압하 용매를 증류제거하여, 물과 아세트산에틸을 더하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름으로부터 클로로포름 : 메탄올 = 98:2) 로 정제하여 N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질아민 (화합물번호 1a) 를 얻었다.
동일한 방법으로 하여 화합물번호 2a 부터 90a 를 합성하였다. 질량스펙트럼 데이터를 표 1 에 나타냈다.
실시예 10
[2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산 메틸에스테르 (화합물번호 1b) 의 제조
실시예 9 의 생성물 (화합물 1a) 3.5 g (6.89 mmol) 을 1,2-디클로로에탄 150 ㎖ 에 용해하고, 트리에틸아민 1.4 ㎖ (10.34 mmol), 2-클로로술포닐벤조산메틸에스테르 1.9 g (8.27 mmol) 을 더하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 1,2-디클로로에탄을 감압하 증류제거하고, 물과 아세트산에틸을 더하여, 아세트산에틸을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름) 으로 정제하여 2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산 메틸에스테르 (화합물번호 1b) 3.5 g (4.95 mmol) 를 수율 72 % 로 얻었다.
동일한 방법으로 하여 화합물번호 2b 부터 90b 를 합성하였다. 질량스펙트럼 데이터를 표 2 에 나타냈다.
실시예 11
2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산 (화합물번호 1) 의 제조
실시예 10 의 생성물 (화합물번호 1b) 3.2 g (4.53 mmol) 을 메탄올 70 ㎖, 테트라히드로푸란 70 ㎖ 에 용해하고, 1N 수산화나트륨 50 ㎖ 를 더하여 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류제거하여 물을 더하고 1N 염산으로 중화하여 석출한 침전을 여과하면 표기화합물 (화합물번호 1) 2.7 g (3.9 mmol) 을 수율 86 % 로 얻었다.
동일한 방법으로 하여 화합물번호 2 부터 90 을 제조하였다. 얻어진 화합물의 물리화학적성질을 표 3 에 나타낸다.
실시예 12
2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산에틸에스테르 (화합물번호 1c) 의 제조
2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산 (화합물번호 1) 2.15 g (3.11 mmol) 에 1,2-디클로로에탄 16 ㎖ 를 더하여 옥사릴클로라이드 0.41 ㎖ (4.7 mmol) 을 더하여 N,N-디메틸룸아미드를 촉매량 더하여 실온에서 교반하였다. 감압하 용매를 증류제거하여, 에탄올 12 ㎖ 및 1,2-디클로로에탄 12 ㎖, 트리에틸아민 0.65 ㎖ (4.66 mmol) 을 더하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 물과 포화탄산수소나트륨용액을 더하여 중화시켜 클로로포름 추출하였다. 클로로포름층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출액 ; n-헥산 : 아세트산에틸 = 3:1) 로 정제하여 표기화합물 1.42 g 을 수율 63.5 % 로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 1.23 - 1.41 (13H, m), 2.82 (2H, m), 3.06 - 3.17 (3H, m), 4.38 - 4.45 (4H, m), 4.83 (1H, t), 5.26 (2H, s), 6.90 (4H, d, J = 0.66 Hz), 7.22 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 1.98, 6.6 Hz), 7.51 - 7.65 (3H, m), 7.74 (2H, d, J = 1.98, 6.6 Hz), 7.83 (1H, m)
실시예 12 와 동일한 방법으로 실시예 13, 14 에 나타내는 화합물을 제조하였다.
실시예 13
2-[N-[4-(4-메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-시클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산에틸에스테르 (화합물번호 5c)
1H-NMR(CDCl3) : 1.22 - 1.41 (7H, m), 1.84 - 2.39 (6H, m), 2.41 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.67 (1H, quint), 4.37 - 4.45 (4H, m), 4.61 (1H, t, J = 6.27 Hz), 5.27 (2H, s), 6.88 - 6.92 (4H, m), 7.22 - 7.29 (3H, m), 7.50 - 7.62 (3H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.24 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.25 Hz)
실시예 14
2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-시클로부틸-2-티아졸릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산에틸에스테르 (화합물번호 29c)
1H-NMR(CDCl3) : 1.2 - 1.41 (7H, m), 1.87 - 2.39 (6H, m), 2.80 (2H, m), 3.14 (2H, br s), 3.22 (2H, m), 4.40 (4H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.94 Hz), 6.75 (1H, s), 7.08 (3H, m), 7.20 (1H, m), 7.45 (2H, dd, J = 6.6, 1.98 Hz), 7.51 - 7.65 (3H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.25 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.24 Hz)
실시예 15
5-[2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일페닐]-1H-테트라졸 (화합물번호 91) 의 제조
실시예 9 의 생성물 (화합물 1a) 의 염산염 3.5 g (6.4 mmol) 을 1,2-디클로로에탄 75 ㎖ 에 용해하여, 트리에틸아민 2.7 ㎖, 2-클로로술포닐벤조니트릴 1.7 g (1.3 당량) 를 더하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고. 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름으로부터 클로로포름 : 메탄올 = 99:1) 로 정제하여 2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조니트릴 (화합물번호 91b) 3.9 g 을 수율 89 % 로 얻었다.
FAB-MS (m/z) : 673(M+)
1H-NMR(CDCl3) : 1.32 (6H, d, J = 6.93 Hz), 1.42 (4H, m), 2.85 (2H, m), 3.11 (1H, m), 3.29 (2H, m), 4.42 (2H, m), 4.62 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.84 - 6.89 (3H, m), 6.91 (1H, s), 7.22 (1H, m), 7.47 (2H, dd, J = 8.58, 1.82 Hz), 7.65 - 7.78 (4H, m), 7.88 (1H, dd, J = 1.98, 7.26 Hz), 8.07 (1H, m)
상기 생성물 (화합물번호 91b) 3.8 g (5.6 mmol) 을 톨루엔 100 ㎖ 에 용해하고, 트리메틸실릴아지드 3.7 ㎖ (5.0 당량), 디부틸틴옥시드 702 ㎎ (0.5 당량) 를 더하여 70 ℃ 에서 28 시간 가열교반하였다. 감압하 용매를 증류제거하여, 잔류물에 1N 수산화나트륨 50 ㎖, 물 50 ㎖ 를 더하여 불용물을 여과하여, 여액을 에테르 100 ㎖ 로 세정하였다. 수층을 6N 염산으로 산성으로 하여 클로로포름으로 추출하였다. 감압하 용매를 증류제거하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름으로부터 클로로포름 : 메탄올 = 99:1 ∼ 95:5) 로 정제하여, 유상물질 3.1 g 을 수율 78 % 로 얻었다. 얻어진 유상물질을 1N 수산화나트륨 8.4 ㎖, 물 50 ㎖ 에 용해하여 1N 염산으로 산성 (pH 3.0) 으로 석출된 침전을 여과하여 표기화합물 (화합물번호 91) 2.4 g 을 얻었다.
FAB-MS (m/z) : 716(M+)
1H-NMR(CDCl3) : 1.16 (4H, m), 1,27 (6H, d, J = 6.93 Hz), 2.73 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.07 (1H, m), 4.08 (2H, s), 5.30 (2H, m), 6.74 - 6.91 (4H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.76 Hz), 7.46 (2H, m), 7.68 - 7.80 (4H, m), 7.97 (1H, dd, J = 1.65, 7.32 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1.65, 5.66 Hz)
시험예
다음으로 본 발명의 2-술파모일벤조산 유도체가 LTD4및 TXA2의 양매개체에 대한 우수한 수용체 길항작용 및 항알러지 작용을 갖는 것에 대하여 시험예를 들어 설명한다.
본 발명 화합물에 대하여, 항 LTD4작용, 항TXA2작용 및 항천식작용에 대하는 시험을 행하였다. 그 시험방법 및 시험결과를 이하에 나타낸다.
시험예 1 (항LTD4작용)
모르모트를 방혈치사시킨 후, 회장을 적출하여, 회장표본을 제작하였다. 이 표본을 95 % O2- 5 % CO2의 혼합가스를 통기하여, 37 ℃ 로 유지한 타이로드 (Tyrode) 액 2 ㎖ 를 채운 마그누스조 내에서, 표본에 1 g 의 부하를 걸어 늘어뜨려, LTD4의 첨가에 의해 발생하는 수축반응을 등장성으로 기록하였다.
표본을 안정화시킨 후, LTD40.05 - 3.5 ng/㎖ 를 누적적으로 처치하여 수축반응을 관찰하였다. 안정된 수축반응이 얻어지면, 피험물질을 LTD4첨가의 5 분전에 전처치하고, 그 후 다시 LTD4를 누적적으로 첨가하여 수축반응을 얻었다. pA2값은 반·로섬 (Van Rossum) 의 방법에 따라 산출하였다. 그 결과를 이하의 표 4 에 나타낸다.
시험예 2 (항 TAX2작용)
모르모트를 방혈치사시킨 후, 기관을 적출하여, 다까기 등의 방법에 따라 단책형의 기관근표본을 제작하였다. 이 표본을 95 % O2- 5 % CO2혼합가스를 통기하여, 37 ℃ 로 유지한 타이로드액 2 ㎖ 를 채운 마그누스조 내에서, 표본에 1 g 의 부하를 걸어 늘어뜨려, U-46619 의 첨가에 의해 발생하는 수축반응을 등장성으로 기록하였다.
표본을 안정화시킨 후, U-46619, 10-10∼ 10-7M 을 누적적으로 처치하여 수축반응을 관찰하였다. 안정된 수축반응이 얻어지면, 피험물질을 U-46619 첨가의5 분전에 전처치하고, 그 후 다시 U-46619 를 누적적으로 첨가하여 수축반응을 얻었다. pA2값은 반·로섬 의 방법에 따라 산출하였다. 그 결과를 이하의 표 4 에 나타낸다.
이들의 결과로부터 본 발명의 화합물은, LTD4및 TAX2의 양매개체에 대하는 우수한 수용체 길항작용을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 1, 2 의 결과
화합물 번호 항 LTD4작용(pA2) 항 TXA2작용(pA2)
1 9.73 8.30
2 9.59 7.99
3 9.26 8.12
13 9.92 7.90
14 9.92 8.06
15 9.47 8.03
16 10.03 7.99
17 9.80 7.97
20 9.43 8.17
21 9.65 7.99
22 9.45 8.31
24 9.65 8.17
29 9.92 7.90
53 9.82 8.69
54 9.71 7.90
55 9.82 8.78
71 9.12 8.40
72 9.58 8.05
91 9.05 7.73
시험예 3 (항천식작용)
항천식작용은 수동감작 모르모트 즉시형 천식반응으로 검토하였다. 즉, 실험전일, 모르모트에, 10 배로 희석한 항DNP/난백알부민 모르모트 혈청 (모르모트 PCA titer ; ×1024) 을 귀정맥에서 투여하고, 감작을 행하였다. 실험당일, 피리라민 (10 ㎎/㎏ i.p) 를 전처리한 후, 정상의 기도저항값을 펜녹 (Pennock) 등의 방법에 따라, 더블프로프레티스모그래프법으로 측정하였다. 피험물질 (3 ㎎/㎏) 은 DMSO 에 용해시킨 후, 50 % 정상 모르모트 혈청 - 생리식염용액에 용해시켜, 항원흡입의 5 분전에 귀정맥으로부터 투여하였다. 즉시형 천식반응은 항원인 1 % 난백알부민 생식액을 초음파 네브라이저에 의해 3 분간 흡입폭로에 의해 유발하고, 흡입종료후 5 분 (4 ∼ 6 분) 에서의 기도저항값을 측정하였다. 데이터는 이하의 식으로 산출되는 억제율로 나타낸다.
억제율 (%) = (1-(A-B)/(C-D))×100
A: 피험물질군에서의 항원흡입후의 기도저항값
B: 피험물질군에서의 항원흡입전의 기도저항값
C: 대조군에서의 항원흡입후의 기도저항값
D: 대조군에서의 항원흡입전의 기도저항값
그 결과를 표 5 에 나타낸다. 그 결과로부터 본 발명의 화합물은, 우수한 항천식작용을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 3 의 결과
화합물번호 항천식작용 억제율(%)
1243870 53.540.559.554.0
[급성독성시험]
화합물번호 1, 5, 29 의 화합물에 대하여 ICR 마우스로 100 ㎎/㎏ 의 정맥내투여 및 1000 ㎎/㎏ 의 경구투여를 행하였는데, 모두 사망예는 볼 수 없었다.
[제제예]
다음에 본 발명의 화합물의 제제예를 나타내는데, 이들의 처방에 특별히 한정되는 것은 아니다.
제제예 1
하기의 처방에 따라 1 정당 유효성분 100 ㎎ 을 함유하는 정제를 조제하였다.
(성분) (㎎)
화합물번호 1 의 화합물 100
락토스 30
콘스타치 40
결정셀룰로스 15
메틸셀룰로스 3
스테아린산마그네슘 2
제제예 2
하기의 처방에 따라 유효성분 100 ㎎ 을 함유하는 190 ㎎ 의 혼합성분을 캡슐에 충전하여 캡슐제를 조제하였다.
(성분) (㎎)
화합물번호 1 의 화합물 100
락토스 50
콘스타치 30
결정셀룰로스 8
스테아린산마그네슘 2
본 발명의 화학식 (I) 으로 표시되는 신규인 2-술파모일벤조산 유도체는, LTD4수용체 길항작용과 TXA2수용체 길항작용을 겸비하여, 우수한 항천식작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 알러지성의 기관지천식 등의 각종 알러지성 질환의 치료 및 예방을 위한 항알러지제로 유용하다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 2-술파모일벤조산 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
    [화학식 I]
    [식중, R1, R2 는 동일하거나 다르게 수소원자, C3-8의 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기이거나, R1, R2 는 고리과 일체로 되어 식으로 표시되는 축합고리를 형성하여도 되며, 이들의 축합고리는, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐원자 또는 C1-5의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다. X 는 산소원자, 질소원자, 황원자 또는 -CH=CH- 이고, R3 은 치환될 수 있는 페닐술포닐아미노기, 치환될 수 있는 페닐술포닐기 또는 치환될 수 있는 페닐술폭시드기이며, R4 는 수소원자 또는 에스테르잔기이고, n 은 2 내지 6 의 정수를 나타낸다. A 는 -O-B-, -B-O-, -S-B-, -B-S- 또는 -B- 로 표시되고, B 는 C1-6의 알킬렌기 또는 C2-5의 알케닐렌기를 표시한다. 단, R1 이 C1-6의 알킬기, C3-8의 시클로알킬기 또는 페닐기이고, R2 가 수소원자이며, A 가 비닐렌기이고, X 가 황원자인 경우에는 제외한다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에서의 X 가 황원자이고, A 가 -CH2O- 또는 에틸렌기인 2-술파모일벤조산 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 (I) 에서의 R1, R2 가 동일하거나 다르게 수소원자, C3-8의 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기 또는 치환될 수 있는 아릴기인 2-술파모일벤조산 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  4. 2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-브로모벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-시클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-브로모벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-시클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-시클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-시클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-시클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-시클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(4-시클로프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[5-(4-클로로벤젠술포닐)펜틸]-N-[3-[2-(4-시클로부틸-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[5-(4-클로로벤젠술포닐아미노)펜틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(4-시클로부틸-2-티아졸릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(4-시클로부틸-2-티아졸릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산 및
    2-[N-[4-(4-브로모벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(4-시클로부틸-2-티아졸릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산, 또는 이들의 염, 수화물 또는 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에서의 X 가 -CH=CH- 이고, A 가 -CH2O-, 에틸렌기 또는 비닐렌기인 2-술파모일벤조산 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 (I) 에서의 R1, R2 가 고리과 일체로 되어 식으로 표시되는 축합고리를 형성하고, 이들의 축합고리는, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐원자 또는 C1-5의 알콕시기로 치환될 수 있는 2-술파모일벤조산 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  7. 2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-브로모벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-브로모벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[5-(4-클로로벤젠술포닐아미노)펜틸]-N-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[5-(4-클로로벤젠술포닐아미노)펜틸]-N-[3-[2-(2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(2-퀴놀릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(7-클로로-2-퀴놀릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]벤질]]술파모일벤조산 및,
    2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(7-클로로-2-퀴놀릴)에테닐]벤질]]술파모일벤조산, 또는 이들의 염, 수화물 또는 용매화물.
  8. 2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[5-(4-클로로벤젠술포닐아미노)펜틸]-N-[3-[(4-이소프로필-2-티아졸릴)메톡시]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-N-[3-[2-(4-시클로부틸-2-티아졸릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산,
    2-[N-[5-(4-클로로벤젠술포닐아미노)펜틸]-N-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산 및,
    2-[N-[5-(4-클로로벤젠술포닐아미노)펜틸]-N-[3-[2-(2-퀴놀릴)에틸]벤질]]술파모일벤조산, 또는 이들의 염, 수화물 또는 용매화물.
  9. 하기 화학식 (II) 로 표시되는 벤질아민 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 II]
    [식중, R1, R2 는 동일하거나 다르게 수소원자, C3-8의 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기이거나, R1, R2 는 고리과 일체로 되어 식으로 표시되는 축합고리를 형성하여도 되며, 이들의 축합고리는, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐원자 또는 C1-5의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다. X 는 산소원자, 질소원자, 황원자 또는 -CH=CH- 이고, R3 은 치환될 수 있는 페닐술포닐아미노기, 치환될 수 있는 페닐술포닐기 또는 치환될 수 있는 페닐술폭시드기이며, R4 는 수소원자 또는 에스테르잔기이고, n 은 2 내지 6 의 정수를 나타낸다. A 는 -O-B-, -B-O-, -S-B-, -B-S- 또는 -B- 로 표시되고, B 는 C1-6의 알킬렌기 또는 C2-5의 알케닐렌기를 표시한다. 단, R1 이 C1-6의 알킬기, C3-8의 시클로알킬기 또는 페닐기이고, R2 가 수소원자이며, A 가 비닐렌기이고, X 가 황원자인 경우에는 제외한다].
  10. 하기 화학식 (IIIa) 로 표시되는 벤즈알데히드 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 IIIa]
    [식중, R1, R2 는 동일하거나 다르게 수소원자, C3-8의 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기이거나, R1, R2 는 고리과 일체로 되어 식으로 표시되는 축합고리를 형성하여도 되며, 이 축합고리는, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐원자 또는 C1-5의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋고, A' 는 -B'-O- 또는 -B'- 로 표시되고, B' 는 C1-6의 알킬렌기를 표시한다].
  11. 하기 화학식 (IV) 로 표시되는 벤조니트릴 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 IV]
    [식중, R1, R2 는 동일하거나 다르게 수소원자, C3-8의 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기이거나, R1, R2 는 고리과 일체로 되어 식으로 표시되는 축합고리를 형성하여도 되며, 이들의 축합고리는, 치환될 수 있는 C1-6의 알킬기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 할로겐원자 또는 C1-5의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋고, X 는 산소원자, 질소원자, 황원자 또는 -CH=CH- 를 표시한다].
  12. 하기 화학식 (V) 로 표시되는 아민 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 V]
    H2N-(CH2)n-R3
    [식중, n 은 2 내지 6 의 정수이고, R3 은 치환될 수 있는 페닐술포닐아미노기, 치환될 수 있는 페닐술포닐기 또는 치환될 수 있는 페닐술폭시드기를 표시한다].
  13. 제 1 항 기재의 2-술파모일벤조산 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 의약.
  14. 제 1 항 기재의 2-술파모일벤조산 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 항알러지제.
  15. 제 1 항 기재의 2-술파모일벤조산 유도체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 류코트리엔 및 트롬복산 A2에 대한 길항제.
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