JPS6118747A - （アシルオキシアルキル）カルボネート誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は薬剤液おける第−級及び第二級アミン官能基
のための生物変換性（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）プ
ロドラッグ成分として有用な新規なＮ−（アシルオキシ
−アルコキシ）カルボニル誘導体の新規な一段階製造法
に関する。

イオン化する化合物においては、生物膜を介しての輸送
速度は非解離分子の濃度と脂質溶解性とに比例するよう
に見える。吸収を促進するために極性基の導入を行なう
のが、化合物をより疎水性にしそれ故より脂溶性にする
理由からしばしば有利である。カルバミル化はカルバメ
ートがイオン化しないことか１）アミンにそのような性
質を付与する。しが１２ながら、カルバミン酸エステル
による潜在化（Ｉｏｔｅｎｔｉｏｎ）の成功はそれが生
物学的障壁を通過して侵入した後にカルバミン酸とアル
コール部分とに加水分解されるべきことを要求する。こ
のことは特に第二級アミンのカルバメートの場合に当て
はまり、そのイン・ビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）　　の
加水分解の速度は対応する第一級アミンのそれより１０
５〜１０９倍遅い。この点に関して、捕乳動物において
はカルバミン酸エステルの特異的加水分解酵素は無いよ
うに見える。コリンエステラーゼはカルバメートを加水
分解し反応工程で可逆的に阻害されるようになるが、速
度は余りにも遅く実用にならない。そのため酵素的に加
水分解可能なエステル官能基を有する改変されたカルバ
メートがアミンのプロドラッグとして企画された。エス
テラーゼで触媒されたエステル部分の加水分解は下に図
示したような誘導体からの親アミン（Ｐａｒｅｎｔ　ａ
ｍｉｎｅ）　　再生の引金となる。

ｍ１Ｎ−Ｃ（）Ｈａｒｔ　Ｍ（十Ｃｏ　２上式中、ＲＲ
’　Ｎ、　Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は更に下で定義する通り
である 本明細書の目的のために、「プロドラッグ」（Ｐｒｏｄ
ｒａｇ）の用語は既知の立証された第−級及び第二級ア
ミノ官能基薬剤の誘導体（例えばチモロール、メチルド
パ、チアベンダゾール等）を表わし、この誘導体は温血
動物に投与した場合、その標的部位または活性部位にお
いて立証された薬剤形態を放・出するように１***する
”（ｃｌｅａ、ｖｅｓ）。本発明の化合物の酵素的及び
／または化学的な加水分解的９***”は立証された薬剤
形態が放出される一方、残りの１***した２部分は無毒
の−１：＼であり、そしてそれが無毒の代謝産物が生産
されるように代謝されるようにして起こる。

米国特許出願第５０７．３１６号（１９８３）は上に記
載した一般式に該当する化合物とその製造方法を開示し
ている。前に述べた特許の解説はそのような構造を作る
方法は二段階の工程、すなわち第一級または第二級アミ
ンをハロキ酸α−ハロアルキルと処理してカルバミン酸
α−ハロアルキルを得、次いでカルボン酸の金属塩（使
用する金属はアルカリ、アルカリ土類、または銀、水銀
などであることができる。）で処理することによりハロ
ゲンをアシルオキシ基で置換するものであることを容易
に示している。

しかしこの方法の適用は副反応が起る結果低収率になる
という実例がある。例えば銀塩は遊離のチオール官能基
と反応することができ、または水銀塩は高度に活性化さ
れた芳香族環と二重結合の水銀化を生起することができ
る。そこでＮ−（アシルオキシアルコキシ）カルボニル
誘導体をより好便にまたよりよい選択性をもって作る必
要性が存在する。

本発明によれば、以下の式（■） ！１（Ｉ Ｘ−０−Ｃ−ＯＣＲ，Ｒ２−０−Ｃ−Ｒ３（Ｉ） （式中、又は （、）　　ニトロ、ハロ（フッ素、塩素等）、シアノ等
；アルキル部分がメチル、エチル、プロピル、ペンチル
等のような１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホ
ニル：アルキル部分がメチル、エチル、プロピル、ペン
チル等の１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルフェ
ニル：トリハロメチル、トリハロメチルチオ、トリハロ
メチルスルホニル、トリハロメチルスルフェニルから成
る群より選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置
換されているフェニルまたは （ｂ）　　ｌ−リフルオロエチル、トリクロロエチル等
のようなＣ１〜５　ポリハロアルキル、及びメチルスル
ホニルメチル、エチルスルホニルプロピル、プロピルス
ルホニルメチル及びメチルスルホニルブチル等のような
Ｃ２〜１２アルキルスルホニルアルキルから成る群より
選ばれる基であり； ＲｏとＲ２とは同一であるかまたは異なることができ、
水素またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル等のような１〜６個の炭素原子を有するアルキル；ア
ルコキシ基がメチル、プロピル、ペンチル等のように１
〜５個の炭素原子を有する、置換された０１〜。

アルコキシカルボニルアルキル；フェニルのようなアリ
ール及びベンジルのようなアラルキルから成る群より選
ばれる。

Ｒ３はメチル、エチル、ヘキシル、ヘキサデシル等のよ
うな１〜２０個の炭素原子を有するアルキル；アリル、
ブテニル、オクテニル、デセニル、ヘキサデセニル等の
ような２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル：プロ
パルギルのような２〜５個の炭素原子を有するアルキニ
ル；フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル等のよう′
なアリール；ベンジル、トリル等のよ５な７〜１０個の
炭素原子を有するアラルキル；シクロヘキシル、シクロ
ペンチル、シクロオクチル等のような３〜８個の炭素原
子を有するシクロアルキル；シクロへキセニル、シクロ
プロペニル、シクロデセニル等のよう−な３〜１０個の
炭素原子を有するシクロアルケニル；サクシニル、グル
タリルのようなアルキルが２〜２０個の炭素原子を有す
るカルホ千ジアルキル；カルボキシシクロヘキシル、カ
ルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロデシル、カ
ルボキシシクロヘプタデシルのようなシクロアルキルが
５〜２０個の炭素原子を有するカルボキシシクロアルキ
ル；アルキル部分はエチル、ペンチル、ヘプチル、オク
チル、デシル、ヘキサデシル等のように２〜２０個の炭
素を有し、ハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素
であるクロロヘキシル、クロロペンチル等のようなハロ
アルキル；アルキル部分はメトキシカルボニルメチル、
ブトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルヘキシ
ル等のように２〜１０個の炭素原子を有し、またアルコ
キシ部分はカルベトキシヘキシル等のようにＣ７〜５で
あるアルコキシカルボニルアルキル；アルキル基がエチ
ルスルフィニルプロピル基のように２゛〜２０個の炭素
原子を持つアルキルスルホキシド；ヘキシルカルボキサ
ミドのように２〜２０個の炭素原子を持つカルバミル基
で置換されたアルキルまたはアラルキル基：フリルモル
ホリニル、オキサゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル
、ピロリジニル、ピロリル、１．２．５−チアゾリル等
のような１〜３個の環を有し、環の中に一つまたはそれ
以上の窒素、硫黄または酸素原子を有する飽和または不
飽和のモノまたはポリ複素環基である。）の新規な試薬
を使用して式 ％式％ （式中、ＲＲ’Ｎは第一級または第二級アミン薬剤を表
わし、またＲｏ、Ｒ２及びＲ３は上で定義した通りであ
る。）の新規なＮ−（アシルオキシアルコキシ）カルボ
ニル誘導体類を製造する新規な方法が提供される。

従って、本発明の目的は第一級または第二級アミン官能
基を有し、温血動物に投与した場合それが誘導されるも
との親の薬剤（Ｐａｒｅ−ｎｕ　ｄｒｕｇ）　　に比べ
てより容易に生体利用され、局所及び胃粘膜により刺激
が少なく、また局所間例えば脂膜または皮膚をよりよく
浸透し得ることを特徴とする薬剤または薬物のための生
物変換性プロドラッグ部分の新規な一段階合成のための
出発物質として有用な新規な（アシルオキシアルコキシ
）カルボネート誘導体を提供するととである。

本発明の更なる目的は投与に続いてもとの親部分がその
治療的部位または活性部位において放出され、更に***
部分が親部分と連合しないで無毒の形に代謝されること
を可能ならしめる形でゝ***“するような慣用の第−級
及び第二級アミン化合物のプロドラッグ形態を提供する
ことにある。

本発明の他の目的は薬剤が人体の胃腸管、直腸、皮膚及
び眼からよりよく生体利用され得るように増加した生体
膜輸送を与える第−級及び第二級アミン官能基を有する
薬物または薬剤のプロドラッグを提供することにある。

本発明の更なる目的は加水分解酵素を利用してプロドラ
ッグまたはカルバメ、−ト保護基から親のアミン形薬剤
を生成するプロドラッグ化合物を提供することにある。

本発明の更に他の目的はエステル官能基がカルバメート
のカルボニルから離れており、そのため酵素的加水分解
によってカルバミン酸の生成に導かれ、このカルバミン
酸が急速に脱炭酸されてアミン親薬剤を放出するアミン
のプロドラッグを提供することである。

本発明のこれらの及び他の目的及び利点は以下の記載か
ら明らかになるであろう。

発明は患者（動物及び人間）の胃腸管、直腸、皮膚及び
眼におけ込当該プロドラッグまたは薬物の生体有効性を
増加する第一次または第二次アミン官能基を有する薬剤
または薬物のための生物変換性プロドラッグ部分の新規
な一段階合成における出発物質として使用される新規な
（アシルオキシアルキル）カルボネート誘導体の製造及
び使用に関する。発明の新規な（アシルオキシアルキル
）カルボネート誘導体は次の式； ％式％ （式中、Ｘ、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は前に定義した通りで
ある。）で表わされ、次の一般的な反応工程で製造する
ことができる。

Ｘ−ＯＨ＋Ｙ−Ｃ−ＯＣＲ，Ｒ２Ｚ　　　Ｘ−０−Ｃ−
ＯＲ，Ｒ２Ｚ（ＩＩ）　　　　　　（ｍ）　　　　　　
　　　（ＩＶ）ｏ　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ Ｉ　　　　　　　ＩＩ　−＋ Ｘ−０−Ｃ−ＯＲ，Ｒ，、Ｚ十Ｒ３Ｃｏ　Ｍ　　　　Ｉ
（ＩＶ） 式（Ｉ）の化合物を製造する方法はヒドロキシ（フェノ
ール性）化合物ｘ　−ＯＨ（ＩＩ）を式（■）（式中、
Ｙは塩素、臭素またはヨウ素、またはピリジニウムまた
はイミダゾリウムのような共役アミン（ａｍｉｎｅ　ｃ
ｏｎｊｕｇａｔｅ）であり、また２は塩素、臭素または
ヨウ素である。）のハロホルメートと反応させることか
ら成る。

この反応はクロロホルム、ジクロロメタン等のような非
プロトン性のハロゲン化された溶媒捷たはエチルエーテ
ル、テトラ−ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、酢酸エチル、アセトニトリル等の溶媒中で実行さ
れる。反応はピリジン、トリエチルアミン、］。

］８−ビスジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ−メチルモ
リホリン及び４−ジメチルアミノピリジン等のような塩
基の存在下−７８℃乃至１００℃、より好ましくは０℃
乃至室温の温度で実行することができる。

得られた化合物σＶ）の２部分はカルボン酸のアルカリ
またはアルカリ土類塩またはカルボン酸の金属塩のよう
な反応物質の存在下でアシル基に置き換えられる。金属
イオンＭはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属から選
ばれるか、または銀、水銀、亜鉛等から選ばれる金属で
あることができる。置換反応はアルコール、水、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセト
ニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、または酢酸
、プロピオン酸のような有機酸Ｒ３Ｃ０，、Ｈ等の反応
物質に対して不活性な溶媒中で実行することができる。

反応のこの段階は周辺温度または室温から、使用する特
定の溶媒の沸点（還流下）１での間、より好ましくは２
５℃乃至１５０℃で実行される。

最終生産物（Ｉ）は反応混液から沢過または溶媒中への
抽出とこれに引き続く溶媒の蒸発のよ５な轟該技術分野
でよく知られた方法により単離される。

新規な（アシルオキシアルキル）カルボネート誘導体は
先行技術〔米国特許第５０７，３１６号（１９８３）’
］の中で開示された化合物を製造する新規な一段階の方
法において出発物質として使用される。

この特許は式 ％式％ （式中、ＲＲ’Ｎは第−級捷たは第二級アミン薬剤を表
わし、また８１％　Ｒ２及びＲ３は前に定義した通りで
ある。）の第−級及び第二級アミン薬剤のＮ−（アシル
オキシアルコキシ）カルボニル誘導体を開示している。

本発明はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、■、３−ジメ
チルー２−イミダソリジノンのような非プロトン性極性
溶媒及び所望によりｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、イミダソール、ピラソール、］、、　２．４−　ｔ−
リアソール等のような触媒の存゛在下でｏ℃〜１００℃
、より好ましくは２５℃〜６０℃の温度においてＲＲ’
ＮＨを下の式（■）： Ｘ−０−Ｃ−０−ＣＲ，Ｒ２０−Ｃ−Ｒ３（Ｉ） の新規な試、薬と反応させて式（Ｖ）の化合物を得る新
規な反応を開示する。

ＲＲ’Ｎばその上に第−級及び第二級アミン官能基を有
する何れかの薬剤、製剤または薬物を表わすことができ
る。使用することができ、第−級捷たは第二級アミン官
能基をその上に有する典型的な薬剤、製剤また。は薬物
はチモロール、ノルフロキサシン、ジメトキシフェネチ
ルアミン、プロプラノロール、アテノロール、ピンドロ
ール、ベタキサロール及びメチルドパである。

種々な活性剤は患者て投与すると有益な効果を与える。

使用することができ、第−級せたは第二級アミン官能基
をその上に有する代表的な薬剤、製剤または薬物を下に
掲げる。

当業者は、下表は排他的なものではなく、本発明は他の
第−級及び第二級アミン官能基を含む薬剤に対しても同
様に適用されることを埋角了するであろう。

ａ）チモロールに類似する薬剤、製剤または薬物：アセ
ブタロール、アルブチロール、アルプレノロール、アテ
ノロール、プシントロール、ブノロール、ブトパミン、
ブトキサミン、カルテロロール、カルテロロール、コル
チロール、デテレノール、デクスプロプラノロール、ジ
アセトロール、ドブタミン、エキサプロロール、フェノ
チロール、フエニリポール、ラボトロール、レポブノロ
ール、メトロール、メタプロテレノール、メトプロロー
ル、ナドロール、エクスプレノロール、パマトロール、
ペンブタロール、ピンドロール、ビルブチロール（Ｐ’
１ｒｂｕｔｅｒｏｌ）　　、プラクトロール、プレナル
チロール、ブリミドロール、プシンロール、プロカテロ
ール、プロプラノロール、フィンテレノール、リミテロ
ール、リトドリン、メトロール、ソテレノール、スルフ
ィノロール、スルボンチロール、スロクチジル、タソ和
−ル、ターブタリン、チプレノロール、チプロピシル、
トラモロール等。

ｂ）チアベンダゾールと構造的に類似するもの：アルブ
チロ−ル、アルブトイン、アリニシン、アリザブリド、
アミロリド、アミルックス、アブリノシド、カンベンダ
ゾ−ル、シメチジン、クロニジン、シクロベンダゾール
、エチンチジン、フェンベンダゾール、フェンメタゾー
ル、フルベンダゾール、フルドレックス、ロベンダゾー
ル、メベンダゾール、メタゾリン、ノコダゾール、オキ
シベンダゾール、オキシベンダゾール、オクスメチジン
、パーベンダゾール、ラニチジン、テトラヒドラプリン
、チアメニジン、チナゾリン、チオチジン、トラプリン
、ドラマゾリン、キシロメタゾリン等。

Ｃ）ジメトキシフェネチルアミンと構造的に類似するも
の：アドレネロン、アレタミン、アミデフリン、アンフ
ェタミン、アスパルテーム、バメタン、ベタヒスチン、
クロルプレナリン、クロルテルミン、ドパミン、ニトリ
ブタミン、フェンフルラミン、ノルエピネフリン、トカ
イニド等。

他の薬剤はアシクロビル、エンピロキシム、エトプリン
、ニフェジピン、ニモジピン、トリアムテレン、ビダラ
ビン、メチルドパ、エピネフリン及びピペラジニル、１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）　−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸及び１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸のようなノルフロ
キサシンに構造的に類似するものである。

本発明の式（Ｖ）のプロドラッグ化合物は親の薬剤、薬
物または製剤が有効な如何なる状態の治療にも使用する
ことができる例えばチモロールが選ばれた親ｉ剤である
場合、プロドラッグはチモロールが投与される如何なる
状態または治療にも使用することができる。

かくして、式（Ｖ）のプロドラッグ化合物は通常の無毒
な製薬的に受容し得る担体、アジュバント（ａｄｊｕｖ
ｏｎｔｓ）及び賦形剤を富む単位投与処方により経口的
、局所的、非経“目的、吸入噴霧法または直腸経由で投
与することができる。

活性成分を含む医薬組成物は経口使用に適した剤形、例
えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液
、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬捷たは軟カプセル、
またはシロップまたはエリキシルとすることができる。

経口使用を目的とする組成物は医薬組成物の製造者にと
って当該技術分野でよく知られた如何なる方法てよって
も調製することができ、またそのような組成物は製薬的
に役美で美味な製剤を得るために甘味剤、香味剤、着色
剤及び防腐剤から成る群より選ばれる一つまたはそれ以
上の添加剤を含むことができる。

経口使用のための組成は無毒な製薬的に受容し得る賦形
剤との混合物として活性成分を含有する錠剤を含む。こ
れらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、食塩、乳糖、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活
性の希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばとうもろこし殿
粉またはアルギン酸；結合剤、例えば殿粉、ゼラチンま
たはアカシアゴム、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マ
ク゛ネシウム、ステアリン酸またはタルクであることカ
ーできる。錠剤はコーティングしな℃・がまだしま崩壊
と胃腸管からの吸収を遅らせそれによって長時間に渡り
作用を持続させるために公知の技術でコーティングする
ことができる。例えば、グリセリルモノステアレートま
たはグリセリルジステアレートのような時間を遅延させ
る物質を使用することができる。

経口使用のための組成はまた、活性成分を不活性の固形
希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまた
はカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル、または活性
成分を水または油培地、例えば落花性油、流動パラフィ
ンまたはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルとし
て提供することもできる。

水性懸濁液は通常適当な賦活剤との混合物として活性成
分を含む。そのような賦活剤は懸濁剤、例えばナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びア
カシアゴム；自然界に存在するリン脂質であることがで
きる分散剤または湿潤剤、例えばレシチン；アルキレン
オキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチ
レンステアレート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アル
コールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキ
シセタノール；ポリオキシエチレンソルビトールモノオ
レートのような脂肪酸とへキシトールから誘導される部
分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂
肪酸とへキシトール無水物から誘導される部分エステル
とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレートである。水性懸濁液は
−まだ、一つまたはそれ以上の防腐剤、例えはエチル、
ｎ−プロピル、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸；一つま
たはそれ以上の着色剤；一つまたはそれ以上の香味剤；
また一つまたはそれ以上の砂糖またはサッカリンのよ”
）な甘味剤を含むこともできる。

油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば落花生油、オリ
ーブ油、ごま油またはコ＼ナツツ油、または流動パラフ
ィンのような鉱物油に懸濁することにより処方すること
ができる。

油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンま
たはセチルアルコールを含むことができる。美味な経口
製剤を提供するために上に示したような甘味剤及び香味
剤を添加することができる。これらの組成物はア子コル
ビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することが
できる。

水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散
性粉末及び顆粒は分散剤または湿潤剤、懸濁剤及び一つ
またはそれ以上の防腐剤との混合物の形で活性成分を提
供する。

適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤は既に上で述べた
もので例示されている。その他の賦形剤、例えば甘味剤
、香味剤及び着色剤もまた存在させることができる。

本発明の医薬組成物はまた、水中油彩乳剤の形とするこ
とができる。油層は植物油、例えばオリーブ油若しくは
落花生油、または鉱物油、例えば流動パラフィン捷たは
これらの混合物とすることができる。適当な乳化剤は自
然界に存在するゴム、例えばアカシアゴム′またはトラ
ガカントゴム；自然界に存在するリン脂質、例えば大豆
レシチン；及び脂肪酸とへキシトール無水物から誘導さ
れる部分エステルを含むエステル、例えばソルビタンモ
ノオレート、及び当該部分エステルとエチレンオキシド
の縮合生産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレートとすることができる。乳剤はまた甘味剤及び
香味剤を含むこともできる。

シロップとエリキシルは甘味剤、例えばグリセリン、ソ
ルビトールまたは砂糖と共に処方することができる。そ
のような組成はまた保護剤、防腐剤及び香味剤及び着色
剤を含むこともできる。医薬組成物は無菌の注射可能な
水性または油性懸濁液の形とすることができる。この懸
濁液は上に述べたような適当な分散剤または湿潤剤及び
懸濁剤を使用して既知の方法により処方することができ
る。無菌の注射可能な製剤は無毒の非経口的に受容可能
な希釈剤または溶媒による無菌の注射可能な溶液または
懸濁液とすることができる。使用することのできる受容
可能な賦形剤及び溶媒には水、■、３−ブタンジオール
、リンゲル（Ｒｉｎｇｅｒ）　　溶液及び等張食塩溶液
がある。その上、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁用
培地として慣例的に使用される。この目的のためいずれ
の温和な不揮発性油も合成のモノまたはジグリセリドを
含めて使用することができる。オレイン酸のような脂肪
酸もまた注射用製剤に用途を見出す。

弐■の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための生薬の形
として投与することもできる。

これらの組成物は薬剤を通常温度では固体であるが直腸
内温度では液体となりそのため直腸内で溶融して薬剤を
放出する適当な無刺激性の賦形剤、例えばコ＼アバター
及びポリエチレングリコールと混合して調製することが
できる。

局所使用のためには、原始薬を含むクリーム、軟膏、シ
ェリー、溶液、懸濁液等が描該技術分野でよく知られた
方法により使用される。

当然、発明の化合物の治療投与量範囲は患者の大きさと
必要性により、また治療を受けている個々の痛みまたは
症状により変動するであろう。しかしながら一般的にい
うならば、次の投与量指針で満足されるであろう。経口
的には、発明の化合物の要求される治療投与量は一般に
分子的基礎に立って親の第一級または第二級アミン薬剤
についてのそれを模倣するであろう。局所的な基礎とし
て、病気の部位に対して発明の化合物（適当な局所用担
体物質中で）の０．０１％〜２５ヂの濃度を使用するこ
とで十分であろう。

単−投与形態を作るためて担体物質と組み合わせること
のできる活性成分の量は治療を受ける生体及び投与の個
別の方法により変動するであろう。例えば、人間の経口
投与を目的とする組成は全組成物の約５茅から約９５チ
の間で変動することのできる適当で好便な量の担体物質
と混合した５　ｍｙ〜５２の活性成分を含むことができ
る。眼科投与形態のような他の投与形態は例えば０．１
　ｍ７〜５　ｍｇのようにより少ない活性成分を含む。

投与単位形態は一般に約０．１　ｍｑから約１２の活性
成分を含むであろう。

しかしながら、−いずれかの個別の患者の特有な投与量
水準は使用する特有な化合物の活性、年令、体重、一般
的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、***速
度、薬剤の組合せ及び治療を受ける患者の個別の病気の
重篤度を含む種々な要因に依存するであろうことは理解
されるであろう。

実　施　例　１ ボネート ５０ｍ１のクロロホルム中１．３９ｆ（１０ミリモル）
のｐ−ニトロフェノール及び０８２（］０ミ０ミリ）の
ピリジンの氷冷した反応混液に］、７９（１ミリモル）
のクロロギ酸α−クロロエチルを添加した。半時間抜冷
却浴を除去し反応混液を室温で１６時間攪拌した水、０
５係水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した後、
クロロホルム層を乾燥〔Ｎａ２Ｓ０４）し蒸発して粘重
な淡黄色油状物２３２（９３％）を得、このものは実質
的に純粋なα−クロロエチルｐ−ニトロフェニルカルボ
ネートであった。ＩＲ（薄膜）１７７８（Ｃ＝０）Ｌ：
ｍ−Ｉ。

’ＨＮＭＲ（ｃＤｃｚ３）１．９３（ａ、３Ｈ。

ＣＨＭｅ）、　６．５３（ｑ、ＩＨ，ｃＨｃｔ）、７．
４０（ｄ、２Ｈ，芳香族）、８．２６（ｄ。

２Ｈ，芳香族）。　　　　　　　　　　　　　　フ２５
ｒｎｌの酢酸中１　！ｉ＋（，４ミリモル）の上記のク
ロロエチルカルボネートの溶液に１．５２（４，７ミリ
モル）の酢酸水銀を添加し室温で２２時間攪拌した。酢
酸を真空中室温で蒸発し、残留物をエーテルに取り、洗
浄して酸を除いた。エーテルを蒸発して１．１７の粘重
な油状物を得た。この物をシリカゲル上でクロロホルム
−酢酸エチル（９５：５）を使用してクロマトグラフを
行ない０．８２ｙ（７４，５係）の純粋なα−アセトキ
シエチルｐ−ニトロフェニルカルボネートを得た。ＩＲ
（薄膜）１７４．５（Ｃ＝０）、１６１６．１５９４．
１５２７．１４９２．１３４９．１２６６．１２１４．
１１０９．１０７６．８５８　ｃｍ　’。

’ＨＮＭＲ（ｃＤｃｚ３）１．６２（ｄ、３Ｈ。

ＣＨＭｅ）、２．１３　（ｓ、　　３Ｈ，０Ａｃ）、５
８６（ｑ、ＩＨ，ＣＨＯＡ（！　）、７．４１（ｄ、２
Ｈ。

芳香族）、８．２８（ｄ、２Ｈ，芳香族）。

実　　施　　例　　２ ２セトキシメチルｐ−ニトロフェニルヵルポネ−ト この化合物はクロロギ酸α−クロロエチルの代りにクロ
ロギ酸クロロメチルを使用することを除いて上と同一の
方法により調製した。

それは次のスペクトルの特性を持つ。ＩＲ（薄膜）　１
７４６　ｃｍ　’　（Ｃ＝　Ｏ）、ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３
）２．１８（ｓ、３Ｈ，０Ａｃ）、６．０５　（２Ｈ，
ｓ、ＣＨ２）、７．４．０　（ｄ　。

２Ｈ，芳香族）及び８．２７　（ｄ、　　２Ｈ，芳香族
）。

１００−のアセトン中１５７のｐ−ニトロフェニルクロ
ロメチルカルボネートを５１のヨウ化ナトリウムと共に
５時間還流下で加熱した。アセトンを蒸発し去った。エ
ーテルに取った残留物を水、亜硫酸水素ナトリウム水溶
液及び水で順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥後、
エーテル層を蒸発して１７５ｆの淡黄色油状物を得、こ
の物は純粋なヨードメチルカルボネートであった。ＩＲ
（薄膜）１７７７．１５２２．１２０２．９５３．８６
７ｃｙ＋＋’ｏＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）６．０３（ｓ。

２　Ｈ、Ｃ”Ｈ２）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ。

２１（、芳香族）及び８．２６（ｄ、Ｊ＝ｌＱＨｚ２Ｈ
，芳香族）。

０２５７のヨードメチルｐ−ニトロフェニルカルボネー
ト及び０．５７のへキサン酸の溶液をベンゼン中で０．
５ｆのヘキサン酸銀と共に還流下で加熱した。２時間後
反応混液を濾過し、ろ液を重曹水及び水で順次洗浄した
。

硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発してヘキサノイ
ルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカルボネートを淡黄
色液体（０，２８Ｓ’）として得た。ＩＲ（薄膜）　１
７７５　（Ｃ＝０　）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）０．９　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７　Ｈ
ｚ、　　Ｍｅ　　）、　１．１〜２．０　（ｍ　、　　
６　Ｈ、（ＣＨ２）３）、２．４．１　　（ｔ、　　２
　Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ　、ＣＯＣＨ２）、５．８８　　（
ｓ　、　　２　Ｈ，０ＣＨ２０）、　７．３８（ｄ。

２　Ｈ，Ｊ　＝　ｌ　Ｑ　Ｈｚ、芳香族）、８．２１（
ｄ。

Ｊ＝ｌＱＨｚ、２　Ｈ芳香族）。

ルポネート ｐ−ニトロメチルヨードメチルカルボネート（］、、　
７５　？　）及びニコチン酸銀（２，！Ｍ’）をベンゼ
ン（５０ｄ）中で２１／２時間還流下加熱した。反応混
液を冷却し沢、過した。Ｐ液を蒸発して］４７７のガラ
ス状淡黄色油状物を得た。それをシリカゲル上のクロマ
トグラフにより精製した。純粋なニコチニルオキシメチ
ルｐ−ニトロフェニルカルボネートを酢酸エチル−クロ
ロホルム（］：４）で溶離した。ＩＲ（薄膜）１７８０
．１７４７、Ｊ５９１、】５２５．１３５０．１２８４
、】２２４．８６４．７４’０ｃｒｎ−’ｏ　ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）６、１　６　　（ｓ　、　　２　Ｈ、ＯＣ
Ｈ２０）、　７．３−７．６（ｍ、３Ｈ，芳香族）、８
．１〜８．４　（ｍ、　３Ｈ。

芳香族）、８．８３　（ｄｄ、　Ｊ＝５及び２Ｈｚ。

１１（、芳香族）及び９．２８　（ｄ　、　Ｊ　＝　２
　Ｈｚ、ＩＨ，芳香族）。Ｍ　Ｓ　、　ｒＶ’ｅ　３１
８　（Ｍ４’）、２４４、１６６、１３６、１２２、１
０６．７８゜ ５−の乾燥し゛たヘキサメチルホスホラミド中ｘ９（４
ミリモル）のピンドロール及び］２（４ミリモル）のα
−アセトキシエチルｐ−ニトロフェニルカルボネートの
溶液を室温で攪拌した。反応が実質的に完了した（ＴＬ
Ｃ）時、反応混液を水で約１００ｍｇに希釈しエーテル
で抽出した。エーテル抽出液を（１５％水酸化ナトリウ
ム水溶液及び水で反復洗浄し、乾燥〔Ｎａ２ＳＯ４〕シ
蒸発して１．１５ｆの残留物を得た。酢酸エチル−クロ
ロホルム（５：９５）を溶離に使用するシリカゲル上の
クロマトグラフにより０．８Ｆ（５２，６％）の純粋な
アセトキシメチルカルバメートをガラス状物として得た
。ＩＲ（ＫＢｒ）３４１０，１７４５．１−７０１ｃｒ
ｎ’ｏＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ７３）１２Ｑ及び１．．２５
（ｄ、３Ｈ各々、インプロピル）、１．５１（ｄ、３Ｈ
，ＣＨＭｅ）、２．０５（ｓ。

３Ｈ，０Ａｃ）、３．５　（ｄ、　ｂｒ、　２Ｈ１Ｎｃ
Ｈ２）４．１３　（ｍ、　’４　）Ｔ、　ＨＣＯＨ，Ｃ
ＨＮ及び０ＣＨ２）、６．５５　（ｍ、　２　Ｈ，芳香
族）、６．８１（ｑ、ＩＨ，ＭｅＣＨ）、７．０（ｍ。

３　Ｈ、芳香族）、８．３１（広い、ＩＨ，芳香族ＮＨ
）、Ｍ　Ｓ、　ｒｒＶ／ｅ　３７８　（Ｍ＋）、２７５
．２０２、（Ｍ＋）計算値（ＣＩ９　Ｈ２６Ｎ２　Ｏ６
として計算）　３７８．１８９０、 実測値３７８．１７９４゜ 実　　施　例　　７ 標記化合物を１．５ｉｉ’（５ミリモル）のプロプラノ
ロール塩酸及び１．、３６　ｆ　、（５ミリモル）のア
セトキシエチルｐ−ニトロフェニルカルボネート及び１
．０８Ｌｉのプロトン・スポンジ（Ｐｒｏｔｏｎ’ｓｐ
ｏｎｇｅ　　）を使用して上記の方法によりカラムクロ
マトグラフによる精製の後６１チの収率で得た。’Ｉ　
Ｒ（薄膜）　３４．７５．１７４８．１．７０５Ｌ：ｍ
’ｏ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）１２０及び１．２’４（
ｄ、３Ｈ各々、ＣＨＭｅ、、）、］、、４９　（ｄ、’
３Ｈ，ＣＨＭｅ）、２．０５（ｓ。

３ＨｊＯＡｃ）、３．５１　（ｄ、、　２Ｈ，ＮＣＨ２
）、３、９−４．５　（ｍ　、　４　Ｈ、ＨＣＯＨ、Ｃ
ＨＮ及び０ＣＨ２）、６．８０（ｑ、ＩＨ，ＭｅＣＨ）
、６．６〜８．３　（ｍｊ７　Ｈ，芳香族）。ＭＳ、ｍ
／ｅ３８９（Ｍ）、　２８６、２０２実　　施　　例　
　８ 標記化合物をアテノロールから上記の方法によりクロマ
トグラフによる精製の後３２％の収率で得た。ＩＲ（薄
膜）３４７６．１７４７．１７００．１６８２ｃｍ　’
、”　ＨＮ、ＭＲ（ＣＤＣ７，３）　１．２１　（ｄ、
　６Ｈ，ＣＨＭｅ２．’ｌ、１．４８　（ｄ、　３Ｈ，
ＣＨＭｅ）、２．０３（ｓ。

３Ｈ，’０Ａｃ）、３．４０（ｄ、２Ｈ，、ＮＣＨ２）
、３．４．６（ｓ、２Ｈ，ＮＣ０ＣＨ，、）、３８〜４
３（ｍ、５Ｈ，０ＣＨ２，ＯＨ，ＨＣＯ及びＮＣＨ）、
５．７及び６．１６　（５ｊｂｒ、　ＩＨ，各々Ｃ０Ｎ
Ｈ，、）、６．８（ｑ、ＬＨ，ＭｅＣＨ）、６．８３（
ｄ。

２Ｈ１芳香族）、７．１３（ｄ、２Ｈ，芳香族）。

ｔ−ブチルアミノ−λ−ヒドロキ、ジプロポキシ〕−４
−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾ二匹 チモロール及びアセトキシメチルｐ−ニトロフェニルカ
ルボネートを使用して上記の方法で調製した標記化合物
は次のスペクトル特性を持つ。ＩＲ（薄膜）３４８０．
１７６３、］、７２６ｃｒｎ’ｏ’ＨＮＭＲ（ｃＤｃｚ
３）１．４３（Ｓ、　９Ｈ，Ｃ（Ｍｅ　）ｓ　）、２．
０８　（ｓ　、３Ｈ。

０Ａｃ）、３．６〜３．８　（ｍ、　　１．ＯＨ，モリ
ホリノ■（及びＮＣＨ２）、４．２　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ
、ＨＣＯ）、４．４３Ｃｄ、２Ｈ，０ＣＨ２）、５．７
３（ｓ。

２　　Ｈ，ＯＣＨ２Ｏ）。　Ｍ’Ｓ　、　　ｍ／ｅ　　
４　３　２　　（Ｍ＋ン、４３３（Ｍ＋１）“、３７７
．２８７．２４６゜計算値（Ｃ１７）１２８Ｎ４ｏ７Ｓ
　　として計算）：Ｃ，４７，２１，Ｈ，６，５２；Ｎ
、１２．９５゜実測値。

Ｃ，４６，８３；Ｈ，６，５９；Ｎ、１２．５８゜ボニ
ル〕イソプロピルアミノ〕−３−Ｃｐ　−標記化合物は
ベタキサロール及びα−アセトキシエチルｐ−ニトロフ
ェニルカルボネートから５００で上の方法により製造し
た。ＩＲ（薄膜）３４５８．１７５８．１７１２、】５
１２．１２４４．１６８１．１０１１．９４３ｃｒｎ’
。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）Ｑ、Ｑ５〜０．７５　（ｍ
、　４　Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、０．７〜１．０
’５　（ｍ、］　Ｈ，シクロプロピルＣＨ）、１．．２
　］、　（ｄ　、　Ｊ＝８　Ｈｚ１６　Ｈ。

Ｍｅ２０Ｈ）、１．、５　（ｄ　、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ
　、　３　Ｈ。

ＣＨ３ＣＨ）、２．０６　（ｓ、　３Ｈ，ＯＡｃ　）、
２．８１．　（ｔ、　　Ｊ　〜７　Ｈｚ、２Ｈ１ＡｒＣ
Ｈ２）、３．２６（ｄ、ＪニアＨ７，，２Ｈ，０ＣＨ２
シクロプロピル）、３．４−４．４　（ｍ、　　９　Ｈ
）、６．８１（ｑ、Ｊ二６　Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ、ＣＨｓ
　ＣＨ）、６．７８’（ｄ　、　Ｊ＝　１０　Ｈｚ、２
Ｈ，芳香族）、７．０８　（ｄ、　Ｊ−〜１０　Ｈｚ、
　２Ｈ，芳香族）。

Ｍｓ、ｍ／ｅ　４３７　（Ｍ　　）、Ｍ　計算値（ｃ２
３Ｈ３，Ｎ　Ｏ７として計算）４３７．２４１１、実測
値４３７．２４１２゜ アセトキシメチルｐ−ニトロフェニルカルボネート及び
ベンジルα−アミノα−メチル−２，２−ジフェニル−
１，３−ペンツジオキソ−ルー５−プロパノエ一トを使
用して上記の方法に従い、次いで水素化分解的脱保護に
より製造した標記化合物は次のスペクトル特性を有する
。ＮＭＲ（Ｄ２０）１．４．０　（ｓ、３Ｈ。

ＣＨ３人２．１３　（ｓ、　３Ｈ，０Ａｃ）、３．０５
（Ｓ、２Ｈ，ＣＨ２人５．６３（ｓ、２Ｈ。

ｏｃｒ−ｔ２ｏ）　　及び６．４〜６．７　（ｍ、　３
　Ｈ，芳香族）。ＭＳ、　ｍ／ｅ　３２７　（Ｍ）。

実　　施　　例　　１２ ヘキサメチルホスホルアミド（１５ｍ１）中メチルドパ
ベンジルエステル塩酸（３，２５ｆ）、ｐ−ニトロフェ
ニルアセトキシエチルカッしボネート（２，５ｓｒ）、
］−ヒドロキシベンゾトリアソール（１，３？）及びＮ
−メチルモルホリン（０，９７９）の混液を室温で２６
時間攪拌した。反応混液を１００７の水で希釈し酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出液を水、１規定ＨＣ１、水、
２％Ｎ１１２ＣＯ３水溶液及び水で順次洗浄した。次い
でそれをＮａ２５ｏ４上で乾燥し蒸発して２．８７の残
留物を得た。ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣＡ３を溶離剤として用
いる５チφのＫＨ２ＰＯ４を含ませたシリカゲル上でこ
の物をクロマトグラフし１．６６ｆの純粋な標記化合物
を泡状物として得た。Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ　）３４１Ｏ１
２９２９，１７３８，１６０９，１５２０，１４５］、
１．２３６．１１１５．１０７８、７５６　ｃｍ　’。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）］、、３〜］、、６（ｍ、６Ｈ，
ＣＨ３ＣＨ及びＣＨ２ＣＣＨ３）、２．０５（ｓ、３Ｈ
，アセチル〕、２．８−３．６　　（ｍ、　　ＣＨ２）
、　５．１３（ｓ。

２　Ｈ，Ｃ０Ｈ，ＣＨ２）、　６．３〜７．０　　（ｍ
　、　　３　Ｈ。

芳香族〕及び７．２６　（ｓ、　５　Ｎ（、芳香族）。

５２〜５８に交換可能なプロトン；　Ｍ　Ｓ　、　ｍ／
ｅ実施例１２（０，９５’）のベンジルエステルを酢酸
エチル（５０ｍｊ）に溶解し０．５　ｒｎｌの酢酸を添
加した。０２グの１０係Ｐｄ−活性炭の存在下４０．ｐ
ｓｉで水素添加した。４時間後反応混液をセライトを通
して濾過した。Ｐ液を蒸発した。残留物をヘキサンで三
回磨砕した。次いで残留物を乾燥エーテルに再溶解した
。エーテルを蒸発して白色無定形吸湿性粉末（０，６３
ｉｉ’）を得た。Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　３４１２．２９９
７．２９３７．１７３２．１６０８、ｌ５２１．１４５
１．１３７８．１２８４．１２５１．１１１３、］、　
０８０．９４９．ｚ’。

ＮＭＲ（Ｄ２０）］、、３〜１．．６（６Ｈ，ｍ。

ＣＨ３Ｃ，Ｈ及びＣＨ２ＣＣｌ■、）、２．０８　（ｓ
　、３Ｈ。

アセチル）、３．０　（ｓ　、　２　Ｈ，ＣＩ２　　）
、６．４〜７．０（ｍ、４Ｈ，芳香族及びＣＨ３ＣＨ）
；ＭＳ、　ｍ／ｅ　３４．１　（Ｍ＋）、２３７．２１
０．１２３；高分解能ＭＳ、分子量（計算値、Ｃｌ５Ｈ
１９Ｎ０８として計算）、３４Ｌ１］０９３；実測値、
３４．１．１０９８゜ ヘキサメチルホスホルアミド（５−）中ベンジルメチル
ドパエステル塩酸（０，５３１ｉ’）、ｐ−ニトロフェ
ニルピハルオキシメチルカルポネート（０３７７）、］
−ヒドロキシベンゾトリアソール（０，１７ｆ）、Ｎ−
メチルモルホリン（０，ｌ６ｆ）から実施例１２のよう
に製造しクロマトグラフの後０２８２を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）１．２５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−Ｂｕ
）、１．６　（ｓ　、　　３　Ｈ，ＣＨ８Ｃ）、３１６
（（１，２Ｈ１Ｊ　＝　ｌ　４　Ｔ４ｚ　、ＣＣＨ，、
）、５】６（ｓ、　　２Ｈ，Ｃａ　Ｉ５　）、５．７１
（ｑ、２Ｈ。

Ｊ　＝　６Ｈｚ　、０ＣＨ２０）、６．２〜６．８（３
Ｈ。

ｍ、Ａｒ）Ｒび７．３３　（５１（、Ｃ，Ｈ，）。

実施例１／Ｉで得たペン、ジルエステルの水素化分解に
より実施例１３におけるように製造した。ＩＲ（ＫＢｒ
）３３８１．２９８０、】７３６．１７２６．１７２０
，１６０４．１５１８．１２８４．１ｏ６３．１ｏ２８
．９６８．７７３　ｃ１ｎ’　　；　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ
　Ｃ１３）１．２１．　（ｓ、　　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、
１．５８（ｓ。

３ＨＳ　ＣＨｌＣ）、３．１　３　（ｓ、ｂｒ、２Ｈ，
。

ＡｒＣＩ（、、）　、　　５．７　３　　　（ｓ　　、
　　　２　　Ｈ’、　　　ＯＣＨ，、Ｏ）　　、６．５
−６．８　（ｒｎ、　３　Ｈ，芳香族）及び７１（ｂｒ
、Ｄ２０と交換可能）。Ｍ　Ｓ　、　ｍ／ｅ　３６９（
Ｍ　　）、２３８．２０７．１９２等。

ｐ−ニトロフェニルーピハルオ牛ジエチルカルボネート
を使用１−ることを除いて実施例１４及び１５における
ように製造した。それは次のスペクトル特性を有する。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）３３８５．２９９０．１７３０（広い
）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）１．２０（ｓ、９Ｈ，を−Ｂ　ｕ
　）、］、、５６　（ｓ　、　３　Ｈ，−ＣＩ３す、１
６５（ｄ、　　３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ）、　３．１．　３　
　（ｓ　、　　ｂｒ。

２　Ｈ、ＡｒＣ）（２）　　、　６．５−７．２．（ｍ
、　　４　　Ｈ。

芳香族及びＣＨ３ＣＨ）、７．３（ｂｒ、Ｄ２０と交換
可能）ｏ　　ＭＳ、ｍ／ｅ３８３（Ｍ　　）、２３８等
。

ベンゼン（５０ｍｒ、）中ヨードメチルｐ−二トロフェ
ニルカルポネートの溶液をパルミチン酸銀ど１時間還流
゛下で加熱した。次いで反応混液を濾過した。戸液を０
５係水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。溶媒を
蒸発して１．４　ｙの青白色固形物を得た。

ヘキサメチルホスホルアミド（５ｍｌ）中パルミトイル
メチルｐ−ニトロフェニルカルボネート（０，４，５９
）、メチルドパベンジルエステル塩酸（０，４，５９）
、Ｎ−メチルモルホリン（０，１３４，ｙ　）及び１−
ヒドロキシベンゾトリアソール（０，，１３５？）の混
液を室温で２２時間攪拌した。次いでそれを水（５０７
）の中に注ぎエーテル−酢酸エチル（１：１）で抽出し
た。有機抽出液を水、１規定ＨＣｔ、水、１係Ｎａ２Ｃ
Ｏ３水溶液及び水で順次洗浄した。溶媒を蒸発し゛（０
５４？の青白色残留物を得た。５％Ｗ／ＷのＫ　Ｈ２Ｐ
　０４を含捷せたシリカゲル上のクロマトグラフにより
純粋なＮ　−（パルミトイルオキシメトキシカルボ゛ニ
ル）−３−（３′，４′−ジヒドロキシフエニル）＝２
−メチルアラニンのヘンシルエステル（ｏ３！７）を得
た。ＮＭＲ（Ｃ，Ｄ　Ｃ１３）　０．９　（ｔ、。

３Ｈ）、１．３　（ｂｒ、　ｓ、　２６．Ｈ）、１５６
（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、３１３（広いｓ
、２Ｈ）、５．１３　（ｓ、、２Ｈ）、５．６６（ｑ、
Ｊ＝６Ｈ７，，０ＣＨ２，０）、６．２−６．８　（ｍ
、　’３　Ｈ）、７．２８　（ｓ　、芳香族）。

酢酸エチル（２５ｆｎＡ）及び酢酸（１ｍｌ　）中０３
７の上記エステルの水素化分解を１０チＰｄ−Ｃ（０，
１Ｌ？）の存在下４０’ｐｓｉで４時間行ない純粋な標
記化合物を粘重な油状物として得た。

アミン ヘキサメチルホスホルアミド（３ｄ）中ジメトキシフェ
ネチルアミン（０，４，Ｐ　）及びニコチニルオキシｐ
−ニトロフェニルカルボネート（０，３！ｉ’、実施例
５）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混液を水（３
０ｍりで希釈し酢酸エチルで抽出１−だ。酢酸エチル抽
出液を水、０５グ冷水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗
浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後抽出液を蒸発して０４
５７の残留物を得た。それをシリカゲル上でクロマトグ
ラフを行ない酢酸エチルで溶離して０３９７の純粋な標
記化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤ　ｃｔ３）　２．７６　
（２Ｈ。

ｔ　、　　Ｊ　＝７　Ｈｚ、　Ａ、ｒＣＨ２）　、３．
１２−３．６６（２Ｈ，ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．８３（
６Ｈ，ｓ。

ＯＭｅ）、５．４．　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｔ、　ＮＨ）、
５．９６（２Ｈ，Ｓ、　ＯＣＨ，、Ｏ）、６．７（３Ｈ
，ｍ、芳香族）、７２〜７．５　（１，Ｈ，ｍ、芳香族
）、８．０５−８７１（Ｉ　Ｈ，ｍ、芳香族）、６．７
（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ　　及び７Ｈｚ、芳香族
〕、９．２　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｄ、芳香族）。

Ｉ　Ｒ（薄膜）３３５６．１７４３．１７３９、Ｊ７３
２．１５９０．１５１７．１４６３、］／１２２．１２
６７．１１５３．１ｏ９３．１０２０．９６０．７４２
．７０ＭＳ。

ｍ／ｅ　３６０　（Ｍ　　）、２０７．１６４．１５１
、０ｂ０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはニトロ、ハロ、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルフエニ
   ル、トリハロメチル、トリハロメチルチオ、トリハロメ
   チルスルホニル及びトリハロメチルスルフエニルから成
   る群より選ばれる一つ若しくはそれ以上の置換基により
   置換されているフエニル、またはＣ＿１＿〜＿５ポリハ
   ロアルキル及びＣ＿２＿〜＿１＿２アルキルスルホニル
   アルキルから成る群より選ばれる基であり；Ｒ＿１とＲ
   ＿２とは同一であるかまたは異なることができ、かつ水
   素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル置換Ｃ＿１＿〜＿５アルコ
   キシカルボニルアルキル、アリール及びアラルキルから
   成る群より選ばれ；Ｒ＿３はＣ＿１＿〜＿２＿０アルキ
   ル、Ｃ＿２＿〜＿２＿０アルケニル、Ｃ＿２＿〜＿２＿
   ０アルキニル、アリール、Ｃ＿７＿〜＿１＿０アラルキ
   ル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿１＿
   ０シクロアルケニル、Ｃ＿２＿〜＿２＿０カルボキシア
   ルキル、カルボキシＣ＿５＿〜＿２＿０シクロアルキル
   、Ｃ＿２＿〜＿２＿０ハロアルキル、Ｃ＿１＿〜＿５ア
   ルコキシカルボニルＣ＿２＿〜＿１＿０アルキル、Ｃ＿
   ２＿〜＿２＿０アルキルスルホキシド、Ｃ＿２＿〜＿２
   ＿０カルバミルで置換されたアルキル、Ｃ＿２＿〜＿２
   ＿０カルバミル基で置換されたアラルキル、及び一つま
   たはそれ以上のヘテロ原子を有する環１乃至３個を有す
   る飽和または不飽和のモノまたはポリ複素環から成る群
   より選ばれる。）の化合物。 ２、Ｘがハロフエニル、ニトロフエニルまたはポリハロ
   アルキルであり；Ｒ＿１及びＲ＿２が水素、アルキルま
   たは置換Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニルアルキル
   であり、Ｒ＿３がアルキル、アリール、モノまたはポリ
   複素環またはアルコキシカルボニルアルキルである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｘがニトロフエニルであり；Ｒ＿１及びＲ＿２が水
   素またはメチルであり、Ｒ＿３がメチル、ニコチニル、
   ヘキサノイル、ピバロイルまたはパルミトイルである特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、式ＲＲ′ＮＨ（こゝでＲＲ′Ｎは下に記載する通り
   である。）の薬剤、製剤または薬物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはニトロ、ハロ、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルフエニ
   ル、トリハロメチル、トリハロメチルチオ、トリハロメ
   チルスルホニル及びトリハロメチルスルフエニルから成
   る群より選ばれる少なくとも一つの置換基で置換された
   フエニル、またはトリフルオロエチル、トリクロロエチ
   ル及びＣ＿２＿〜＿１＿２アルキルスルホニルアルキル
   から成る群より選ばれる基であり；またＲ＿１、Ｒ＿２
   及びＲ＿３は下で定義する通りである。）の化合物と非
   プロトン性極性溶媒並びに所望により触媒の存在下で０
   ℃乃至１００℃の温度において反応させることを特徴と
   する式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲＲ′Ｎは第一級または第二級アミン官能基を
   有する何らかの薬剤、製剤または薬物であり；Ｒ＿１と
   Ｒ＿２とは同一であるかまたは異なることができ、かつ
   水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、置換Ｃ＿１＿〜＿５ア
   ルコキシカルボニルアルキル、アリール及びアラルキル
   から成る群より選ばれ；またＲ＿３はＣ＿１＿〜＿２＿
   ０アルキル、Ｃ＿２＿〜＿２＿０アルケニル、Ｃ＿２＿
   〜＿２＿０アルキニル、アリール、Ｃ＿７＿〜＿１＿０
   アラルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、Ｃ＿３＿
   〜＿１＿０シクロアルケニル、Ｃ＿２＿〜＿２＿０カル
   ボキシアルキル、カルボキシＣ＿５＿〜＿２＿０シクロ
   アルキル、Ｃ＿２＿〜＿２＿０ハロアルキル、Ｃ＿１＿
   〜＿５アルコキシカルボニルＣ＿２＿〜＿１＿０アルキ
   ル、Ｃ＿２＿〜＿２＿０アルキルスルホキシド、Ｃ＿２
   ＿〜＿２＿０カルバミル置換アルキル、Ｃ＿２＿〜＿２
   ＿０カルバミル置換アラルキル、及び少なくとも一つの
   ヘテロ原子を有する環１〜３個を有する飽和または不飽
   和のモノまたはポリ複素環から成る群より選ばれる。）
   の化合物の製造方法。 ５、非プロトン性極性溶媒がジメチルホルムアミド、ジ
   メチルアセタミド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミ
   ド、及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから
   成る群より選ばれ、触媒が１−ヒドロキシベンゾトリア
   ゾール、イミダゾール、ピラゾール及び１，２，４−ト
   リアゾールから成る群より選ばれ、温度が２５℃乃至６
   ０℃である特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、反応を触媒の存在下で行なうことを更に包含する特
   許請求の範囲第４項記載の方法。 ７、触媒が１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである特
   許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、Ｎ−〔１′−アセトキシエトキシカルボニルイソプ
   ロピルアミノ〕−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プ
   ロパノール、４−〔２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−（１′
   −アセトキシエトキシカルボニル）イソプロピルアミノ
   〕プロポキシ〕ベンゼンアセタミド、３−〔３−アセト
   キシメトキシカルボニル−￥ｔ￥−ブチルアミノ−２−
   ヒドロキシプロポキシ〕−４−モルホリノ−１，２，５
   −チアジアゾール、１−〔Ｎ−（１′−アセトキシエト
   キシカルボニル）イソプロピルアミノ−３−（Ｐ−シク
   ロプロピルメトキシエチル）フエノキシ〕−２−プロパ
   ノール、Ｎ−（アセトキシエトキシカルボニル）−３−
   （３′，４′−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
   ラニン、４− 〔２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−（１′−アセトキシエト
   キシカルボニル）イソプロピルアミノ〕プロポキシ〕イ
   ンドール、Ｎ−（アセトキシメトキシカルボニル）−３
   −（３′，４′−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
   アラニン、Ｎ−（ピバルオキシエトキシカルボニル）−
   ３−（３′，４′−ジヒドロキシフエニル）−２−メチ
   ルアラニン、Ｎ−（ピバルオキシメトキシカルボニル）
   −３−（３′，４′−ジヒドロキシフエニル）−２−メ
   チルアラニン、Ｎ−（パルミトイルオキシメトキシカル
   ボニル）−３−（３′，４′−ジヒドロキシフエニル）
   −２−メチルアラニン、またはＮ−（ピリジン−３′−
   カルボキシメトキシカルボニル）−３，４−ジメトキシ
   フエネチルアミンを製造するための特許請求の範囲第４
   項記載の方法。 ９、式： Ｘ＝ＯＨ （式中、Ｘは下で定義する通りである。）の化合物を式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙはハロまたは共役アミンであり、Ｚはハロで
   あり、Ｒ＿１及びＲ＿２は下で定義する通りである。）
   の化合物と非プロトン性溶媒と塩基との存在下で−７８
   ℃乃至１００℃の温度において反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＸは下で定義する通りであ
   り、Ｚは上で定義した通りである。）の化合物を得、次
   いで式： Ｒ＿３ＣＯＯ＾−Ｍ＾＋ （式中、Ｒ＿３は下で定義する通りであり、Ｍはアルカ
   リ金属イオン及びアルカリ土類金属イオンまたは一価若
   しくは多価金属から成る群より選ばれる。）の試薬と不
   活性溶媒の存在下で周囲温度または室温から不活性溶媒
   の沸点（還流下）の間の温度において処理してＺ部分を
   アシル基で置換することから成る式：▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、Ｘはニトロ、ハロ、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルフエニ
   ル、トリハロメチル、トリハロメチルチオ、トリハロメ
   チルスルホニル、及びトリハロメチルスルフエニルから
   成る群より選ばれる一つ若しくはそれ以上の置換基によ
   り置換されているフエニル基、またはトリフルオロエチ
   ル、トリクロロエチル及びＣ＿２＿〜＿１＿２アルキル
   スルホニルアルキルから成る群より選ばれる基であり；
   Ｒ＿１とＲ＿２とは同一であるかまたは異なることがで
   き、かつ水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、置換Ｃ＿１＿
   〜＿５アルコキシカルボニルアルキル、アリール及びア
   ラルキルから成る群より選ばれ；Ｒ＿３はＣ＿１＿〜＿
   ２＿０アルキル、Ｃ＿２＿〜＿２＿０アルケニル基、Ｃ
   ＿２＿〜＿２＿０アルキニル、アリール、Ｃ＿７＿〜＿
   １＿０アラルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、Ｃ
   ＿３＿〜＿１＿０シクロアルケニル、Ｃ＿２＿〜＿２＿
   ０カルボキシアルキル、カルボキシＣ＿５＿〜＿２＿０
   シクロアルキル、Ｃ＿２＿〜＿２＿０ハロアルキル、Ｃ
   ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニルＣ＿２＿〜＿１＿０
   アルキル、Ｃ＿２＿〜＿２＿０アルキルスルホキシド、
   Ｃ＿２＿〜＿２＿０カルバミル置換アルキル、Ｃ＿２＿
   〜＿２＿０カルバミル置換アラルキル、及び１乃至３個
   の環を有する飽和または不飽和のモノまたはポリ複素環
   基から成る群より選ばれる。）の化合物の製造方法。 １０、非プロトン性溶媒がクロロホルム、ジクロロメタ
   ン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
   、ジメトキシエタン、酢酸エチル及びアセトニトリルか
   ら成る群より選ばれ；塩基がピリジン、トリエチルアミ
   ン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンおよび
   ４−ジメチルアミノピリジンから成る群より選ばれ金属
   イオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシ
   ウム、銀、水銀及び亜鉛から成る群より選ばれ；反応を
   クロロホルム、ジオキサン、エタノール、水、ジメチル
   ホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニト
   リル、ベンゼン、トルエン、キシレン及び有機酸から成
   る群より選ばれる不活性溶媒中で室温乃至１５０℃の温
   度において行なう特許請求の範囲第９項記載の方法。