WO1993013057A1 - Substituted benzenesulfonamide derivative - Google Patents

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WO1993013057A1
WO1993013057A1 PCT/JP1992/001643 JP9201643W WO9313057A1 WO 1993013057 A1 WO1993013057 A1 WO 1993013057A1 JP 9201643 W JP9201643 W JP 9201643W WO 9313057 A1 WO9313057 A1 WO 9313057A1
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WO
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phenyl
methyl
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chlorophenylsulfonylamino
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PCT/JP1992/001643
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Yasuo Ito
Hideo Kato
Shingo Yasuda
Nobuo Ogawa
Shunichiro Sakurai
Tomio Suzuki
Original Assignee
Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
Application filed by Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to substituted benzenesulfonamide derivatives having thromboxane A 2 receptor antagonistic activity, thromboxane A 2 synthesis inhibitory activity, etc., and useful as platelet aggregation inhibitors, antithrombotic agents, and antiasthmatic agents, and their derivatives.
  • thromboxane A 2 receptor antagonistic activity thromboxane A 2 synthesis inhibitory activity, etc.
  • platelet aggregation inhibitors antithrombotic agents, and antiasthmatic agents, and their derivatives.
  • Thromboxane A 2 is a powerful physiological active substance biosynthesized from Arakidon acid in vivo.
  • the substance has a smooth muscle contraction effect on the bronchi, coronary arteries, etc. Although it has physiological effects such as plate agglutination, it is thought that when produced excessively in vivo, it may cause various disorders such as thrombus and asthma.
  • Agents that antagonize thromboxane A 2 relative to the thromboxane A 2 receptor, drug there have is to inhibit the synthesis of thromboxane A 2 is excessive production of thromboxane A 2 as described above is a cause It is expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for certain diseases.
  • diseases include, for example, cardiovascular diseases such as angina pectoris and myocardial infarction, cerebrovascular disorders, thrombosis, and asthma.
  • Clinical trials have been conducted on so far, some of thromboxane A 2 receptor ⁇ anti agent or thromboxane A 2 synthesis inhibitors.
  • the only drug actually used in clinical practice is Ozadarrell (The Merck Index, 11th edition, 6935).
  • Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 3-22 and 9-27972 and 3-227972 disclose if compounds that combine the action of the toxin boxane A 2 receptor with the action of inhibiting the synthesis of thromboxane 2 . Such compounds may exert more certain effects by enhancing or complementing the rain action.
  • the present invention has both antithromboxane A 2 receptor anti-thrombotic activity and thromboxane A 2 synthesis inhibitory activity, and is useful for the prophylaxis or treatment of diseases caused by thromboxane A 2. It is intended to be useful as an agent.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the above compound and a medicinal product containing the above compound. Disclosure of the invention
  • the present invention provides the following general formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom
  • R 2 represents a phenyl group, a phenyl group, or a furyl group which may have a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom
  • R 2 represents a phenyl group, a phenyl group, or a furyl group which may have a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom.
  • n represents an integer of 1 to 5
  • the present invention provides a method for producing the above compound and a pharmaceutical composition containing the above compound.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is useful as a platelet aggregation inhibitor, an antithrombotic agent, and an antiasthmatic agent.
  • the lower alkyl group represented by R 1 and R 3 includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group. Group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like.
  • Examples of the lower alkoxy group represented by R 1 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • substituent which may be substituted with a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group and a furyl group represented by R 2 include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group and an isobutyl group.
  • Lower alkynole groups such as tert-butyl, sec-butyl and tert-butyl; methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy Groups, lower alkoxy groups such as n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group; halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; fluoromethyl group, difluoromethino And a lower alkyl group substituted by a no-ring gen atom such as a tri group or a trinoleolomethyl group.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention is preferably the following compound:
  • the present invention is not limited to these examples.
  • those in which R 3 is a hydrogen atom are converted, if necessary, into pharmacologically acceptable salts. It can also be converted to an acid.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention include alkali addition salts.
  • Examples thereof include inorganic alkali salts such as sodium, potassium, calcium, and ammonium; and salts of organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, and N-methylmorpholine. .
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a power that optical isomers based on asymmetric carbon can exist, and the scope of the present invention includes these optical isomers and a mixture of any ratio thereof , And racemates are also included.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the method of the present invention described below, but the production method of the compound of the present invention is not limited to these methods. .
  • the compound represented by the general formula (I) has the following general formula (II):
  • R 1 is as defined above
  • a sulfonyl chloride derivative as described above, in a solvent in the presence of a base, and further, if necessary, hydrolyzing the ester.
  • the solvent used when reacting the compound of (11) with the compound of (III) is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, chloride methylene and 1,2-dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • Aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc. are used for O o
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as triethylamine, diisopropylpropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-indene, pyridine, and the like; or sodium carbonate, Examples of such groups include carbon dioxide lime, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen carbonate lime.
  • the reaction may be carried out in a range from 0 ° C to the reflux of the solvent used.
  • a base or acid in water or a water-containing solvent can be performed.
  • the aqueous solvent used in the hydrolysis reaction include, for example, water in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, acetone, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxane in an arbitrary ratio. What is added and mixed may be used.
  • the base for example, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, carbonated carbonate, or the like may be used
  • the acid for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, or the like may be used.
  • the reaction may be carried out in the range from 0 ° C to the temperature of the solvent.
  • the amine derivative represented by the general formula (II) used as a starting material is a novel compound and can be produced as follows (in the following scheme, R 2 , R 3 and n is as described above). More specifically, this compound can be produced by the method described in Examples.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof may be directly administered to a patient, but is preferably administered as a drug containing the above compound as an active ingredient.
  • the medicament include oral preparations such as capsules, mi, fine granules, granules, powders, and syrups; These pharmaceutical products can be manufactured by a conventional method by adding a pharmacologically or pharmaceutically acceptable additive to the compound of the present invention.
  • excipients such as lactose, D-mannitol, corn starch, microcrystalline cellulose, etc .; disintegrants such as canoleboxy methoxy cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, etc .; hydroxypropyl cellulose Binders such as hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone; lubricating agents such as magnesium stearate and talc; and pharmaceutical ingredients such as coating agents such as hydroxypropylmethinorescellulose, sucrose and titanium oxide. .
  • solubilizers or solubilizers which can constitute aqueous or ready-to-use dosage forms such as propylene glycol; inorganic or organic acids or A pH adjusting agent such as a base; an isotonic agent such as ⁇ , glucose, and glycerin; or a formulation component such as a stabilizer may be used.
  • the dose of the compound of the present invention to a treated patient is usually 1 to 50 mg per day for oral administration and 1 to 50 mg for parenteral administration as a daily dose for adults. It may be increased or decreased as necessary depending on the symptoms and age.
  • thromboxane A 2 receptor antagonistic action thromboxane A 2 receptor antagonistic action
  • thromboxane A 2 synthase inhibitory action thromboxane A 2 synthase inhibitory action
  • platelet aggregation inhibitory action thromboxane A 2 synthase inhibitory action
  • airway constriction inhibitory action thromboxane A 2 synthase inhibitory action
  • leukotriene D 4 antagonistic action The test results of the prostaglandin F 2 antagonism and the ameliorating effect of the immunoglobulin E-related asthma model and the results of acute toxicity are shown below. During the above test, danoretrovan was used as a control drug.
  • Test Example 1 Thromboxane A 2 receptor antagonism
  • Guinea pig (approximately 400 g) 1/10 volume 3.8% sodium citrate was collected from the abdominal vein, and the blood was centrifuged to obtain platelet-rich plasma (PRP: 6 x 10 5 ⁇ 1) was. Put the above PRP 190-1 in a cuvette, set it in an aggregometer (Hematotracer I; Nikko Bioscience), add dimethylsulfoxide solution 1a1 of the test compound, and add 37 ° C. Incubated at C for 2 minutes.
  • PRP platelet-rich plasma
  • Example 3 5 0.7. 9
  • Example 5 0.16
  • Example 46 0.4 Control drug 2.0
  • the compounds of the present invention exhibited superior thromboxane receptor antagonism as compared with the control drug.
  • Test Example 2 thromboxane A 2 synthase inhibitory activity
  • a 2 synthase was prepared by adding a test compound in dimethyl sulfoxide solution 101 and prostaglandin. It was mixed with H 2 (Caymann) 100 ⁇ g / ml (51) and reacted at 25 ° C for 3 minutes. Generated by the thromboxane A 2 stable variants thromboxane B 2 RIA method; was determined by (TXB 2 assay kit NEN Co.). The enzyme activity 50% inhibiting concentration (IC 5. Values) shown in Table 2. Table 2 Thromboxane A 2 synthase inhibitory action
  • Test Example 3 Platelet aggregation inhibitory action
  • test compound was orally administered to male Hartley guinea pigs (about 400 g), and one hour later, blood was collected from the abdomen: »pulse under ether anesthesia.
  • treatment was performed according to the method of Test Example 1.
  • Table 3 shows the results.
  • Table 3 Platelet aggregation inhibitory action
  • Test compound 4 airway constriction inhibitory effect of compound of the present invention showing superior platelet aggregation inhibitory effect as compared with control drug
  • the compound of the present invention showed an excellent airway constriction inhibitory effect as compared with the control drug.
  • Test Example 5 Roikotoryen D 4 antagonism
  • the dog (8-lllig) was anesthetized with pentobarbital and killed by Ml from the Mill vein, and a spiral specimen of the mesenteric vein was prepared without removing the endothelium.
  • the specimen was isometrically suspended in Krebs-Henseleit's solution at 37 ° C with a load of 0.5 g.
  • Prostaglandin F 2 a to sustained contraction caused by (3xi0- 6 M Ono), and the test of calculated cumulatively added to 50% inhibitory concentration (IC 5 values.).
  • Table 6 shows the results.
  • Table 6 Prostaglandin F 2 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ action Test compound ( ⁇ )
  • the compound of the present invention showed a superior prostaglandin F 2 antagonism as compared with the control drug.
  • Test Example 7 Imnoglobulin
  • Hartley male guinea pigs (about 400 g) were sensitized by injecting 0.8 mg / kg of anti-benzyl penicilloyl bovine serum agrupulin (BP0-BGG) into the femoral artery. Approximately 48 hours later, the guinea pigs were anesthetized with urea (1.5 g / kg, ip :), and then, while ventilating with a respirator (Model 683; Harvard), the air volume was measured with a sensor (Model 7020; The measurement was performed according to the method of Konzett-Rossler.
  • test compound is orally administered 2 hours before the stimulation with the antigen [benzyl penicilloyl bovine serum albumin (BP0-BSA), 0.2 mg / kg, iv]. Assuming 0%, a 50 % inhibition value (ED50 value) was calculated from the obtained effect. Table 7 shows the results. Table 7 Improving effect of immunoglobulin E-related asthma model
  • Test compound ED 5 o (mg / kg, po)
  • Test Example 8 Acute toxicity
  • Example 3 4- (4- (3-phenolic phenyl) phenyl) methyl butyrate Properties Light yellow-brown liquid
  • Example 11 1 Methyl 4- [4- (2-furoyl) phenyl] butyrate
  • Example 11 4-C4- (Hydroxyphenylmethyl) phenyl) Butyrate Methyl 4- (4-benzoylphenyl) butyrate 14.0 g of methanol in 15 Oml To the suspension, under continuous cooling, 1.88 g of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ether. The ether layer was washed successively with dilute hydrochloric acid and water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 12.7 g of a colorless liquid.
  • Example 3 2 4— [4-[[Mouth (4-methylphenyl) methyl]] phenyl] Methyl butyrate
  • Example 66 4-C4- (azidophenylmethyl) phenyl] butyric acid and 4-C4- (azi) recovered from the mother liquor after salt formation with L- (1-1) phenylphenylethylamine Dophenylmethyl) phenyl] butyric acid 36.8 g, and T)-(+) — 1-phenyl Crystals extracted from a solution of 15.1 g of tilamine in 11 mL of ethyl acetate were recrystallized six times from ethyl acetate to obtain 11.1 g of colorless needles having a melting point of 117 to 120 ° C. .
  • Negation R scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 2.59 (2H, br), 3.59 (2H, s), 3.67 (3H, s), 5.22 (lH, s), 7.11-7.42 (9H, m)
  • (+)-4- [4- (Azidophenylmethinole) phenyl] 96 mg of platinum oxide was added to a solution of 4.79 g of methyl butyrate in 5 ml of methanol, and hydrogenated at room temperature and normal pressure for 2 hours. After filtering off the catalyst, the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ether and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 4.44 g of colorless crystals of hydrochloride. Recrystallization from 7 gave colorless needles with a melting point of 208-212 ° C.
  • Example 8 4- [4-[(4-cyclophenylphenylsulfonylamino) (2-fluorophenyl) methyl] funinyl] methyl butyrate
  • Example 11 1 4-C4-[(4-chlorophenyl) (4-chlorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate
  • Example 12 4-C4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) (4-methylphenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
  • Example 14 4: 4- (4-C (4-cyclophenylphenylsulfonylamino) (4-trifluoromethylphenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
  • (+)-4-[4- (Aminophenylmethinole) phenyl] Methyl butyrate (4.28 g) and triethylamine (2.53 ml) in methylene chloride (25 ml) were added under ice-cooling to give 4-benzene benzenesulfonyl. 3.51 g of chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was washed sequentially with dilute hydrochloric acid, aqueous potassium carbonate solution and water. After dehydrating the methylene chloride layer, The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel chromatography (methylene chloride) to obtain 5.73 g of crystals. Recrystallization from a mixture of ether and isopropyl ether gave colorless prisms having a melting point of 66.5 to 68 ° C.
  • Example 18 4-C4-[((4-fluorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl severe acid
  • Example 19 4- [4-C (4-fluorophenyl) (4-fluorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate
  • Example 20 4- (4-C (4-chlorophenyl) (4-fluorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate
  • Example 21 1 4-([4-[(4-bromophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate
  • Example 22 4- [4-[(4-bromophenylsulfonibreamino) (4-fluorophenylinyl) methinole] phenyl] methyl butyrate
  • Example 25 4- (4-[(4-Methoxyphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate
  • Example 26 4- [4-[(4-fluorophenyl) (4-methoxyphenylsulfonylamino) methinole] phenyl] methyl butyrate
  • Example 27 4-C4-C (4-cyclophenylphenylsulfonylamino) (2-phenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
  • Example 28 4-C4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) (2-furyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
  • Example 35 4-C4- [phenyl (phenylsulfonylamino) methinole] phenyl] acrylic acid
  • Example 37 4- [4-1-((4-chlorophenylsulfonylamino) (3-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyric acid
  • Example 38 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (4-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyric acid
  • Example 39 4-C4-C (4-chlorophenyl) (4-chlorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid
  • Example 41 1 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (2-methoxyphenyl) methizole] phenyl] butyric acid
  • Example 42 4-C4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) (4-trifluoromethylphenyl) methyl] phenyl] butyric acid
  • Example 44 4- [4-[[(4-fuzoreo mouth feninole)] (4-funorelolophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid
  • Example 48 4-C4-C (4-methylphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid
  • Example 50 4- [4-([4- (methoxyphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid
  • Example 51 -C4-C (4-monofluorophenyl) (4-methoxyphenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid
  • Difficult example 53 (1) -4- [4-1 [(4-chlorophenylsulfoninoleamino) phenylmethyl] phenylbutyric acid '
  • the reaction solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride.
  • Example 2 Compound of 9 5 Omg Lactose qs Maize starch 3 4 mg Magnesium stearate 2 mg Hydroxypropyl methylcellulose 8 mg Polyethylene glycol 6 0 0 0 .5 mg Titanium oxide 0.5 mg
  • a capsule is produced by the following method, Example 2 9 Compound 5 Omg Lactose Appropriate amount Carboxymethylcellulose calcium 15 mg Hydroxypropylcellulose 2 mg Magnesium stearate 2 mg
  • the agent is manufactured by the following method.
  • the substituted benzenesulfonamide derivative represented by (I) and the physiologically acceptable salt thereof of the present invention are useful as a platelet aggregation inhibitor, a detoxifying agent and an antiasthmatic agent.

Abstract

A substituted benzenesulfonamide derivative represented by general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, and a process for the production thereof. In formula (I), R1 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen; R2 represents optionally substituted phenyl, thienyl or furyl; R3 represents hydrogen or lower alkyl; and n represents an integer of 1 to 5. The compound has platelet agglutination inhibitory, antithrombotic and antiasthmatic activities. The invention also provides a platelet agglutination inhibitor, antithrombotic and antiasthmatic containing the compound.

Description

明 細 書 置換ベンゼンスルホンアミ ド誘導体 技術分野  Description Substituted benzenesulfonamide derivative Technical field
本発明は、 トロンボキサン A 2 受容体拮抗作用、 トロンボキサン A 2 合成阻害 作用等を有し、 血小板凝集抑制剤、 抗血栓剤、 および抗喘息剤として有用な置換 ベンゼンスルホンァミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に関するもので ある 0 背景技術 The present invention relates to substituted benzenesulfonamide derivatives having thromboxane A 2 receptor antagonistic activity, thromboxane A 2 synthesis inhibitory activity, etc., and useful as platelet aggregation inhibitors, antithrombotic agents, and antiasthmatic agents, and their derivatives. Related to pharmacologically acceptable salts 0 Background art
トロンボキサン A 2 受容体拮抗作用を有するベンゼンスルホンアミ ド誘導体と して、 米国特許 4 2 5 8 0 5 8号には次式： As a benzenesulfonamide derivative having a thromboxane A 2 receptor antagonistic activity, US Pat. No. 4,258,058 discloses the following formula:
Or SO,NHCH,CH2- ■OCH2COOH Or SO, NHCH, CH 2- OCH 2 COOH
で示されるスロトロバン等が、 また、 米国特許 4 4 4 3 4 7 7号には次式
Figure imgf000003_0001
Sulotroban, etc. represented by the following formula is also described in U.S. Pat.
Figure imgf000003_0001
で示されるダルトロバン等が開示されている。 しかしながら、 本発明の化合物と 類似の構造を有し、 トロンボキサン A 2 受容体拮抗作用を有する化合物はこれま で全く知られていない。 Are disclosed. However, having a compound structure similar to the present invention, a compound having a thromboxane A 2 receptor antagonism has not been known at all in Korema.
トロンボキサン A 2 は、 生体内でァラキドン酸から生合成される強力な生理活 性物質である。 この物質は、 気管支や冠状動脈などの平滑筋収縮作用並びに血小 板凝集作用等の生理作用を有するが、 生体内で過剰に産生された場合には、 血栓 や喘息等のさまざまな障害を弓〖き起こす原因となると考えられている。 Thromboxane A 2 is a powerful physiological active substance biosynthesized from Arakidon acid in vivo. The substance has a smooth muscle contraction effect on the bronchi, coronary arteries, etc. Although it has physiological effects such as plate agglutination, it is thought that when produced excessively in vivo, it may cause various disorders such as thrombus and asthma.
トロンボキサン A2 受容体に対してトロンボキサン A2 と拮抗する薬剤、 ある いはトロンボキサン A2 の合成を阻害する薬剤は、 上記のようなトロンボキサン A2 の過剰産生が一因となっている疾患に対する予防剤あるいは治療剤として有 用性が期待できる。 このような疾患には、 例えば、 狭心症や心筋梗塞等の 性 心疾患、脳血管障害、血栓症、 喘息等がある。現在までに、 いくつかのトロンボ キサン A2受容 ίί 抗剤またはトロンボキサン A2 合成阻害剤について臨床治験 が行われている。 しかしながら、 臨床で実際に用いられている薬剤としては、 唯 ―、 ォザダレル（The Merck Index, 11th edition, 6935)があるにすぎない。 特開平 3- 22了 928号及び特開平 3- 227972号は、 ト口ンボキサン A 2 受容体 ί¾ί作 用とトロンボキサン Α2 合成阻害作用とを併せ if 化合物を開示している。 この ような化合物は、 雨作用の増強ある 、は相補的効果によつて、 より確実な効能を 発揮する可能性がある。 Agents that antagonize thromboxane A 2 relative to the thromboxane A 2 receptor, drug there have is to inhibit the synthesis of thromboxane A 2 is excessive production of thromboxane A 2 as described above is a cause It is expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for certain diseases. Such diseases include, for example, cardiovascular diseases such as angina pectoris and myocardial infarction, cerebrovascular disorders, thrombosis, and asthma. Clinical trials have been conducted on so far, some of thromboxane A 2 receptor ίί anti agent or thromboxane A 2 synthesis inhibitors. However, the only drug actually used in clinical practice is Ozadarrell (The Merck Index, 11th edition, 6935). Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 3-22 and 9-27972 and 3-227972 disclose if compounds that combine the action of the toxin boxane A 2 receptor with the action of inhibiting the synthesis of thromboxane 2 . Such compounds may exert more certain effects by enhancing or complementing the rain action.
従って、 本発明は、 卜ロンボキサン A2 受容^ ¾抗作用とトロンボキサン A2 合成阻害作用の両作用を有しており、 トロンボキサン A2 がー因となっている疾 患に対する予,あるいは治療剤として有用な化^;を皿することを目的とし ている。 Therefore, the present invention has both antithromboxane A 2 receptor anti-thrombotic activity and thromboxane A 2 synthesis inhibitory activity, and is useful for the prophylaxis or treatment of diseases caused by thromboxane A 2. It is intended to be useful as an agent.
また、本発明は、 上記の化合物の製造方法ならびに上記の化合物を含む医薬用 物を することを目的としている。 発明の開示  Another object of the present invention is to provide a method for producing the above compound and a medicinal product containing the above compound. Disclosure of the invention
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意研究し、 本発明の置換べンゼ ンスゾレホンアミ ド誘^が、 卜ロンボキサン A2 受容体拮抗作用とトロンボキサ ン A2合成阻 用とをバランスよく併せ持つことを見出した。 さらに、 この化 がロイコトリエン拮抗作用、 プロスタグランジン拮抗作用、血小板活性化因 子（PAF) による気道狭窄抑制作用、 及びィムノグロブリン関 気道狭窄抑 制作用を有することを見出し、 血小板凝集抑制剤、 栓剤、 及び抗喘息剤とし て極めて有用であることを見 、出した。本発明は上記の知見に基つ 、て完成され たものである。 The present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, a substituted base Nze Nsuzorehon'ami de induction of the present invention ^ is, well-balanced and Bok Ronbokisan A 2 receptor antagonism and Toronbokisa down A for 2 synthesis inhibitory We found that we had both. Furthermore, it was found that this modification has a leukotriene antagonism, a prostaglandin antagonism, a platelet activation factor (PAF) inhibitory effect on airway constriction, and an immunoglobulin-related inhibitory agent for airway constriction. It was found to be extremely useful as a plug and an anti-asthmatic. The present invention has been completed based on the above findings. It is a thing.
本発明は、 次の一般式 （ I ) ：  The present invention provides the following general formula (I):
Figure imgf000005_0001
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(式中、 R 1 は水素原子， 低級アルキル基， 低級アルコキシ基又はハロゲン原子 を示し、 R2 は置換基を有していてもよいフヱニノレ基， チェニル基又はフリル基 を示し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を示し、 nは 1〜5の整数を示す） で示される新規な置換ベンゼンスルホンァミ ド誘導体及びその薬理学的に許容し うる塩を提供するものである。 (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom, R 2 represents a phenyl group, a phenyl group, or a furyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom. Which represents an atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 1 to 5), and a pharmacologically acceptable salt thereof.
さらに、 本発明は、 上記化合物の製造方法および上記の化合物を含む医薬用組 成物を提供するものである。本発明により提供される医薬用組成物は、 血小板凝 集抑制剤、 抗血栓剤、 及び抗喘息剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態  Further, the present invention provides a method for producing the above compound and a pharmaceutical composition containing the above compound. The pharmaceutical composition provided by the present invention is useful as a platelet aggregation inhibitor, an antithrombotic agent, and an antiasthmatic agent. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
前記一般式 （I ) で示される本発明の化合物において、 R 1 及び R3 で示され る低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソ プロピル基、 n-ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert- ブチル基等を挙 げることができる。 R 1 で示される低級アルコキシ基としては、 例えば、 メ トキ シ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 イソブ トキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert- ブトキシ基等を挙げることができ、 ハロゲン 原子としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等を挙げ ることができる。 また、 R2 で示されるフヱニル基、 チェニル基、 フリル基に置 換していてもよい置換基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 n-ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert- ブチル基等 の低級アルキノレ基；メ トキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 n-ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基等の低 級アルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原 子；フルォロメチル基、 ジフルォロメチノレ基、 トリフノレオロメチル基等のノヽ口ゲ ン原子により置換された低級アルキル基等を挙げることができる。 In the compound of the present invention represented by the general formula (I), the lower alkyl group represented by R 1 and R 3 includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group. Group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like. Examples of the lower alkoxy group represented by R 1 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of the substituent which may be substituted with a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group and a furyl group represented by R 2 include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group and an isobutyl group. Lower alkynole groups such as tert-butyl, sec-butyl and tert-butyl; methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy Groups, lower alkoxy groups such as n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group; halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; fluoromethyl group, difluoromethino And a lower alkyl group substituted by a no-ring gen atom such as a tri group or a trinoleolomethyl group.
本発明の式（I) て "^される化合物としては、 好ましくは、 以下の化合物： The compound represented by the formula (I) of the present invention is preferably the following compound:
(1) - 〔フヱニル （フヱニルスルホニルァミノ） メチル〕 フヱニル酢酸；(1)-[phenyl (phenylsulfonylamino) methyl] phenylacetic acid;
(2) 4- 〔フエニル （フ ニルスルホニノレアミノ） メチル〕 フエニル酢酸メチ ル； ' (2) 4- [phenyl (phenylsulfoninoleamino) methyl] methyl phenylacetate;
(3) 4- 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フヱニ ル酢酸；  (3) 4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenylacetic acid;
(4) 4- 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） フエニルメチル〕 フエ二 ル酌酸メチル；  (4) 4-[(4-phenylphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl methyl carbonate;
(5) 3— C4- 〔フエニル （フヱニルスルホニルァミノ） メチノレ〕 フヱニル〕 プロピオン酸；  (5) 3-C4- [phenyl (phenylsulfonylamino) methinole] phenyl] propionic acid;
(6) 3— 〔4一 〔フヱニル （フヱニルスルホニルァミノ） メチル〕 フヱニル〕 プロピオン酸メチル；  (6) 3- [4-[[phenyl (phenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl propionate;
(7) 3 - 〔4— 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フエニルメチル〕 フエニル〕 プロピオン酸；  (7) 3- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] propionic acid;
(8) 3— 〔4一 〔 （4ークロロフヱニルスゾレホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フエニル〕 プロピオン酸メチル；  (8) 3- [4-[(4-chlorophenylszolephonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl propionate;
(9) 4- C4- 〔フエニル （フヱニルスルホニルァミノ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (9) 4-C4- [phenyl (phenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid;
(10) 4— [4-〔フヱニル （フヱニルスルホニルァミノ） メチル〕 フヱニル〕 酷酸メチノレ；  (10) 4- [4- [phenyl (phenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methinolate severe acid;
(11) 4一 〔4一 〔 （4—フルオロフヱ二ノレ） （フ: ϋニルスルホニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸；  (11) 4-1 [4-1 [(4-fluorophenyl) (F: phenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid;
(12) 4— 〔4— 〔 （4—フルオロフヱニル） （フエニルスルホニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (12) 4- [4- [(4-fluorophenyl) (phenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyrate;
(13) 4— C4- C (4—クロロフヱニルスノレホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フエニル〕 酪酸； (13) 4— C4- C (4-chlorophenylsnorephonylamino) phenylmethyl] Phenyl] butyric acid;
(14) 4一 〔4-〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (14) 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate;
(15) 4 - 〔4-〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フヱニル〕 酪酸ェチル；  (15) 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] ethyl butyrate;
(16) 4— 〔4一 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） （2—フルォロ フエニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸；  (16) 4- [4-[[4-chlorophenylsulfonylamino] (2-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyric acid;
( 17) 4— 〔4— 〔 （4—クロロフヱニルスルホニルァミノ） （2—フルォロ フエニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (17) 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (2-fluorophenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate;
(18) 4一 〔4— 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） （3—フルォロ フエニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (18) 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (3-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyric acid;
(19) 4 - 〔4一 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （3—フルォロ フエニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル；  (19) 4-([4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (3-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyrate;
(20) 4 - 〔4— 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） （4一フルォロ フヱニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (20) 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (4-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyric acid;
(21) 4- C4- C (4ークロロフ Xニルスルホニルァミノ） （4一フルォロ フエニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル；  (21) 4-C4-C (4-chlorophenylxylsulfonylamino) (4-fluorophenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate;
(22) 4— 〔4一 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） （4一フルォロ フヱニル） メチル〕 フユニル〕 酪酸ェチル；  (22) 4-[[4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (4-fluorophenyl) methyl] fuunyl] ethyl butyrate;
(23) 4— 〔4一 〔 （4—クロロフヱニル） （4—クロロフヱニルスルホニル ァミノ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (23) 4- [4-[(4-chlorophenyl) (4-chlorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid;
(24) 4一 〔4一 〔 （4ークロロフヱニル） （4ークロロフヱニルスルホニル ァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (24) 4- [4-[(4-chlorophenyl) (4-chlorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate;
(25) 4— 〔4一 〔 （4一クロロフヱ二ル） （4ークロロフヱニルスルホニル ァミノ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸ェチル；  (25) 4- [4-[(4-chlorophenyl) (4-chlorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] ethyl butyrate;
(26) 4— 〔4一 〔 （4一クロロフ ニルスルホニルァミノ） （4ーメチルフ ヱニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (26) 4-[[4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (4-methylphenyl) methyl] phenyl] butyric acid;
(27) 4 - 〔4一 〔 （4—クロロフヱニルスルホニルァミノ） （4ーメチルフ ェニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル； (28) 4— 〔4— 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—メ トキシ フエニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸； (27) 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (4-methylphenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate; (28) 4- [4-([(4-methylphenylphenylsulfonylamino) (2-methoxyphenyl) methyl] phenyl] butyric acid;
(29) 4— 〔4— 〔 （4—クロロフヱ二.ルスルホニルァミノ） （2—メ トキシ フヱニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (29) 4- [4- [(4-chlorophenylsulfonylamino) (2-methoxyphenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate;
(30) 4— 〔4一 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） （4—メ トキシ フヱニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (30) 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (4-methoxyphenyl) methyl] phenyl] butyric acid;
(31) 4— 〔4一 〔 （4ークロロフ: ϋニルスルホニルァミノ） （4—メ 卜キシ フヱニル） メチル〕 フヱニル〕 酷酸メチル；  (31) 4- [4-[[4-chlorophenyl: phenylsulfonylamino) (4-methoxyphenyl) methyl] phenyl] methyl severe acid;
(32) 4— 〔4一 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （4—トリフル ォロメチルフエニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸；  (32) 4- [4-[[(4-chlorophenylsulfonylamino) (4-trifluoromethylphenyl) methyl] phenyl] butyric acid;
(33) 4— 〔4一 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） （4一トリフル ォロメチルフエニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (33) 4-[[4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (4-trifluoromethylphenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate;
C34) 4- C4- C (4—フルオロフヱニルスルホニノレアミノ） フエ二ルメチ ル〕 フエニル〕 酷酸；  C34) 4-C4-C (4-fluorophenylsulfoninoleamino) phenylmethyl] phenyl] severe acid;
(35) 4-〔4一 C (4一フルオロフェニルスルホニノレアミノ） フヱニルメチ ル〕 フエニル〕 酷酸メチル；  (35) 4- [4-C (4-fluorophenylsulfoninoleamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butanoate;
(36) 4— C4-〔 （4—フルオロフェニルスルホニノレアミノ） フエ二ルメチ ル〕 フエニル〕 酪酸ェチル；  (36) 4-C4-[(4-fluorophenylsulfoninoleamino) phenylmethyl] phenyl] ethyl butyrate;
(37) 4一 〔4— 〔 （4一フルオロフヱ二ノレ） （4一フルオロフヱニルスルホ ニルァミノ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (37) 4- [4-[(4-fluorophenyl) (4-fluorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid;
(38) 4— — 〔 （4一フルオロフヱニル） （4—フノレオロフェニルスルホ ニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (38) 4 -— [((4-fluorophenyl) (4-phenylenophenylphenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate;
(39) 4— 〔4一 〔 （4一フルオロフヱ二ル） （4—フルオロフェニルスルホ ニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸ェチル；  (39) 4- [4-[(4-fluorophenyl) (4-fluorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] ethyl butyrate;
(40) 4— 〔4一 〔 （4一クロロフヱニル） （4—フルオロフェニルスルホニ ルァミノ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸  (40) 4-[[4-[(4-chlorophenyl) (4-fluorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid
( 1) - C4- C (4一クロ口フエニル） （4ーフノレオロフェニルスルホニ ノレアミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (1) -C4-C (4-phenylphenyl) (4-phenylenophenylphenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate;
(42) 4— 〔4— 〔 （4—クロ口フエニル） （4—フルオロフヱニルスルホニ ルァミノ） メチル〕 フヱニル〕 酷酸ェチル； (42) 4— [4— [(4-chlorophenyl) (4-fluorophenylsulfonyl) Lamino) methyl] phenyl] ethyl acetate
( 43 ) 4 - C4- [ (4一プロモフヱニルスルホニルァミノ） フエニルメチル〕 フエニル〕 酪酸；  (43) 4-C4-[(4-promophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid;
(44) 4一 〔4-〔 （4—プロモフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (44) 4- [4-[(4-bromophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate;
(45) 4— 〔4一 〔 （4一ブロモフエニルスルホニルァミノ） （4一フルォロ フエニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (45) 4-[[4-[(4-bromophenylsulfonylamino) (4-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyric acid;
(46) 4— 〔4— 〔 （4一プロモフヱニルスルホニルァミノ） （4一フルォロ フヱニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル；  (46) 4- [4-[((4-promophenylsulfonylamino) (4-fluorophenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate;
(47) 4— 〔4-〔 （4一メチルフエニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フニニル〕 酪酸；  (47) 4- [4-[(4-Methylphenylsulfonylamino) phenylmethyl] funinyl] butyric acid;
(48) 4— 〔4-〔 （4ーメチルフヱニルスルホニルァミノ） フエニルメチル〕 フ ニル〕 酪酸メチル；  (48) 4- [4-[(4-methylphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyrate;
(49) 4 - 〔4— 〔 （4一フルオロフヱニル） （4ーメチルフヱニルスルホニ ルァミノ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (49) 4- [4- [((4-fluorophenyl) (4-methylphenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid;
(50) 4— 〔4— 〔 （4—フルオロフヱニル） （4—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル；  (50) 4- [4-[(4-fluorophenyl) (4-methylphenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate;
(51) 4— 〔4一 〔 （4ーメ トキシフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチ ノレ〕 フエニル〕 酪酸；  (51) 4-[[4-[(4-methoxyphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid;
(52) 4一 〔4一 〔 （4ーメ トキシフヱニルスルホニルァミノ） フエ二ルメチ ル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (52) 4-1 [4-1 [(4-methoxyphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate;
(53) 4— 〔4一 〔 （4一フルオロフヱニル） （4ーメ トキシフヱニルスルホ ニルァミノ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (53) 4-[[4-[(4-fluorophenyl) (4-methoxyphenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid;
(54) 4— 〔4一 〔 （4一フルオロフェニノレ） （4—メ トキシフエニルスルホ ニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (54) 4- [4-[(4-fluorophenylinole) (4-methoxyphenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate;
(55) 5— 〔4-〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 - フエニル〕 吉草酸；  (55) 5- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] -phenyl] valeric acid;
(56) 5 - [4- C (4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フエニル〕 吉草酸メチル； (57) 5— 〔4— 〔 （4—クロロフヱニルスルホニルァミノ） （4ーフノレオ口 フエニル） メチル〕 フヱニル〕 吉草酸； (56) 5- [4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl valerate; (57) 5- [4-[((4-chlorophenylsulfonylamino) (4-phenylenophenyl) methyl] phenyl] valeric acid;
(58) 5— 〔4一 〔 （4—クロ口フエニルスルホニルァミノ） （4一フルォロ フヱニル） メチル〕 フエニル〕 吉草酸メチル；  (58) 5- (4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (4-fluorophenyl) methyl] phenyl] methyl valerate;
(59) 6— 〔4-〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フエニルメチル〕 フヱニル〕 へキサン酸；  (59) 6- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] hexanoic acid;
(60) 6— 〔4-〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） フエニルメチル〕 フエニル〕 へキサン酸メチル；  (60) 6- [4-[(4-monophenylphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methylhexanoate;
(61) - C4-〔 （2—クロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フエニル〕 酪酸；  (61) -C4-[(2-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid;
( 62 ) 4 - C4- C (2—クロロフヱニルスルホニルァミノ） フエニルメチル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (62) 4-C4-C (2-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate;
(63) 4- C4- C (2—クロロフヱニルスルホニルァミノ） （4一フルォロ フエニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (63) 4-C4-C (2-chlorophenylsulfonylamino) (4-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyric acid;
(64) 4— C4-〔 （2—クロロフヱニルスルホニルァミノ） （4ーフゾレオ口 フヱニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル；  (64) 4-C4-[(2-chlorophenylsulfonylamino) (4-fuzoleophenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate;
(65) 4— 〔4-〔 （3—クロロフヱニルスルホニノレアミノ） フヱニルメチル〕 フエニル〕 酪酸 r  (65) 4- [4- [(3-chlorophenylsulfoninoleamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid r
(66) 4— C4- C (3—クロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (66) 4-C4-C (3-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate;
(67) 4— 〔4一 〔 （3—クロロフヱニルスルホニルァミノ） （4ーフノレオ口 フエニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (67) 4- [4-[(3-chlorophenylsulfonylamino) (4-phenylenophenyl) methyl] phenyl] butyric acid;
(68) 4— 〔4一 〔 （3—クロロフヱニルスルホニルァミノ） （4—フゾレオ口 フエニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル；  (68) 4- [4-[[(3-chlorophenylsulfonylamino) (4-fuzoleophenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate;
(69) (—） 一 4一 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチ ル〕 フエニル〕 酪酸；  (69) (—) 1-41 ((4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid;
(70) (一） 一 4一 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチ ル〕 フエニル〕 酷酸メチル；  (70) (1) 1-41 ((4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl severe acid;
(71) C+) - 4- C (4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） フエ二ルメチ ノレ〕 フエニル〕 酪酸； (71) C +)-4-C (4-monophenylphenylsulfonylamino) phenylmethy Phenyl] butyric acid;
(72) (+) — 4一 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルアミノ） フヱニルメチ ル〕 フエニル〕 酪酸メチル；  (72) (+) — 4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate;
(73) 4— 〔4- 〔 （4—クロロフヱニルスルホニルァミノ） （2—チェニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；  (73) 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (2-phenyl) methyl] phenyl] butyric acid;
(74) 4— [4- 〔 （4—クロロフヱニルスルホニルァミノ） （2—チェニル） メチル〕 フヱニル〕 酷酸メチル；  (74) 4- [4-[(4-Chlorophenylsulfonylamino) (2-phenyl) methyl] phenyl] methyl severe acid;
(75) 4— 〔4- 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—チェニル） メチル〕 フ ニル〕 酪酸ェチル；  (75) 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (2-phenyl) methyl] phenyl] ethyl butyrate;
(76) 4— 〔4一 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—フリル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸；及び  (76) 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (2-furyl) methyl] phenyl] butyric acid; and
(77) 4— 〔4一 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） （2—フリル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル  (77) 4-[[4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (2-furyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
を挙げることができるが、 本発明はこれらの例に限定されるものではない。 本発明の"^式 (I) で示される化合物のうち、 R3 が水素原子のものは、 必 要に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換し、 ある 、は生成した塩から遊離酸に 変換することもできる。 However, the present invention is not limited to these examples. Among the compounds represented by the formula (I) of the present invention, those in which R 3 is a hydrogen atom are converted, if necessary, into pharmacologically acceptable salts. It can also be converted to an acid.
本発明の一般式 (I) で示される化合物の薬理学的に許容しうる塩としては、 アルカリ付加塩を挙げることができる。例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシ ゥム、 アンモニゥム等の無機アルカリ塩；あるいは、 トリメチルァミン、 トリェ チルァミン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピペラジン、 N—メチルモルホリン等の 有機塩基の塩等を挙げることができる。  Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention include alkali addition salts. Examples thereof include inorganic alkali salts such as sodium, potassium, calcium, and ammonium; and salts of organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, and N-methylmorpholine. .
本発明の一般式 (I) で示される化合物には、 不斉炭素に基づく光学異性体が 存在しうる力、 本発明の範囲には、 これらの光学異性体及びその任意の割合の混 合物、 及びラセミ体のいずれも包含される。  The compound represented by the general formula (I) of the present invention has a power that optical isomers based on asymmetric carbon can exist, and the scope of the present invention includes these optical isomers and a mixture of any ratio thereof , And racemates are also included.
本発明の一般式 (I) で示される化合物は、 以下に説明する本発明の方法によ り製造することができるが、 本発明の化合物の製造方法はこれらの方法に限定さ れるわけではない。  The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the method of the present invention described below, but the production method of the compound of the present invention is not limited to these methods. .
本発明の化合物の製造方法の第一の態様によれば、 一般式 (I) で示される化 合物は、 次の一般式 (II)： According to the first embodiment of the method for producing the compound of the present invention, the compound represented by the general formula (I) The compound has the following general formula (II):
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
(式中、 R2, R3及び nは前記のとおりである） で示されるァミン誘導体を、 次 の一般式 (III) ： (Wherein R 2 , R 3 and n are as defined above) by the following general formula (III):
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
(式中、 R1 は前記のとおりである） て されるスルホニルクロリ ド誘導体と、 塩基の存在下に溶媒中で反応させ、 さらに、 必 に応じてエステルを加水分解す ることにより製造することができる。 (Wherein R 1 is as defined above) and a sulfonyl chloride derivative as described above, in a solvent in the presence of a base, and further, if necessary, hydrolyzing the ester. Can be.
- «；( 11 )の化合物を一^：( III) の化合物と反応させる際に使用される溶媒 は、 反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよい。 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1、 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、 塩ィ匕メチレン、 1、 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ァセトニトリル、 N、 N—ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が に用いら れ O o  -«; The solvent used when reacting the compound of (11) with the compound of (III) is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited. For example, ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, chloride methylene and 1,2-dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc. are used for O o
本反応において使用される塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ジィソ プロピルェチルァミン、 1、 8—ジァザビシクロ 〔5、 4、 0〕 一7—ゥンデセ ン、 ピリジン等の有機塩基；又は、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナ トリゥ厶、 炭酸水素力リゥム等の無 基を挙げることができる。反応は、 0 °C から使用する溶媒の還流^までの範囲で行なえばよ 、。  Examples of the base used in this reaction include organic bases such as triethylamine, diisopropylpropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-indene, pyridine, and the like; or sodium carbonate, Examples of such groups include carbon dioxide lime, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen carbonate lime. The reaction may be carried out in a range from 0 ° C to the reflux of the solvent used.
エステルの加水分解反応は、 水中または含水溶媒中で塩基又は酸を用いること により行うことができる。加水分解反応において使用される含水溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n-プロパノール、 イソプロパノール、 n -ブ夕 ノール、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 または 1、 4一ジォキサン等の溶媒に 水を任意の割合で添加混合したものを用いればよい。 塩基としては、 例えば、 水 酸ィ匕ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等を用いれば よく、 酸としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等を用いればよい。 反応は 0 °Cから溶媒の ¾流温度までの範囲で行なえばよい。 For the ester hydrolysis reaction, use a base or acid in water or a water-containing solvent. Can be performed. Examples of the aqueous solvent used in the hydrolysis reaction include, for example, water in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, acetone, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxane in an arbitrary ratio. What is added and mixed may be used. As the base, for example, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, carbonated carbonate, or the like may be used, and as the acid, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, or the like may be used. The reaction may be carried out in the range from 0 ° C to the temperature of the solvent.
上記の製造方法において、 出発原料として用いる一般式（II)で示されるアミン 誘導体は新規な化合物であり、 以下の様にして製造することができる （下記のス キーム中、 R2，R3 及び nは前記のとおりである） 。 より具体的には、 この化合 物は実施例中に記載した方法により製造できる。 In the above production method, the amine derivative represented by the general formula (II) used as a starting material is a novel compound and can be produced as follows (in the following scheme, R 2 , R 3 and n is as described above). More specifically, this compound can be produced by the method described in Examples.
AICI3 AICI 3
F^- C— CI Or (CH2)n— C02R3 F ^-C— CI Or (CH 2 ) n — C0 2 R 3
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Figure imgf000013_0001
CI NaN3 CI NaN 3
R2— CH (CH2)n一 C02R3
Figure imgf000013_0002
^^式 （I ) で示される本発明の化合物及びその薬理学的に許容しうる塩を患 者に直接投与してもよいが、 好ましくは、 上記化合物を有効成分とする医薬 物として投与すればよい。 医薬 物としては、 通常、 カプセル剤、 mi,細粒 剤、 顆粒剤、散剤、 シロップ剤等の経口投与剤；あるいは酣剤を挙げることが できる。 これらの医薬誠物は、 本努明の化合物に対し、 薬理学的、 製剤学的に 許容しうる添加物を加えることにより、 常法により製造することができる。経口 投与可能な医薬誠物の製造には、 乳糖、 D-マンニトール、 トウモロコシデンプ ン、結晶セルロース等の賦形剤；カノレボキシメチノレセルロース、 カルボキシメチ ルセルロースカルシウム等の崩壊剤； ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン等の結合剤；ステアリン酸 マグネシウム、 タルク等の滑沢剤；あるいはヒドロキシプロピルメチノレセルロー ス、 白糖、酸化チタン等のコーティング剤等の製剤用成分を用いればよい。 注射 可能な医薬 物の製造には、 a t用蒸留水、 生理:^水、 プロピレングリコー ル等の水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤；無機 又は有機の酸あるいは塩基等の pH調節剤； :^、 ブドウ糖、 グリセリン等の等張 化剤；あるいは安定化剤等の製剤成分を使用すればよい。 R 2 — CH (CH 2 ) n- one C0 2 R 3
Figure imgf000013_0002
^^ The compound of the present invention represented by the formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof may be directly administered to a patient, but is preferably administered as a drug containing the above compound as an active ingredient. I just need. Examples of the medicament include oral preparations such as capsules, mi, fine granules, granules, powders, and syrups; These pharmaceutical products can be manufactured by a conventional method by adding a pharmacologically or pharmaceutically acceptable additive to the compound of the present invention. For the production of orally administrable pharmaceutical products, excipients such as lactose, D-mannitol, corn starch, microcrystalline cellulose, etc .; disintegrants such as canoleboxy methoxy cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, etc .; hydroxypropyl cellulose Binders such as hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone; lubricating agents such as magnesium stearate and talc; and pharmaceutical ingredients such as coating agents such as hydroxypropylmethinorescellulose, sucrose and titanium oxide. . For the production of injectable pharmaceuticals, distilled water for at, physiological: ^ solubilizers or solubilizers which can constitute aqueous or ready-to-use dosage forms such as propylene glycol; inorganic or organic acids or A pH adjusting agent such as a base; an isotonic agent such as ^, glucose, and glycerin; or a formulation component such as a stabilizer may be used.
本発明の化合物の治療患者への投与量は、 通常成人の場合、 1日量として経口 投与で ι〜ι 0 0 0昵雖、 非経口投与で 1〜5 0 O mggj eあるが、 患者の症 状や年齢により必要により増減させてもよい。  The dose of the compound of the present invention to a treated patient is usually 1 to 50 mg per day for oral administration and 1 to 50 mg for parenteral administration as a daily dose for adults. It may be increased or decreased as necessary depending on the symptoms and age.
本発明の化合物の有する薬理作用を具体的に示すため、 トロンボキサン A2受 容体拮抗作用、 トロンボキサン A2 合成酵素阻害作用、 血小板凝集抑制作用、 気 道狭窄抑制作用、 ロイコトリェン D4拮抗作用、 プロスタグランジン F 2 拮抗 作用、 及びィムノグロブリン E関 喘息モデルの改善作用の各試験結果、 なら びに急性毒性の試^^果を以下に示す。上記試験中、 対照薬物としてダノレトロバ ンを用いた。 試験例 1 ： トロンボキサン A2 受容体措抗作用 In order to specifically show the pharmacological action of the compound of the present invention, thromboxane A 2 receptor antagonistic action, thromboxane A 2 synthase inhibitory action, platelet aggregation inhibitory action, airway constriction inhibitory action, leukotriene D 4 antagonistic action, The test results of the prostaglandin F 2 antagonism and the ameliorating effect of the immunoglobulin E-related asthma model and the results of acute toxicity are shown below. During the above test, danoretrovan was used as a control drug. Test Example 1: Thromboxane A 2 receptor antagonism
モルモット （約 4 0 0 g) 腹部 脈より 1/10容 3 . 8 %クェン酸ナトリウム 採血後、 その血液を遠心分離して、 血小板に富む血漿 (PRP: 6 X 105個 ^ 1)を得 た。上記の PRP 1 9 0〃 1をキュべッ卜に入れ、 ァグリゴメーター （へマトレー サ一 I ；ニ光バイオサイエンス） にセッ卜し、 被験化合物のジメチルスルホキシ ド溶液 1 a 1を加え 3 7 °Cで 2分間インキュベートした。 トロンボキサン A2 / プロスタグランジン H2 レセプターのァゴニストであり、 強力な血小板凝集作用 を有する U-46619(Caymann社） を、 得られた PRP に最終濃度が 2 ^g/mlになるよ うに 1 0 1を加えて、 血小板凝集をァグリゴメーターで測定した。血小板凝集 に対する 5 0 %抑制濃度 （IC50値） を表 1に示す。 表 1 トロンボキサン A 2 受容体拮抗作用 Guinea pig (approximately 400 g) 1/10 volume 3.8% sodium citrate was collected from the abdominal vein, and the blood was centrifuged to obtain platelet-rich plasma (PRP: 6 x 10 5 ^ 1) Was. Put the above PRP 190-1 in a cuvette, set it in an aggregometer (Hematotracer I; Nikko Bioscience), add dimethylsulfoxide solution 1a1 of the test compound, and add 37 ° C. Incubated at C for 2 minutes. U-46619 (Caymann), an agonist of the thromboxane A 2 / prostaglandin H 2 receptor, which has a strong platelet aggregating effect, was added to the resulting PRP to a final concentration of 2 ^ g / ml. 0. 1 was added and platelet aggregation was measured with an aggregometer. Table 1 shows the 50 % inhibitory concentration (IC 50 value) for platelet aggregation. Table 1 Thromboxane A 2 receptor antagonism
被験化合物 ICso ( M) 被験化合物 ΙϋδΟ Test compound ICso (M) Test compound ΙϋδΟ
実施例 2 9 0. 2 0 実施例 5 2 0. 6 3  Example 2 9 0.20 Example 5 2 0.6.3
実施例 3 5 0. 7 9 実施例 5 6 0. 1 6  Example 3 5 0.7. 9 Example 5 6 0.16
実施例 3 7 0. 25 実施例 5 7 0. 2 5  Example 3 7 0.25 Example 5 7 0.25
実施例 46 0. 4ひ 対照薬物 2. 0  Example 46 0.4 Control drug 2.0
実施例 48 0. 3 2  Example 48 0.32
本発明の化合物は、 対照薬物に比べて優れたトロンボキサン受容体拮抗作用を 示した。 試験例 2 ： トロンボキサン A 2 合成酵素阻害作用 The compounds of the present invention exhibited superior thromboxane receptor antagonism as compared with the control drug. Test Example 2: thromboxane A 2 synthase inhibitory activity
. 卜ロンボキサン A2 合成酵素源として市販ヒ卜血小板膜画分 (画社） 1 0 0 // g/ml ( 28 5〃 1 ) を、 被験化合物のジメチルスルホキシド溶液 1 0 1及びプ ロスタグランジン H2 (Caymann社） 1 0 0 ^g/ml (5 1) と混合し、 2 5°Cで 3分間反応させた。 生成したトロンボキサン A2 の安定な変化体トロンボキサン B2 を RIA法 (TXB2 定量キット； NEN社） で定量した。 酵素活性を 5 0 %抑制する 濃度 （IC5。値） を表 2に示す。 表 2 トロンボキサン A 2 合成酵素阻害作用 A commercially available human platelet membrane fraction (Gyosha) 100 / g / ml (285-1) as a source of thromboxane A 2 synthase was prepared by adding a test compound in dimethyl sulfoxide solution 101 and prostaglandin. It was mixed with H 2 (Caymann) 100 ^ g / ml (51) and reacted at 25 ° C for 3 minutes. Generated by the thromboxane A 2 stable variants thromboxane B 2 RIA method; was determined by (TXB 2 assay kit NEN Co.). The enzyme activity 50% inhibiting concentration (IC 5. Values) shown in Table 2. Table 2 Thromboxane A 2 synthase inhibitory action
被驗化合物 ICso M) 被験化合物 IC50 (/ M) (Test compound ICso M) Test compound IC 50 (/ M)
2 0 実施例 5 2 2 2 4 2 実施例 5 6 1 3 1 4 実施例 5 7 1 1 施施施施 1 , 1 対照薬物 4 0  20 Example 5 2 2 2 4 2 Example 5 6 1 3 1 4 Example 5 7 1 1 Application 1, 1 Control drug 40
伊伊伊伊
Figure imgf000016_0001
4 , 3 Iii
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4, 3
本発明化合物は対照薬物に比べ、 優れたトロンボキサン A2 合成酵素阻害作用 を示した。 試験例 3 ：血小板凝集抑制作用 The compounds of the present invention compared to the control drug, showed thromboxane A 2 synthase inhibitory action superior. Test Example 3: Platelet aggregation inhibitory action
Hartley系雄性モルモット （約 4 0 0 g) に被験化合物を経口投与し、 1時間 後にエーテル麻酔下で腹部: »脈より採血した。以下、 試験例 1の方法に準じて 処理した。結果を表 3に示す。 表 3 血小板凝集抑制作用  The test compound was orally administered to male Hartley guinea pigs (about 400 g), and one hour later, blood was collected from the abdomen: »pulse under ether anesthesia. Hereinafter, the treatment was performed according to the method of Test Example 1. Table 3 shows the results. Table 3 Platelet aggregation inhibitory action
被験化合物 EDso Cing/kg, p. o. ) (Test compound EDso Cing / kg, p.o.)
実施例 2 9 0 . 3 2  Example 2 90 0.32
対照薬物 3 . 1  Control drug 3.1
本発明化合物は、 対照薬物に比べ優れた血小板凝集抑制作用を示した 試験例 4 ：気道狭窄抑制作用 Test compound 4: airway constriction inhibitory effect of compound of the present invention showing superior platelet aggregation inhibitory effect as compared with control drug
Hartley系雄性モルモッ ト （約 400g) をウレタン （1. 5g/kg， i. p. ) で麻酔後、 人工呼吸装置 (Model 683;Harvard社） で換気しながら、 12cmH20の圧力を超え る溢^ S:をセンサー （Model 7020; Ugo basiie社） で測定する Konzett- Roessier の方法に準じて気道抵抗を評価した。 予め 24時間前から絶食したモルモットにァ ラビアゴムで懸濁した被験化合物を経口投与し、 さらにその 2時間後に U- 46619 fig/ g) を頸静脈に投与した後、 反応が最大となる 3分後の値を測定した。 完 全閉塞を 1 0 0%とみなしてその値を換算し、 複数の用量で同様に試験を行って 5 0%抑制値 （ED5。値） を算出した。 結果を表 4に示す。 Anesthesia of a male Hartley guinea pig (approx. 400 g) with urethane (1.5 g / kg, ip), followed by ventilating with a respirator (Model 683; Harvard), and then overflowing over 12 cmH 20 pressure ^ S : Was measured with a sensor (Model 7020; Ugo basiie), and the airway resistance was evaluated according to the method of Konzett-Roessier. For guinea pigs who have fasted 24 hours in advance The test compound suspended in rubia gum was orally administered, and 2 hours later, U-46619 fig / g) was administered to the jugular vein, and the value 3 minutes after the maximum reaction was measured. Fully closing the regarded as 1 0 0% in terms of its value, was calculated by performing a test in the same manner in a plurality of doses 50% inhibition values (ED 5. Value). Table 4 shows the results.
表 4 気道狭窄抑制作用 被験化合物 EDsodng/kg, p. o. ) (Table 4 Inhibition of airway stenosis Test compound EDsodng / kg, p.o.)
実施例 2 9 0. 38  Example 2 9 0.38
対照薬物 1. 0  Control drug 1.0
本発明化合物は、 対照薬物に比べて優れた気道狭窄抑制作用を示した。 試験例 5 ：ロイコトリェン D4 拮抗作用 The compound of the present invention showed an excellent airway constriction inhibitory effect as compared with the control drug. Test Example 5: Roikotoryen D 4 antagonism
Hartley系雄性モルモッ卜の回腸を常法に従って摘出して長さ約 2 cmの条片と し、 28°Cの Tyrode液を満たした摘出実験槽に負荷 0. 5 gをかけて等張性に懸 垂した。 ロイコトリェン D4 (1X10"8M; Sal ford Ultrafine Chemicals社） で反 復して収縮させ、 収縮長が一定になったところで、 インドメタシン （1 X10— 5M; Sigma社） の共存下で被験化合物を 5分間適用した後、 再度ロイコトリエン D4 (1X10— 8M)による収縮長を測定した。 コントロール群に対する 50%抑制値 （IC50 値） を表 5に示す。 表 5 ロイコトリェン D4 拮抗作用 被験化合物 ICso (^M) The ileum of a male Hartley guinea pig was excised according to a conventional method to obtain strips of about 2 cm in length, and 0.5 g was applied to an exclusion test tank filled with Tyrode solution at 28 ° C to make it isotonic. I hung it. Roikotoryen D 4 (1X10 "8 M; Sal ford Ultrafine Chemicals , Inc.) iteration and is deflated by, where contraction length is constant, indomethacin; test compounds in the presence of (1 X10- 5 M Sigma Co.) after applying 5 minutes, to measure the shrinkage length by leukotriene D 4 again (1X10- 8 M). 50% inhibition values for the control group (IC 50 values) are shown in Table 5. Table 5 Roikotoryen D 4 antagonism test compound ICso (^ M)
実施例 2 9 0. 4  Example 2 9 0.4
対照薬物 1 0 0以上  Control drug 100 or more
対照薬物はロイコトリェン D4 拮抗作用を示さなかったが、 本発明の化合物は 優れたロイコトリェン D4 拮抗作用を示した。 試験例 6 ：プロスタグランジン F 2 α拮抗作用 Control drug showed no Roikotoryen D 4 antagonism, but the compounds of this invention exhibited Roikotoryen D 4 antagonism excellent. Test Example 6: Prostaglandin F 2 alpha antagonism
ィヌ（8〜lllig) をペントバルビタールで麻酔死させ、 Mill脈より Ml死させた のち、 内皮を除去しないように腸間藤脈のらせん標本を作製した。 その標本を 3 7°Cの Krebs-Henseleit氏液中で 0 . 5 gの負荷をかけて等尺性に懸垂した。 プロスタグランジン F2 a(3xi0— 6M;小野薬品） によって起こした持続的な収縮 に対し、 被験化 を累積的に添加して 5 0 %抑制濃度（IC5。値） を算出した。 結果を表 6に示す。 表 6 プロスタグランジン F 2 α¾Κ作用 被験化合物 (〃Μ) The dog (8-lllig) was anesthetized with pentobarbital and killed by Ml from the Mill vein, and a spiral specimen of the mesenteric vein was prepared without removing the endothelium. The specimen was isometrically suspended in Krebs-Henseleit's solution at 37 ° C with a load of 0.5 g. Prostaglandin F 2 a; to sustained contraction caused by (3xi0- 6 M Ono), and the test of calculated cumulatively added to 50% inhibitory concentration (IC 5 values.). Table 6 shows the results. Table 6 Prostaglandin F 2 α¾Κ action Test compound (〃Μ)
実施例 2 9 3 . 2  Example 2 93.2
対照薬物 1 7  Control drug 1 7
本発明化合物は、対照薬物に比べ優れたプロスタグランジン F 2 拮抗作用を 示した。 試験例 7 ：ィムノグロプリン £関 ^[喘息モデルの改善作用 The compound of the present invention showed a superior prostaglandin F 2 antagonism as compared with the control drug. Test Example 7: Imnoglobulin
Hartley系雄性モルモット （約 400g) の大腿動脈に抗ベンジルぺニシロイル牛 血清ァーグロプリン (BP0- BGG) 0.8 mg/kgを投与して感作した。約 4 8時間後に それらのモルモットをゥレ夕ン（1.5g/kg, i. p.：)で麻酔後、 人口呼吸装置 (Model 683;Harvard社） で換気しながら、 湓気量をセンサー （Model 7020 ;Ugo basile 社） て 1P』定する Konzett-Rosslerの方法に準じて測定した。被験化合物を、 抗原 〔ベンジルぺニシロイル牛血清アルブミン (BP0- BSA), 0.2mg/kg, i. v. 〕 刺激の 2時間前に経口投与し、反応が最大となる 3分後の値を完全閉塞を 1 0 0 %とみ なして、得られた効果から 5 0 %抑制値 （ED50値） を算出した。 その結果を表 7 に示す。 表 7 ィムノグロブリン E関与型喘息モデルの改善作用 Hartley male guinea pigs (about 400 g) were sensitized by injecting 0.8 mg / kg of anti-benzyl penicilloyl bovine serum agrupulin (BP0-BGG) into the femoral artery. Approximately 48 hours later, the guinea pigs were anesthetized with urea (1.5 g / kg, ip :), and then, while ventilating with a respirator (Model 683; Harvard), the air volume was measured with a sensor (Model 7020; The measurement was performed according to the method of Konzett-Rossler. The test compound is orally administered 2 hours before the stimulation with the antigen [benzyl penicilloyl bovine serum albumin (BP0-BSA), 0.2 mg / kg, iv]. Assuming 0%, a 50 % inhibition value (ED50 value) was calculated from the obtained effect. Table 7 shows the results. Table 7 Improving effect of immunoglobulin E-related asthma model
被験化合物 ED5 o(mg/kg, p. o. ) Test compound ED 5 o (mg / kg, po)
実施例 2 9 3 . 5  Example 2 9 3.5
対照薬物 2 5以上  Control drug 25 or more
対照薬物は、 ィムノグロプリン E関与型喘息モデルの改善作用を示さなかった カ、 本発明化合物は、 優れたィムノグロブリン E関与型喘息モデルの改善作用を 示した。 試験例 8 ：急性毒性 The control drug did not show an improving effect on the immunoglobulin E-related asthma model. The compound of the present invention showed an excellent improving effect on the immunoglobulin E-related asthma model. Test Example 8: Acute toxicity
ddY系雄性マウス （5週齢） を用いて静脈内投与による急性毒性試験を行った ところ、 本発明の化合物である実施例 2 9の化合物の L D 50値は 3 0 O mg/kg以 上であり、 高い安全性が確認された。 実施例 was subjected to acute toxicity test by intravenous administration by using ddY male mice (5 weeks old), LD 50 value of the compound in an exemplary 2 9 of the compounds of the invention on the 3 0 O mg / kg or less Yes, high safety was confirmed. Example
以下、 本発明を参考例及び実施例によってさらに具体的に説明するが、 本発明 はこれらの例に限定されることはない。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference examples and examples, but the present invention is not limited to these examples.
参考例 1 ： 4一 （4一べンゾィルフヱニル） 酪酸メチル Reference Example 1: Methyl 4- (4-benzoylphenyl) butyrate
4—フエニル酪酸メチル 3 0. 0 gおよび塩化ベンゾィル 2 3. 7 gを二硫化炭素 2 0 O mlに溶解し、 この溶液を氷冷して無水塩化アルミニウム 44. 9 gを少量ず つ加え、 4時間加熱還流した。 反応液を冷却後氷水に注ぎ、 塩化メチレンで抽出 した。塩化メチレン層を、 水、 炭酸カリウム水溶液、 水で順次洗浄し、 脱水した 後、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メ チレン： n-へキサン = 2 ： 1→塩化メチレン） で精製し、 淡褐色液体 2 4. 0 gを 得た。  Dissolve 30.0 g of methyl 4-phenylbutyrate and 23.7 g of benzoyl chloride in 20 O ml of carbon disulfide, cool the solution with ice and add 44.9 g of anhydrous aluminum chloride in small portions. The mixture was heated under reflux for 4 hours. After cooling, the reaction solution was poured into ice water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed successively with water, an aqueous potassium carbonate solution and water, dehydrated, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: n-hexane = 2: 1 → methylene chloride) to obtain 24.0 g of a light brown liquid.
I Rスペクトル リ ( liq) cm -1 ： 1738， 1658 IR spectrum (liq) cm- 1 : 1738, 1658
マススぺクトル m/z ： 282 (M + ) Mass spectrum m / z: 282 (M + )
匪 Rスぺクトル (5 (CDC13 ) ppm: 2. 00(2H, qn, J=7. 5Hz), 2. 36(2H, t, J=7. 5Hz), 2.74(2H，t， J=7.5Hz)， 3.67(3H,s), 7.29(2H,d, J=8.5Hz), 7.37-7.67(3H,m), 7.78 (2H, d， J=8.5Hz), 7.70-7.87(2H, m) 例 1の方法に準じて、 参考例 2〜 9のィ匕合物を得た。 Negation R scan Bae spectrum (5 (CDC1 3) ppm: .. 2. 00 (2H, qn, J = 7 5Hz), 2. 36 (2H, t, J = 7 5Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.67 (3H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.37-7.67 (3H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5Hz) ), 7.70-7.87 (2H, m) According to the method of Example 1, the conjugates of Reference Examples 2 to 9 were obtained.
参考例 2 ： 4一 〔4— (2—フノレオ口べンゾィノレ） フエニル〕 酪酸メチル 性状 淡黄褐色液体 Reference Example 2: 4- [4- (2-Funoleo benzoinole) phenyl] methyl butyrate Properties Light yellow-brown liquid
IRスペクトル リ (liq) cm一1 ： 1738， 1668 IR spectrum Li (liq) cm one 1: 1738, 1668
マススぺクトル m z ： 300 (M + ) Mass spectrum mz: 300 (M + )
NMRスぺクトル S(CDC13) ppm: 1.99(2H, qn, J=7.5Hz), 2.35(2H， t， J=7.5Hz), 2.73C2H, t， J=7.5Hz)， 3.67(3H, s)， 7.16(1H, t, J=9Hz), 7.20-7.30(3H, m)， 7.45-7.60 (2H,m),L77(2H,d, J=7.5Hz) NMR scan Bae spectrum S (CDC1 3) ppm: 1.99 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.35 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.73C2H, t, J = 7.5Hz), 3.67 (3H, s), 7.16 (1H, t, J = 9Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.60 (2H, m), L77 (2H, d, J = 7.5Hz)
例 3 : 4— 〔4一 （3—フノレオ口べンゾィル） フエニル〕 酪酸メチル 性状 淡黄褐色液体  Example 3: 4- (4- (3-phenolic phenyl) phenyl) methyl butyrate Properties Light yellow-brown liquid
IRスペクトル リ （lid) cm—1 ： 1738 , 1662 IR spectrum (lid) cm— 1 : 1738, 1662
マススぺクトル m/z ： 300 (M + ) Mass spectrum m / z: 300 (M +)
NMRスペクトル S(CDC13) ppm: 2.00(2H, qn, J=7.5Hz), 2.37(2H, t, J=7.5Hz), 2.75(2H, t， J=7.5Hz), 3.68(3H, s)， 7.20-7.33(3H, m), 7.35-7.65(3H, m)， 7.74(2H， d, J=8.5Hz) NMR spectrum S (CDC1 3) ppm: 2.00 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.68 (3H, s ), 7.20-7.33 (3H, m), 7.35-7.65 (3H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.5Hz)
例 4： 4一 〔4— (4ーフノレオ口べンゾィゾレ） フエニル〕 酪酸メチル  Example 4: 4- (4- (4-Funoleo benzoyl) phenyl) methyl butyrate
性状 淡黄色液体 Property Light yellow liquid
IRスペクトル (liq) cm—1 ： 1738 , 1660 IR spectrum (liq) cm— 1 : 1738, 1660
マススぺクトル m z ： 300 (M + ) Mass spectrum mz: 300 (M + )
NMRスぺクトル S(CDC13) ppm: 2.00(2H, qn, J=7.5Hz), 2.37(2H, t， J=7.5Hz)， 2.75(2H, t, J=7.5Hz), 3.68(3H, s)， 7.14(1H, d， J=8.5Hz)， 7.17(1H, d， J=8.5Hz), 7.31 (2H, d， J=8.5Hz)， 7.71(2H, d， J=8.5Hz), 7.76-7.87(2H, m) NMR scan Bae spectrum S (CDC1 3) ppm: 2.00 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.68 (3H , s), 7.14 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.5Hz) ), 7.76-7.87 (2H, m)
例 5 : 4— 〔4一 （4—クロ口べンゾィル） フエニル〕 酪酸メチル  Example 5: 4- [4- (4-chlorobenzoyl) phenyl] methyl butyrate
性状 ^fe 片状晶 （ト Pr20 - n - hexane) Properties ^ fe Flaky crystals (Gr Pr 20- n-hexane)
6 4〜6 5。C  6 4-6 5. C
^分析値 CSHITC 103 理論値 C. 68.25; H， 5.41 ^ Analytical value CSHITC 10 3 Theory C. 68.25; H, 5.41
実験値 C. 68.28; H， 5.46  Experimental values C. 68.28; H, 5.46.
参考例 6 ： 4— 〔4一 （4一メチルベンゾィル） フエニル〕 酪酸メチル 性状 淡黄褐色液体 Reference Example 6: 4- [4- (4-methylbenzoyl) phenyl] methyl butyrate Properties Light yellow-brown liquid
I Rスペクトル リ (liq) cm—1 ： 1738 , 1658 IR spectrum (liq) cm— 1 : 1738, 1658
マススぺクトル m/z ： 296 (M + ) Mass spectrum m / z: 296 (M + )
NMRスぺクトル S(CdC ) ppm: 2.00(2H, qn, J=7.5Hz), 2.37(2H, t, J=7.5Hz), 2.44(3H, s)， 2.74(2H, t, J=7.5Hz), 3.68(3H, s)， 7.27(2H, d， J=8.5Hz), 7.28(2H, d, J= 8.5Hz), 7.7K2H, d， J=8.5Hz)， 7.73(2H, d， J=8.5Hz)  NMR spectrum S (CdC) ppm: 2.00 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.44 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 7.5Hz) Hz), 3.68 (3H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.7K2H, d, J = 8.5Hz, 7.73 (2H, d , J = 8.5Hz)
参考例 7 ： 4— 〔4— (2—メ トキシベンゾィル） フエニル〕 酪酸メチル 性状 淡黄褐色液体 Reference Example 7: 4- [4- (2-Methoxybenzoyl) phenyl] methyl butyrate Properties Light yellow-brown liquid
I Rスペクトル リ (liq) cm—1 ： 1738 , 1666 IR spectrum (liq) cm— 1 : 1738, 1666
マススぺクトル m/z ： 312 (M + ) Mass spectrum m / z: 312 (M +)
NMRスぺクトル 5(CDC13) ppm: 1.98(2H, qn, J=7.5Hz), 2.34(2H, t, J=7.5Hz),NMR scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1.98 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.34 (2H, t, J = 7.5Hz),
2.7K2H, t， J=7.5Hz)， 3.67(3H, s)， 3.74(3H, s), 6.99(1H， d， J=8.5Hz), 7.03(1H, t, J=2.7K2H, t, J = 7.5Hz), 3.67 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.03 (1H, t, J =
8.5Hz), 7.23(2H， d， J=8.5Hz)， 7.27-7.60(2H, m)， 7.74(2H, d， J=8.5Hz) 8.5Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.27-7.60 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.5Hz)
参考例 8 ： 4— 〔4— (4一トリフルォロメチルベンゾィル） フエニル〕 酪酸メ チル Reference Example 8: 4- (4- (4-Trifluoromethylbenzoyl) phenyl) methyl butyrate
性状 無色板状晶 （n-hexane) Properties Colorless plate crystals (n-hexane)
融点 69.5〜70.5°C Melting point 69.5-70.5 ° C
元素分析値 C19H17F3 03 Elemental analysis value C 19 H 17 F 3 0 3
理論値 C. 65.14; H, 4.89  Theory C. 65.14; H, 4.89
実験値 C. 65.21; H, 4.86  Experimental C. 65.21; H, 4.86
参考例 9 ： 5— （4一ベンゾィルフエ二ノレ） 吉草酸メチル Reference Example 9: 5- (4-benzylphenyl) methyl valerate
性状 淡黄色液体 Property Light yellow liquid
I Rスペクトル レ (liq) cm—1 ： 1738 , 1660 IR spectrum (liq) cm— 1 : 1738, 1660
マススぺク トル m/z ： 296 (M + ) Mass vector m / z: 296 (M + )
匪 Rスぺク トル δ (CDC13) ppm ： 1.60-1.79(4H, m), 2.26-2.42(2H, m), 2.62- 2.78(2H,m), 3.67(3H, s), 7.28(2H, d, J=8Hz), 7.47(2H, t， J=7.5Hz)， 7.52-7.65(1H, m)， 7.74C2H, d， J=8Hz), 7.80(2H, dd， J=7.5， 1.5Hz) Negation R spectrum δ (CDC1 3) ppm: 1.60-1.79 (4H, m), 2.26-2.42 (2H, m), 2.62- 2.78 (2H, m), 3.67 (3H, s), 7.28 (2H , d, J = 8Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.52-7.65 (1H, m), 7.74C2H, d, J = 8Hz), 7.80 (2H, dd, J = 7.5, 1.5Hz)
例 1 0 ： 4- 〔4一 （2—テノィル） フエニル〕 酪酸メチル  Example 10: 4- [4- (2-tenol) phenyl] methyl butyrate
4—フエニル酪酸メチル 5.00 gの二硫化歸 25 ml溶液に氷冷下、 無水塩化 アルミニウム 11.2 gを加えた後、 2—テノイルクロリ ド 4. 1 1 gを滴下し、 室 温で 1時間攪拌後、 3時間加熱還流した。反応液を冷却後、 デカントして上澄み 液を除き、 不溶残渣を氷水中にあけ、 塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層 を、炭酸カリウム水溶液、 水で順次洗浄、 脱水後、 溶媒を減圧留去した。残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （塩化メチレン—塩化メチレン：齚酸ェチ ル =1 0 : 1) で精製し、 淡黄色液体 5.9 9 gを得た。 After adding 11.2 g of anhydrous aluminum chloride to a solution of 5.00 g of methyl 4-phenylbutyrate in 25 ml of disulfide under ice-cooling, 4.1 g of 2-thenoyl chloride was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was refluxed for 3 hours. After cooling the reaction solution, the supernatant was removed by decanting, the insoluble residue was poured into ice water, and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed successively with an aqueous potassium carbonate solution and water, dehydrated, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (methylene chloride-methylene chloride: ethyl acetate = 10 : 1) to obtain 5.99 g of a pale yellow liquid.
IRスペクトル (liq) cm→ ： 1738 , 1634 IR spectrum (liq) cm → : 1738, 1634
マススぺクトル m/z ： 288 (M + ) Mass spectrum m / z: 288 (M + )
NMRスぺクトル (CDC13) ppm: 2.01(2H， qn, J=7.5Hz)， 2.37(2H， t, J=7.5Hz)， 2.75(2H,t，J=7.5Hz)， 3.68(3H,s), 7.16(1H， dd， J=4.5， 3.5Hz)， 7.31(2H,d, J=8.5 Hz), 7.65C1H, dd， J=3.5, 1Hz), 7.71(1H, d， J=4.5Hz) NMR scan Bae spectrum (CDC1 3) ppm: 2.01 ( 2H, qn, J = 7.5Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.68 (3H, s), 7.16 (1H, dd, J = 4.5, 3.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65C1H, dd, J = 3.5, 1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.5 Hz)
例 1 1 ： 4- 〔4一 （2—フロイル） フエニル〕 酪酸メチル  Example 11 1: Methyl 4- [4- (2-furoyl) phenyl] butyrate
4一フエニル酪酸メチル 5.00 gの二硫化炭素 25 ml溶液に氷冷下、 無水塩化 アルミニウム 11.3 gを加えた後、 2—フロイルクロリ ド 3.85 gを滴下し、 3 時間加熱還流した。反応液を冷却後、 デカントして上澄み液を除き、 不溶残渣を 水水中にあけ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を、炭酸カリウム水溶 液， 水で順次洗浄， 脱水後、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （塩化メチレン→塩化メチレン：酌酸ェチル =1 0 ： 1) で精製 し、 淡黄色液体 6· 54 gを得た。  4. To a solution of 5.00 g of methyl monophenylbutyrate in 25 ml of carbon disulfide was added 11.3 g of anhydrous aluminum chloride under ice cooling, and 3.85 g of 2-furoyl chloride was added dropwise, followed by heating under reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution, the supernatant was removed by decanting, the insoluble residue was poured into water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed successively with an aqueous solution of potassium carbonate and water, dehydrated, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride → methylene chloride: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 6.55 g of a pale yellow liquid.
IRスペクトル リ (liq) cm -1 ： 1738 , 1646 IR spectrum (liq) cm- 1 : 1738, 1646
マススぺクトル m/z ： 272 ( + ) Mass spectrum m / z: 272 (+)
NMRスペクトル 5(CDC13) ppm: 2.0K2H, qn, J=7.5Hz), 2.36(2H, t, J=7.5Hz), 2.74(2I ，J=7.5Hz)， 3.68(3H,s), 6.59(lH,dd, J=3, 1.5Hz), 7.24(lH,d, J=3Hz), .3K2H, d, J=8Hz), 7.70(IH, s)， 7.93(2H, d, J=8Hz) NMR spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 2.0K2H , qn, J = 7.5Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.74 (2I, J = 7.5Hz), 3.68 (3H, s), 6.59 (lH, dd, J = 3, 1.5Hz), 7.24 (lH, d, J = 3Hz), .3K2H, d, J = 8Hz), 7.70 (IH, s), 7.93 (2H, d, J = 8Hz )
例 11 ： 4- C4- (ヒドロキシブェニルメチノレ） フエニル〕 酪酸メチル 4- (4一べンゾィルフヱニル） 酪酸メチル 14.0 gのメタノール 1 5 Oml懸 濁液に永冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 1. 8 8 gを加え、 室温で 3 0分間攪拌し た。溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加えてエーテルで抽出した。 エーテル層を希 塩酸及び水で順次洗浄して乾燥した。溶媒を減圧留去し、 無色液体 1 2. 7 gを得 た。 Example 11: 4-C4- (Hydroxyphenylmethyl) phenyl) Butyrate Methyl 4- (4-benzoylphenyl) butyrate 14.0 g of methanol in 15 Oml To the suspension, under continuous cooling, 1.88 g of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ether. The ether layer was washed successively with dilute hydrochloric acid and water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 12.7 g of a colorless liquid.
I Rスペクトル リ (liq) cm—1 : 3464， 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3464, 1738
マススぺクトル πι/ζ ： 284 (M + ) Mass spectrum πι / ζ: 284 (M +)
NMRスぺクトル (CDC13) ppm: 1. 92(2H, qn, J=7.5Hz), 2.30(2H, t, J=7. 5Hz), 2.6K2H, t, J=7.5Hz), 3. 63(3H, s)， 5.79(1H, s)， 7. 13(2H， d， J=8Hz)， 7.06-7.43(7H, m) 参考例 1 2の方法に準じて、 参考例 1 3〜2 2の化合物を得た。 NMR scan Bae spectrum (CDC1 3) ppm: 1. 92 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.30 (. 2H, t, J = 7 5Hz), 2.6K2H, t, J = 7.5Hz), 3. 63 (3H, s), 5.79 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8Hz), 7.06-7.43 (7H, m) Refer to Reference Example 13 22 compounds were obtained.
参考例 1 3 ： 4一 （ヒドロキシフエニルメチル） フエニル酢酸メチル Reference Example 13: 41- (hydroxyphenylmethyl) methyl phenylacetate
性状 無色液体 Properties Colorless liquid
I Rスペクトル (liq) cm—1 : 3432， 1736 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3432, 1736
マススぺクトル m/z ： 256 (M + ) Mass spectrum m / z: 256 (M + )
NMRスぺクトル <5 (CDC13) ppm ： 3.60(2H, s), 3.68(3H, s), 5.83 (1H, s), 7.20- 7.40(9H,m) NMR scan Bae spectrum <5 (CDC1 3) ppm: 3.60 (2H, s), 3.68 (3H, s), 5.83 (1H, s), 7.20- 7.40 (9H, m)
参考例 1 4 ： 3— 〔4一 （ヒドロキシフエ二ルメチノレ） フエニル〕 プロピオン酸 メチル REFERENCE EXAMPLE 14 4: 3-[[4- (hydroxyphenylmethinole) phenyl] methyl propionate
性状 無色液体 Properties Colorless liquid
I Rスペクトル (liq) cm—1 ： 3464 , 1740 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3464, 1740
マススぺクトル m/z ： 270 (M + ) Mass spectrum m / z: 270 (M +)
NMRスぺクトル (5 (CDC13) ppm ： 2.60(2H, t, J=8Hz), 2.92(2H, t, J=8Hz), 3.66 (3H, s)， 5.8K1H, s), 7. 10-7.40(9H, m) NMR scan Bae spectrum (5 (CDC1 3) ppm: 2.60 (2H, t, J = 8Hz), 2.92 (2H, t, J = 8Hz), 3.66 (3H, s), 5.8K1H, s), 7. 10 -7.40 (9H, m)
参考例 1 5 ： 4— 〔4— 〔 （2—フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 フエ二 ル〕 酪酸メチル Reference Example 15: 4- [4-[(2-fluorophenyl) hydroxymethyl] phenyl] methyl butyrate
性状 淡黄褐色液体 Properties Light yellowish brown liquid
I Rスペクトル リ ( liq) cm—1 ： 3464， 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3464, 1738
マススぺクトル ra/z ： 302 (M + ) NMRスぺクトル 5 (CDC13) ppm: 1. 93 (2H, qn, J=7. 5Hz)， 2.31(2H, t, J=7. 5Hz)， 2.62(2H, t, J=7.5Hz), 3.64(3H, s)， 6. IKIH, s)， 7. 00(1H, ddd, J=10, 8， 1. 5Hz), 7. 05- 7.27(4H,m), 7.31(2H， d， J=8Hz), 7. 52(1H, td, J=8， 2Hz) Mass spectrum ra / z: 302 (M +) NMR scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1. 93 (. 2H, qn, J = 7 5Hz), 2.31 (. 2H, t, J = 7 5Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.64 (3H, s), 6. IKIH, s), 7.00 (1H, ddd, J = 10, 8, 1.5 Hz), 7.05-7.27 (4H, m), 7.31 (2H, d , J = 8Hz), 7.52 (1H, td, J = 8, 2Hz)
例 1 6 ： 4 - C 4 - C ( 3—フルオロフェニノレ） ヒドロキンメチル〕 フエ二 ル〕 酷酸メチル  Example 16: 4-C4-C (3-fluoropheninole) hydroquinmethyl] phenyl]
性状 淡黄褐色液体  Properties Light yellowish brown liquid
I Rスペクトル y (liq) cm—1 ： 3464 , 1738 IR spectrum y (liq) cm— 1 : 3464, 1738
マススぺクトル m/z ： 302 (M + ) Mass spectrum m / z: 302 (M + )
匪 Rスぺクトル δ (CDC13) ppm ： 1. 93(2H, qn, J=7. 5Hz), 2. 10(1H, br), 2.32 (2H， t， J=7.5Hz), 2. 63(2H， t, J=7. 5Hz), 3. 65(3H, s)， 5. 79(1H, s)， 6. 80-7.35(8H，m) 例 1 7 : 4— 〔4一 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 フエ二 ル〕 酷酸メチル Negation R scan Bae spectrum δ (CDC1 3) ppm: 1. 93 (. 2H, qn, J = 7 5Hz), 2. 10 (1H, br), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 2. 63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.65 (3H, s), 5.79 (1H, s), 6.80-7.35 (8H, m) Example 17: 4— [4-1 [(4-fluorophenyl) hydroxymethyl] phenyl] Methyl acid
性状 淡黄色液体  Property Light yellow liquid
I Rスペクトル リ (liq) cm—1 : 3460， 1736 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3460, 1736
マススぺクトル m z ： 302 (M + ) Mass spectrum mz: 302 (M + )
NMRスぺクトル dCCDCh) ppm: 1. 92(2H, qn, J=7. 5Hz)， 2. 31(2H， t， J=7. 5Hz)， 2.62(2H, t, J=7. 5Hz), 3. 64(3H, s)， 5. 77(1H, s)， 7. 00(2H, t， J=8.5Hz), 7. 14(2H, d, J= 8Hz), 7.25C2H, d, J=8Hz), 7.32(2H, dd， J=8. 5， 5Hz)  NMR spectrum dCCDCh) ppm: 1.92 (2H, qn, J = 7.5 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 3.64 (3H, s), 5.77 (1H, s), 7.00 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25C2H, d , J = 8Hz), 7.32 (2H, dd, J = 8.5, 5Hz)
例 1 8 ： 4一 〔4- 〔 （4一クロ口フエニル） ヒドロキシメチル〕 フエニル〕 酷酸メチル  Example 18: 4-1- [4-[(4-chlorophenyl) hydroxymethyl] phenyl]
性状 淡黄色液体 Property Light yellow liquid
I Rスペクトル (liq) cm—1 ： 3464 , 1736 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3464, 1736
マススぺクトル ¾ z ： 318， 320 ( + , 3:1) Mass spectrum z: 318, 320 ( + , 3: 1)
NMRスぺクトル （J(CDC13) ppm: 1. 93(2H, qn, J=7.5Hz), 2.31(2H, t， J=7.5Hz), 2 63(2H, t， J=7. 5Hz)， 3. 65(3H， s)， 5. 79(1H， s)， 7. 15(2H， d, J=8Hz), 7. 25(2H, d, J=8 Hz), 7.30(4H, s) NMR scan Bae spectrum (J (CDC1 3) ppm: . 1. 93 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.5Hz), 2 63 (2H, t, J = 7 5Hz ), 3.65 (3H, s), 5.79 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.30 (4H , s)
例 1 9 ： 4 - 〔4- 〔ヒドロキシ （4一メチルフエニル） メチノレ〕 フエニル〕 酷酸メチル  Example 19: 4-[4- [hydroxy (4-methylphenyl) methinole] phenyl] methyl severe acid
性状 淡黄褐色液体 I Rスペク トル リ ( liq) cm—1 ： 3464 ， 1738 Properties Light yellowish brown liquid IR spectrum (liq) cm— 1 : 3464, 1738
マススぺク トル m/z ： 298 (M + ) Mass vector m / z: 298 (M +)
NMRスぺクトル <5 (CDC13) ppm: 1. 93(2H, qn, J=7. 5Hz), 2. 31(2H, t, J=7. 5Hz), 2. 33(3H, s), 2. 62(2H, t, J=7. 5Hz), 3. 65(3H, s), 5. 79( 1H, s), 7. 13(4H, d, J=8Hz), 7. 25(2H， d， J=8Hz), 7. 28(2H， d， J=8Hz) NMR scan Bae spectrum <5 (CDC1 3) ppm: 1. 93 (. 2H, qn, J = 7 5Hz), 2. 31 (. 2H, t, J = 7 5Hz), 2. 33 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.65 (3H, s), 5.79 (1H, s), 7.13 (4H, d, J = 8Hz), 7.25 (2H, d, J = 8Hz), 7.28 (2H, d, J = 8Hz)
参考例 2 0 ： 4— 〔4一 〔ヒドロキシ （2—メ トキシフエ二ル） メチル〕 フエ二 ル〕 酪酸メチル Reference Example 20: 4-[[4- [hydroxy (2-methoxyphenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 淡黄褐色液体 Properties Light yellowish brown liquid
I Rスぺクトル レ ( liq) cm— 1 ： 3496， 1736 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3496, 1736
マススぺクトル m/z ： 314 (M + ) Mass spectrum m / z: 314 (M +)
匪 Rスぺクトル 5 (CDC13 ) ppm: 1. 94(2H, qn, J=7. 5Hz), 2.32(2H, t, J=7. 5Hz),Negation R scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1. 94 (. 2H, qn, J = 7 5Hz), 2.32 (. 2H, t, J = 7 5Hz),
2. 63(2H， t， J=7. 5Hz)， 3. 65(3H, s)， 3. 82(3H， s)， 6. 89( 1H， d， J=8. 5Hz)， 6. 94( 1H， t， J=2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6. 94 (1H, t, J =
8. 5Hz), 7. 13(2H， d， J=8Hz), 7. 20-7. 27(2H, m)， 7. 30(2H, d， J=8Hz) 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8Hz), 7.20-7. 27 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8Hz)
参考例 2 1 ： 4— 〔4一 〔ヒドロキシ （4—トリフルォロメチルフエニル） メチ ル〕 フエニル〕 酪酸メチル Reference Example 21 1: 4-[[4- [hydroxy (4-trifluoromethylphenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 無色液体 Properties Colorless liquid
I Rスペクトル リ ( liq) cm—1 : 3464， 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3464, 1738
マススぺクトル m/z ： 352 (M + ) Mass spectrum m / z: 352 (M +)
NMRスペクトル (5 (CDC13 ) ppm: 1. 93(2H, qn, J=7. 5Hz), 2.32(2H, t, J=7. 5Hz), 2. 63(2H， t， J=7. 5Hz), 3. 65(3H， s)， 5. 86(1H， s)， 7. 16(2H, d， J=8Hz), 7. 27(2H, d, J= 8Hz), 7. 5K2H, d， J=8Hz), 7.30(2H， d， J=8Hz) NMR spectrum (5 (CDC1 3) ppm: .. 1. 93 (2H, qn, J = 7 5Hz), 2.32 (2H, t, J = 7 5Hz), 2. 63 (2H, t, J = 7. 5Hz), 3.65 (3H, s), 5.86 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8Hz), 7.27 (2H, d, J = 8Hz), 7.5K2H , d, J = 8Hz), 7.30 (2H, d, J = 8Hz)
参考例 2 2 ： 5— 〔4一 （ヒドロキシフエニルメチル） フエニル〕 吉草酸メチル 性状 淡黄色液体 Reference Example 2 2: 5-[4- (hydroxyphenylmethyl) phenyl] methyl valerate Properties Light yellow liquid
I Rスペクトル ( liq) cm - 1 ： 3460 , 1736 IR spectrum (liq) cm -1 : 3460, 1736
マススぺクトル m/z ： 298 (M + ) Mass spectrum m / z: 298 (M +)
NMRスペクトル δ (CDC" ) ppm ： 1. 49-1. 75(4H, m), 2. 10-2. 39(3H, m), 2. 6.0 (2H, t, J=7Hz), 3. 65(3H, s), 5. 82(lH，s)， 7. 14(2H, d, J=8Hz), 7. 28(2H, d, J=8Hz), 7. 20-7.43(5H, m)  NMR spectrum δ (CDC ") ppm: 1.49-1.75 (4H, m), 2.10-2.39 (3H, m), 2.6.0 (2H, t, J = 7Hz), 3. 65 (3H, s), 5.82 (lH, s), 7.14 (2H, d, J = 8Hz), 7.28 (2H, d, J = 8Hz), 7.20-7.43 (5H, m)
参考例 2 3 ： 4一 〔4一 〔ヒドロキシ （2—チェニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸 メチル Reference Example 23: 4-1 [4-1 [hydroxy (2-phenyl) methyl] phenyl] butyric acid Methyl
4 - 〔4- ( 2—テノィル） フエニル〕 酪酸メチル 5. 5 7 gのメタノール 6 O inl 赚に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリゥム 0. 7 3 gを加え、 室温で 1時間攪拌し た。反応溶媒を減圧留去後、 残渣に水を加えエーテルで抽出した。 エーテル層を 7]洗、脱水後、 溶媒を減圧留去した。残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （塩 ί匕メチレン） で精製し、 淡褐色液 . 1 2 gを得た。  4-7.3-Methyl 4-butyrate-phenylate Butyrate 0.73 g of sodium borohydride was added to 5.57 g of methanol 6 O inl under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ether. After washing the ether layer 7] and dehydrating, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Shidairo methylene) to obtain a pale brown liquid (1.22 g).
I Rスペクトル リ (liq) cm—1 ： 3460 , 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3460, 1738
マススぺクトル m/z ： 290 ( + )  Mass spectrum m / z: 290 (+)
NMRスぺクトル ^ CCDCU ) ppm: 1. 95(2H, qn, J=7. 5Hz), 2. 33C2H, t, J=7. 5Hz), NMR spectrum ^ CCDCU) ppm: 1.95 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.33C2H, t, J = 7.5Hz),
2. 65(2H， t, J=7. 5Hz), 3. 66(3H， s)， 6. 03(1H, s)， 6. 88(1H, d， J=3. 5Hz), 6. 94(1H, dd,2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.66 (3H, s), 6.03 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6. 94 (1H, dd,
J=5, 3.5Hz)， 7. 18(2H, d, J=8Hz), 7.25(1H， d， J=5Hz), 7. 36(2H, d, J=8Hz) J = 5, 3.5Hz), 7.18 (2H, d, J = 8Hz), 7.25 (1H, d, J = 5Hz), 7.36 (2H, d, J = 8Hz)
例 2 4 ： 4 - 〔4一 〔 （2—フリゾレ） ヒドロキシメチノレ〕 フエニル〕 酪酸メ チル  Example 24: 4- [4-[[1- (2-furisole) hydroxymethinole] phenyl] methyl butyrate
4 - C4- ( 2—フロイノレ） フエニル〕 酪酸メチル 6. 4 4 gのメタノール 6 0 ml 溶液に、水冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 8 9 gを加え、 室温で 1時間攪拌し た。反応溶媒を減圧留去後、 残渣に水を加えエーテルで抽出した。 エーテル層は 水洗， I»後、溶媒を減 JE留去して、 淡黄色液体 5. 9 1 gを得た。  To a solution of 6.44 g of methyl butyrate in 60 ml of methanol was added 0.889 g of sodium borohydride under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ether. The ether layer was washed with water, and after removing the solvent, JE was distilled off to obtain 5.91 g of a pale yellow liquid.
I Rスペクトル リ (liq) cm—1 ： 3460 , 1736 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3460, 1736
マススぺクトル m z ： 274 (M + ) Mass spectrum mz: 274 (M +)
NMRスぺクトル 5(CDC13 ) ppm: 1. 96(2H， qn, J=7. 5Hz), 2. 33(2H, t, J=7. 5Hz)， 2. 66(2H, t, J=7.5Hz), 3. 66(3H, s)， 5. 80(1H, s)， 6. 13(1H, d， J=3Hz)， 6. 32(1H, dd, J= 3, 2Hz)， 7. 18(2H, d, J=8Hz), 7. 35(2H, d, J=8Hz), 7. 39(IH, d， J=2Hz) NMR scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1. 96 (. 2H, qn, J = 7 5Hz), 2. 33 (. 2H, t, J = 7 5Hz), 2. 66 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.66 (3H, s), 5.80 (1H, s), 6.13 (1H, d, J = 3Hz), 6.32 (1H, dd, J = 3, 2Hz) , 7.18 (2H, d, J = 8Hz), 7.35 (2H, d, J = 8Hz), 7.39 (IH, d, J = 2Hz)
参考例 2 5 : 4— 〔4一（クロロフェニルメチル） フェニル〕 酪酸メチル Reference Example 2 5: 4-Methyl [4- (chlorophenylmethyl) phenyl] butyrate
4 - C 4 - (ヒドロキシフエニルメチル） フエニル〕 酪酸メチル 1 2. 4 gのべ ンゼン 4 0 ml溶液に、塩化チォニル 4. 0 4 mlを加え、 1時間加熱還流した。溶媒 を E留去し、残渣にエーテルを加え水洗した。 エーテル層は乾燥後、 溶媒を減 圧留去し、 淡黄色液体 1 2. 5 gを得た。  4-C4- (hydroxyphenylmethyl) phenyl] To a solution of 12.4 g of methyl butyrate in 40 ml of benzene was added 4.04 ml of thionyl chloride, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The solvent was distilled off, and ether was added to the residue, followed by washing with water. After the ether layer was dried, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 12.5 g of a pale yellow liquid.
I Rスぺクトル リ (liq) cm ~1 ： 1738 IR spectrum (liq) cm ~ 1 : 1738
マススぺクトル m z ： 302， 304 (M +，3: 1) 9 I 棚 灘 漏
Figure imgf000027_0001
Mass spectrum mz: 302, 304 (M +, 3: 1) 9 I Tanada Nada leak
Figure imgf000027_0001
〔 ·ττ£ 〔 ^ ( τ乙口 乙一 ε) 〕 一 〕 一 ： 62 拳 [· Τ τ £ [^ ( τ Otoguchi Otsuichi ε)] one] one: 62 fists
(ΖΗ9 ·ΐ '8=f 'PI 4HT)9S Ί 1-02 Ί '(ω(ΖΗ9 · ΐ '8 = f' PI 4 HT) 9S Ί 1-02 Ί '(ω
WLI "1-0ΐ Ί '(«π'Ηΐ) 0 Ί- ·9 '(s 'H ·9 '(s 9 ·ε Ί=ΐ 9 Ί '(ΖΗ9 'Μ Ή2)2ε 'Ζ 'ί=? 'u ¾2)^6 'ΐ ： (εΐθαθ)ί> ^ΙΗ ^ ^H N WLI "1-0ΐ Ί '(« π'Ηΐ) 0 Ί- · 9' (s 'H · 9' (s 9 · ε Ί = ΐ 9 Ί '(ΖΗ9' Μ Ή2) 2ε 'Ζ' ί =? 'u ¾2) ^ 6' ΐ: ( ε ΐθαθ) ί> ^ ΙΗ ^ ^ HN
+ W) ΖΖ2, ' 02S ： z/ra ΐΗ ^ ^ UI ： 卜 (bii) n iH I + W) ΖΖ2, '02S: z / ra ΐΗ ^ ^ UI: ((bii) n iH I
w : 稱w : called
(-ίτ 聊 (-ίτ Lia
[Λ(-^ L 〔 ^ （ T乙 d 乙一 αα 〕 一 〕 一 ： 8 Ζ [ι^ [Λ (-^ L [^ ( T oto d otoichi αα] ichi) ichi]: 8 Ζ [ι ^
(ffl'H6) -9ΐ Ί '(s 'ΗΙ)Π ·9 '(s ' 9 Έ '(ZHS 'ί=ΐ ^ ' M 'Ζ *(ΖΗ9 Ί=Γ Ήε)Ζ9 'Ζ ： mdd (εΙ0α3)ί> ^ ^HPMN (ffl'H6) -9ΐ Ί '(s' ΗΙ) Π · 9'(s' 9 Έ '(ZHS' ί = ΐ ^ 'M' Ζ * (ΖΗ9 Ί = Γ Ήε) Ζ9 'Ζ: mdd ( ε Ι0α3) ί> ^ ^ HPMN
(ΐ:ε' + Ν) 062 ' 883 ： ζ/πι i q ^ i^. (ΐ: ε '+ Ν) 062' 883: ζ / πι i q ^ i ^.
LI ： t- m (bn) ^ ^IH ^ ^H ILI: t- m ( bn ) ^^ IH ^^ HI
W^m 翻 W ^ m translation
( 雞 。^ ΐα 丁乙 an ） 一，〕 一 ε ： I I  (雞. ^ Ϊ́α 丁 乙 an) one,] one ε: I I
(ω'Η6)^ Ί-0 (ω'Η6) ^ Ί-0
2 T(s Ήΐ)ΐΐ '9 '(S ¾ε)69 Ί '(s Ή2)29 Ί ： (εΐθαθ) 9 ΊΗ 匪 2 T (s Ήΐ) ΐΐ '9' (S ¾ε) 69 Ί '(s Ή2) 29 Ί ： ( ε ΐθαθ) 9 ΊΗ
(\· ' + W) 4 ΙΖ ： ζ/ω(\ · ' + W) 4 ΙΖ: ζ / ω
U\ ： ,- mo (bn) n ^iH I  U \:,-mo (bn) n ^ iH I
漏 職' 翻'
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Job leakage
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9^ -02 T(ZHS '8=f 4P Ή2)9ΓΙ '(s'HI)『9 '(s'HC)S9 "C '(ZHS f Ί 'H2)W "2 '(ZHS 'A=f 1 'H2)2S "2 '(ZH9 'L=? 'u ¾2)^6 'ΐ ΊΗ > ^ N ewio z6df/jDd isoei/ee O I Rスペクトル リ (liq) cm -1 : 1738 9 ^ -02 T (ZHS '8 = f 4 P Ή2) 9ΓΙ'(s'HI)'9'(s'HC) S9 "C '(ZHS f Ί' H2) W" 2 '(ZHS' A = f 1 'H2) 2S "2' (ZH9 'L =?' u ¾2) ^ 6 'ΐ ΊΗ> ^ N ewio z6df / jDd isoei / ee O IR spectrum (liq) cm- 1 : 1738
マススぺクトル m/z ： 320， 322 ( + , 3:1) Mass spectrum m / z: 320, 322 ( + , 3: 1)
丽 Rスぺクトル d(CDCl3) ppm: 1.94(2H, qn, J=7.5Hz)， 2.33(2H, t， J=7.5Hz)， 2.65(2H， t, J=7.5Hz)， 3.66(3H, s), 6.07(1H, s)， 6. 90-7.07(1H, m)， 7. 06-7.40(7H, m) 参考例 3 0 ： 4— 〔4— 〔クロ口 （4ーフノレオロフェニル） メチル〕 フヱニル〕 酷酸メチル 丽 R spectrum d (CDCl 3 ) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.66 ( 3H, s), 6.07 (1H, s), 6.90-7.07 (1H, m), 7.06-7.40 (7H, m) Reference example 30: 4— [4— [black mouth (4-funo Leolophenyl) methyl] phenyl]
性状 淡黄色液体 Property Light yellow liquid
I Rスペクトル リ (liq) cm -1 : 1738 IR spectrum (liq) cm- 1 : 1738
マススペクトル m/z ： 320 , 322 (M + , 3:1) Mass spectrum m / z: 320, 322 (M + , 3: 1)
NMRスぺクトル <5(CDC13) ppm: 1.94(2H, qn, J=7.5Hz), 2.33(2H, t， J=7. 5Hz), 2.64C2H, t, J=7.5Hz)， 3.66(3H, s)， 6. 10(1H， s)， 7.03(2H, t， J=9Hz), 7. 16(2H, d， J=8 Hz), 7.30(2H, d， J=8Hz), 7.38(2H, dd， J=9, 5Hz) NMR scan Bae spectrum <5 (CDC1 3) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.33 (. 2H, t, J = 7 5Hz), 2.64C2H, t, J = 7.5Hz), 3.66 ( 3H, s), 6.10 (1H, s), 7.03 (2H, t, J = 9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, dd, J = 9, 5Hz)
例 3 1 ： - C4 - 〔クロ口 （4ークロロフヱニル） メチル〕 フヱニル〕 酪 酸メチル  Example 31: -C4-[Clo- (4-chlorophenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 淡黄色液体 Property Light yellow liquid
I Rスペクトル リ (liq) cm -1 ： 1740 IR spectrum (liq) cm- 1 : 1740
マススぺクトル m/z ： 336， 338， 340 (M +，9:6:1) Mass spectrum m / z: 336, 338, 340 (M +, 9: 6: 1)
NMRスぺクトル 5(CDCI3) ppm: 1.94(2H， qn, J=7.5Hz), 2.33(2H， t， J=7.5Hz),NMR spectrum 5 (CDCI 3 ) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.5Hz),
2.64(2H, t, J=7.5Hz)， 3.66(3H, s)， 6. 07(1H, s)， 7. 16(2H, d, J=8Hz), 7.29(2H， d, J=82.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.66 (3H, s), 6.07 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8
Hz), 7.33(4H，s) Hz), 7.33 (4H, s)
例 3 2 : 4— 〔4一 〔クロ口 （4一メチルフヱニノレ） メチノレ〕 フエニル〕 酪 酸メチル  Example 3 2: 4— [4-[[Mouth (4-methylphenyl) methyl]] phenyl] Methyl butyrate
性状 淡黄 液体 Properties Light yellow liquid
I Rスペクトル レ (liq) cm一1 ： 1738 IR spectrum (liq) cm- 1 : 1738
マススぺクトル m/z ： 316， 318 (M + , 3:1) Mass spectrum m / z: 316, 318 (M + , 3: 1)
NMRスぺクトル 5(CDC13) ppm: 1.94(2H, qn, J=7.5Hz)， 2.32(2H, t, J=7.5Hz)， 2.33(3H，s)， 2.63(2H, t, J=7.5Hz), 3. 65(3H, s), 6.09(lH, s), 7. 14(4H, d, J=8Hz), 7.29(2H, d, J=8Hz), 7.32(2H, d， J=8Hz) NMR scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.33 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.65 (3H, s), 6.09 (lH, s), 7.14 (4H, d, J = 8Hz), 7.29 (2H, d, J = 8Hz), 7.32 (2H, d, (J = 8Hz)
参考例 3 3 ： 4— 〔4一 〔クロ口 （2—メ トキシフエニル） メチル〕 フエニル〕 酷酸メチル Reference Example 3 3: 4— [4-1 (black (2-methoxyphenyl) methyl] phenyl) Methyl acid
性状 淡褐色液体 Property Light brown liquid
I Rスぺクトル リ (liq) cm— 1 ： 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 1738
マススペクトル m/z ： 332 , 334 (M + ,3:1) Mass spectrum m / z: 332, 334 (M + , 3: 1)
NMRスペクトル 5(CDC13) ppm: 1.94(2H， qn， J=7.5Hz), 2.32(2H， t， J=7.5Hz)， 2.63(2H, t,J=7.5Hz), 3.65(3H,s), 3.83(3H,s), 6.58(1H, s), 6.87(1H, d,J=8Hz), 6.97(1H， d， J=8Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz)， 7.20-7.30(lH,m), 7.34(2H, d， J=8.5Hz), 7.5K1H, dd, J=8, 1.5Hz) NMR spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.65 (3H, s ), 3.83 (3H, s), 6.58 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8Hz), 6.97 (1H, d, J = 8Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.20-7.30 (lH, m), 7.34 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.5K1H, dd, J = 8, 1.5Hz)
参考例 34 ： 4— 〔4一 〔クロ口 （4一トリフルォロメチルフエ二ノレ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル Reference Example 34: 4-[[4-([4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] phenyl] methyl butyrate]
性状 淡黄色液体 Property Light yellow liquid
I Rスぺクトル (liq) cm— 1 ： 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 1738
マススペクトル m/z ： 370 , 372 (M + ,3:1) Mass spectrum m / z: 370, 372 (M + , 3: 1)
NMRスペクトル (5(CDC13) ppm: 1.94(2H, qn, J=7.5Hz), 2.33(2H, t, J=7.5Hz), 2.65(2H, t， J=7.5Hz), 3.66(3H, s)， 6.12(1H， s)， 7.17(2H, d， J=8Hz), 7.29(2H, d， J=8 Hz), 7.54(2H, d， J=8Hz)， 7.61(2H, d, J=8Hz) NMR spectrum (5 (CDC1 3) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.66 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.61 (2H, d, (J = 8Hz)
参考例 35 ： 5— 〔4一 （クロ口フエニルメチル） フエニル〕 吉草酸メチル 性状 淡黄色液体 Reference Example 35: 5-([4- (phenylmethylmethyl) phenyl] methyl] valerate Properties Light yellow liquid
IRスペクトル リ (liq) cm—1 ： 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 1738
NMRスペクトル <5(CDC13) ppm: 1.57-1.75(4H,m), 2.33(2H, t,J=7Hz), 2.61 (2H，t，J=7Hz)， 3.66(3H,s), 6.11(lH，s)， 7.14(2H, d, J=8Hz), 7.31(2H, d, J=8Hz), 7.20-7.48(5H,m) ' 参考例 36 ： 4— 〔4— 〔クロ口 （2—チェニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチ ル NMR spectrum <5 (CDC1 3) ppm: 1.57-1.75 (4H, m), 2.33 (2H, t, J = 7Hz), 2.61 (2H, t, J = 7Hz), 3.66 (3H, s), 6.11 ( lH, s), 7.14 (2H, d, J = 8Hz), 7.31 (2H, d, J = 8Hz), 7.20-7.48 (5H, m) 'Reference example 36: 4— [4— —Chenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
4一 〔4- 〔ヒドロキシ （2-チェニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル 5.84 g のベンゼン 50ml溶液に、 塩化チォニル 1.90mlを滴下し、 室温で 1時間攪拌レ た。 溶媒を減圧留去し、 淡褐色液体 6.20 gを得た。  1.90 ml of thionyl chloride was added dropwise to a solution of 5.84 g of methyl 4- [4- [hydroxy (2-phenyl) methyl] phenyl] butyrate in 50 ml of benzene, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.20 g of a light brown liquid.
I Rスぺクトル リ (liq) cm— 1 ： 1736 IR spectrum (liq) cm— 1 : 1736
マススぺク トル m/z ：. 308， 310 ( + ,3:1) NMRスぺクトル <J(CDC13) pm: 1.96(2H， qn, J=7.5Hz)， 2.34(2H， t, J=7.5Hz)， 2.66(2H,t, J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 6.30(lH，s)， 6.90-6.95(2H,m), 7.19(2H,d, J= 8.5Hz)， 7.29(1H, d, J=5, 1Hz), 7. 2C2H, d， J=8.5Hz) Mass vector m / z: .308, 310 (+, 3: 1) NMR scan Bae spectrum <J (CDC1 3) pm: 1.96 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.34 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.66 ( 3H, s), 6.30 (lH, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.29 (1H, d, J = 5,1Hz), 7.2C2H, d, J = 8.5Hz)
参考例 3 7 ： 4- (4- (アジドフエニルメチル） フエニル〕 酪酸メチル Reference Example 37: Methyl 4- (4- (azidophenylmethyl) phenyl] butyrate
4- 〔4一 （クロ口フエニルメチル） フエニル〕 酪酸メチル 12. O gとアジィ匕 ナトリウム 5.20 gの N， N—ジメチルホルムアミ ド 60ml懸濁液を 50〜60°Cで 4 時間加熱した。反応液を冷却後、 水を加えエーテルで抽出した。 エーテル層は水 洗後、乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n一へキサン：塩化メチレン = 1 ： 1) て 製し、 液体 10.8 gを得た。4- [4- (Phenylmethyl phenyl) phenyl] A suspension of 12.O g of methyl butyrate and 5.20 g of sodium azide sodium in 60 ml of N, N-dimethylformamide was heated at 50-60 ° C for 4 hours. After cooling, the reaction solution was added with water and extracted with ether. The ether layer was washed with water, dried and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography ( n- hexane: methylene chloride = 1 : 1) to obtain 10.8 g of a liquid.
IRスペクトル リ (liq) cm -1 ： 2104 , 1738 IR spectrum (liq) cm- 1 : 2104, 1738
マススぺクトゾレ m/z ： 309 (M + ) Mass spectrometer m / z: 309 (M +)
NMRスペクトル （5(CDC13) ppm: 1.94(2H, qn, J=7.5Hz), 2.32(2H, t, J=7.5Hz), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.65(3H, s)， 5.68(1H, s)， 7.10-7.39(9H,m) 例 37の方法に準じて、 例 38〜47の化合物を得た。 NMR spectrum (5 (CDC1 3) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.65 (3H, s), 5.68 (1H, s), 7.10-7.39 (9H, m) According to the method of Example 37, the compounds of Examples 38 to 47 were obtained.
例 38 : 4 - (アジドフエ二ルメチゾレ） フエ二ル齚酸メチル  Example 38: 4- (Azidophenylmethizole) Methylphenylperate
性状 液体 Properties Liquid
IRスペクトル y (liq) cm _1 ： 2104 , 1740 IR spectrum y (liq) cm _1 : 2104, 1740
マススぺクトル m z ： 281 (M + ) Mass spectrum mz: 281 (M +)
匪 Rスぺクトル d(CDCl3) ppm ： 3.61(2H，s)，3.69(3H，s)，5.69(lH，s)，L25- 7.36(9H,m) Marauder R spectrum d (CDCl 3 ) ppm: 3.61 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.69 (lH, s), L25-7.36 (9H, m)
例 39 : 3- C4- (アジドフエニルメチル） フエニル〕 プロピオン酸メチ ル  Example 39: 3-C4- (azidophenylmethyl) phenyl] methyl propionate
性状 液体 Properties Liquid
I Rスぺクトル (liq) cm _1 ： 2104， 1738 IR spectrum (liq) cm_1 : 2104, 1738
マススぺクトル m z ： 295 (M + ) Mass spectrum mz: 295 (M +)
NMRスぺクトル 5(CDC13) ppm ： 2.62(2H, t， J=8Hz), 2.94(2H, t， J=8Hz), 3.13 (3H, s)， 5.68(1H， s)， 7.16-7.39(5H, m) NMR scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 2.62 (2H, t, J = 8Hz), 2.94 (2H, t, J = 8Hz), 3.13 (3H, s), 5.68 (1H, s), 7.16-7.39 (5H, m)
例 40 ： 4- C4- 〔アジド （2—フルオロフェニル） メチル〕 フエニル〕 酷酸メチル Example 40: 4-C4- [azido (2-fluorophenyl) methyl] phenyl] Methyl acid
性状 淡黄褐色液体 Properties Light yellowish brown liquid
IRスペクトル リ (liq) cm—1 ： 2108 , 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 2108, 1738
マススぺクトル m/z ： 327 (M + ) Mass spectrum m / z: 327 (M + )
NMRスぺクトル 5(CDC13) ppm: 1.94(2H, qn, J=7.5Hz), 2.32(2H, t, J=7.5Hz),NMR scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz),
2.63(2H, t, J=7.5Hz)， 3.65(3H, s), 6.02(1H， s)， 6.80-7.45(8H， m) 2.63 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.65 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.80-7.45 (8H, m)
参考例 41 ： 4 - 〔4一 〔アジド （3—フルオロフヱ二ノレ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル Reference Example 41: 4- [4- [Azido (3-fluorophenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 淡褐色液体 Property Light brown liquid
I Rスぺクトル (liq) cm— 1 ： 2108， 1736 IR spectrum (liq) cm— 1 : 2108, 1736
マススぺクトル m/z ： 327 (M + ) Mass spectrum m / z: 327 (M +)
NMRスぺクトル <5(CDC13) ppm: 1.95(2H, qn, J=7.5Hz), 2.33(2H, t, J=7.5Hz),NMR scan Bae spectrum <5 (CDC1 3) ppm: 1.95 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.5Hz),
2.65(2H， t, J=7.5Hz), 3.66(3H， s)， 5.66(1H, s)， 6.90-7.40(8H,m) 2.65 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.66 (3H, s), 5.66 (1H, s), 6.90-7.40 (8H, m)
参考例 42 ： 4一 〔4一 〔アジド （4—フルオロフェニル） メチル〕 フエニル〕 酷酸メチル Reference Example 42: 4-1 [4-1 [azide (4-fluorophenyl) methyl] phenyl] methyl severe acid
性状 淡黄色液体 Property Light yellow liquid
IRスペクトル リ (liq) cm—1 ： 2104 , 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 2104, 1738
マススぺクトル m/z ： 327 (M + ) Mass spectrum m / z: 327 (M + )
匪 Rスぺクトル (5(CDC13) ppm: 1.95(2H, qn, J=7.5Hz), 2.33(2H, t, J=7.5Hz), 2.64(2H, t,J=7.5Hz), 3.66(3H，s)， 5.67(lH,s), 7.04(2H,t, J=9Hz), 7.18(4H, s), 7.28(2H,dd, J=9, 5Hz) Negation R scan Bae spectrum (5 (CDC1 3) ppm: 1.95 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.66 (3H, s), 5.67 (lH, s), 7.04 (2H, t, J = 9Hz), 7.18 (4H, s), 7.28 (2H, dd, J = 9,5Hz)
参考例 43 ： 4— 〔4— 〔アジド （4ークロロフヱニル） メチル〕 フエニル〕 酪 酸メチル Reference Example 43: 4- [4- [azido (4-chlorophenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 淡黄色液体 Property Light yellow liquid
IRスペクトル リ (liq) cm _1 : 2104 , 1738 IR spectrum (liq) cm _1 : 2104, 1738
マススペクトル m/z ： 343， 345 (M + ,3:1) Mass spectrum m / z: 343, 345 (M + , 3: 1)
NMRスぺクトル (5(CDC13) ppm: 1.94(2H, qn, J=7.5Hz), 2.33(2H, t, J=7.5Hz), 2.64(2H,t, J=7.5Hz),3.66(3H,s), 5.65(lH,s)， 7.18(4H，s)， 7.24(2H, d, J=9Hz), 7.33(2H,d,J=9Hz) 参考例 44 ： 4— 〔4一 〔アジド （4一メチルフヱニノレ） メチル〕 フヱニル〕 酪 酸メチゾレ NMR scan Bae spectrum (5 (CDC1 3) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.66 ( 3H, s), 5.65 (lH, s), 7.18 (4H, s), 7.24 (2H, d, J = 9Hz), 7.33 (2H, d, J = 9Hz) Reference Example 44: 4-[[4- [azide (4-methylphenylinole) methyl] phenyl] methizole butyrate
性状 淡黄色液体  Property Light yellow liquid
IRスペクトル リ (liq) cm—1 ： 2104 , 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 2104, 1738
マススぺクトル m z ： 323 (M + )  Mass spectrum mz: 323 (M +)
NMRスペクトル 5(CDC13) ppm: 1.94(2H, n, J=7.5Hz), 2.32(2H, t, J=7.5Hz), 2.34(3H, s)， 2.63(2H, t， J=7.5Hz)， 3.66(3H, s)， 5.65(1H, s)， 7.05-7.30(8H, m) 参考例 45 ： 4- C4- 〔アジド （2—メ 卜キシフエニル） メチル〕 フエニル〕 酷酸メチル NMR spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1.94 (2H, n, J = 7.5Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.34 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.5Hz ), 3.66 (3H, s), 5.65 (1H, s), 7.05-7.30 (8H, m) Reference Example 45: 4-C4- [azide (2-methoxyphenyl) methyl] phenyl]
性状 淡褐色液体 Property Light brown liquid
I Rスぺクトル レ （lid) cm— 1 ： 2104， 1738 IR spectrum (lid) cm— 1 : 2104, 1738
マススぺクトル m/z ： 339 (M + )  Mass spectrum m / z: 339 (M +)
NMRスペクトル 5(CDC13) ppm: 1.94(2H, qn, J=7.5Hz), 2.32(2H, t, J=7.5Hz),NMR spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz),
2.63(2H,t,J=7.5Hz), 3.65(3H,s), 3.82(3H,s), 6.14(lH,s), 6.89(lH,d, J=8Hz),2.63 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.65 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.14 (lH, s), 6.89 (lH, d, J = 8Hz),
6.93C1H, t， J=8.5fe), 7.14(2H, d, J=8.5Hz)， 7.20-7.30(4H, m) 6.93C1H, t, J = 8.5fe), 7.14 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.20-7.30 (4H, m)
例 46 ： 4- 〔4一 〔アジド （4一トリフノレオロメチルフエニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル  Example 46: 4- [4- [Azido (4-triphenyloleomethylphenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 液体 Properties Liquid
IRスペクトル リ (lid) cm—1 : 2108， 1738 IR spectrum (lid) cm— 1 : 2108, 1738
マススぺクトル m z ： 377 ( + ) Mass spectrum mz: 377 ( + )
NMRスぺクトル (5(CDC13) ppm: 1.95(2H, qn, J=7.5Hz)， 2.33C2H, t， J=7.5Hz), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 5.73(lH,s), 7.19(4H, s), 7.44(2H, d, J=8Hz), 7.61(2H，d， J=8Hz) NMR scan Bae spectrum (5 (CDC1 3) ppm: 1.95 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.33C2H, t, J = 7.5Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.66 (3H , s), 5.73 (lH, s), 7.19 (4H, s), 7.44 (2H, d, J = 8Hz), 7.61 (2H, d, J = 8Hz)
例 47 : 5— 〔4一 （アジドフエニルメチル） フエニル〕 吉草酸メチル 性状 黄色液体  Example 47: 5-([4- (azidophenylmethyl) phenyl] methyl valerate) Properties Yellow liquid
IRスペクトル リ (liq) cm -1 : 2104， 1738 IR spectrum (liq) cm- 1 : 2104, 1738
NMRスペクトル 5(CDC13) ppm: 1.58-1.75(4H,m), 2.33(2H, t, J=7Hz), 2.61 (2H, t, J=7Hz), 3.66(3H,s), 5.68(lH,s), 7.15(2H, d, J=8.5Hz), 7.21C2H, d, J=8.5 Hz),7.23-7.41(5H,m) 参考例 4 8 ： 4— 〔4一 〔アジド （2—チェニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチ ル NMR spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1.58-1.75 (4H, m), 2.33 (2H, t, J = 7Hz), 2.61 (2H, t, J = 7Hz), 3.66 (3H, s), 5.68 (lH , s), 7.15 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.21C2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.41 (5H, m) Reference Example 4 8: 4-[4- [Azido (2-Chenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
4— 〔4- 〔クロ口 （2 —チェニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル 6. 1 0 gと アジ化ナトリウム 2. 5 7 gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 50ml懸濁液を、 4 0 °Cで 2時間加熱攪拌した。 冷却後、 反応液に水を加えて、 エーテルで抽出した。 エーテル層を、 7J洗、 脱水した後、 溶媒を減圧留去し、 淡褐色液体 5. 5 8 gを得 た。  4-- [4- [4- (2-Chenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate 6.10 g and sodium azide 2.57 g of a 50 ml suspension of N, N-dimethylformamide in 40 ml The mixture was heated and stirred at ° C for 2 hours. After cooling, water was added to the reaction solution, which was extracted with ether. After the ether layer was washed with 7J and dehydrated, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 5.58 g of a light brown liquid.
I Rスペクトル (liq) cm—1 : 2104， 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 2104, 1738
マススぺクトル πι/ζ ： 315 (Μ + ) Mass spectrum πι / ζ: 315 (Μ +)
NMRスペクトル <5 (CDC13) pm: 1. 96(2H, qn, J=7. 5Hz), 2. 33(2H, t, J=7. 5Hz), 2. 66(2H, t， J=7. 5Hz)， 3. 66(3H, s)， 5.87(1H, s)， 6. 94(1H, d， J=3. 5Hz), 6. 97(1H, dd， J=5, 3. 5Hz)， 7. 20(2H， d, J=8Hz)， 7. 29(1H， d, J=5, 1. 5Hz)， 7. 31(2H， d， J=8Hz) 参考例 4 9 ： 4 - 〔4一 〔アジド （2—フリノレ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル 4— 〔4- 〔 （2—フリノレ） ハイドロキシメチル〕 フエニル〕 酪酸メチル 3. 4 8 g及びトリェチルァミン 1. 9 5 mlの無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液に、 内温一 2 0〜一 1 5 °Cでメタンスルホニルクロリ ド 1. 4 5 gを滴下し、 内温一 15 〜0 °Cで 2 0分間攪拌した。反応液に、 内温 0 °Cでアジ化ナトリウム 2. 0 6 gを 加え、 室温で 3 0分間攪拌後、 7Kを加え、 エーテルで抽出した。 エーテル層を、 7K洗、 脱水した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （塩化メチレン： n-へキサン = 5 ： 1 ) で精製し、 淡黄色液体 1. 5 9 gを 得た。 NMR spectrum <5 (CDC1 3 ) pm: 1.96 (2H, qn, J = 7.5 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.66 (3H, s), 5.87 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5, 3. 5Hz), 7.20 (2H, d, J = 8Hz), 7.29 (1H, d, J = 5, 1.5Hz), 7.31 (2H, d, J = 8Hz) Reference example 49: 4- [4- [Azido (2-furinole) methyl] phenyl] butyrate Methyl 4- [4-[(2-furinole) hydroxymethyl] phenyl] butyrate 3.48 g and triethylamine 1.95 ml anhydrous To the N, N-dimethylformamide solution, 1.45 g of methanesulfonyl chloride was added dropwise at an internal temperature of 120 to 115 ° C, and the mixture was stirred at an internal temperature of 15 to 0 ° C for 20 minutes. . To the reaction solution, 2.06 g of sodium azide was added at an internal temperature of 0 ° C, and after stirring at room temperature for 30 minutes, 7K was added, followed by extraction with ether. After the ether layer was washed with 7K and dehydrated, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: n-hexane = 5: 1) to obtain 1.59 g of a pale yellow liquid.
I Rスペクトル リ (liq) cm—1 ： 2104 , 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 2104, 1738
マススぺクトル m/z ： 299 (M + ) Mass spectrum m / z: 299 (M + )
NMRスぺクトル 5 (CDC13 ) ppm: 1. 96(2H, qn, J=7. 5Hz), 2.33(2H, t, J=7. 5Hz), 2. 66(2H, t， J=7. 5Hz)， 3. 66(3H， s), 5. 62(1H, s)， 6. 20(1H， d， J=3Hz), 6. 34(1H， dd， J= 3， 2Hz)， 7. 20(2H， d， J=8Hz), 7. 29(2H， d， J=8Hz), 7.42( 1H, d, J=2Hz) NMR scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1. 96 (. 2H, qn, J = 7 5Hz), 2.33 (. 2H, t, J = 7 5Hz), 2. 66 (2H, t, J = 7 .5Hz), 3.66 (3H, s), 5.62 (1H, s), 6.20 (1H, d, J = 3Hz), 6.34 (1H, dd, J = 3, 2Hz), 7.20 (2H, d, J = 8Hz), 7.29 (2H, d, J = 8Hz), 7.42 (1H, d, J = 2Hz)
参考例 5 0 ： 4— 〔4— (アジドフエ二ルメチノレ） フエニル〕 酪酸 Reference Example 50: 4— [4- (azidophenylmethinole) phenyl] butyric acid
4一 〔4- (アジドフエ二ルメチル） フエニル〕 酪酸メチル 0. 5 O gのメタノー ル 1 0 ml溶液に、 2 N— 7j酸化ナトリウム 2. 0 0 mlを加え、 室温で 4. 5時間攪拌 した。 ®S溶媒を減 EE留去し、 残渣に水を加え、 希塩酸で酸性とした後、 塩化メ チレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗， Ifef 後、 溶媒を減圧留去し、 淡黄色 液体 6 gを得た。 4-1 [4- (Azidophenylmethyl) phenyl] To a solution of 0.5 Og of methyl butyrate in 10 ml of methanol, add 2.0 ml of 2N-7j sodium oxide and stir at room temperature for 4.5 hours did. ® The S solvent was reduced and EE was distilled off. Water was added to the residue, the mixture was acidified with dilute hydrochloric acid, and then extracted with methylene chloride. After washing the methylene chloride layer with water and effef, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6 g of a pale yellow liquid.
IRスペクトル リ (liq) cm—1 ： 2104 , 1706 IR spectrum (liq) cm— 1 : 2104, 1706
マススぺクトル m/z ： 295 ( + ) Mass spectrum m / z: 295 ( + )
匪 Rスぺクトル 5(CDC13) ppm: L 95(2H, qn, J=7.5Hz), 2.37(2H, t, J=7.5Hz), 2.66(2H,t, J=7.5Hz), 5.68(lH,s), 7.17(2H,d, J=8Hz), 7.22(2H, d, J=8Hz), 7.26- 7.37(5H,m) Negation R scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm: L 95 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.5Hz), 5.68 (lH, s), 7.17 (2H, d, J = 8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8Hz), 7.26- 7.37 (5H, m)
参考例 5 1 ： (+) -4- C4- (アジドフエニルメチル） フエニル〕 酪酸 Reference Example 51 1: (+)-4-C4- (azidophenylmethyl) phenyl] butyric acid
4一 〔4一（アジドフヱニルメチル） フヱニル〕 酪酸 65.9 g及びレ （一） 一 4-1 [4-1 (azidophenylmethyl) phenyl] butyric acid 65.9 g
1一フエニルェチルァミン 27.9 gの 酸ェチル 15 0 ml溶液から析出した結晶 を、 酢酸ェチルから 6回再結晶して、 融点 1 1 8〜1 2 1°Cの無色針状晶 13.7 gを得た o(1) Crystals precipitated from a solution of 27.9 g of ethyl phenylethylamine in 150 ml of acid were recrystallized six times from ethyl acetate to obtain colorless needles having a melting point of 11.8 to 12 1 ° C 13.7 g. Got o
^分析値 C17H17N3 02 · C8 ΗπΝ ^ Analysis value C17H17N3 0 2 · C 8 ΗπΝ
理論値 C. 72.09; Η, 6.78; Ν, 13. 5  Theory C. 72.09; Η, 6.78; Ν, 13.5
実験値 C. 72.21; Η， 6.82; Ν， 13. 2  Experimental values C. 72.21; Η, 6.82; Ν, 13.2
i ^ .〔な〕 D 2° + 15.8 ° (c-l，MeOH) i ^. [na] D 2 ° + 15.8 ° (c-l, MeOH)
この化^ J 13.0 gを塩酸水溶液中に加えて纖酸とし、 エーテル抽出した。 エーテル層を水洗、 Ifcf した後、 溶媒を留去して、 液体 8.70 gを得た。 IRスペクトル (liq) cm一1 : 2104， 1710 13.0 g of this compound was added to an aqueous hydrochloric acid solution to obtain a fiber acid, which was extracted with ether. After washing the ether layer with water and performing Ifcf, the solvent was distilled off to obtain 8.70 g of a liquid. IR spectrum (liq) cm- 1 : 2104, 1710
マススぺクトル m/z ： 295 ( + ) Mass spectrum m / z: 295 ( + )
NMRスペクトル <5(CDC13) ppm: 1.95(2H, qn, J=7.5Hz), 2.37(2H, t, J=7.5Hz), 2.66(2H,t, J=L5Hz), 5.68(lH，s), 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.22(2H, d, J=8Hz), 7.28- 7.37(5H,m) NMR spectrum <5 (CDC1 3) ppm: 1.95 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.66 (2H, t, J = L5Hz), 5.68 (lH, s ), 7.17 (2H, d, J = 8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8Hz), 7.28- 7.37 (5H, m)
Jffi光度 〔な〕 D 20 + 19.3 ° (c=l，MeOH) Jffi luminosity [na] D 20 + 19.3 ° (c = l, MeOH)
参考例 52 ： (一） 一 4一 〔4- (アジドフエ二ルメチノレ） フエニル〕 酪酸 Reference Example 52: (1-) 1-4-1 [4- (azidophenylmethinole) phenyl] butyric acid
例 66の 4- C4- (アジドフエニルメチル） フエニル〕 酪酸及び L- (一） 一 1一フエニルェチルァミンとを塩形成させた後の母液から回収した 4— C4- (ァ ジドフエニルメチル） フエニル〕 酪酸 36.8 g、 及ひ T)- (+) — 1一フエニルェ チルアミン 15. 1 gの酢酸ェチル 1 1 Oml溶液から抽出した結晶を、 酢酸ェチル から 6回再結晶して、 融点 1 1 7〜1 2 0°Cの無色針状晶 11. 1 gを得た。 Example 66 4-C4- (azidophenylmethyl) phenyl] butyric acid and 4-C4- (azi) recovered from the mother liquor after salt formation with L- (1-1) phenylphenylethylamine Dophenylmethyl) phenyl] butyric acid 36.8 g, and T)-(+) — 1-phenyl Crystals extracted from a solution of 15.1 g of tilamine in 11 mL of ethyl acetate were recrystallized six times from ethyl acetate to obtain 11.1 g of colorless needles having a melting point of 117 to 120 ° C. .
元素分析値 CUH!TNS 02 - C8 HnN Elemental analysis CUH! TNS 0 2 -C 8 HnN
理論値 C. 72.09; H, 6.78; N, 13.45  Theory C. 72.09; H, 6.78; N, 13.45
実験値 C. 72.19; H, 6.80; N, 13.46  Experimental C. 72.19; H, 6.80; N, 13.46
比旋光度 〔a〕 D 2Q - 15.3 ° (c=l，MeOH) Specific rotation [a] D 2Q -15.3 ° (c = l, MeOH)
この化合物 10.5 gを塩酸水溶液中に加えて遊離酸とし、 エーテル抽出した。 エーテル層を水洗、 脱水した後、 溶媒を留去して、 無色液体 7. 1 7 gを得た。  10.5 g of this compound was added to an aqueous hydrochloric acid solution to obtain a free acid, and extracted with ether. After the ether layer was washed with water and dehydrated, the solvent was distilled off to obtain 7.17 g of a colorless liquid.
I Rスペクトル リ (liq) cm—1 ： 2104， 1710 IR spectrum (liq) cm— 1 : 2104, 1710
マススぺクトル m/z ： 295 (M + ) Mass spectrum m / z: 295 (M +)
NMRスペクトル 5(CDC13) ppm: 1.95(2H, qn, J=7.5Hz), 2.37(2H, t, J=7.5Hz), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 5.68(lH，s)， 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.22(2H,d, J=8Hz),7.28- 7.38(5H,m) NMR spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1.95 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.5Hz), 5.68 (lH, s ), 7.17 (2H, d, J = 8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8Hz), 7.28- 7.38 (5H, m)
比旋光度 〔 〕 D 2β - 19.2 ° (c=l，MeOH) Specific rotation [] D 2β -19.2 ° (c = l, MeOH)
参考例 53 ： (-) - 4- [4- (アジドフエニルメチル） フエニル〕 酪酸メチ ル Reference Example 53: (-)-4- [4- (Azidophenylmethyl) phenyl] methyl butyrate
(一） 一 4— 〔4一 （アジドフエニルメチル） フエニル〕 酪酸 6.84 g及び炭 酸カリウム 3.53 gの N， N—ジメチルホルムアミ ド 4 0ml懸濁液に、 ヨウ化メ チル 2.0mlを加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 エーテルで抽 出した。エーテル層を水洗、 脱水した後、 溶媒を減圧留去することにより、 淡褐 色液体 6.77 gを得た。  (1) 14- [4-1 (azidophenylmethyl) phenyl] 2.0 ml of methyl iodide was added to a suspension of 6.84 g of butyric acid and 3.53 g of potassium carbonate in 40 ml of N, N-dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ether. After the ether layer was washed with water and dehydrated, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.77 g of a light brown liquid.
I Rスペクトル レ (liq) cm -1 ： 2104 , 1738 IR spectrum (liq) cm- 1 : 2104, 1738
マススぺクトル m/z ： 309 (M + ) Mass spectrum m / z: 309 (M +)
NMRスペクトル 5(CDC13) ppm: 1.94(2H, qn, J=7.5Hz), 2.32(2H, t, J=7.5Hz), 2.64(2H, t， J=7.5Hz), 3.65(3H, s)， 5.68(1H， s)， 7.16(2H, d， J=8Hz)， 7.22(2H, d， J= 8Hz),7.27-7.38(5H，m) NMR spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.65 (3H, s ), 5.68 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8Hz), 7.27-7.38 (5H, m)
比旋光度 〔な〕 D 20 - 19.4 ° (c=l，MeOH) Specific rotation [Do] D 20 - 19.4 ° (c = l, MeOH)
参考例 54 ： (+) -4- 〔4一 （アジドフエニルメチル） フエニル〕 酪酸メチ ル 例 53に準じて、 （+) -4- 〔4一 （アジドフエニルメチル） フエニル〕 酪酸 5· 29 gカヽら ffife液体 5. 1 4 gを得た。 Reference Example 54: (+)-4- [4-1 (azidophenylmethyl) phenyl] methyl butyrate According to Example 53, 5.29 g of (+)-4- [4-1 (azidophenylmethyl) phenyl] butyric acid was obtained. 5.14 g of ffife liquid was obtained.
IRスペクトル リ Cliq) cm—1 : 2104， 1738 IR spectrum (Cliq) cm— 1 : 2104, 1738
マススぺクトル m/z ： 309 ( + ) Mass spectrum m / z: 309 ( + )
NMRスぺクトル d(CDCl3) ppm: 1.94(2H, qn, J=7.5Hz), 2.32(2H, t， J=7.5Hz), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.65(3H， s)， 5.68(1H, s)， 7.16(2H, d， J=8Hz), 7.22(2H, d， J= 8Hz), 7.28-7.37(7H,m) NMR spectrum d (CDCl 3 ) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.65 (3H , S), 5.68 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 7.28-7.37 (7H, m)
比旋光度 〔α〕 D 20 + 19.6 ° (c=l，MeOH) Specific rotation [α] D 20 + 19.6 ° (c = l, MeOH)
参考例 55 ： 4 - C 4 - (ァミノフエニノレメチノレ） フエニル〕 酪酸メチル Reference Example 55: 4-C4- (Aminopheninolemethinole) phenyl] methyl butyrate
4一 〔4一 （アジドフエ二ルメチノレ） フエニル〕 酪酸メチノレ 7.00 gのメタノ ール 70ml溶液に、酸化白金 18 Omgを加え、 常温常圧で 5時間水素添加した。 触媒を瀘去後、 濾液を 留去し、 液体 6.20 gを得た。  4-1 [4-1 (azidophenylmethinole) phenyl] To a solution of 7.00 g of methinolate butyrate in 70 ml of methanol, 18 Omg of platinum oxide was added, and hydrogenated at room temperature and normal pressure for 5 hours. After filtering off the catalyst, the filtrate was distilled off to obtain 6.20 g of a liquid.
IRスペクトル (liq) cm— 1 ： 3384， 1736 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3384, 1736
マススぺクトル m/z ： 283 (M + ) Mass spectrum m / z: 283 (M + )
NMRスぺクトル 5(CDCI3) ppm: 1.93(2H, qn, J=7.5Hz)， 2.31(2H, t， J=7.5Hz)， 2.32(2H， br-s), 2.61(2H， t, J=7.5Hz)， 3.64(3H, s)， 5.19(1H, s)， 7.06-7.46(7H，m)， 7.11(2H,d, J=8.5Hz) 例 55の方法に準じて、 例 56〜6 5の化合物を得た。 NMR spectrum 5 (CDCI 3 ) ppm: 1.93 (2H, qn, J = 7.5 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (2H, br-s), 2.61 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.64 (3H, s), 5.19 (1H, s), 7.06-7.46 (7H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) According to the method of Example 55, Example 56 ~ 65 compounds were obtained.
例 56 : 4 - (アミノフヱニルメチノレ） フエ二ノレ酌酸メチル  Example 56: 4- (Aminophenylmethinole) methyl fenolinoleate
性状 液体 Properties Liquid
I Rスぺクトル リ (liq) cm _1 ： 3380， 1736 IR spectrum (liq) cm_1 : 3380, 1736
マススぺクトル m/z ： 255 (M + ) Mass spectrum m / z: 255 (M +)
匪 Rスぺクトル 5(CDC13) ppm ： 2.59(2H, br), 3.59(2H, s), 3.67(3H, s), 5.22 (lH,s),7.11-7.42(9H,m) Negation R scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 2.59 (2H, br), 3.59 (2H, s), 3.67 (3H, s), 5.22 (lH, s), 7.11-7.42 (9H, m)
参考例 57 ： 3- C4- (アミノフエニルメチル） フエニル〕 プロピオン酸メチ ル Reference Example 57: 3-C4- (aminophenylmethyl) phenyl] methyl propionate
性状 液体 Properties Liquid
IRスペクトル Cliq) cm— 1 ： 3380， 1738 マススぺクトル m/z ： 269 (M + ) IR spectrum Cliq) cm— 1 : 3380, 1738 Mass spectrum m / z: 269 (M +)
NMRスぺクトル (5 (CDC13 ) ppm: 1. 94(2H, br-s), 2. 59(2H, t, J=8Hz), 2. 91(2H, t， J=8Hz), 3. 65(3H， s)， 5. 17(1H, s)， 7. 10-7. 38(9H, m) NMR scan Bae spectrum (5 (CDC1 3) ppm: 1. 94 (2H, br-s), 2. 59 (2H, t, J = 8Hz), 2. 91 (2H, t, J = 8Hz), 3 65 (3H, s), 5.17 (1H, s), 7.10-7. 38 (9H, m)
参考例 5 8 ： 4— 〔4一 〔ァミノ （2—フルオロフェニノレ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル Reference Example 58 8: 4-[[4- [amino (2-fluorophenylinole) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 淡黄色液体 Property Light yellow liquid
I Rスぺクトル レ ( liq) cm '1 ： 3384， 3320， 1738 IR scan Bae spectrum Les (liq) cm '1: 3384 , 3320, 1738
マススぺクトル m/z ： 301 ( + ) Mass spectrum m / z: 301 (+)
NMRスぺクトル (5讓3) ppm: 1. 90(2H, s), 1. 93(2H, qn, J=7. 5Hz), 2. 32(2H, t， J=7. 5Hz)， 2. 62(2H, t， J=7. 5Hz)， 3. 65(3H， s), 5.48( 1H， s)， 6. 99(1H， ddd， J=10. 5, 8， 1. 5Hz)， 7. 08-7. 28(2H， m), 7. 12(2H, d， J=8Hz)， 7. 31(2H， d， J=8Hz), 7.45(1H, td， J= 8， 2Hz) NMR spectrum (5 讓3 ) ppm: 1.90 (2H, s), 1.93 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.65 (3H, s), 5.48 (1H, s), 6.99 (1H, ddd, J = 10.5, 8, 1.5Hz ), 7.08-7.28 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8Hz), 7.31 (2H, d, J = 8Hz), 7.45 (1H, td, J = 8 , 2Hz)
参考例 5 9 ： 4一 — 〔ァミノ （3—フルオロフェニノレ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル Reference Example 5 9: 41- [Amino (3-fluoropheninole) methyl] phenyl] Methyl butyrate
性状 淡黄色液体 Property Light yellow liquid
I Rスペクトル リ ( liq) cm -1 ： 3384 , 3316 , 1738 IR spectrum (liq) cm- 1 : 3384, 3316, 1738
マススぺクトル m/z ： 301 (M + ) Mass spectrum m / z: 301 (M +)
NMRスペクトル 5 (CDC13) ppm: 1. 86(2H, s), 1. 93(2H, quin, J=7. 5Hz), 2. 32NMR spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1. 86 (2H, s), 1. 93 (. 2H, quin, J = 7 5Hz), 2. 32
(2H, t， J=7. 5Hz), 2. 62(2H， t, J=7. 5Hz), 3. 65(3H, s)， 5. 17( 1H, s)， 6. 83-6. 97(lH, m),(2H, t, J = 7.5Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.65 (3H, s), 5.17 (1H, s), 6.83-6 . 97 (lH, m),
7. 02-7. 30(3H, m)， 7. 12(2H, d， J=8. 5Hz)， 7. 26(2H， d, J=8. 5Hz) 7.02-7. 30 (3H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5Hz)
参考例 6 0 ： 4— 〔4一 〔ァミノ （4一フルオロフヱニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル Reference Example 60: 4— [4- [amino (4-fluorophenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 淡黄色液体 Property Light yellow liquid
I Rスぺクトル リ (liq) cm— 1 ： 3384， 3316， 1736 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3384, 3316, 1736
マススぺクトル m/z ： 301 (M + ) Mass spectrum m / z: 301 (M +)
NMRスぺクトル 5 (CDC13 ) ppm: 1. 83-2. 01(4H, m), 2. 32(2H, t, J=7. 5Hz), 2. 62 (2H， t， J=7.5Hz)， 3. 65(3H， s)， 5. 17(1H, s)， 6. 98(2H, t， J=8. 5Hz)， 7. 12(2H, d， J=8. 5 Hz), 7. 26(2H， d， J=8. 5Hz)， 7.34(2H, dd， J=8. 5， 5. 5Hz) NMR scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm:. 1. 83-2 01 (4H, m), 2. 32 (. 2H, t, J = 7 5Hz), 2. 62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.65 (3H, s), 5.17 (1H, s), 6.98 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz) ), 7.26 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.34 (2H, dd, J = 8.5, 5.5Hz)
参考例 6 1 ： 4— 〔4— 〔ァミノ （4一クロ口フエニル） メチル〕 フヱニル〕 酷 9 ε Reference Example 6 1: 4— [4— [Amino (4-monophenyl) methyl] phenyl] 9 ε
( + Yi) (+ Yi)
m ' οζεε ' 88εε： 〗— mo
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m'οζεε'88εε:〗 —mo
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棚 shelf
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〔 iA(-=^ ^f- n^f L - , 〕 一，〕 一 ： 9Γ(^  [IA (-= ^ ^ f- n ^ f L-,] one,] one: 9Γ (^
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(ι:ε' + ι¾) 6 ' ： vra ( (ι: ε ' + ι¾) 6': v ra (
£WI0/Z6df/JDd IS0£I/£6 O NMRスペク トル <5(CDC13) ppm: 1.93( 2H, qn, J=7.5Hz ), 1.80-2.20( 2H, br ), 2. 32(2H, t， J=7.5Hz), 2.62(2H, t， J=7.5Hz), 3.65(3H,s), 5.24(lH,s), 7.13(2H， d， J=8. 5Hz), 7.26(2H, d， J=8.5Hz), 7.51(2H, d， J=8.5Hz)， 7.56(2H， d, J=8.5Hz) £ WI0 / Z6df / JDd IS0 £ I / £ 6 O NMR spectrum <5 (CDC1 3) ppm: 1.93 (2H, qn, J = 7.5Hz), 1.80-2.20 (2H, br), 2. 32 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.65 (3H, s), 5.24 (lH, s), 7.13 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.51 (2H , d, J = 8.5Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.5Hz)
参考例 65 ： 5— 〔4— (アミノフヱニルメチル） フエニル〕 吉草酸メチル 性状 淡黄色液体 Reference Example 65: 5- [4- (aminophenylmethyl) phenyl] methyl valerate Properties Light yellow liquid
I Rスぺク トル リ (liq) cm— 1 ： 3384， 3316， 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3384, 3316, 1738
マススぺクトル ffl/z ： 297 (M + ) Mass spectrum ffl / z: 297 (M + )
NMRスペクトル <5(CDC13) ppm: 1.51-1.75(4H,m), 1.90(2H, s), 2.32(2H, t, J= 7Hz), 2.59(2H, t, J=7Hz), 3.65(3H,s), 5.18( 1H， s)， 7.11(2H， d， J=8.5Hz), 7.27(2H, d，J=8.5Hz)， 7.17- 7.41(5H，m) NMR spectrum <5 (CDC1 3) ppm: 1.51-1.75 (4H, m), 1.90 (2H, s), 2.32 (2H, t, J = 7Hz), 2.59 (2H, t, J = 7Hz), 3.65 ( 3H, s), 5.18 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.17-7.41 (5H, m)
参考例 66 ： (+) — 4— 〔4— (アミノフヱニルメチル） フヱニル〕 酪酸メチ ル Reference Example 66: (+) — 4— [4- (aminophenylmethyl) phenyl] methyl butyrate
(一） -4- 〔4一 （アジドフヱニルメチル） フヱニル〕 酪酸メチル 6.47 g のメタノール 7 Oml溶液に、 酸化白金 1 1 Omgを加え、 常温常圧で 3.5時間水素 添加した。触媒を濾去後、 濾液を減圧留去した。 残渣をエーテルに溶解し、 希塩 酸で酸性とした。 析出結晶を濾取して、 塩酸塩の無色結晶 5.80 gを得た。 水か ら再結晶して、 融点 209〜2 1 3 °Cの無色針状晶を得た。  (1) -4- [4-1 (Azidophenylmethyl) phenyl] To a solution of 6.47 g of methyl butyrate in 7 Oml of methanol, 11 Omg of platinum oxide was added, and hydrogenated at normal temperature and pressure for 3.5 hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ether and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 5.80 g of colorless crystals of the hydrochloride. Recrystallization from water gave colorless needles with a melting point of 209-213 ° C.
元素分析値 C18H2IN02 · HC 1 Elemental analysis C 18 H 2I N0 2 · HC 1
理論値 C. 67.60; H, 6.93; N, 4.38  Theory C. 67.60; H, 6.93; N, 4.38
実験値 C, 67.59; H, 6.91; , 4.42  Experimental values C, 67.59; H, 6.91;, 4.42
比旋光度 〔 〕 D 20 - 1.1° (c=l,MeOH) Specific rotation [] D 20 - 1.1 ° (c = l, MeOH)
塩酸塩 5.30 gを水に溶解後、 炭酸カリウムでアルカリ性とし、 エーテルで抽 出した。 エーテル層は、 水洗， 脱水後、 溶媒を減圧留去して、 無色液体 4.58 g を得た。  After dissolving 5.30 g of the hydrochloride in water, the mixture was made alkaline with potassium carbonate and extracted with ether. The ether layer was washed with water and dehydrated, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.58 g of a colorless liquid.
IRスぺクトル リ (liq) cm— 1 ： 3384， 3312 , 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3384, 3312, 1738
マススぺクトル m/z ： 283 (M + ) Mass spectrum m / z: 283 (M +)
NMRスペクトル 5(CDC13) ppm: 1.68(2H, brs), 1.93(2H, qn， J=7.5Hz)， 2.31 (2H, t, J=7.5Hz), 2.6K2H, t, J=7.5Hz), 3.65(3H，s)， 5, 18(lH,s)， 7.12(2H, d,J= 8Hz),7.19-7.39(7H,m) 比旋光度 〔oO D 2° + 1.1° (c=l,MeOH) NMR spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 1.68 (2H, brs), 1.93 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.6K2H, t, J = 7.5Hz) , 3.65 (3H, s), 5, 18 (lH, s), 7.12 (2H, d, J = 8Hz), 7.19-7.39 (7H, m) Specific rotation (oO D 2 ° + 1.1 ° (c = l, MeOH)
参考例 67 ： (一） 一 4— 〔 4— (ァミノフエニルメチル） フェニル〕 酪酸メチ ル  Reference Example 67: (4-) 4- (4- (aminophenylmethyl) phenyl) methyl butyrate
(+) -4- 〔4— (アジドフエ二ルメチノレ） フエニル〕 酪酸メチル 4.79 g のメタノール 5 Oml溶液に、 酸化白金 96mgを加え、 常温常圧で 2時間水素添加 した。触媒を瀘去後、濾液を減圧留去した。 残渣をエーテルに溶解し、 希塩酸で 酸性とした。析出結晶を濾取して、 塩酸塩の無色結晶 4.44 gを得た。 7から再 結晶して、 融点 208〜212 °Cの無色針状晶を得た。 (+)-4- [4- (Azidophenylmethinole) phenyl] 96 mg of platinum oxide was added to a solution of 4.79 g of methyl butyrate in 5 ml of methanol, and hydrogenated at room temperature and normal pressure for 2 hours. After filtering off the catalyst, the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ether and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 4.44 g of colorless crystals of hydrochloride. Recrystallization from 7 gave colorless needles with a melting point of 208-212 ° C.
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Figure imgf000040_0001
理論値 C. 67.60; H, 6.93; N， 4.38  Theory C. 67.60; H, 6.93; N, 4.38
実験値 C. 67.59; H, 6.91; N， 4.36  Experimental values C. 67.59; H, 6.91; N, 4.36.
比旋光度 ) D 20 + 1.2° (c=l,MeOH) Specific rotation) D 20 + 1.2 ° (c = l, MeOH)
塩酸塩 3.94 gを水に溶解後、 炭酸力リゥムでアル力リ性とし、 エーテルで抽 出した。エーテル層を、 7洗， 脱水後、 溶媒を減 EE留去して、 無色液体 3.4 5 g を得た。  After dissolving 3.94 g of the hydrochloride in water, the solution was made alkaline with carbon dioxide and extracted with ether. After the ether layer was washed with 7 and dehydrated, the solvent was reduced and EE was distilled off to obtain 3.45 g of a colorless liquid.
IRスペクトル リ (liq) cm一1 ： 3384 , 3312 , 1738 IR spectrum (liq) cm- 1 : 3384, 3312, 1738
マススぺクトル m/z ： 283 (M + ) Mass spectrum m / z: 283 (M +)
NMRスペクトル <?CCDC13) pm: 1.71(2H, brs), L93(2H, qn, J=7.5Hz), 2.31 (2H,t, J=7.5Hz), 2.61(2H,t, J=7.5Hz), 3.65(3H， s)， 5.18(1H， s)， 7.12(2H, d, J=8 Hz)r7.20-7.38(7H,m) NMR spectrum <? CCDC1 3 ) pm: 1.71 (2H, brs), L93 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5Hz) ), 3.65 (3H, s), 5.18 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz) r 7.20-7.38 (7H, m)
比旋光度 〔 〕 D 20 - 1.3° (c=l,MeOH) Specific rotation [] D 20 - 1.3 ° (c = l, MeOH)
例 68 ： 4— 〔4一 〔ァミノ （2—チェニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチ ル  Example 68: 4- [4- [Amino (2-Chenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
4- 〔4一 〔アジド （2—チェニル） メチノレ〕 フヱニル〕 酪酸メチル 4.00 g のメタノール 40 ml溶液に、 酸化白金 4 Omgを加え、 常温常圧で 6時間水素添加 した。触媒を濾去後、 濾液を減圧留去した。 残渣を希塩酸に溶解し、 エーテルで 洗浄した。水層に炭酸力リゥムを加え、 アル力リ性としてエーテルで抽出した。 エーテル層は、 洗， 脱水後、 溶媒を減圧留去し、 淡黄色液体 3.04 gを得た。 4- [4- [Azido (2-Chenyl) methinole] phenyl] To a solution of 4.00 g of methyl butyrate in 40 ml of methanol, 4 Omg of platinum oxide was added and hydrogenated at normal temperature and pressure for 6 hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in dilute hydrochloric acid and washed with ether. The aqueous layer was mixed with carbonated lime and extracted with ether to make it alkaline. After washing and dehydration of the ether layer, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.04 g of a pale yellow liquid.
IRスぺクトル ジ (liq) cm— 1 ： 3384， 3312， 1736 マススぺクトル m/z ： 289 (M + ) IR spectrum (liq) cm— 1 : 3384, 3312, 1736 Mass spectrum m / z: 289 (M +)
NMRスペク トル (5(CDC13) ppm: 1.94(2H, qn, J=7.5Hz), 2.02(2H, brs), 2.32 (2H, t,J=7.5Hz), 2.63(2H, t, J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 5.39(lH,s), 6.83(1H, d, J= 3.5Hz)， 6.9K1H, dd， J=5, 3.5Hz)， 7.15(2H, d, J=8Hz), 7.19(1H, dd, J=5, 1Hz), 7.33 (2H，d, J=8Hz) NMR spectrum (5 (CDC1 3) ppm: 1.94 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.02 (2H, brs), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.66 (3H, s), 5.39 (lH, s), 6.83 (1H, d, J = 3.5Hz), 6.9K1H, dd, J = 5, 3.5Hz), 7.15 (2H, d, J = 8Hz), 7.19 (1H, dd, J = 5, 1Hz), 7.33 (2H, d, J = 8Hz)
参考例 69 ： 4— 〔4— 〔ァミノ （2—フリル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル Reference Example 69: 4- [4- [amino (2-furyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
4一 〔4— 〔アジド （2—フリノレ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル 1.56 gの メタノール 2 Oml溶液に、 酸化白金 2 Omgを加え、 常温常圧で 4.5時間水素添加 した。触媒を濾去後、 濾液を減圧留去した。 残渣を希塩酸に溶解し、 エーテルで 洗浄した。 水層に炭酸カリウムを加え、 アルカリ性としてエーテルで抽出した。 エーテル層は、 7j洗， 脱水後、 溶媒を減圧留去し、 淡黄色液体 0.90 gを得た。  41 To a solution of 1.56 g of methyl [4- [azido (2-furinole) methyl] phenyl] butyrate in 2 ml of methanol was added 2 mg of platinum oxide, and hydrogenated at normal temperature and pressure for 4.5 hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in dilute hydrochloric acid and washed with ether. The aqueous layer was added with potassium carbonate, made alkaline, and extracted with ether. After the ether layer was washed with 7j and dehydrated, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.90 g of a pale yellow liquid.
IRスぺクトル リ (liq) cm— 1 ： 3376， 3304， 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3376, 3304, 1738
マススぺク トル m/z ： 273 (M + ) Mass vector m / z: 273 (M + )
NMRスぺクトル (5(CDC13) ppm: 1.95(2H, qn, J=7.5Hz), 2.00-2.38(2H, br), 2. 33(2H, t, J=7.5Hz), 2.64(2H， t， J=7.5Hz), 3.66(3H， s), 5.14(1H, s), 6.10(1H， d， J= 3Hz)， 6.30(1H, dd, J=3, 2Hz)， 7.16(2H, d， J=8Hz), 7.29(2H, d， J=8Hz), 7.34(lH,s) 実施例 1 ： 4一 〔4_ 〔フヱニル （フエニルスルホニルァミノ） メチル〕 フエ二 ル〕 酪酸メチル NMR scan Bae spectrum (5 (CDC1 3) ppm: 1.95 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.00-2.38 (2H, br), 2. 33 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.64 (2H , T, J = 7.5Hz), 3.66 (3H, s), 5.14 (1H, s), 6.10 (1H, d, J = 3Hz), 6.30 (1H, dd, J = 3, 2Hz), 7.16 (2H , d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8 Hz), 7.34 (lH, s) Example 1: 4- [4_ [phenyl (phenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate
4一 〔 4— (アミノフヱニルメチル） フヱニル〕 酪酸メチル 2.50 g及びトリ ェチルァミン 1.35mlの塩化メチレン 1 0ml溶液に、 氷冷下、 ベンゼンスルホ二 ルクロリ ド 1.56 gの塩化メチレン 5ml溶液を加えた。 反応液を室温で 30分間 攪拌後、 希塩酸， 水で順次洗浄した。 塩化メチレン層を乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン） で精製し、 無色液体 2.70 gを得た。  4-1 [4- (Aminophenylmethyl) phenyl] To a solution of 2.50 g of methyl butyrate and 1.35 ml of triethylamine in 10 ml of methylene chloride was added a solution of 1.56 g of benzenesulfonyl chloride in 5 ml of methylene chloride under ice cooling. . After the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, it was washed successively with dilute hydrochloric acid and water. After drying the methylene chloride layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride) to obtain 2.70 g of a colorless liquid.
I Rスぺクトル リ (liq) cm— 1 ： 3288， 1736， 1328 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3288, 1736, 1328
NMRスぺクトル (5(CDC13) ppm: 1.88(2H, qn, J=7.5Hz), 2.28(2H, t, J=7.5Hz), 2.56(2H, t,J=7.5Hz), 3.65(3H,s), 5.32(1H, d, J=7.5Hz), 5.58(1H, d, J=7.5Hz), 7.06-7.52(12H,m), 7.66(2H， dd, J=8.5, 1.5Hz) 実施例 1の方法に準じて、 実施例 2〜 4の化合物を得た。 NMR scan Bae spectrum (5 (CDC1 3) ppm: 1.88 (2H, qn, J = 7.5Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.65 ( 3H, s), 5.32 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.58 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.06-7.52 (12H, m), 7.66 (2H, dd, J = 8.5, 1.5Hz ) According to the method of Example 1, the compounds of Examples 2 to 4 were obtained.
実施例 2 ： 4 - 〔フエニル （フエニルスルホニルァミノ） メチル〕 フエニル酢酸 メチル  Example 2: 4- [Phenyl (phenylsulfonylamino) methyl] methyl phenylacetate
性状 總液体  Properties Total liquid
I Rスぺクトル リ Cliq) cm一1 ： 3288， 1736 , 1328 IR spectrum (Cliq) cm- 1 : 3288, 1736, 1328
NMRスぺクトル d(CDCl3 ) ppm: 3. 55(2H, s), 3. 68(3H, s), 5. 15(1H, d, J=7Hz),NMR spectrum d (CDCl 3 ) ppm: 3.55 (2H, s), 3.68 (3H, s), 5.15 (1H, d, J = 7Hz),
5.58(1H, d， J=7Hz), 7. 04-7. 50(12H, m)， 7. 67(2H, dd, J=7, 1.5Hz) 5.58 (1H, d, J = 7Hz), 7.04-7.50 (12H, m), 7.67 (2H, dd, J = 7, 1.5Hz)
実施例 3 ： 3 - 〔4一 〔フヱニル （フヱニルスルホニルァミノ） メチル〕 フエ二 ル〕 プロピオン酸メチル  Example 3: 3- [4- [phenyl (phenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl propionate
性状 針状晶 （EtOH)  Properties Needle crystal (EtOH)
融点 1 3 2〜1 3 4。C  Melting point 13 2 to 1 3 4. C
分析値 C23H23N04 S Analytical value C 23 H 23 N0 4 S
理論値 67. 6; H, 5. 66; N, 3.42  Theory 67.6; H, 5.66; N, 3.42
実験値 C, 67. 54; H， 5.79; N， 3.34 Experimental values C, 67.54; H, 5.79; N, 3.34
M i ： 4 - 〔4一 〔 （4-フルオロフヱニル） （フヱニルスルホニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酷酸メチル  M i: 4- [4-[(4-fluorophenyl) (phenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl acid
性状 液体 Properties Liquid
I Rスペクトル リ (liq) cm _1 ： 3280 , 1736 IR spectrum (liq) cm_1 : 3280, 1736
NMRスぺクトル (5 (CDC13) ppm: 1.89(2H, qn, J=7. 5Hz), 2. 29(2H, t, J=7.5Hz), 2.57(2H, t, J=7.5Hz)， 3. 66(3H， s)， 5. 13(1H， d， J=7Hz), 5. 56(1H, d， J=7Hz), 6. 89(2H, t， J=8. 5Hz)， 6. 95(2H, d， J=8Hz), 7. 02(2H, d， J=8Hz), 7. 08(2H, dd, J=8. 5， 5Hz), 7.34( 2H， t, J=8Hz), 7.48(1H， t， J=7. 5Hz), 7. 66(2H, dd, J=8, 1Hz) NMR scan Bae spectrum (5 (CDC1 3) ppm: . 1.89 (2H, qn, J = 7 5Hz), 2. 29 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.66 (3H, s), 5.13 (1H, d, J = 7Hz), 5.56 (1H, d, J = 7Hz), 6.89 (2H, t, J = 8.5Hz) , 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 8.5, 5 Hz), 7.34 (2H, t, J = 8Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.66 (2H, dd, J = 8, 1Hz)
実施例 5 : 4 - C 4 - [ ( 4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） フエ二ルメチ ル〕 フエニル〕 酷酸メチル Example 5: 4-C4-[(4-phenylphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl phosphate
4— 〔4一 〔 （アミノ） フエニルメチル〕 フエニル〕 酪酸メチル 2. 5 0 g及び トリェチルァミン 1. 3 5 mlの塩化メチレン 1 0 nd溶液に、氷冷下、 4一クロ口べ ンゼンスルホニルクロリ ド 1. 8 6 gの塩化メチレン 5 ml溶液を加えた。反応液を 室温で 3 0分間攪撤、 希塩酸， 7jで順次洗浄した。塩化メチレン層を乾燥後、 溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン） で精製し、 無色液体 3. 0 0 gを得た。 4- (4-1 [(Amino) phenylmethyl] phenyl) methyl butyrate 2.50 g and triethylamine 1.35 ml of methylene chloride 10 nd solution under ice-cooling 4) Benzenesulfonyl chloride 1 .86 g of a 5 ml solution of methylene chloride was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, and washed sequentially with dilute hydrochloric acid and 7j. After drying the methylene chloride layer, the solvent was distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography (methyl chloride). And 3.0 g of a colorless liquid was obtained.
I Rスぺクトル リ ( liq) cm— 1 ： 3284， 1736， 1336 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3284, 1736, 1336
NMRスペクトル δ (CDC13 ) ppm ： 1. 90(2H, qn, J=7. 5Hz), 2. 30(2H, t, J=7. 5NMR spectrum δ (CDC1 3) ppm:. 1. 90 (. 2H, qn, J = 7 5Hz), 2. 30 (2H, t, J = 7 5
Hz), 2. 58(2H, t， J=7. 5Hz)， 3. 66(3H， s)， 5. 24( 1H， d， J=7. 5Hz)， 5. 59(1H， d, J=7. 5Hz),Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.66 (3H, s), 5.24 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.59 (1H, d, J = 7.5 Hz),
6. 92-7.30(11H， m)， 7. 54(2H, d， J=8. 5Hz) 実施例 5の方法に準じて、 実施例 6〜 1 5の化合物を得た。 6.92-7.30 (11H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz) According to the method of Example 5, the compounds of Examples 6 to 15 were obtained.
実施例 6 ： 4 - C ( 4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） フエニルメチル〕 フ ェニル 酸メチル Example 6: 4-C (4-monophenylphenylsulfonylamino) phenylmethyl] methyl phenylate
性状 無色液体 Properties Colorless liquid
I Rスぺクトル リ ( liq) cm— 1 ： 3280， 1736， 1334 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3280, 1736, 1334
匪 Rスぺクトル 5 (CDC13 ) ppm: 3. 57(2H, s), 3. 69(3H, s), 5. 24(1H, d, J=7Hz),Negation R scan Bae spectrum 5 (CDC1 3) ppm: 3. 57 (2H, s), 3. 69 (3H, s), 5. 24 (1H, d, J = 7Hz),
5. 60(1H, d， J=7Hz), 7. 01-7.29(11H, m)， 7. 54(2H， d， J=8. 5Hz) 5.60 (1H, d, J = 7Hz), 7.01-7.29 (11H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.5Hz)
実施例 7 : 3— 〔4— 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチ ル〕 フヱニル〕 プロピオン酸メチル Example 7: Methyl 3- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] propionate
性状 無色液体 Properties Colorless liquid
I Rスぺクトル レ (liq) cm— 1 ： 3284， 1738， 1332 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3284, 1738, 1332
NMRスぺクトル (5 (CDC13 ) ppm ： 2. 57(2H, t, J=8Hz), 2. 88(2H, t, J=8Hz), 3. 66NMR scan Bae spectrum (5 (CDC1 3) ppm: 2. 57 (2H, t, J = 8Hz), 2. 88 (2H, t, J = 8Hz), 3. 66
(3H， s)， 5. 36(1H, d, J=7. 5Hz), 5. 58(1H， d， J=7. 5Hz), 6. 99-7. 27(11H, m)， 7. 54(2H, d，(3H, s), 5.36 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.58 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.99-7.27 (11H, m), 7 . 54 (2H, d,
J=9Hz) (J = 9Hz)
実施例 8 ： 4 - 〔4— 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—フルォ ロフヱニル） メチル〕 フニニル〕 酪酸メチル Example 8: 4- [4-[(4-cyclophenylphenylsulfonylamino) (2-fluorophenyl) methyl] funinyl] methyl butyrate
性状 無色液体 Properties Colorless liquid
I Rスぺクトル リ ( liq) cm ： 3284， 1738  IR spectrum (liq) cm: 3284, 1738
NMRスペクトル δ (CDCh ) ppm ： 1. 90(2H, qn, J=7. 5Hz), 2. 30(2H, t, J=7. 5 Hz), 2. 59(2H， t, J=7. 5Hz)， 3. 65(3H, s), 5. 31(2H, d， J=7. 5Hz)， 5. 77(2H, d， J=7. 5Hz)， 6.89(1H, dd， J=10. 5， 8. 5Hz)， 6. 95-7. 25(3H, m), 7. 06(4H, s), 7. 26(2H, d， J=8. 5Hz)， NMR spectrum δ (CDCh) ppm: 1.90 (2H, qn, J = 7.5 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7 5 Hz), 3.65 (3H, s), 5.31 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 10.5, 8.5Hz), 6.95-7.25 (3H, m), 7.06 (4H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.5Hz),
7. 59(2H， d, J=8. 5Hz) 7.59 (2H, d, J = 8.5Hz)
実施例 9 ： 4 - 〔4一 〔 （4—クロロフヱニルスルホニルァミノ） （3—フルォ ロフヱニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル Example 9: 4- [4-([4-chlorophenylsulfonylamino) (3-fluoro Lophenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 柱状晶 (EtOH)  Properties Columnar crystals (EtOH)
融点 8 7〜88°C  Melting point 87-88 ° C
分析値 C24H23C 1 FN04 S Analytical value C 2 4H 23 C 1 FN0 4 S
理論値 C. 60.56; H, 4.87; N, 2.94  Theory C. 60.56; H, 4.87; N, 2.94
実験値 C. 60. 7; H, 4.86; N, 2.89  Experimental values C. 60.7; H, 4.86; N, 2.89
実施例 10 ： 4- 〔4一 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （4—フル オロフェニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル  Example 10: 4- (4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (4-fluorophenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 »板状晶 (i-Pr20-MeOH) Properties »Platelet (i-Pr 2 0-MeOH)
融点 89.5〜9 I°C  Melting point 89.5-9 ° C
元素分析値 C24H23C 1 FN04 S Elemental analysis value C 2 4H 23 C 1 FN0 4 S
理論値 C. 60.56; H, 4.87; N, 2.94  Theory C. 60.56; H, 4.87; N, 2.94
実験値 C, 60.47; H, 5.01; N, 2.77  Experimental values C, 60.47; H, 5.01; N, 2.77
実施例 1 1 ： 4- C4- [ (4一クロ口フエ二ル） （4ークロロフヱニルスルホ ニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル Example 11 1: 4-C4-[(4-chlorophenyl) (4-chlorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 淡黄色液体 Property Light yellow liquid
IRスぺクトル リ (liq) cm '1 ： 3280， 1738 IR scan Bae spectrum Li (liq) cm '1: 3280 , 1738
NMRスぺクトル S (CDCU) ppm ： 1.90(2H， qn, J=7.5Hz), 2.30(2H, t, J=7.5 Hz), 2.59(2H， t, J=7.5Hz), 3.67(3H, s), 5.09(1H, d， J=7.5Hz)， 5.55(1H, d， J=7.5Hz)， 6.94(2H, d， J=8.5Hz)， 7.03(2H, d， J=8.5Hz)， 7.07(2H, d, J=8.5Hz)， 7.2K2H, d, J=8.5 Hz), 7.30(2H， d， J=8.5Hz), 7.56(2H, d, J=8.5Hz)  NMR spectrum S (CDCU) ppm: 1.90 (2H, qn, J = 7.5 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.67 (3H, s), 5.09 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.55 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.07 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.2K2H, d, J = 8.5Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.5Hz)
実施例 12 ： 4- C4- C (4—クロ口フエニルスルホニルァミノ） （4ーメチ ルフヱニル） メチル〕 フエ二ル〕 酪酸メチル Example 12: 4-C4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) (4-methylphenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 總針状晶 (i-Pr20-EtOH) Properties Total needles (i-Pr 20 -EtOH)
融点 89.5〜90.5°C Melting point 89.5-90.5 ° C
5 ^分析値 C25H26C 1 04 S 5 ^ analysis C 25 H 26 C 1 0 4 S
理論値 C. 63.62; H, 5.55; N, 2.97  Theory C. 63.62; H, 5.55; N, 2.97
実験値 C. 63.61; H, 5.57; N, 2.97  Experimental C. 63.61; H, 5.57; N, 2.97
HIS例 13 : 4 - C4- 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—メ ト キシフヱニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル HIS example 13: 4-C4-[(4-monophenylphenylsulfonylamino) (2-meth Xyphenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 無色液体 Properties Colorless liquid
I Rスぺクトル リ ( liq) cm— 1 ： 3292， 1736 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3292, 1736
NMRスペクトル δ (CDCh ) ppm ： 1. 90(2H, qn, J=7. 5Hz), 2. 30(2H, t, J=7. 5 Hz), 2. 59(2H， t, J=7. 5Hz)， 3. 62(3H， s)， 3. 65(3H, s)， 5. 65(2H， d， J=9Hz)， 5. 81(2H, d， J=9Hz), 6. 68(1H， d， J=8Hz), 6. 81(1H， t， J=7. 5Hz), 6. 97( 1H, dd， J=7. 5， 1. 5Hz)， 7. 03 (2H， d， J=8Hz), 7. 09(2H, d， J=8Hz), 7. 16-7. 21(1H， m), 7. 19(2H, d, J=9Hz), 7. 52(2H, d， J=9Hz)  NMR spectrum δ (CDCh) ppm: 1.90 (2H, qn, J = 7.5 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7 5 Hz), 3.62 (3H, s), 3.65 (3H, s), 5.65 (2H, d, J = 9 Hz), 5.81 (2H, d, J = 9 Hz), 6. 68 (1H, d, J = 8Hz), 6.81 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.5, 1.5Hz), 7.03 (2H , D, J = 8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16-7. 21 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 9 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9Hz)
実施例 1 4 : 4 - ( 4 - C ( 4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （4—トリ フルォロメチルフエニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル Example 14: 4: 4- (4-C (4-cyclophenylphenylsulfonylamino) (4-trifluoromethylphenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 無色結晶 U-Pr20-MeOH) Properties Colorless crystals U-Pr 20 -MeOH)
融点 1 0 5〜 1 0 6 °C Melting point 105-106 ° C
元素分析値 C 25H23 F 3 C 1 N04 S Elemental analysis value C 25 H 23 F 3 C 1 N0 4 S
理論値 C. 57. 09 ; H, 4.41 ; N, 2. 66  Theory C. 57.09; H, 4.41; N, 2.66
実験値 C. 57. 01 ; H, 4. 37; N, 2. 51  Experimental C. 57.01; H, 4.37; N, 2.51
実施例 1 5 ： 5— 〔4一 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメ チル〕 フヱニル〕 吉草酸メチル Example 15: 5- (4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl valerate
性状 無色液体 Properties Colorless liquid
I Rスぺクトル リ (liq) cm—1 ： 3284， 1738 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3284, 1738
NMRスペク トル 5 (CDC13) ppm : 1. 50-1. 73(4H, m), 2.33(2H, t, J=7Hz), 2. 56 (2H， t， J=7Hz), 3. 66(3H, s)， 5. 21 (1H, d, J=7. 5Hz), 5. 59(1H， d， J=7. 5Hz), 6. 98(2H， d， J=8. 5Hz)， 7. 0K2H, d， J=8. 5Hz)， 7. 07-7. 18(2H，m)， 7. 18-7. 23(3H, m), 7. 25(2H, d， J= 8. 5Hz), 7. 54(2H, d， J=8. 5Hz) NMR spectrum 5 (CDC1 3) ppm:. 1. 50-1 73 (4H, m), 2.33 (2H, t, J = 7Hz), 2. 56 (2H, t, J = 7Hz), 3. 66 (3H, s), 5.21 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.59 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.0K2H, d, J = 8.5Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.18-7.23 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz)
実施例 1 6 ： (-) - 4 - ( 4 - ί ( 4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フ ェニルメチル〕 フエニル〕 酪酸メチル Example 16: (-)-4- (4- (4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate
(+) - 4 - 〔4— (アミノフェニルメチノレ） フェニル〕 酪酸メチル 4. 2 8 g 及びトリェチルァミン 2. 5 3 mlの塩化メチレン 2 5 ml溶液に、 氷冷下、 4—クロ 口ベンゼンスルホニルクロリ ド 3. 5 1 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 を希塩酸， 炭酸カリウム水溶液， 水で順次洗浄した。 塩化メチレン層を脱水後、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン） で精製し、 晶 5.73 gを得た。 ェ一テルとイソプロピルエーテルの混 液から再結晶して、 融点 66.5〜6 8 °Cの無色プリズム晶を得た。 (+)-4-[4- (Aminophenylmethinole) phenyl] Methyl butyrate (4.28 g) and triethylamine (2.53 ml) in methylene chloride (25 ml) were added under ice-cooling to give 4-benzene benzenesulfonyl. 3.51 g of chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed sequentially with dilute hydrochloric acid, aqueous potassium carbonate solution and water. After dehydrating the methylene chloride layer, The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel chromatography (methylene chloride) to obtain 5.73 g of crystals. Recrystallization from a mixture of ether and isopropyl ether gave colorless prisms having a melting point of 66.5 to 68 ° C.
元素分析値 C24H24C 1N04 S Elemental analysis value C 2 4H 24 C 1N0 4 S
理論値 C. 62.94; H, 5.28; N, 3.06  Theory C. 62.94; H, 5.28; N, 3.06
実験値 C. 63.01; H, 5.34; N, 3.13  Experimental C. 63.01; H, 5.34; N, 3.13
比旋光度 〔a〕 D 2° - 8.3° (c=l,MeOH) Specific rotation (a) D 2 °-8.3 ° (c = l, MeOH)
実施例 1 7 ： (+) — 4— 〔4— 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） フ ェニルメチル〕 フエニル〕 酪酸メチル Example 17: (+) — 4— [4 — [((4-cyclophenylphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate
mi 6の方法に準じ、 （一) —4— C4- (ァミノフエニルメチル） フヱニ ル〕 酪酸メチル 3.0 5 gカヽら^ 晶 4.25 gを得た。 エーテルとイソプロピル エーテルの混液から再結晶して、 融点 6 6-68.5 °Cの無色プリズム晶を得た。  According to the method of mi 6, (1) —4-C4- (aminophenylmethyl) phenyl] methyl butyrate 3.05 g Carapalla crystal 4.25 g was obtained. Recrystallization from a mixture of ether and isopropyl ether gave colorless prisms with a melting point of 66-68.5 ° C.
5 ^分析値 C24H24C 1 04 S 5 ^ analysis C 24 H 2 4C 1 0 4 S
理論値 C. 62.94; H, 5.28; N, 3.06  Theory C. 62.94; H, 5.28; N, 3.06
実験値 C. 62.84; H, 5.30; N, 2.98  Experimental C. 62.84; H, 5.30; N, 2.98
Jffi光度 〔な〕 D 20 + 8.3° (c=l, eOH) Jffi luminosity [na] D 20 + 8.3 ° (c = l, eOH)
実施例 18 ： 4- C4 - 〔（4一フルオロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニル メチル〕 フヱニル〕 酷酸メチル Example 18: 4-C4-[((4-fluorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl severe acid
4- C4- (ァミノフエ二ルメチノレ） フエニル〕 酪酸メチル 2.50 g及びトリ ェチルァミン 1.3 5 mlの塩化メチレン 1 0 mi溶液に、 氷冷下、 4ーフノレオ口ベン ゼンスルホニルク口リ ド 1.72 の塩化メチレン 5 ml溶液を加えた。反応液を室 温で 1時間攪拌後、希塩酸， 水で順次洗浄した。塩化メチレン層を脱水後、 溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン） て囀製し、 無色液体 2.89 gを得た。  4-C4- (Aminophenylmethinole) phenyl] To a solution of 2.50 g of methyl butyrate and 1.35 ml of methylene chloride in 10 mi of methylene chloride was added, under ice-cooling, 5 ml of methylene chloride of 1.72 of benzenesulfonyl chloride with 4-phenylphenol. The solution was added. After the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, it was washed successively with diluted hydrochloric acid and water. After dehydration of the methylene chloride layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride) to give 2.89 g of a colorless liquid.
IRスぺクトル リ (liq) cm _1 ： 3284， 1738 IR spectrum (liq) cm_1 : 3284, 1738
マススぺク卜ノレ m/z ： 441 (M + ) Mass spec m / z: 441 (M + )
NMRスペクトル δ (CDCls) ppm ： 1.89(2H, qn, J=7.5Hz), 2.30C2H, t, J=7.5 Hz), 2.58(2H, t, J=7.5Hz)， 3.66(3H, s)， 5.19(2H, d， J=7.5Hz), 5.59(2H， d， J=7.5Hz)， 6.97(2H, t， J=8.5Hz)， 7.01(4H, s)， 7.07-7.26(5H, m)， 7.63(2H, dd， J=8.5， 5Hz) 実施例 1 8の方法に準じて、 実施例 1 9及び 2 0の化合物を得た。 NMR spectrum δ (CDCls) ppm: 1.89 (2H, qn, J = 7.5 Hz), 2.30C2H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.66 (3H, s), 5.19 (2H, d, J = 7.5Hz), 5.59 (2H, d, J = 7.5Hz), 6.97 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.01 (4H, s), 7.07-7.26 (5H, m ), 7.63 (2H, dd, J = 8.5, 5Hz) According to the method of Example 18, the compounds of Examples 19 and 20 were obtained.
実施例 1 9 ： 4 - [4 - C (4—フルオロフェニル） （4—フルオロフェニルス ルホニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル Example 19: 4- [4-C (4-fluorophenyl) (4-fluorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 無色板状晶 （ト Pr20- MeOH) Properties Colorless plate crystals (Pr 20- MeOH)
融点 9 7〜 98 °C Melting point 97-98 ° C
元素分析値 C24H23F2 N04 S Elemental analysis value C 24 H 23 F 2 N0 4 S
理論値 C. 62.73; H, 5.05; N, 3.05  Theory C. 62.73; H, 5.05; N, 3.05
実験値 C. 62.65; H， 5.14; N, 2.91  Experimental values C. 62.65; H, 5.14; N, 2.91.
実施例 20 ： 4- (4- C (4一クロ口フエニル） （4—フルオロフェニルスル ホニルァミノ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル Example 20: 4- (4-C (4-chlorophenyl) (4-fluorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 無色針状晶 （ト Pr20-MeOH) Properties Colorless needles (Pr 20 -MeOH)
融点 1 07〜 1 0 8。C Mp 107-108. C
元素分析値 C24H23C 1 FNO4 S Elemental analysis value C 2 4H 23 C 1 FNO4 S
理論値 C. 60.56; H， 4.87; N, 2.94  Theory C. 60.56; H, 4.87; N, 2.94
実験値 C. 60.60; H, 4.82; N, 2.84  Experimental values C. 60.60; H, 4.82; N, 2.84
実施例 2 1 ： 4— 〔4一 〔 （4一ブロモフエニルスルホニルァミノ） フエニルメ チル〕 フエニル〕 酪酸メチル Example 21 1: 4-([4-[(4-bromophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate
4一 〔 4一 （アミノフェニルメチノレ） フェニル〕 酪酸メチル 2.00 g及びトリ ェチルアミン 1.08mlの塩化メチレン 1 0ml溶液に、 氷冷下、 4—ブロモベンゼ ンスルホニルクロリ ド 1.8 1 gの塩化メチレン 5ml溶液を加えた。反応液を室温 で 1時間攪拌後、 希塩酸、 水で順次洗浄した。塩化メチレン層を脱水後、 溶媒を 減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン） で 精製し、 無色結晶 1.8 0 gを得た。 ジェチルエーテルとイソプロピルエーテルの 混液から再結晶して、 融点 1 00.5〜1 0 2 °Cの無色針状晶を得た。  4-1 [4-1 (aminophenylmethinole) phenyl] To a solution of 2.00 g of methyl butyrate and 1.08 ml of triethylamine in 10 ml of methylene chloride was added a solution of 1.8 g of 4-bromobenzenesulfonyl chloride in 5 ml of methylene chloride under ice-cooling. added. After the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, it was sequentially washed with dilute hydrochloric acid and water. After dehydration of the methylene chloride layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride) to obtain 1.80 g of colorless crystals. Recrystallization from a mixture of getyl ether and isopropyl ether gave colorless needles having a melting point of 100.5 to 102 ° C.
元素分析値 C24H24B rN04 S Elemental analysis value C 24 H 24 B rN0 4 S
理論値 C. 57.37; H, 4.81; N, 2.79  Theory C. 57.37; H, 4.81; N, 2.79
実験値 C, 57.44; H, 4.80; N, 2.77 実施例' 21の方法に準じて、 実施例 22の ί匕^を得た。 Experimental C, 57.44; H, 4.80; N, 2.77 According to the method of Example '21, the shading of Example 22 was obtained.
実施例 22 ： 4— 〔4一 〔 （4—ブロモフエニルスルホニブレアミノ） （4一フル オロフニニル) メチノレ〕 フエニル〕 酪酸メチル  Example 22: 4- [4-[(4-bromophenylsulfonibreamino) (4-fluorophenylinyl) methinole] phenyl] methyl butyrate
性状 扳状晶 （i_Pr20-MeOH) Properties Crystalline (i_Pr 20 -MeOH)
融点 93.5〜94.5°C  Melting point 93.5-94.5 ° C
元素分析値 C24H23BrFN04 S Elemental analysis value C 24 H 23 BrFN0 4 S
理論値 C, 55.39; H, 4.45; N, 2.69  Theoretical C, 55.39; H, 4.45; N, 2.69
実験値 C. 55.29; H, 4.56; N, 2.53  Experimental C. 55.29; H, 4.56; N, 2.53
実施例 23 ： 4- C4- [ (4一メチルフエニルスルホニルァミノ） フエニルメ チル〕 フエニル〕 酷酸メチル Example 23: 4-C4-[(4-Methylphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl severe acid
4- C4- (アミノフエ二ルメチノレ） フエニル〕 酪酸メチル 2.0 Og及びトリ ェチルアミン 1.08mlの塩化メチレン 1 Oml溶液に、 氷冷下、 p-トルエンスルホ ニルクロリ ド 1.35 gの塩化メチレン 5 ml溶液を加えた。反応液を室温で 1時間 攪赚、 希塩酸， 水で順次洗浄した。塩化メチレン層を麻後、 溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン） で精製し、 液体 2.28 gを得た。  4-C4- (Aminophenylmethinole) phenyl] To a solution of 2.0 Og of methyl butyrate and 1.08 ml of triethylamine in 1 Oml of methylene chloride was added a solution of 1.35 g of p-toluenesulfonyl chloride in 5 ml of methylene chloride under ice-cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, and washed sequentially with diluted hydrochloric acid and water. After removing the methylene chloride layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride) to obtain 2.28 g of a liquid.
IRスぺクトル リ (liq) cm ： 3284， 1736  IR spectrum (liq) cm: 3284, 1736
マススぺクトル m/z ： 437 (M + ) Mass spectrum m / z: 437 (M + )
NMRスペクトル (CDC13) pm ： 1.89(2H, qn, J=7.5Hz), 2.30(2H, t, J=7.5 Hz), 2.37(3H, s)， 2.57(2H, t， J=7.5Hz), 3.66(3H, s)， 5.07(1H, d, J=7Hz), 5.54(1H, d, J=7Hz), 7.00(4H, s)， 6.94-7.24(7H, m), 7.55(2H, d, J=8.5Hz) 実施例 23の方法に準じて、 実施例 24の化合物を得た。 NMR spectrum (CDC1 3) pm: 1.89 ( 2H, qn, J = 7.5Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.37 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.66 (3H, s), 5.07 (1H, d, J = 7Hz), 5.54 (1H, d, J = 7Hz), 7.00 (4H, s), 6.94-7.24 (7H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz) According to the method of Example 23, the compound of Example 24 was obtained.
実施例 24 ： 4- C4- C (4—フルオロフヱニル） （4ーメチルフヱニルスル ホニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル Example 24: 4-C4-C (4-fluorophenyl) (4-methylphenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate
性状 ^fe板状晶 （i-Pr20- MeOH) Properties ^ fe plate-like crystal (i-Pr 2 0- MeOH)
融点 80〜81。C 80-81. C
分析値 C25H26FN04 S Analytical value C 25 H 26 FN0 4 S
理論値 C, 65.91; H, 5.75; N, 3.07 実験値 C. 65.84; H， 5.90; N, 2.90 Theoretical C, 65.91; H, 5.75; N, 3.07 Experimental values C. 65.84; H, 5.90; N, 2.90.
実施例 25 : 4— 〔4— 〔 （4ーメ トキシフエニルスルホニルアミノ） フエニル メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル Example 25: 4- (4-[(4-Methoxyphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate
4- C4- (アミノフエ二ルメチル） フエニル〕 酪酸メチル 2.00 g及びトリ ェチルァミン 1.08mlの塩化メチレン 1 Oml溶液に、 氷冷下、 4ーメ トキシベン ゼンスルホニルクロリ ド 1.46 gの塩化メチレン 5 ml溶液を加えた。 反応液を室 温で 1時間攪拌後、 希塩酸， 水で順次洗浄した。塩化メチレン層を脱水後、 溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン） で精製し、 無色液体 1.90 gを得た。  4-C4- (aminophenylmethyl) phenyl] To a solution of 2.00 g of methyl butyrate and 1.08 ml of triethylamine in 1 Oml of methylene chloride is added a solution of 1.46 g of 4-methoxybenzene benzenesulfonyl chloride in 5 ml of methylene chloride under ice-cooling. Was. After the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, it was washed successively with dilute hydrochloric acid and water. After dehydration of the methylene chloride layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride) to obtain 1.90 g of a colorless liquid.
I Rスぺクトル リ (liq) cm— 1 ： 3288， 1736 IR spectrum (liq) cm— 1 : 3288, 1736
マススぺクトル m/z ： 453 (M + ) Mass spectrum m / z: 453 (M +)
NMRスペクトル δ (CDCU) ppm ： 1.89(2H, qn, J=7.5Hz), 2.29(2H, t, J=7.5 Hz), 2.57(2H， t, J=7.5Hz)， 3.66(3H, s), 3.83(3H, s)， 5.07(1H, d， J=7Hz), 5.53(1H， d， J=7Hz), 6.79(2H, d， J=9Hz), 7.01(4H, s)， 7.07-7.24(5H, ra)， 7.59(2H， d， J=9Hz) 実施例 25の方法に準じて、 実施例 26の化合物を得た。  NMR spectrum δ (CDCU) ppm: 1.89 (2H, qn, J = 7.5 Hz), 2.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.66 (3H, s) , 3.83 (3H, s), 5.07 (1H, d, J = 7Hz), 5.53 (1H, d, J = 7Hz), 6.79 (2H, d, J = 9Hz), 7.01 (4H, s), 7.07- 7.24 (5H, ra), 7.59 (2H, d, J = 9 Hz) According to the method of Example 25, the compound of Example 26 was obtained.
実施例 26 ： 4— 〔4— 〔 （4一フルオロフヱニル） （4—メ トキシフヱニルス ルホニルァミノ） メチノレ〕 フェニル〕 酪酸メチル Example 26: 4- [4-[(4-fluorophenyl) (4-methoxyphenylsulfonylamino) methinole] phenyl] methyl butyrate
性状 無色板状晶 (i-Pr20-MeOH) Properties Colorless plate crystals (i-Pr 20 -MeOH)
融点 81〜82.5°C Melting point 81-82.5 ° C
元素分析値 C25H26FNO5 S Elemental analysis value C 25 H 26 FNO 5 S
理論値 C, 63.68; H, 5.56; N, 2.97  Theoretical C, 63.68; H, 5.56; N, 2.97
実験値 C. 63.47; H， 5.71; N, 2.78  Experimental values C. 63.47; H, 5.71; N, 2.78.
実施例 27 ： 4- C4- C (4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—チェ ニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸メチル Example 27: 4-C4-C (4-cyclophenylphenylsulfonylamino) (2-phenyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
4一 〔4一 〔ァミノ （2—チェニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル 2.5 O g 及びトリェチルァミン 1.33 mlの塩化メチレン 25 ml溶液に、 氷冷下、 4一クロ 口ベンゼンスルホニルクロリ ド 1.82 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 を希塩酸、 炭酸カリウム水溶液、 水で順次洗浄した。塩化メチレン層を脱水後、 溶媒を減圧留去し、 無色結晶 1.75 gを得た。 エタノールから再結晶して、 融点 I 15.5—1 17.5 °Cの無色プリズム晶を得た。 4-1 [4-1 [Amino (2-phenyl) methyl] phenyl] To a solution of 2.5 Og of methyl butyrate and 1.33 ml of triethylamine in 25 ml of methylene chloride was added 1.82 g of benzenesulfonyl chloride in a mixture of 4 and 1, under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed successively with dilute hydrochloric acid, an aqueous potassium carbonate solution and water. After dehydrating the methylene chloride layer, The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.75 g of colorless crystals. Recrystallization from ethanol gave colorless prisms with a melting point of I 15.5-1 17.5 ° C.
分析値 C22H22C 1N04 S2 Analytical value C 22 H 22 C 1N0 4 S 2
理論値 C. 56.95; H, 4.78; N, 3.02  Theory C. 56.95; H, 4.78; N, 3.02
実験値 C. 56.87; H, 4.81; N, 3.06  Experimental C. 56.87; H, 4.81; N, 3.06
実施例 28 ： 4- C4- C (4—クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—フリ ル） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル  Example 28: 4-C4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) (2-furyl) methyl] phenyl] methyl butyrate
4— C4- 〔アミノ （2—フリノレ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル 0.90 g及 びトリエチノレアミン 0.5 1mlの塩化メチレン 1 0 ml溶液に、 氷冷下、 4一クロ口 ベンゼンスルホニルクロリ ド 0.69 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。反応液を 希塩酸、炭酸カリウム水溶液、 水で順次洗浄した。塩化メチレン層を、脱水後、 溶媒を^ EE留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン） て囀製し、 ^^晶 0.60 gを得た。酢酸ェチルとイソプロピルエーテルの 混液から再結晶して融点 9 6-97.5°Cの^ プリズム晶を得た。  4-C4- [Amino (2-furinole) methyl] phenyl] Methyl butyrate 0.90 g and triethynoleamine 0.5 1 ml methylene chloride 10 ml solution under ice-cooling 4 4-neck benzenesulfonyl chloride 0.69 g Was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed sequentially with dilute hydrochloric acid, aqueous potassium carbonate solution and water. After dehydration of the methylene chloride layer, the solvent was distilled off. The residue was made into a song by silica gel column chromatography (methylene chloride) to obtain 0.60 g of ^^ crystal. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether gave ^ prism crystals with a melting point of 96-97.5 ° C.
分析値 C22H22C1N05 S Analytical value C 22 H 22 C1N0 5 S
理論値 C, 58.99; H, 4.95; N， 3.13  Theory C, 58.99; H, 4.95; N, 3.13
実験値 C. 58.80; H, 4.84; N, 3.15  Experimental C. 58.80; H, 4.84; N, 3.15
実施例 29 ： 4- C4 - C (4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） フヱニルメ チル〕 フヱニル〕 酪酸 Example 29: 4-C4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid
4一 C4 - 〔 （4一クロ口フエニルスルホニノレアミノ） フエニルメチル〕 フエ ニル〕 酪酸メチル 2.7 0 gのメタノール 7 ml溶液に 2 N—水酸化ナトリゥム水溶 液 6mlを加え、 室温で 3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え、 希 塩酸で酸性とした後、 塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を乾燥後、 溶媒 を 留去し、 ^^晶 2. 1 0 gを得た。酢酸ェチルとイソプロピルエーテルの 混液から再結晶して、 融点 153〜155.5¾の 針状晶を得た。  4-C4-[(4-phenylphenylsulfoninoleamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate 2.70 g of methanol solution in 2.70 g of 2N-sodium hydroxide 6 ml was added and stirred at room temperature for 3 hours. . The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride. After drying the methylene chloride layer, the solvent was distilled off to obtain 2.10 g of ^^ crystals. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether gave needles having a melting point of 153 to 155.5¾.
¾ ^分析値 C23H22C 1N04 S ¾ ^ Analytical value C 23 H 22 C 1N0 4 S
理論値 C. 62.23; H, 4.99; N, 3.16  Theory C. 62.23; H, 4.99; N, 3.16
実験値 C, 62.10; H, 5.03; N, 2.97  Experimental values C, 62.10; H, 5.03; N, 2.97
¾1例 30 : 4- 〔フエニル （フエニルスルホニルァミノ） メチノレ〕 フヱニル酢 酸 ¾1 example 30: 4- [phenyl (phenylsulfonylamino) methinole] phenyl vinegar acid
1.80 gの 4— 〔 （フエニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フエニル酢 酸メチルのメ夕ノール 5 ml溶液に、 2 Ν-τΚ酸化ナトリゥム水溶液 4.6 mlを加え、 室温で 6時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え、 希塩酸で酸性とし た。析出結晶を濾取し、 無色結晶 1.42 gを得た。 酢酸ェチルから再結晶して、 融点 168〜 169 °Cの無色針状晶を得た。  To a solution of 1.80 g of 4-[(phenylsulfonylamino) phenylmethyl] methylphenylacetate in 5 ml of methanol, 4.6 ml of aqueous solution of sodium 2-t-sodium oxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with diluted hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration to give 1.42 g of colorless crystals. Recrystallization from ethyl acetate gave colorless needles mp 168-169 ° C.
元素分析値 C21H19N04 S Elemental analysis C 21 H 19 N0 4 S
理論値 C. 66.12; H, 5.02; N, 3.67  Theory C. 66.12; H, 5.02; N, 3.67
実験値 C. 65.95; H, 5.07; N, 3.47  Experimental C. 65.95; H, 5.07; N, 3.47.
実施例 31 ： 4 - C4 - C (4—フルオロフェニル） （フヱニルスルホニルアミ ノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸 Example 31: 4-C4-C (4-fluorophenyl) (phenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid
4一 〔4- 〔 （4—フルオロフヱニル） （フヱニルスルホニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸メチル 1.50 gのメタノール 1 Oml溶液に 2 Ν—τ酸化ナトリウ ム水溶液 3.4 mlを加え、 1時間加熱還流した。 反応溶媒を減圧留去し、 残渣に水 を加え、 希塩酸で酸性として、 塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗 し、 脱水後、 溶媒を留去して無色結晶 1.64 gを得た。酢酸ェチルーイソプロピ ノレエーテノレ混液から再結晶して、 融点 1 19〜120 °Cの無色針状晶を得た。 I Rスぺクトル (liq) cm ： 3272， 1706  4- (4-[(4-Fluorophenyl) (phenylsulfonylamino) methyl] phenyl] methyl butyrate To a solution of 1.50 g of methanol in 1 Oml, add 3.4 ml of 2Ν-τ sodium hydroxide aqueous solution and heat to reflux for 1 hour did. The reaction solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with water, and after dehydration, the solvent was distilled off to obtain 1.64 g of colorless crystals. Recrystallization from a mixed solution of ethyl acetate-isopropionate ethereol gave colorless needles having a melting point of 119 to 120 ° C. IR spectrum (liq) cm: 3272, 1706
NMRスペクトル δ (CDCh) ppm ： 1.90(2H, qn, J=7.5Hz), 2.34(2H, t, J=7.5 Hz), 2.60(2H, t, J=7.5Hz), 5.23(1H, d, J=7Hz), 5.56(1H, d, J=7Hz), 6.89(2H, t,J= 9Hz), 6.97(2H, d， J=8.5Hz), 7.02(2H, d， J=8.5Hz)， 7.08(2H， dd， J=9， 5Hz)， 7.35(2H， t, J=8Hz)， 7.48(1H, t, J=8Hz), 7.67(2H, dd, J=8.5， 1Hz) 実施例 29〜31の方法に準拠して、 実施例 32〜52の化合物を得た。  NMR spectrum δ (CDCh) ppm: 1.90 (2H, qn, J = 7.5 Hz), 2.34 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.23 (1H, d, J = 7Hz), 5.56 (1H, d, J = 7Hz), 6.89 (2H, t, J = 9Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.08 (2H, dd, J = 9, 5Hz), 7.35 (2H, t, J = 8Hz), 7.48 (1H, t, J = 8Hz), 7.67 (2H, dd, J = 8.5, 1Hz) According to the methods of 29 to 31, the compounds of Examples 32 to 52 were obtained.
実施例 32 ： 4— 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フエニル酢酸 Example 32: 4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenylacetic acid
性状 無色結晶 （DMF-H20) Properties colorless crystals (DMF-H 2 0)
融点 217〜21 9°C Melting point 217-21 9 ° C
元素分析値 CaiHisC 1 04 S 理論値 C. 60.65; H， 4.36; N， 3.37 Elemental analysis value CaiHisC 1 0 4 S Theory C. 60.65; H, 4.36; N, 3.37
実験値 C, 60. 1; H， 4.56; N, 3.35  Experimental values C, 60.1; H, 4.56; N, 3.35
実施例 33 ： 3— 〔4一 〔フエニル （フエニルスルホニルァミノ） メチル〕 フエ ニル〕 プロピオン酸  Example 33: 3- [4- [phenyl (phenylsulfonylamino) methyl] phenyl] propionic acid
性状 ffifeif "状晶 （AcOEt-i-Pr20) Properties ffifeif "JoAkira (AcOEt-i-Pr 2 0 )
融点 1 30.5〜1 31.5°C  Melting point 130.5 ~ 131.5 ° C
分析値 C22H2iN04 S Analytical value C 22 H 2 iN0 4 S
理論値 C. 66.82; H, 5.35; N， 3.54  Theory C. 66.82; H, 5.35; N, 3.54
実験値 66.72 ; H, 5. 0; N, 3.34  Experimental 66.72; H, 5.0; N, 3.34
4 ： 3- C4- 〔（4—クロ口フエニルスルホニルァミノ） フヱニルメ チル〕 フヱニル〕 プロピオン酸  4: 3-C4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] propionic acid
性状 針状晶 (AcOEt-i-Pr20) Properties Needle crystal (AcOEt-i-Pr 20 )
融点 1 57〜158.5°C Melting point 1 57-158.5 ° C
分析値 C22H2oC lN04 S Analytical value C 22 H 2 oC lN0 4 S
理論値 C. 61.46; H, 4.69; N， 3.26  Theory C. 61.46; H, 4.69; N, 3.26
実験値 C. 61.30; H, 4.69; N, 3.02  Experimental C. 61.30; H, 4.69; N, 3.02
実施例 35 ： 4- C4- 〔フエニル （フエニルスルホニルァミノ） メチノレ〕 フエ ニル〕 賂酸 Example 35: 4-C4- [phenyl (phenylsulfonylamino) methinole] phenyl] acrylic acid
性状 針状晶 (AcOEt-i-Pr20) Properties Needle crystal (AcOEt-i-Pr 20 )
融点 131.5~132.5°C 131.5 ~ 132.5 ° C
分析値 C23H23N04 S Analytical value C 23 H 23 N0 4 S
理論値 C. 67. 6; H, 5.66; N, 3.42  Theory C. 67.6; H, 5.66; N, 3.42
実験値 C, 67.54; H, 5.72; N, 3.15  Experimental values C, 67.54; H, 5.72; N, 3.15
実施例 36 Example 36
4- [4- 〔（4ークロロフヱニルスゾレホニルァミノ） （2—フルオロフェニ ル） メチル〕 フエニル〕 酪酸  4- [4-[(4-chlorophenylszolephonylamino) (2-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyric acid
性状 針状晶 （AcOEt+Pr20) Properties Needle crystal (AcOEt + Pr 20 )
融点 128-129°C 128-129 ° C
分析値 C23H2iC l FN04 S 理論値 C, 59.80; H， 4.58; N, 3.03 Analytical value C 23 H2iC l FN0 4 S Theory C, 59.80; H, 4.58; N, 3.03
実験値 C. 59.68; H， 4.54; N， 2.93  Experimental values C. 59.68; H, 4.54; N, 2.93.
実施例 37 : 4— 〔4一 〔 （4—クロ口フエニルスルホニルァミノ） （3—フル オロフヱニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸 Example 37: 4- [4-1-((4-chlorophenylsulfonylamino) (3-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyric acid
性状 無色針状晶 （AcOEt-ト Pr20) Properties Colorless needles (AcOEt-Pr 20 )
融点 12卜 130 °C Melting point 12 ° C 130 ° C
元素分析値 C23H2iC 1 FN04 S Elemental analysis value C 23 H 2 iC 1 FN0 4 S
理論値 C. 59.80; H, 4.58; N, 3.03  Theory C. 59.80; H, 4.58; N, 3.03
実験値 C. 59.74; H, 4.61; N, 2.96  Experimental C. 59.74; H, 4.61; N, 2.96
実施例 38 ： 4— 〔4一 〔 （4—クロ口フエニルスルホニルァミノ） （4一フル オロフヱ二ル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸 Example 38: 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (4-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyric acid
性状 無色結晶 （AcOEt- i-Pr20) Properties colorless crystals (AcOEt- i-Pr 2 0)
融点 169.5〜170.5。C 169.5-170.5. C
元素分析値 C23H2,C 1 FNO4 S Elemental analysis C 23 H 2 , C 1 FNO4 S
理論値 C. 59.80; H, 4.58; N, 3.03  Theory C. 59.80; H, 4.58; N, 3.03
実験値 C. 59.77; H, 4.58; N, 3.02  Experimental C. 59.77; H, 4.58; N, 3.02
実施例 39 ： 4- C4- C (4一クロ口フエニル） （4—クロ口フエニルスルホ ニルァミノ） メチル〕 フヱニル〕 酪酸 Example 39: 4-C4-C (4-chlorophenyl) (4-chlorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid
性状 針状晶 （AcOEt-i-Pr20) Properties needles (AcOEt-i-Pr 2 0 )
融点 152〜153。C 152-153. C
元素分析値 C23H21C 12 N04 S Elemental analysis value C23H21C 1 2 N0 4 S
理論値 C. 57.75; H, 4.42; N, 2.93  Theory C. 57.75; H, 4.42; N, 2.93
実験値 C. 57.79; H, 4.46; N, 2.81  Experimental C. 57.79; H, 4.46; N, 2.81
実施例 40 ： 4一 〔4— 〔 （4—クロ口フエニルスルホニルァミノ） （4ーメチ ルフヱニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸 Example 40: 4- (4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (4-methylphenyl) methyl] phenyl] butyric acid
性状 無色針状晶 （AcOEt-ト Pr20) Properties Colorless needles (AcOEt-Pr 20 )
融点 132.5〜 133.5。C 132.5-133.5. C
元素分析値 C24H24C 1N04 S Elemental analysis value C 24 H 24 C 1N0 4 S
理論値 C. 62.94; H， 5.28; N， 3.06 実験値 C. 62.93; H, 5.26; N， 3.02 Theory C. 62.94; H, 5.28; N, 3.06 Experimental C. 62.93; H, 5.26; N, 3.02
実施例 4 1 : 4一 〔4— 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—メ 卜 キシフエニル） メチゾレ〕 フエニル〕 酪酸  Example 41 1: 4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (2-methoxyphenyl) methizole] phenyl] butyric acid
性状 無色プリズム晶 （AcOEt- i_Pr20) Properties colorless prisms (AcOEt- i_Pr 2 0)
融点 1 50.5〜1 52°C  Melting point 150.5-152 ° C
分析値 C24H24C INOs S  Analytical value C24H24C INOs S
理論値 C. 60.82; H, 5.10; N, 2.96  Theory C. 60.82; H, 5.10; N, 2.96
実験値 C. 60.76; H, 5.14; N, 2.82  Experimental C. 60.76; H, 5.14; N, 2.82
実施例 42： 4- C4- C (4—クロ口フエニルスルホニルァミノ） （4—トリ フルォロメチルフエニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸  Example 42: 4-C4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) (4-trifluoromethylphenyl) methyl] phenyl] butyric acid
性状 ^fe 晶 （AcOEt-i-Pr20) Properties ^ fe crystal (AcOEt-i-Pr 2 0 )
融点 157〜1 59。C 157-159. C
分析値 C24H2iC 1 F3 NO4 S Analytical value C 24 H 2 iC 1 F 3 NO4 S
理論値 C. 56.31; H， 4.13; N， 2.74  Theory C. 56.31; H, 4.13; N, 2.74
実験値 C. 56.26; H, 4.06; N, 2.67  Experimental C. 56.26; H, 4.06; N, 2.67
Hffi例 43 ： 4- 〔4一 〔 （4一フゾレオロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニル メチノレ〕 フエニル〕酪酸 Hffi Example 43: 4- [4-[(4-fuzoleolophenylsulfonylamino) phenyl methynole] phenyl] butyric acid
性状 針状晶 (AcOEt-i-Pr20) Properties Needle crystal (AcOEt-i-Pr 20 )
融点 122-1 23°C Melting point 122-1 23 ° C
分析値 C23H22FN04 S Analytical value C 23 H 22 FN0 4 S
理論値 C. 64.62; H， 5.19; N， 3.28  Theory C. 64.62; H, 5.19; N, 3.28
実験値 C. 64.61; H， 5.23; N, 3.27  Experimental values C. 64.61; H, 5.23; N, 3.27
実施例 44 : 4- 〔4一 〔（4-フゾレオ口フエ二ノレ） （4—フノレオロフヱニルス ルホニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸 Example 44: 4- [4-[[(4-fuzoreo mouth feninole)] (4-funorelolophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid
性状 針状晶 (AcOBt-i-Pr20) Properties needles (AcOBt-i-Pr 2 0 )
M 1 30〜13 1。C M 1 30-13 13. C
分析値 C23H2iF2 N04 S Analytical value C 23 H2iF 2 N0 4 S
理論値 C. 62.01; H， 4.75; N， 3.14  Theory C. 62.01; H, 4.75; N, 3.14
実験値 C. 62.23; H, 5.03; N, 2.98 実施例 45 ： 4— 〔4— 〔 （4—クロ口フエニル） （4一フルオロフェニルスル ホニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸 Experimental C. 62.23; H, 5.03; N, 2.98 Example 45: 4- [4-[(4-chlorophenyl) (4-fluorophenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid
性状 無色結晶 （AcOEt-ト Pr20) Properties Colorless crystals (AcOEt-Pr 20 )
融点 1 40〜 1 4 1。C Mp 140-141. C
元素分析値 C23H2iC 1 FN04 S Elemental analysis value C 23 H 2 iC 1 FN0 4 S
理論値 C. 59.80; H, 4.58; N, 3.03  Theory C. 59.80; H, 4.58; N, 3.03
実験値 C. 59.86; H, 4.58; N, 2.89  Experimental C. 59.86; H, 4.58; N, 2.89.
実施例 46 ： 4- C4- [ (4—ブロモフエニルスルホニルァミノ） フヱニルメ チル〕 フ Xニル〕 酪酸 Example 46: 4-C4-[(4-Bromophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid
性状 無色針状晶 （AcOEt-ト Pr20) Properties Colorless needles (AcOEt-Pr 20 )
融点 1 37〜 1 39.5て Melting point 1 37〜 1 39.5
元素分析値 C23H22B rN04 S Elemental analysis value C 23 H 22 B rN0 4 S
理論値 C. 56.56; H, 4.54; N, 2.87  Theory C. 56.56; H, 4.54; N, 2.87
実験値 C. 56.37; H, 4.53; N, 2.82  Experimental values C. 56.37; H, 4.53; N, 2.82.
実施例 47 ： 4— 〔4一 〔 （4—プロモフヱニルスルホニルァミノ） （4—フル オロフヱニル） メチル〕 フヱニル〕 酪酸 Example 47: 4- [4-([4-Promophenylsulfonylamino) (4-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyric acid
性状 fe^晶 （AcOEt-ト Pr20) Properties fe ^ crystal (AcOEt-Pr 20 )
融点 1 76 ~ 1 77 °C Melting point 176 ~ 1 77 ° C
元素分析値 C23H21B r FN04 S Elemental analysis value C23H21B r FN0 4 S
理論値 C. 54.55; H, 4.18; N, 2.77  Theory C. 54.55; H, 4.18; N, 2.77
実験値 C. 54.56; H, 4.24; N, 2.77  Experimental C. 54.56; H, 4.24; N, 2.77
実施例 48 ： 4 - C4 - C (4ーメチルフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメ チル〕 フエニル〕 酪酸 Example 48: 4-C4-C (4-methylphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid
性状 針状晶 （AcOEt-卜 Pr20) Properties Needle crystal (AcOEt Pr 20 )
融点 1 30.5〜1 31.5°C Melting point 130.5 ~ 131.5 ° C
元素分析値 C24H25N04 S Elemental analysis value C 24 H 25 N0 4 S
理論値 C. 68.06; H, 5.95; N, 3.31  Theory C. 68.06; H, 5.95; N, 3.31
実験値 C. 68.06; H, 5.97; N, 3.29  Experimental C. 68.06; H, 5.97; N, 3.29
実施例 49 ： 4一 〔4一 〔 （4—フルオロフェニル） （4—メチルフエニルスル ホニルァミノ） メチル〕 フエニル〕 酪酸 Example 49: 4- [4-[(4-fluorophenyl) (4-methylphenylsulfur) Honylamino) methyl] phenyl] butyric acid
性状 ^fel晶 (AcOEt-i-Pr20) Properties ^ fel crystal (AcOEt-i-Pr 20 )
融点 85〜86。C  85-86. C
分析値 C24H24FN04 S Analytical value C 24 H 24 FN0 4 S
理論値 C. 65.29; H, 5. 8; N, 3.17  Theory C. 65.29; H, 5.8; N, 3.17
実験値 C. 65.28; H, 5.54; N, 3.16  Experimental C. 65.28; H, 5.54; N, 3.16
実施例 50 ： 4— 〔4一 〔 （4—メ トキシフエニルスルホニルァミノ） フエニル メチル〕 フエニル〕 酪酸  Example 50: 4- [4-([4- (methoxyphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid
性状 針状晶 (AcOBt-i-PrzO) Properties Acicular (AcOBt-i-Pr z O)
融点 118〜118.5°C Melting point 118-118.5 ° C
蔵分析値 C24H25N05 S C 24 H 25 N0 5 S
理論値 C. 65.58; H, 5.73; N, 3.19  Theory C. 65.58; H, 5.73; N, 3.19
実験値 C. 65.52; H, 5.73; N, 3.19  Experimental values C. 65.52; H, 5.73; N, 3.19.
実施例 51 ： - C4- C (4一フルオロフェニル） （4—メトキシフエニルス ルホニルァミノ） メチル〕 フヱニル〕酪酸 Example 51: -C4-C (4-monofluorophenyl) (4-methoxyphenylsulfonylamino) methyl] phenyl] butyric acid
性状 裙晶 (AcOBt-i-Pr20) Properties Skirt (AcOBt-i-Pr 20 )
融点 100〜105。C Melting point 100-105. C
分析値 C24H24FN05 S Analytical value C 2 4H 24 FN0 5 S
理論値 63.01; H, 5.29; N, 3.06  Theoretical 63.01; H, 5.29; N, 3.06
実験値 C. 63.02; H, 5.26; N, 3.09  Experimental C. 63.02; H, 5.26; N, 3.09
実施例 52： 5- C4- C (4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） フエニルメ チル〕 フヱニル〕吉草酸 Example 52: 5-C4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] valeric acid
性状 針状晶 (AcOBt-i-Pr20) Properties needles (AcOBt-i-Pr 2 0 )
融点 138.5〜140°C 138.5-140 ° C
分析値 C24H24C 1N04 S Analytical value C 24 H 24 C 1N0 4 S
理論値 C. 62.94; H, 528; N， 3.06  Theory C. 62.94; H, 528; N, 3.06
実験値 C. 62.83; H， 5.27; , 3.05  Experimental C. 62.83; H, 5.27;, 3.05
難例 53 ： (一） -4- 〔4一 〔 （4—クロ口フエニルスルホニノレアミノ） フ ェニルメチル〕 フエニル酪酸 ' (一） 一 4— 〔4一 〔 （4—クロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチ ル〕 フヱニル〕 酪酸メチル 4. 7 3 gのメタノール 5 Oml溶液に、 2N—7j酸化ナ トリウム水溶液 1 3 mlを加え、 5 0°Cで L 5時間加熱した。 反応溶媒を減圧留去 し、 残渣に水を加え、 希塩酸で酸性とした後、 塩化メチレンで抽出した。 塩化メ チレン層を水洗， 脱水後、 溶媒を減圧留去し、 無色結晶 4. 3 6 gを得た。 75%メ 夕ノールから再結晶して、 融点 1 35. 5-1 37. 5 °Cの無色プリズム晶を得た。 元素分析値 C23H22C 1 N04 S Difficult example 53: (1) -4- [4-1 [(4-chlorophenylsulfoninoleamino) phenylmethyl] phenylbutyric acid ' (1) 4- (4-1 [(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] methyl butyrate 4.73 g of methanol in 5 Oml of 13N 2N-7j sodium hydroxide aqueous solution 13 ml In addition, the mixture was heated at 50 ° C. for 5 hours. The reaction solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride. After washing and dehydrating the methylene chloride layer with water, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.36 g of colorless crystals. Recrystallization from 75% methanol gave colorless prisms with a melting point of 135.5-37.5 ° C. Elemental analysis value C 23 H 22 C 1 N0 4 S
理論値 C. 62.23; H， 4.99; N, 3.16  Theory C. 62.23; H, 4.99; N, 3.16
実験値 C. 62.21; H， 4.97; N, 3.25  Experimental values C. 62.21; H, 4.97; N, 3.25.
比旋光度 ία] D 20 - 9.3° (c=l,MeOH) Specific rotation ία] D 20 - 9.3 ° ( c = l, MeOH)
実施例 5 4 ： (+) — 4一 〔4— 〔 （4一クロロフヱニルスルホニルァミノ） フ ェニルメチル〕 フエニル酪酸 Example 54: (+)-41- [4-((4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenylbutyric acid
実施例 53の方法に準じ、 （+) -4— (4- 〔 （4—クロロフヱニルスルホニルァ ミノ） フエニルメチル〕 フエニル〕 酪酸メチル 3. 0 5 gから、 無色結晶 2. 8 8 g を得た。 8 0%メタノールから再結晶して、 融点 1 3 5〜1 3 7. 5°Cの無 fe^ を 1 た。  According to the method of Example 53, 2.88 g of colorless crystals were obtained from 3.05 g of (+)-4- (4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyrate. The crystals were recrystallized from 80% methanol to give a solution with a melting point of 135-13.5 ° C.
元素分析値 C23H22C 1 N04 S Elemental analysis value C23H22C 1 N0 4 S
理論値 C. 62.23; H， 4.99; N, 3.16  Theory C. 62.23; H, 4.99; N, 3.16
実験値 C. 62.11; H, 4.93; N, 3.14  Experimental C. 62.11; H, 4.93; N, 3.14
比旋光度 Ca3 D 20 + 9.0° (c=l,MeOH) Specific rotation Ca3 D 20 + 9.0 ° (c = l, MeOH)
実施例 5 5 ： (—） 一 4一 〔4一 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フ ェニルメチル〕 フヱニル酪酸 Example 55: (—) 1-4-1 [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenylbutyric acid
4一 〔4一 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フエ二 ル酪酸 20. 0 g及び無水ブルシン 1 7. 8 gのメタノール 2 5 0ml溶液から析出 した結晶を、 メタノーノレから 3回再結晶して、 融点 1 1 8〜1 2 Cの無色結晶 7. 29 gを得た。  4-1 [4-1 (4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenylbutyric acid 20.0 g and brucine anhydride 17.8 g The crystals precipitated from a 250 ml solution of methanol were recrystallized three times from methanol. The crystals were crystallized to obtain 7.29 g of colorless crystals having a melting point of 118 to 12 C.
元素分析値 C23H22C 1 N04 S - C23H26N2 04 · 2H2 0 Elemental analysis C23H22C 1 N0 4 S - C 23 H 2 6N 2 0 4 · 2H2 0
理論値 C. 63.18; H, 5.99; N, 4.81  Theory C. 63.18; H, 5.99; N, 4.81
実験値 C. 63.25； H, 5.84; N, 4.79 i«光度 〔な〕 D 20 -24.4° (c=l,MeOH) Experimental values C. 63.25; H, 5.84; N, 4.79. i «Luminous intensity [na] D 20 -24.4 ° (c = l, MeOH)
この結晶 6.88 gを、 塩酸水溶液中に加えて誦酸とし、 酢酸ェチルで抽出し た。酢酸ェチル層を水洗、脱水した後、 溶媒を留去して、淡褐色結晶 3.42 gを 得た。 80%メタノールから再結晶して、 融点 135〜137 °Cの淡褐色微プリ ズム晶を得た。  6.88 g of these crystals were added to an aqueous hydrochloric acid solution to make the acid described above, and extracted with ethyl acetate. After the ethyl acetate layer was washed with water and dehydrated, the solvent was distilled off to obtain 3.42 g of pale brown crystals. The crystals were recrystallized from 80% methanol to obtain pale brown fine prism crystals having a melting point of 135 to 137 ° C.
元素分析値 C23H22C 1N04 S Elemental analysis value C 23 H 22 C 1N0 4 S
理論値 C, 62.23; H, 4.99; N, 3.16  Theoretical C, 62.23; H, 4.99; N, 3.16
実験値 C 62.20; H, 5.04; N, 3.15  Experimental values C 62.20; H, 5.04; N, 3.15
Jffi光度 〔 〕 D 20 - 9.1° (c=l,MeOH) Jffi intensity [] D 20 - 9.1 ° (c = l, MeOH)
実施例 56 ： 4- C4- C (4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—チェ ニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸  Example 56: 4-C4-C (4-cyclophenylphenylsulfonylamino) (2-phenyl) methyl] phenyl] butyric acid
4- 〔4一 C (4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—チェニル） メチ ル〕 フエニル〕 酪酸メチル 1.40 gのメタノーノレ 20 ml溶液に、 2 N水酸化ナト リウム水溶液 8 mlを加え、 室温で 4時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、 残渣 に水を加え、 希塩酸で酸性とした後、 塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層 を水洗， «後、 溶媒を 留去し、 ^^晶 1.05 gを得た。酢酸ェチルとィ ソプロピルエーテルの混液から再結晶して、 融点 i 28〜129.5°Cの 針状 を得 λ  4- [4- (4-C-phenylphenylsulfonylamino) (2-phenyl) methyl] phenyl] To a solution of 1.40 g of methyl butyrate in 20 ml of methanol, add 8 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride. After washing the methylene chloride layer with water and evaporating the solvent, 1.05 g of ^^ crystal was obtained. Recrystallized from a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether to obtain needles with a melting point of 28 to 129.5 ° C.
蔵分析値 C2iH20C 1N04 S2 Storage analysis value C 2 iH 20 C 1N0 4 S 2
理論値 C. 56.05; H, 4. 8; N, 3.11  Theory C. 56.05; H, 4.8; N, 3.11
実験値 C. 56.09; H, 4.49; N， 3.18  Experimental values C. 56.09; H, 4.49; N, 3.18.
^JS例 57 ： 4- C4- C (4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—フリ ル） メチル〕 フエニル〕 酪酸 ^ JS Example 57: 4-C4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) (2-furyl) methyl] phenyl] butyric acid
4- C4- C (4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） （2—フリル） メチル〕 フェニル〕 酪酸メチル 0.55 gのメタノール 7.5 ml溶液に、 2 N水酸化ナトリウ ム水溶液 3 mlを加え、室温で 2時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水 を加え、希塩酸で酸性とした後、 塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水 洗， I»後、 溶媒を蔽留去し、 無色結晶 0.45 gを得た。酢酸ェチルとイソプ 口ピルエーテルの混液から再結晶して、 融点 1 1.5—1 2.5°Cの ^^晶を 得た。 4-C4-C (4-Chlorophenylsulfonylamino) (2-furyl) methyl] phenyl] To a solution of 0.55 g of methyl butyrate in 7.5 ml of methanol, add 3 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. Stirred for hours. The reaction solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with water, and after removing the solvent, the solvent was distilled off to obtain 0.45 g of colorless crystals. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether yields ^^ crystals with a melting point of 11.5-12.5 ° C. Obtained.
元素分析値 C2iH20C 1N05 S Elemental analysis value C 2 iH 20 C 1N0 5 S
理論値 C, 58.13; H, 4.65; N， 3.23 実験値 C. 58.09; H, 4.63; N, 3.21 実施例 5 8  Theoretical value C, 58.13; H, 4.65; N, 3.23 Experimental value C. 58.09; H, 4.63; N, 3.21 Example 58
下記の方法により、 錠剤を製造する。 実施例 2 9の化合物 5 Omg 乳糖 適量 トウモロコシデンプン 3 4mg ステアリン酸マグネシゥム 2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8mg ポリエチレングリコール 6 0 0 0 0. 5mg 酸化チタン 0. 5mg  Tablets are manufactured by the following method. Example 2 Compound of 9 5 Omg Lactose qs Maize starch 3 4 mg Magnesium stearate 2 mg Hydroxypropyl methylcellulose 8 mg Polyethylene glycol 6 0 0 0 .5 mg Titanium oxide 0.5 mg
1 6 Omg 実施例 5 9  1 6 Omg Example 5 9
下記の方法により、 カプセル剤を製造する, 実施例 2 9の化合物 5 Omg 乳糖 適量 カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 5mg ヒドロキシプロピルセルロース 2mg ステアリン酸マグネシゥム 2 mg  A capsule is produced by the following method, Example 2 9 Compound 5 Omg Lactose Appropriate amount Carboxymethylcellulose calcium 15 mg Hydroxypropylcellulose 2 mg Magnesium stearate 2 mg
1 4 Omg 以上を常法により混合し、 硬カプセルに充填する。 下記の方法により、散剤を製造する, 実施例 2 9の化^ I 5 Omg Mix 14 Omg or more in the usual manner and fill into hard capsules. Preparation of powder by the following method, Example 29 Compound I ^ Omg
D—マンニトール 5 0 Omg D—mannitol 50 Omg
ヒドロキシプロピルセルロース 5nig  Hydroxypropyl cellulose 5nig
タルク 2mg  Talc 2mg
1 0 0 Omg 実施例 6 1 1 0 0 Omg Example 6 1
下記の方法により、 剤を製造する ( m 19の化^！ 1 Omg  The agent is manufactured by the following method.
ブドウ糖 1 0 Omg  Glucose 10 0 Omg
水酸化ナトリウム  Sodium hydroxide
用蒸留水  For distilled water
2 ml の利用可能性 2 ml availability
本癸明の一^; (I) で示される置換ベンゼンスルホンアミ ド誘導体及びその 麵学的に許容しうる塩は、 血小板凝集抑制剤、 馳栓剤及び抗喘息剤として有 用である。  The substituted benzenesulfonamide derivative represented by (I) and the physiologically acceptable salt thereof of the present invention are useful as a platelet aggregation inhibitor, a detoxifying agent and an antiasthmatic agent.

Claims

求 の 範 囲 Range of request
1. 次の一般式： 1. The following general formula:
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
(式中、 R 1 は水素原子， 低級アルキル基， 籠アルコキシ基又はハロゲン原子 を示し、 R2 は置換基を有していてもよいフエ二ノレ基， チェニル基又はフリノレ基 を示し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を示し、 nは 1〜5の整数を示す） で示される、 置換ベンゼンスルホンアミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, cage alkoxy group or a halogen atom, R 2 is an optionally substituted phenylene Honoré group, a thienyl group or represents a Furinore group, R 3 Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 1 to 5), and a substituted benzenesulfonamide derivative and its pharmaceutically acceptable
2. 4 - C 4 - C ( 4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） フエニルメチル〕 フ ェニル〕 酪酸及びその薬理学的に許容しうる塩。 2. 4-C4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid and pharmaceutically acceptable salts thereof.
3. 4— 〔4一 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （3—フルオロフェ ニル） メチル〕 フエニル〕 酪酸及びその薬理学的に許容しうる塩。  3.4- [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) (3-fluorophenyl) methyl] phenyl] butyric acid and pharmacologically acceptable salts thereof.
4. 4一 〔4— 〔 （4一ブロモフエニルスルホニルァミノ） フヱニルメチル〕 フ ェニル〕 酪酸及びその薬理学的に許容しうる塩。  4. 4-[(4-[(4-bromophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid and pharmacologically acceptable salts thereof.
5. 4一 〔4一 〔 （4一メチルフエニルスルホニルァミノ） フエニルメチル〕 フ ェニル〕 酪酸及びその薬理学的に許容しうる塩。  5.4-1 [4-1 [(4-methylphenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid and pharmacologically acceptable salts thereof.
6. 4一 〔4一 〔 （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—チェニル） メ チル〕 フエニル〕 酪酸及びその薬理学的に許容しうる塩。  6.4-1 [4-1 [(4-chlorophenylsulfonylamino) (2-phenyl) methyl] phenyl] butyric acid and pharmacologically acceptable salts thereof.
7. 4 - C 4 - C ( 4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） （2—フリノレ） メチ ル〕 フエニル〕 酪酸及びその薬理学的に許容しうる塩。  7.4-C4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) (2-furinole) methyl] phenyl] butyric acid and its pharmacologically acceptable salts.
8. (—） 一 4一 〔4一 〔 （4ークロロフヱニルスルホニルァミノ） フエニルメ チル〕 フヱニル〕 酪酸及びその薬理学的に許容しうる塩。  8. (—) 1-4-1 [4-[(4-chlorophenylsulfonylamino) phenylmethyl] phenyl] butyric acid and pharmacologically acceptable salts thereof.
9. (+) - 4 - ( 4 - C ( 4一クロロフヱニルスルホニルァミノ） フヱニルメ チル〕 フヱニル〕酪酸及びその ma学的に許容しうる塩。 9. (+)-4-(4-C (4-chlorophenylsulfonylamino) phenyl [Tyl] phenyl] butyric acid and its ma-acceptable salts.
10. 次の一般式：  10. The following general formula:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
(式中、 R1 は水素原子， 低級アルキル基， 低級アルコキシ基又はハロゲン原子 を示し、 R2 は置換基を有していてもよいフヱニル基， チェニル基又はフリル基 を示し、 R3 は水素原子又は纖アルキル基を示し、 nは 1〜5の整数を示す） て される置換ベンゼンスルホンァミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩 の製造方法であって、 (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom, R 2 represents a phenyl group, a phenyl group or a furyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom. A substituted benzenesulfonamide derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n represents an atom or a fiber alkyl group, and n represents an integer of 1 to 5.
以下の式：
Figure imgf000062_0002
The following formula:
Figure imgf000062_0002
(式中、 R2，R3及び nは前述と同意義を示す） (Wherein, R 2 , R 3 and n are as defined above)
て されるァミン誘導体と次の"^式 (III) ： And the following "^ formula (III):
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0003
(式中、 R1 は前述と同意義を示す） (Wherein, R 1 is as defined above)
て されるスルホニルクロリド誘導体とを、塩基の存在下に溶媒中で反応させる 工程、ならびに に応じてエステルを加水分解する工程を含む方法。 Reacting the resulting sulfonyl chloride derivative with a sulfonyl chloride derivative in a solvent in the presence of a base, and hydrolyzing the ester according to the method.
11. 次の一般式： 11. The following general formula:
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
(式中、 R 1 は水素原子， 低級アルキル基， 低級アルコキシ基又はハロゲン原子 を示し、 R 2 は置換基を有していてもよいフエニル基， チェニル基又はフリル基 を示し、 R 3 は水素原子又は低級アルキル基を示し、 nは 1〜5の整数を示す） で示される置換べンゼンスルホンアミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩 を有効成分として含有する医薬用 物。 (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom, R 2 represents an optionally substituted phenyl group, a phenyl group, or a furyl group, and R 3 represents a hydrogen atom. And n represents an atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 1 to 5), and a pharmacologically acceptable salt thereof as the active ingredient.
12. 次の一般式： 12. The following general formula:
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0002
(式中、 R 1 は水素原子， 低級アルキル基， 低級アルコキシ基又はハロゲン原子 を示し、 R2 は置換基を有していてもよいフヱニル基， チェニル基又はフリル基 を示し、 R3 は水素原子又は低級アルキル基を示し、 nは 1〜 5の整数を示す） で示される置換ベンゼンスルホンアミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩 の有効量を患者に投与する工程を含む循環器系疾患の治療方法。 (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom, R 2 represents an optionally substituted phenyl group, a phenyl group, or a furyl group, and R 3 represents a hydrogen atom. Which represents an atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 1 to 5), which comprises the step of administering to a patient an effective amount of a substituted benzenesulfonamide derivative represented by the following formula: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. For treating systemic diseases.
13. 次の一般式： 13. The following general formula:
Figure imgf000063_0003
(式中、 Rl は水素原子， 醒アルキル基， 低級アルコキシ基又はハロゲン原子 を示し、 R2 は置換基を有していてもよいフエニル基， チェニル基又はフリル基 を示し、 R3 は水素原子又は籠アルキル基を示し、 nは 1〜5の整数を示す） て ^される置換ベンゼンスルホンァミ ド誘導体及びその ¾S学的に許容しうる塩 の有効量を患者に投与する工程を含む喘息の治療方法。
Figure imgf000063_0003
(Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a methyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom, R 2 represents an optionally substituted phenyl group, a phenyl group or a furyl group, and R 3 represents a hydrogen atom. Represents an atom or a cage alkyl group, and n represents an integer of 1 to 5.) comprising the step of administering to a patient an effective amount of a substituted benzenesulfonamide derivative and a 学 的 S-acceptable salt thereof. How to treat asthma.
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