CN1107059C - 吡咯衍生物 - Google Patents

吡咯衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1107059C
CN1107059C CN95195649A CN95195649A CN1107059C CN 1107059 C CN1107059 C CN 1107059C CN 95195649 A CN95195649 A CN 95195649A CN 95195649 A CN95195649 A CN 95195649A CN 1107059 C CN1107059 C CN 1107059C
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
propyl group
thiazolyl
chlorobenzene alkylsulfonyl
amido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN95195649A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1160397A (zh
Inventor
长冈均
横田正树
赤根裕昭
荒木田泰仁
矶村八州男
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1160397A publication Critical patent/CN1160397A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1107059C publication Critical patent/CN1107059C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

兼有白三烯拮抗作用和血栓烷A2拮抗作用、在变应性疾病、缺血性心脏病或缺血性脑病的预防或治疗上有用的通式(I)所示的吡咯衍生物或其制药学上允许的盐。(I)式中符号表示如下意义：R1、R2：相同或不同地可为氢原子、环烷基、可被取代的低级烷基、可被取代的芳基、或R1、R2与环结合而形成式或式所示的稠环，这些稠环可被可有取代基的低级烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、或低级烷氧基取代；R3、R6、R7、R8：相同或不同地可为氢原子、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基、或可被取代的低级烷基；R4：氰基、四唑基、式-COOR9所示的基团、或式-E-NH-F-R10所示的基团R9：氢原子或酯残基E：单键或羰基F：单键或低级亚烷基R10：氢原子、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可被低级烷基取代的芳基羰基、低级烷酰基、低级烷基羰基、或可被低级烷基取代的芳基磺酰基R5：氢原子或低级烷基D：可被取代的低级亚烷基X、Z：相同或不同地为氧原子(O)或硫原子(S)Y：氮原子(-N＝)或次甲基(-CH＝)A：下式所示的基团：-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-、或-B-B：低级亚烷基或亚链烯基n：0、1或2。

Description

吡咯衍生物
技术领域
本发明涉及医药，特别是具有白三烯(LTs)拮抗作用及血栓烷(TX)A2拮抗作用，作为与LTs和TXA2有关的疾病的预防或治疗剂有用的新型吡咯衍生物或其盐，由该衍生物组成的医药组合物，以及在该衍生物制备上有用的中间体。
背景技术
已知有各种与哮喘有关的病例，如消化不良性哮喘、变应性哮喘、特应性哮喘、支气管哮喘、细菌性哮喘、心源性哮喘等。在上述病例中，特别是支气管哮喘存在于很多患者，因此进行了预防、治疗药物及方法的研究。支气管哮喘药的作用机制从支气管扩张或抗炎两方面考虑。迄今开发了众多治疗剂和预防剂。作为上述支气管扩张药可列举β2激动剂、甲基黄嘌呤、抗胆碱药，作为抗炎药可列举甾族化合物、递质抑制剂。然而，目前的哮喘药的缺点是支气管扩张药副作用大、抗炎药治疗预防效果比其它药物低，因此期望有弥补两方面缺点的良好的哮喘预防治疗药。
近年来，在抗炎药中应用递质抑制剂，如PAF拮抗剂、血栓烷A2(TXA2)拮抗剂/合成抑制剂和白三烯(LTs)拮抗剂，它们的有效性正被认可。然而，据报告，这些药物单独使用，对哮喘的治疗效果(药剂的有效性有中等程度以上的改善)大约在50％左右(医学进展 168(4)，295(1994)和医学进展 164(4)，225(1993))，提示因在每个患者上起主要作用的递质不同，故有效率不足。
最近报道有一些化合物能抑制几种递质(如特开平4-154766号公报)，但口服吸收性方面不充分，因此迫切希望创制能平衡地抑制几种递质、同时口服吸收性优良、临床上有用的药剂。
发明的揭示
本发明旨在提供能平衡地抑制2种以上递质的化合物(以下称作多种递质抑制剂)及由该化合物组成的医药品。本发明者考虑多种递质抑制剂作为对范围广泛的哮喘等变应性疾病有效的药剂，特别在兼具TXA2拮抗作用和LTs拮抗作用的情况下，作为抗哮喘药可望有良好的效果，进行了潜心研究。结果发现，与以往的化合物结构不同、如下通式(I)所示的以具有单环或稠合环系为特征的衍生物或其盐平衡地兼具上述两个作用，同时有良好的口服吸收性，可广泛地用作递质抑制剂的抗哮喘药，从而完成了本发明。又本发明涉及如下通式所示的吡咯衍生物、其盐及以这些化合物作为有效成分的医药组合物，较好为白三烯和血栓烷A2拮抗剂。(R1、R2：相同或不同地可为氢原子、环烷基、可被取代的低级烷基、
可被取代的芳基、或R1、R2与环 结合而形成式 或式
Figure C9519564900064
所示的稠环，这些稠环可被可有取代基的低级烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、或低级烷氧基取代；
R3、R6、R7、R8：相同或不同地可为氢原子、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基、或可被取代的低级烷基；
R4：氰基、四唑基、式-COOR9所示的基团、或式-E-NH-F-R10所示的基团
R9：氢原子或酯残基
E：单键或羰基
F：单键或低级亚烷基
R10：氢原子、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可被低级烷基取代的芳基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、或可被低级烷基取代的芳基磺酰基
R5：氢原子或低级烷基
D：可被取代的低级亚烷基
X、Z：相同或不同地为氧原子(O)或硫原子(S)
Y：氮原子(-N＝)或次甲基(-CH＝)
A：下式所示的基团：-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-、或-B-
B：低级亚烷基或亚链烯基
n：0、1或2。以下同样。)
上述通式(I)所示的化合物中，较好的化合物为
a)如下吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，其中R4为
1)四唑基
2)式-COOR9所示的基团(R9为氢或酯残基)
3)式-E-NH-F-R10所示的基团
(其中E为单键或羰基，F为单键或低级亚烷基，R10为氢原子、氨基甲酰基、羧基或低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基或可被低级烷基取代的芳基磺酰基)
b)X为硫原子的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，
c)Y为亚甲基(-CH＝)的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，或
d)如下吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，其中R1、R2相同或不同地可为氢原子、环烷基、低级烷基、可被低级烷基取代的苯基、或R1、R2与环
Figure C9519564900071
结合而形成式
Figure C9519564900072
或式
Figure C9519564900073
所示的稠环，这些稠环可被有1-3个卤原子取代的低级烷基、或氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、或低级烷氧基取代；D为可被卤原子取代的低级亚烷基；且A为-B-O-、式-S-B-、式-B-S-、或式-B-(B为低级亚烷基或低级亚链烯基)。
特别好的化合物为这样的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，即其中R1、R2相同或不同地可为氢原子、环烷基、低级烷基、或可被低级烷基取代的苯基，R3、R6、R7为氢原子，R8为卤原子，R5为氢原子，D为亚甲基，X为硫原子，Y为亚甲基(-CH＝)，Z为氧原子，A为式-CH2O-所示的基团，同时n为2。
本发明还涉及含有上述通式(I)所示的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物为有效成分所组成的医药组合物，特别是白三烯和血栓烷A2双拮抗剂。
本发明进一步涉及上述作为通式(I)所示化合物、其制药学上允许的盐的制备中间体的如下通式(IVc)所示的2-羟基苯胺衍生物或其制药学上允许的盐，及通式(IIIa)所示的苯甲酸衍生物或其制药学上允许的盐。
Figure C9519564900081
(式中，R6a、R7a相同或不同地表示氢原子或卤原子。)
(式中的符号表示如下意义：
R1a、R2a：相同或不同地可为氢原子、环烷基、低级烷基、可被低级烷基取代的苯基、或R1、R2与环 结合而形成式
Figure C9519564900084
或式
Figure C9519564900085
所示的稠环，这些稠环可被有1-3个卤原子取代的低级烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基取代；
R3：氢原子、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基或低级烷基；
Ra：氢原子或低级烷基。)
以下对本发明化合物作更详细的说明。
在本说明书的通式定义中，术语“低级”无特别明确的限定，表示碳原子数为1-6个的直链或支链碳链。
因而，本说明书中的“低级烷基”具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。较好的为碳原子数1-4个的烷基，更好的为甲基或乙基。
本说明书中“可被取代的低级烷基”中的取代基可为在低级烷基上可能进行取代的一般的取代基，具体地可列举如卤原子(如氯原子、溴原子、氟原子等)、羟基、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等)、芳氧基(如萘氧基、苯氧基等)、芳基烷氧基(如苯甲氧基、苯乙氧基等)、巯基、低级烷硫基(如甲硫基、乙硫基等)、芳硫基(如苯硫基、萘氧·基等)、芳基烷硫基(如苯甲硫基、苯乙硫基等)、氨基、低级烷基取代的一或二取代氨基(如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等)、低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、低级酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等)、酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基等)、羧基、氨基甲酰基、可被取代的芳基，低级烷基中的1-5个、较好为1-3个的氢原子可任意地被这些基团取代。
“环烷基”可为3-8个碳原子的饱和烃环基，具体地可列举环丙基、环丁基、环戊烷基、环己基、环庚基和环辛基，较好的为碳原子数3-8个的烃环基。
“芳基”表示烃环芳基，具体地可列举苯基、萘基等。
“可被取代的芳基”中的取代基为氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基或上述可被取代的低级烷基等。
“卤原子”可为氟原子、氯原子、溴原子等。
“低级烷氧基”可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。
“酯残基”可列举低级烷基、芳烷基(苯甲基、苯乙基、1-萘甲基等)等的酯残基，或机体内可被代谢水解的酯残基，如低级链烷酰氧基低级烷基(乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、叔丁酰氧甲基等)，低级亚烷酰基低级烷基(乙烯基羰基甲基、乙烯基羰基乙基等)，环烷基羰基氧基低级烷基(环丙基羰基氧基甲基、环丁基羰基氧基、环戊基羰基氧基甲基等)，低级亚烷酰氧基低级烷基(乙烯基羰基氧基甲基、乙烯基羰基氧基乙基等)，低级烷氧基低级烷基(甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等)，低级烷氧基低级烷氧基低级烷基(甲氧基甲氧基甲基等)，低级烷氧基羰基氧基低级烷基(甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基等)，苯甲酰基氧基低级烷基(苯甲酰基氧基甲基、苯甲酰基氧基乙基等)，2-氧代四氢呋喃-5-基，2-氧代-5-低级烷基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基
Figure C9519564900101
(“低级烷基”较佳为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。)，四氢呋喃基羰基氧基甲基，2-苯并[c]呋喃酮基等。
较好的为低级烷基、芳烷基、低级烷酰氧基低级烷基、2-苯并[c]呋喃酮基、2-氧代-5-低级烷基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、低级烷氧基羰基氧基低级烷基。其中以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等低级烷基为佳。
“低级亚烷基”为碳原子数为1-6个的低级亚烷基，具体地可列举亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基
Figure C9519564900102
1，3-亚丙基、亚丙基 二甲基亚甲基 ，1，4-亚丁基，1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、3-甲基-1，3-亚丙基、1-2基亚乙基
Figure C9519564900105
2-乙基亚乙基
Figure C9519564900106
、2，2-二甲基亚乙基
Figure C9519564900107
1，1-二甲基亚乙基
Figure C9519564900108
乙基甲基亚甲基 1，5-亚戊基、1-甲基-1，4-亚丁基、2-甲基-1，4-亚丁基、3-甲基-1，4-亚丁基、4-甲基-1，4-亚丁基、1，1-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、3，3-二甲基-1，3-亚丙基、1，3-二甲基-1，3-亚丙基、2，3-二甲基-1，3-亚丙基、1，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，1，2-三甲基亚乙基、二乙基亚甲基、1，6-亚己基、1-甲基-1，5-亚戊基、1，1-二甲基-1，4-亚丁基、2，2-二甲基-1，4-亚丁基等，较佳的为碳原子数为1-3个的亚烷基，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基等，更佳的为亚甲基。
R10中“一或二低级烷基氨基甲酰基”表示氨基甲酰基中1-2个氢原子被上述低级烷基取代的基团，较佳的为一或二C1-4烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基。
“低级烷氧基羰基”表示羰基上结合了上述低级烷氧基的基团，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等。
“可被低级烷基取代的芳基羰基”的芳基羰基表示烃环芳基羰基，具体地可为苯甲酰基和萘甲酰基。这些芳基羰基可被上述低级烷基取代，这时，以1-3个碳原子的烷基取代为佳，可列举2-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、2-乙基苯甲酰基、3-乙基苯甲酰基、4-乙基苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等。
“低级烷酰基”可为甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。较佳的为甲酰基、乙酰基、丙酰基。
“低级烷基磺酰基”表示在所述低级烷基上结合了磺酰基的基团，具体地可列举甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等。较佳的为碳原子数为1-3个的烷基磺酰基。
“可被低级烷基取代的芳基磺酰基”中的芳基磺酰基表示烃环芳基磺酰基，具体地可为苯磺酰基和萘磺酰基。这些芳基磺酰基可被上述低级烷基取代，这时，以1-3个碳原子的烷基取代为佳，可列举2-甲基苯磺酰基、3-甲基苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、2-乙基苯磺酰基、3-乙基苯磺酰基、4-乙基苯磺酰基、2-丙基苯磺酰基、3-丙基苯磺酰基、4-丙基苯磺酰基。
D中“可被取代的低级亚烷基”的低级亚烷基如前所述，其取代基可为卤原子、羟基或低级烷氧基。
B中“低级亚烷基”如前所述，“低级亚链烯基”可列举亚乙烯基、亚丙烯基(-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-)、亚丁烯基(-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-等)。较好的为亚乙烯基。通式(I)所示的本发明化合物形成盐。本发明中包含化合物(I)的盐，这样的盐具体地可列举盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸等有机酸的酸加成盐。
与碱形成的盐可列举钠、钾、钙、铝等无机碱的盐，甲胺、乙胺、乙醇胺等或赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸等的有机碱的盐及铵盐。
而且，根据本发明化合物(I)中取代基的种类，也可有不对称碳原子、双键等情况，基于它们的存在，可存在旋光异构体、几何异构体等立体异构体。
因此，本发明中包含这些立体异构体的分离物和混合物。
本发明中还进一步包含本发明化合物(I)的水合物、各种溶剂化物和结晶的同质多晶现象等。
本发明化合物可用例如下述方法进行合成。
制法1
(式中P1为卤原子或有机磺酸残基，P2为羟基、卤原子或有机磺酸残基，R3a为氢原子、卤原子、低级烷氧基羰基、可被取代的低级烷基、氰基、硝基、保护过的羟基或保护过的氨基，R9a为酯基。以下同样。)
制法1中的工序1将通式(III)所示的羧酸或其活性衍生物与通式(IV)所示的胺或其盐用常规方法酰胺化，得到通式(V)所示化合物。
此处，R3a所示的氨基的保护基可为如对硝基苄基、苄基、二苯甲基或对硝基苯甲氧基羰基等。而羟基的保护基可为如苯甲氧基等芳基甲氧基、苯甲酰氧基或低级烷酰基氧基等酰氧基、三烷基甲硅烷基等。
化合物(III)的活性衍生物可列举酰氯、酰溴之类酰卤；酰基叠氮；与1-羟基苯并***和N-羟基琥珀酰亚胺等所成的活性酯；对称型酸酐；与烷基碳酸、对甲苯磺酸等的混合酸酐。
当化合物(III)与游离羧酸反应时，在二环己基碳二亚胺(DCC)和1-乙基-3-(3＇-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1，1′-羰基二咪唑等缩合剂存在下进行较为有利。
采用化合物(III)或其活性衍生物与化合物(IV)大致等摩尔或一方过量，在吡啶、四氢呋喃、二噁烷、***、苯、甲苯、二甲苯、三氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、乙腈等对反应惰性的有机溶剂中进行反应。
根据活性衍生物的种类，有时在反应中添加三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、碳酸钾、氢氧化钠等碱，在使反应顺利进行上是有利的。吡啶也可兼作溶剂。
根据溶剂的种类，例如在使用DMF等高极性溶剂的情况下，预先在反应液中加入等量或更多的N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并***等，可使反应顺利进行。
反应温度因活性衍生物的种类而异，可任意决定。
工序2将工序1中所得的酰胺化合物(V)用通式(VI)所示的卤代烷基化合物等按常规方法进行醚化，得到本发明化合物(Ia)。
醚化是将化合物(V)和卤代物(或磺酸酯)(VI)在碱的存在下进行取代反应。
此处，P1或P2所示的卤原子可为碘原子、溴原子、氯原子、氟原子等，有机磺酸酯残基可为甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等烷基磺酰氧基或苯磺酰氧基、甲苯(特别是对甲苯)磺酰氧基等芳基磺酰氧基等。
用酰卤作为化合物(VI)的反应宜在N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、***、四氢呋喃、二噁烷等对反应惰性的有机溶剂或水或它们的混合溶剂中，化合物(V)和化合物(VI)大致等摩尔或一方过量，在室温至加热下，或在加热回流温度下进行。
有时可在反应中添加吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、二甲胺等仲碱、叔碱或氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，使反应顺利进行。
用磺酸酯作为化合物(VI)的反应，宜在与上述同样的对反应惰性的溶剂中，以上述同样的使用量，在冷却或室温下进行。
工序3将工序2所得的本发明化合物(Ia)的酯的部分水解得到本发明化合物(Ib)。
此反应中，可用在碳酸钠、氢氧化钠等碱或三氟乙酸、盐酸等酸存在下进行水解的常规方法，以在室温至100℃的温度条件下实施为佳。
工序4将本发明羧酸化合物(Ib)酯化，得到本发明化合物(Ia)。本工序使用常规酯化方法，使用醇或其卤代物、硫酸酯、重氮化合物等酯化剂进行酯化反应，也包含保护、脱保护或水解、还原等，此点对本领域技术人员应属不言自明。
本发明化合物中，亚硫酰基或磺酰基化合物可用常规方法将相应的硫化物或亚硫酰基化合物氧化而进行制备。
制法2
(式中，R表示低级烷基或芳基。以下同样。)
制法2通过i)用通式(V)所示的化合物与通式(VIII)所示的化合物进行反应，ii)再与通式(IX)所示的三烷基锡、三芳基锡或叠氮化钠进行反应，得到本发明化合物(Ic)。
i)的氰基化合物反应时的溶剂可为制法1的工序1中记载的对反应惰性的有机溶剂，反应的条件也相同。
ii)的反应，可在三烷基锡或三芳基锡的存在下、在苯或甲苯等惰性溶剂中、在室温至回流条件下反应数小时至数日，进行合成。也可在二甲基甲酰胺中、在叠氮化钠或氯化铵存在下、在室温至回流条件下反应数小时至数日，进行合成。
制法3
制法3中，使本发明化合物(Id)与氨(X)反应，得到本发明化合物(Ie)。
在甲醇、乙醇、四氢呋喃、***、二噁烷、2-丙醇、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、吡啶等对反应惰性的有机溶剂或水或这些溶剂的混合溶剂中，用等摩尔化合物(Id)和化合物(X)或一方略过量，在冰冷却至室温下到冰冷却或加热回流下，制得化合物(Ie)。
或者，用化合物(Ib)，用与制法1工序1中所述同样的普通酰胺化反应，也可制得本发明化合物(Ie)。或与制法1工序2同样地操作，从化合物(V)与式P1-D-CONH2(式中P1表示卤原子(氯原子、溴原子或碘原子)或有机磺酸酯残基。)也可进行合成。
制法4
(式中R12为可衍生成氨基的基团。以下同样。)
制法4中，将通式(IVa)所示的苯酚衍生物醚化后再经还原，将所得的胺或其盐(IVb)和化合物(III)进行酰胺化，然后再转变成氨基、N-烷基化、N-酰化、N-烷基磺酰化，得到本发明化合物(If)、(Ig)。
工序1将通式(IVa)所示的苯酚衍生物i)用化合物(XI)醚化，ii)还原硝基，得到通式(IVb)所示的胺衍生物。
此处，可衍生为氨基的R12所示基团可为邻苯二甲酰亚胺基团。
i)的醚化在P2为卤原子或有机磺酸酯残基时可与制法1工序2同样地进行。
在P2为羟基时，可在式R3P所示的磷化合物及式R13-OCO-N＝N-COOR13(式中R表示低级烷基或芳基、R13表示低级烷基)所示的化合物的存在下，在四氢呋喃(THF)、***、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯等溶剂中，在冰冷却下至加热回流的温度下进行反应。
ii)的硝基还原可按常规方法进行。
工序2通过胺化合物(IVb)与上述化合物(III)的酰胺化得到化合物(XII)，可与制法1工序1同样地进行。
工序3通过使化合物(XII)与肼、苯肼、低级烷基胺等反应，从可衍生为氨基的基团转变为氨基，得到本发明化合物(If)。此反应可在甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃(THF)、二噁烷、***、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯等对反应惰性的有机溶剂中，用等摩尔化合物(XII)和肼、苯肼、低级烷基胺等以等摩尔或一方略过量，在冰冷却至回流温度下进行。
工序4将化合物(If)进行常规方法的N-烷基化、酰化或磺酰化，制得本发明化合物(Ig)。本工序也适用于上述化合物(Ie)。
制法5
制法5通过使化合物(V)与化合物(XIII)反应，得到本发明化合物(Ih)。
本制法的反应可与制法1工序2同样地进行。
或者，用本发明化合物(Ib)，用制法1工序1的普通的酰胺化反应，也可合成本发明化合物(Ih)。
制法6
Figure C9519564900191
(式中，R10a为R10中除氢原子以外的基团。以下同样。)
制法6使本发明化合物(Ib)或其活性衍生物与胺化合物(XIV)反应，得到本发明化合物(Ii)。
反应可与制法1工序1同样地进行。
制法7
制法7通过使本发明化合物(Ib)或其活性衍生物与化合物(XV)所示的磺酰胺衍生物等反应，得到本发明化合物(Ij)。
将化合物(Ib)或其活性衍生物在4-(二甲基氨基)吡啶等有机碱或氢氧化钠、氢化钾等无机碱存在下，根据需要加入适当的脱水剂(如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其氢氯化物或氢溴酸盐)，与化合物(XV)等摩尔或一方略过量，在冰冷却下或室温下或至加热回流下进行反应。
溶剂可用吡啶、THF、二噁烷、***、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF、乙酸乙酯、乙腈等对反应惰性的有机溶剂。
制法8
制法8从具有羰基的化合物(Il)得到具有硫代羰基的化合物(Im)。将化合物(Il)与其反应对应量的五硫化二磷或[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二硫杂环丁烷-2，4-二硫化物等磷化合物在1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、苯等对反应惰性的溶剂中、在室温至加热回流下进行反应。在反应中，有时添加碳酸氢钠等无机碱可使反应顺利进行。
制法9将化合物(In)进行N-烷基化反应，得到化合物(Io)。
将化合物(In)与其反应对应量的烷基化剂(如卤代烷)在4-(二甲基氨基)吡啶等有机碱或氢氧化钠、氢化钾等无机碱的存在下，在DMF、二甲亚砜、苯等对反应惰性的溶剂中，在室温至加热下，边搅拌边进行反应。
制法10
在制备本发明化合物时，除了上述各制法中所述的方法以外，可用本领域技术人员公知的变通法进行制备。如在制法1中，将原料化合物(IV)与可衍生出D-R4所示的基团的化合物先按制法1工序2所述进行反应，制成化合物(IV)的衍生物，然后与化合物(III)的衍生物进行酰胺化反应，根据需要进行如上所述的水解、还原等除去保护基，可得到本发明化合物的其它目的化合物。保护基的去除
上述各制法所得的本发明化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)中，R3a为被保护的羟基、被保护的氨基时，根据需要去除保护基。
羟基的去除可按如下方法进行：(1)在酸或碱存在下进行水解，(2)液氨还原，(3)用钯炭或氢氧化钯炭接触还原，或(4)用氟化四正丁基铵等有机氟化物或氟化钠、氟化钾、氢氟酸等无机氟化物进行脱甲硅基反应。
(1)的水解可采用在碳酸钠、氢氧化钠等碱或三氟乙酸、盐酸等酸存在下的常规水解方法，以在冰冷却至100℃温度下进行。
(2)的还原法可将具有羟基保护基的化合物加入液体氨中，再加金属钠搅拌。
(3)的还原法在钯炭或氢氧化钯炭等催化剂存在下、在冰冷却至加热下进行。
(4)的脱甲硅基法可将具有羟基的化合物在四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、苯等对反应惰性的溶剂中，与氟化四正丁基铵等有机氟化物或氟化钠、氟化钾、氢氟酸等无机氟化物进行反应。
氨基保护基的去除可按如下方法进行：(1)用锌或铁还原，(2)用液氨还原，(3)用钯炭或氢氧化钯炭进行接触还原。
上述(1)的还原法可将具有氨基保护基的化合物加到缓冲液(根据需要添加惰性溶剂)中，然后加入反应对应量或过剩量的锌，在冷却下至室温下搅拌而进行反应。
(2)的还原法可将具有氨基保护基的化合物加入液体氨中，然后加入金属钠进行搅拌。
(3)的还原法可在钯炭或氢氧化钯炭等催化剂存在下、在冷却至室温下进行。
上述反应的反应时间根据原料和反应试剂等反应条件进行变动，为数十分钟至数十小时，较好为数十分钟至数小时。
本发明化合物的制造原料用本领域技术人员公知的常规方法进行制备。代表性的制备方法如下所示。
化合物(IV)的制备方法
Figure C9519564900221
(式中的符号如上所述。)
将化合物(a)用常规方法进行酯化，用甲氧基甲基保护酚性羟基后，还原该酯得到醇化合物(d)。用常规方法将其制成甲磺酸酯后，与苯硫醇反应得到化合物(f)。根据需要将硫醚部分氧化后，用常规方法除去甲氧基甲基，将硝基还原成氨基，得到化合物(IV)(但R5＝H)。
化合物(III)的制备方法
(A为式-B-O-时)
(式中，B、R1和R2如上所述。Rb表示低级烷基。)
将化合物(j)与化合物(i)反应，再与二硫代磷酸＝O，O-二乙酯(m)反应，得到化合物(n)，将化合物(n)与溴酮(p)反应得到化合物(IIIb)。将其按常法水解得到化合物(IIIc)。
另外，化合物(III)可用醚化或硫醚化反应进行制备。A为式-CH＝CH-的化合物可用特开昭63-258854所记载的方法进行制备。也可将其还原得到A为亚乙基的化合物。
这样制得的本发明化合物可分离、精制成游离化合物、其盐、水合物、乙醇合物等各种溶剂化物、或同质多晶型物等。也可通过常规的成盐反应制成化合物(I)的制药学上允许的盐。
分离、精制可用提取、分步结晶、各种分离色谱法等通常的化学操作来进行。
可利用各种异构体间的理化性质差异来分离各种异构体，
通过选择适当的原料化合物，或将外消旋化合物用外消旋拆分法(如用通常的旋光性酸或碱转变为非对映异构体盐、然后进行旋光拆分的方法等)，可得到立体化学纯的旋光异构体。
以下所示的化合物是用上述制备方法、后面的实施例中记载的制备方法及本领域技术人员公知的它们的变通法进行合成的，无需特别的实验。
A1)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[2-(4-甲基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A2)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[2-(5-乙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A3)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(5-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A4)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(4-苯基-2-噻唑基)硫甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A5)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(5-苯基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A6)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(5-甲基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A7)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-丙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A8)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(5-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A9)2-[3-[2-(5-叔丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A10)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(5-环己基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A11)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环戊基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A12)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-甲基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A13)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A14)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A15)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-乙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A16)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A17)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A18)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A19)2-[3-[(5-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A20)2-[3-[(5-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A21)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-苯基-2-噻唑基)硫甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A22)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-异丙基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A23)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-苯基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A24)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A25)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(5-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A26)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(4-异丙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A27)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(5-甲基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A28)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(5-苯基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A29)2-[4-[(4-叔丁基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A30)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(4-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A31)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(5-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A32)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A33)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A34)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(5-异丙基-2-噻唑基)硫甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A35)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(5-苯基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A36)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A37)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(2-噻唑基)甲氧基]-苯甲酰氨基]苯氧基乙酸
A38)3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲硫基]-5＇-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A39)2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A40)2-[3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A41)2-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺
A42)2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺
A43)2-[3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺
A44)2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺
A45)2-[3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺
A46)2-[2-[2-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A47)2-[2-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A48)2-[2-[(5-氯-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A49)2-[2-[(2-苯并噻唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A50)2-[2-[(5-溴-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A51)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(5-氟-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A52)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(7-氟-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A53)2-[3-[2-(4-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A54)2-[3-[2-(6-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A55)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A56)2-[3-[(2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A57)2-[3-[(5-氯-2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A58)2-[3-[(6-氯-2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A59)2-[3-[(4-氯-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A60)2-[3-[(6-氯-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A61)2-[3-[(5-溴-2-苯并噻唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A62)2-[3-[(5-氯-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A63)2-[3-[(2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-( 4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A64)2-[3-[(2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A65)2-[3-[(2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A66)2-[3-[2-(2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A67)2-[3-[(5-氯-2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A68)2-[3-[2-(5-氯-2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A69)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(4-氟-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A70)2-[4-[2-(5-溴-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A71)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(7-氟-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A72)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A73)2-[4-[(5-氯-2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A74)2-[4-[(6-氯-2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A75)2-[4-[(4-氯-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A76)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(6-三氟甲基-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A77)2-[4-[(5-氯-2-苯并噻唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A78)2-[4-[(5-氯-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A79)2-[4-[(2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A80)2-[4-[(2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A81)2-[4-[2-(2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A82)2-[4-[(5-氯-2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A83)2-[4-[2-(5-溴-2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A84)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[2-(4-氟-2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A85)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(5-甲氧基-2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A86)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(6-硝基-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A87)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(7-甲基-2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A88)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-乙基-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A89)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-氰基-2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A90)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(6-羟基-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A91)2-[3-(7-氯-2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A92)2-[3-(5-溴-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
A93)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(6-三氟甲基-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A94)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(7-羟基-2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
A95)5′-[3-(4-溴苯磺酰基)丙基]-3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A96)3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氟苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A97)3-[(4-叔丁基-2噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-碘苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A98)3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-甲基苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A99)3-[(4-叔丁基-2噻唑基)甲氧基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5′-[3-(4-三氟甲基苯磺酰基)丙基]-N-苯甲酰苯胺
A100)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[(2-丙基)-2-噻唑基甲氧基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A101)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基甲氧基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A102)3-[4-环丙基-2-噻唑基甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A103)3-[4-环戊基-2-噻唑基甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A104)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-丙基)-2-噻唑基甲硫基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A105)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基甲硫基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A106)3-(4-环丙基-2-噻唑基甲硫基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A107)3-(4-环戊基-2-噻唑基甲硫基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A108)3-(4-环丁基-2-噻唑基甲硫基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A109)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]3-[2-[4-(2-丙基)-2-噻唑基]乙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A110)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[2-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基]乙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A111)3-[2-[4-环丙基)-2-噻唑基]乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A112)3-[2-[4-环戊基)-2-噻唑基]乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A113)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[2-[4-(2-丙基)-2-噻唑基]乙烯基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A114)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[2-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基]乙烯基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A115)3-[2-[4-环丙基)-2-噻唑基]乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A116)3-[2-[4-环戊基-2-噻唑基]乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A117)3-[2-[4-环丁基-2-噻唑基]乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A118)3-[2-[4-叔丁基-2-噻唑基]乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A119)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-丙基)-2-噻唑基氧甲基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A120)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基氧甲基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A121)3-[4-环丙基-2-噻唑基氧甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A122)3-[4-环戊基-2-噻唑基氧甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A123)3-[4-环丁基-2-噻唑基氧甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A124)3-[4-叔丁基-2-噻唑基氧甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A125)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-丙基)-2-噻唑基硫甲基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N -苯甲酰苯胺
A126)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基硫甲基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A127)3-[4-环丙基-2-噻唑基硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A128)3-[4-环戊基-2-噻唑基硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A129)3-[4-环丁基-2-噻唑基硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
A130)3-[4-叔丁基-2-噻唑基硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺产业上利用的可能性
本发明化合物是兼有TXA2拮抗作用和LTs拮抗作用、同时具有良好的口服吸收性的药物。因此，本发明化合物可用作涉及TXA2的疾病和涉及LTs的疾病的预防和治疗剂，例如变应性疾病(如支气管哮喘、变应性鼻炎、荨麻疹等)、缺血性心脑疾病、血栓症、心绞痛、炎症消化性溃疡、肝脏疾病的预防治疗药。特别在涉及两种介质的变应性疾病(如支气管哮喘、变应性鼻炎、荨麻疹等)、缺血性心脑疾病、血栓症的预防和治疗上有用。
本发明化合物的有用性可用以下显示TXA2拮抗作用和LTs拮抗作用及经口投与时的效果的试验例加以证实。试验例
(1)对U-46619引起的血小板凝集的抑制试验
方法：
用含有1容积3.8％枸橼酸钠水溶液的塑料注射器从体重约800g的雄性Hartley豚鼠的腹部大静脉采血9容积。将血液于270×g离心10分钟，制成富血小板血浆(PRP：富血小板血浆)，剩余的血液再于1100×g离心15分钟，得到贫血小板血浆(PPP：贫血小板血浆)。用PPP稀释PRP，将血小板数调节成50万/μl后，按Bone & Cross的方法(Journal ofPhysiology，Vol.168，pp.178-195，1963)测定用TXA2的稳定类似物U-46619(化学名：9，11-二去氧-9α，11α-亚甲基环氧-***素F2α)引起的血小板凝集。
即用NBS Hematracer(二光生物科学)，测定由U-46619(10-6或5×10-7M)引起的透光度的变化。化合物在添加U-46619前2分钟加入，从对作为对照的U-46619产生的最大透光度的抑制率求得IC50(50％抑制浓度)。结果见表1。
(2)由LTD4引起的豚鼠回肠的收缩抑制试验
方法：
击打体重500-700g的雄性Hartley豚鼠头部致死。将回肠以1.0g张力悬挂在含有通以95％O2+5％CO2混合气的10ml台氏液的Magnus槽内。使组织平衡60分钟。在这期间每隔15分钟换一次台氏液，每次将张力调节至1.0g。用threton gage传感器等长测定组织产生的张力。在不存在药物的情况下测定回肠对LTD4(10-8M)的收缩反应，然后在各种浓度受试化合物存在下进行测定。药物的培育时间定为20分钟。结果见表1。
(3)经口投与对U-46619诱发的豚鼠气道阻力上升的抑制
试验方法：
Hartley雄性豚鼠(500-800mg)用乌拉坦(1.2g/kg，i.p.)麻醉后，背位固定，***器官插管。用加拉碘铵(1mg/kg，i.v.)停止自发呼吸，按60次/分钟、1ml体积/100g体重/次的比例进行人工呼吸(Shinano tokyoJapan)。颈总动脉注射U-46619(3μg/kg)，用呼吸机能测定装置(Model 6，Buxco electronics Inc.)测定上升的气道阻力。在注射U-46619前1小时，将药物以二甲亚砜溶液或甲基纤维素悬浮液的形式经口投与。
求出结果，表示为给药10mg/kg时对气管阻力的抑制率。代表性化合物的结果见表2。
(4)经口投与对LTD4诱发血管通透性亢进的抑制试验
给实验前日剃去背部毛的Hartley系雄性豚鼠静脉注射1％伊文氏兰水溶液(1ml/只)。2分钟后在豚鼠背部皮内注射LTD4(5ng/部位)，30分钟后断头处死。回收皮内注射LTD4部位的皮肤，提取从皮内渗出的色素。测定620nm吸光度，计算出渗出的色素量，作为血管通透性的指标。在皮内注射LTD41小时前，经口投与受试药的二甲亚砜溶液。求出结果，为投药10mg/kg时的抑制率。代表性化合物的结果见表2。
(5)对快速致敏豚鼠抗原诱发气道阻力上升的抑制试验
对Hartley雄性豚鼠以2周间隔腹腔注射3次卵白蛋白(OA)和Al(OH)3作为抗原，进行快速致敏。在最终致敏的1-2周后，在乌拉坦麻醉、人工呼吸下，对致敏的豚鼠静脉注射抗原(OA)，经时性测定气道阻力。在给予抗原前10分钟，静脉注射加拉碘铵(1mg/kg)，在给予抗原前3分钟，静脉注射吲哚美辛(2mg/kg)，在给予抗原前2分钟，静脉注射美吡拉敏(2mg/kg)和***(0.3mg/kg)。受试药在给予抗原1小时前经口投与。计算出给予抗原后气道阻力的变化率，以对气道阻力上升的抑制作用为指标探讨受试药的效果。在本试验中，本发明化合物具有良好的抑制气道阻力上升的作用。
表1
实施例编号 试验(1)，IC50，μM   试验(2)，IC50，nM
    6     0.45     0.81
    13     0.055     0.45
    15     0.063     0.85
    26     0.079     0.54
    27     0.21     0.67
    28     0.074     0.98
    29     0.11     0.61
    31     0.13     0.28
    39     0.22     0.57
    42     0.42     0.93
    74     0.54     0.24
    79     0.89     4.2
    106     1.2     0.92
    107     0.67     3.7
    111     0.38     0.26
表2
试验(3)，抑制率(％) 试验(3)，抑制率(％)
比较化合物 27(DMSO)，21(MC)     35(DMSO)
实施例31 72(DMSO)     40(DMSO)
比较化合物：4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰氨基]苯氧基乙酸(特开平4-154766号实施例2的化合物)
DMSO：以二甲亚砜溶液投与
MC：以甲基纤维素悬浮液投与
以一种或两种以上通式(I)所示的化合物或其制药学上允许的盐为有效成分的医药组合物系采用通常所用的制剂用载体或赋形剂、其它添加剂，制成片剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏、敷贴剂等，经口或非经口投与。
本发明化合物的人用临床剂量在考虑用药患者的症状、体重、年龄、性别等的基础上加以确定，但通常为成人每天口服0.1-500mg，非经口给药0.01-100mg，一次或分数次投与。给药量视各种条件而变，因此有时比上述给药量范围小的量也已足够。
按照本发明的经口投与的固体组合物可用片剂、粉剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，一种或一种以上活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸、铝酸镁等混合。按常规方法，组合物也可含有惰性稀释剂外的添加剂，如硬脂酸镁之类润滑剂，纤维素乙醇酸钙之类崩解剂，乳糖之类稳定剂，谷氨酸或天冬氨酸之类加溶剂或助溶剂。片剂或丸剂根据需要也可用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等胃溶性或肠溶性物质的膜包衣。
经口投与的液体组合物包括药学上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、醑剂等，含有通常所用的惰性稀释剂，如精制水、乙醇。这些组合物除了惰性稀释剂外，还可含有加溶剂或助溶剂、湿润剂、悬浮剂之类辅助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，防腐剂。
非经口投与的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳浊剂等。水性溶液剂、悬浮剂的稀释剂包括注射用蒸馏水或生理盐水。非水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂为例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，乙醇等醇类，吐温80(商品名)等。这样的组合物还可进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、加溶剂或助溶剂等添加剂。它们可经除菌滤膜过滤、掺合杀菌剂或照射灭菌。它们也可制成无菌固体组合物，使用前用无菌水或无菌注射用溶剂溶解，然后使用。本发明化合物在溶解度低时也可进行加溶处理。加溶处理可为医药制剂上所用的公知方法，如添加表面活性剂(聚氧乙烯氢化蓖麻油类、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇类、蔗糖脂肪酸酯类等)的方法，药物与加溶剂如高分子(羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)等水溶性高分子，羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L，S，商品名；Rohm & Haas公司制)等肠溶性高分子)形成固体分散物的方法。根据需要还可采用形成可溶性盐的方法，用环糊精等形成包合物的方法等。加溶化的手段可根据目的化合物进行适当变更(“最近的制剂技术及其应用I”，内海勇等，医药杂志157-159(1983)；“药学专著No.1，生物学的利用”，永井恒司等，软科学出版社，78-82(1988))。
这些方法中，以采用药物与加溶剂形成固体分散物、改善溶解性的方法为佳(特开昭56-49314号，FR2460667号)。
实施发明的最佳方案
下面用实施例对本发明的目的化合物及其制备方法作更详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。参考例1
(1)用甲氧基甲基保护3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸(J.Heterocycl.Chem.，9(3)，681，(1972))的酚羟基，用适当的醇将羧酸酯化，然后将酯还原成醇，将羟基甲磺酰化，合成了甲磺酸3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙酯。
(2)将60％氢化钠(4.47g，0.11mol)悬浮于四氢呋喃(200ml)，在冰冷却和搅拌下滴加4-氯苯硫酚(15.85g，0.11mol)。
将反应液在冰冷却下再搅拌30分钟后，花1小时滴加溶解于四氢呋喃(100ml)的甲磺酸3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙酯(35.00g，0.11mol)。然后将反应液在冰冷却下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时，减压浓缩。在所得的残渣中加水，用氯仿提取生成物两次。有机层用5％碳酸钾水溶液、食盐水依次洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣用硅胶柱层析(洗脱液∶氯仿∶己烷＝1∶4-7∶3)精制，得到4-氯苯基-3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙硫醚(40.30g，100％)油状物。
质谱(m/z)：367(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.95～2.01(2H，m)，2.79(2H，br-t，J＝7.9Hz)，2.94(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.52(3H，s)，5.26(2H，s)，7.26～7.44(6H，m)，7.68(1H，br-d，J＝2.4Hz)
(3)将4-氯苯基-3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙硫醚(40.00g，108.87mmol)溶于二氯甲烷(800ml)。将此溶液保持于0℃以下，少量分次加入80％3-氯过苯甲酸(49.32g，228.63mmol)。将反应液在同样温度下搅拌1小时、室温下搅拌1小时后，在反应液中加入冰、5％碳酸钾水溶液。分离有机层，将有机层用5％碳酸钾水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压干燥。所得的残渣用氯仿-己烷结晶，得到4-氯苯基-3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙基砜(42.60g，98％)。
质谱(m/z)：399(M-)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：2.02～2.08(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.52(3H，s)，5.26(2H，s)，7.24(1H，br-d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.5，1，8Hz)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，br-s)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)
(4)将4-氯苯基-3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙基砜(42.50g，106.29mmol)悬浮于四氢呋喃(200ml)，加入6N盐酸水溶液(200ml)，室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，用氯仿将生成物提取两次。所得的有机层用食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣用氯仿-***结晶，得到4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-硝基酚(35.90g，95％)。
质谱(m/z)：356(M+1)+
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：2.02～2.09(2H，m)，2.74(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.09(2H，br-t，J＝7.3Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82～7.86(3H，m)，10.44(1H，s)
(5)将4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-硝基酚(10.00g，28.11mmol)溶于1，4-二噁烷(100ml)，在此溶液中加入4N盐酸在1，4-二噁烷中的溶液(8.43ml，33.73mmol)、10％钯炭(1.0g)，在1大气压氢气下搅拌4小时。在反应液中加入甲醇，使析出的结晶溶解后，将此反应混合物过滤，滤液减压浓缩。所得的残渣用乙腈-***中结晶，得到2-氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]酚盐酸盐(9.71g，95％)。
质谱(m/z)：326(M-HCl+1)+
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.74～1.80(2H，m)，2.57(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.33(2H，br-t，J＝7.3Hz)，6.99(2H，s)，7.17(1H，br-s)，7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，9.33(2H，br)，10.60(1H，br-s)参考例2
在3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酸(0.45g，1.46mmol)中加入亚硫酰氯(2ml)，加热回流搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩。在残渣中加入甲苯、减压浓缩，重复此操作两次后，再减压干燥。将所得的残渣在冰冷却和搅拌下加入2-氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]酚盐酸盐(0.50g，1.38mmol)、吡啶(3ml)、二氯甲烷(2ml)的混合物中，室温下反应12小时。将反应液注入1N盐酸中，滤取析出的结晶。将所得的固体用乙醇洗涤，得到5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]-N-苯甲酰苯胺(0.79g，1.28mmol，93％)固体。
与上述参考例2同样地合成了参考例3-17的化合物。下面的表3-6列出了化合物的名称及物理性质值。表3
参考例编号  化合物名      物理化学性质
2  5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 615(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，1.78-1.86(2H，m)，2.59(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.35(2H，br-t，J＝7.8Hz).6.86(2H，s)，7.38(1H，t，J＝7.3Hz)，7.46-7.52(3H，m)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，7.65-7.70(4H，m)，7.91-7.96(4H，m)，8.05(2H，d，J＝7.3Hz)，8.13(1H，s)，8.41(1H，br-s)，9.56(1H，br-s)，9.67(1H，br-s)
3 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2＇-羟基-3-[2-[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]乙烯基]-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 629(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，1.80-1.86(2H，m)，2.35(3H，s)，2.60(2H，br-t，J＝7.6Hz)，3.33-3.37(2H，m)，6.86(2H，s)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，br-s)，7.54-7.75(6H，m)，7.90-8.04(6H，m)，8.40(1H，s)，9.57(1H，br-s)，9.67(1H，br-s)
4 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′羟基-3-[2-(4-异丙基-2-噻唑基)乙烯基]-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 581(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，1.78-1.84(2H，m)，2.56-2.60(2H，m)，3.06(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.32-3.36(2H，m)，6.8S(2H，br-s)，7.27(1H，br-s)，7.43(1H，br-s)，7.52(1H，d，J＝16.1Hz)，7.54-7.58(1H，m)，7.65(1H，d，J＝16.1Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90-7.92(4H，m)，8.35(1H，br-s)，9.64(1H，br-s)
3 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2＇-羟基-3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙烯基]-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 595(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，1.39(9H，s)，1.94-2.02(2H，m)，2.60(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.00-3.05(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.88(1H，s)，6.95(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.34(2H，s)，7.47-7.51(3H，m)，7.69(1H，br-d，J＝7.8Hz)，7.78(2H，dd，J＝6.3.2.0Hz)，7.84(1H，br-d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，br-s)，8.49(1H，br-s)，8.72(1H，br-s)
6 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-(4-苯基-2-噻唑基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 619(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，1.76-1.83(2H，m)，2.56(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.28-3.34(2H，m)，5.61(2H，s)，6.83(2H，s)，7.32-7.37(2H，m)，7.44-7.51(4H，m)，7.60(1H，br-d，J＝7.9Hz)，7.72-7.74(3H，m)，7.90(2H，dd，J＝6.7，1.8Hz)，7.96(2H，d，J＝7.3Hz)，8.17(1H，s)，9.53(1H，br-s)，9.55(1H，br-s)
表4
参考例编号 化合物名     物理化学性质
7 3-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 599(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，1.31(9H，s)，1.79-1.85(2H，m)，2.58(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.33-3.36(2H，m)，5.51(2H，s)，6.84(2H，br-s)，7.29-7.32(2H，m)，7.46(1H，br-s)，7.48(1H，br-t，J＝7.8Hz)7.60(1H，br-d，J＝7.8Hz)，7.72(1H，br-s)，7.73(2H，d，J＝6.8Hz)，7.91(2H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，9.54(2H，br-s)
8 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-[2-(4-环丙基-2-噻唑基)乙烯基]-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 579(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，0.85-0.95(4H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.08-2.13(1H，m)，2.25(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.36(2H，br-t，J＝7.9Hz)，6.95(2H，s)，7.27(1H，s)，7.43(1H，br-s)，7.49(1H，d，J＝l6.2Hz)，7.55(1H，t，J＝7.9Hz)，7.59(1H，d，J＝16.2Hz)，7.74(2H，dd，J＝6.7，1.81z)，7.87-7.92(4H，m)，8.34(1H，br-s)，9.53(1H，br-s)，9.64(1H，br-s)
9 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[(4-环丙基-2-噻唑基)甲氧基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 583(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，0.82-0.93(4H，m)，1.47-1.84(2H，m)，2.07-2.12(1H，m)，2.57(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.33(2H，br-t，J＝7.9Hz)，5.45(2H，s)，6.83(2H，s)，7.27(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.31(1H，s)，7.44(1H，br-s)，7.47(1H，br-t，J＝7.9Hz)，7.59(1H，br-d，J＝7.9Hz)，7.65(1H，br-s)，7.73(2H，dd，J＝8.9，2.1Hz)，7.90(2H，dd，J＝8.9，2.1Hz)，9.52(1H，s)，9.53(1H，s)
10 3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 615(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，1.22(9H，s)，1.77-1.81(2H，m)，2.56(br-t，J＝7.3Hz)，3.33(2H，br-t，J＝7.6Hz)，4.67(2H，s)，6.82(2H，s)，7.13(1H，s)，7.40(1H，s)，7.45(1H，br-t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，br-s)，7.73(2H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.76(1H，br-d，J＝9.3Hz)，7.90(2H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.98(1H，br-s)，9.51(1H，br-s)，9.54(1H，br-s)
11 3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2＇-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 597(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，1.26(9H，s).1.76-1.83(2H，m)，2.57(2H，br-t，7.3Hz)，2.96-3.35(4H，m)，3.12(2H，br-t，J＝7.3Hz)，6.82(2H，s)，7.05(1H，s)，7.40-7.49(3H，m)，7.73(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.88-7.91(3H，m)，9.48(1H，br-s)，9.55(1H，br-s)
表5
参考例编号     化合物名     物理化学性质
12 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[(4-环己基-2-噻唑基)甲氧基]-2＇-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 625(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，1.17-1.25(2H，m).1.31-1.46(4H，m)，1.66-1.69(1H，m).1.74-1.83(4H，m)，1.87-1.99(2H，m)，2.67(2H，br-t，J＝7.3Hz)，2.68-2.73(1H，m)，3.30-3.35(2H，m)，5.48(2H，s)，6.82(2H，s).7.28-7.30(1H，m)，7.45-7.49(2H，m)，7.59(1H，br-d，J＝7.3Hz)，7.66(1H，br-s)，7.73(2H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.90(2H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，9.51(1H，br-s)，9.54(1H，s)
13 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[(4-环戊基-2-噻唑基)甲氧基]-2＇-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 611(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，1.60-1.74(6H，m)，1.76-1.83(2H，m)，1.96-2.05(2H，m).2.57(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.15-3.21(1H，m)，3.31-3.35(2H，m)，5.48(2H，s)，6.83(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.32(1H，s)，7.44(1H，br-s)，7.47(1H，t，J＝7.9Hz)，7.59(1H，br-d，J＝7.9Hz)，7.66(1H，br-s)，7.73(2H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.90(2H，dd，J＝9.2、2.4Hz)，9.51(1H，s)，9.53(1H，s)
14 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 597(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，1.75-1.89(3H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.18-2.30(4H，m)，2.56(2H，t，J＝7.3Hz)，3.28-3.34(2H，m)，3.60-3.67(1H，m)，5.50(2H，s)、6.82(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.35(1H，s)，7.44(1H，br-d，J＝9.2Hz)，7.47(1H，t，J＝7.9Hz)，7.58(1H，br-d，J＝7.9Hz)，7.66(1H，br-s)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，9.51(1H，br-s)，9.53(1H，br-s)
15 3-[1-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 613(M+)NMR δ＝(CDCl3)1.33(9H，s)，1.80(3H，d，J＝6.4Hz)，1.96-2.04(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.4Hz)，3.01-3.04(2H，m)，5.78(1H，q，J＝6.4Hz)，6.85-7.01(3H，m)，7.18-7.22(1H，m)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.49-7.56(4H，m)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，br-s)
表6
参考例编号     化合物名     物理化学性质
16 3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-5-(4-硝基苯甲氧基羰基氨基)-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 793(M+)NMR δ＝(DMSO-d6)，1.35(9H，s)，2.00-2.06(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，3.02-3.06(2H，1)，5.31(2H，s)，5.39(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.95(1H，s)，6.95(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，br-s)，7.05(1H，br-s.)，7.39(1H，br-s)，7.41(1H，br-s)，7.52-7.58(4H，m)，7.81(2H，dd，J＝6.8，1.9Hz).8.24(2H，d，J＝8.8Hz)，8.36(1H，br-s)，8.38(1H，br-s)
17 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 595(M+)NMR δ＝(CDCl3)，1.88-1.92(1H，m)，1.99-2.04(3H，m)，2.18-2.25(2H，m)，2.32-2.37(2H，m)，2.63(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.04(2H，br-t，J＝7.9Hz)，3.17(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.33(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.62-3.66(1H，m)，6.77(1H，s)，6.86(1H，br-d，J＝8.6Hz)，6.94(1H，br-d，J＝7.9Hz)，7.13(1H，s).7.42(2H，br-t，J＝7.3Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，s).7.74(1H，br-d，J＝7.3Hz)，7.80(2H，br-d，J＝7.9Hz)，8.36(1H，s).8.78(1H，s)
参考例18
将3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺(0.60g，1.0mmol)溶解于DMF(6.0ml)中，在冰冷却下依次加入碳酸钾(0.21g，1.5mmol)，催化有效量的溴化四丁铵，溴乙腈(0.080ml，1.2mmol)，于室温下搅拌12小时。在反应液中加入冰水，将生成物用苯-乙酸乙酯(1∶1)混合液提取生成物。所得的有机层用5％碳酸钾水溶液、食盐水依次洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣用硅胶柱层析(洗脱液为氯仿)精制，从乙腈中结晶析出，得到3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺(0.60g，0.94mmol，94％)无色结晶。
与上述参考例18同样地合成了参考例19-21的化合物。下面的表7-8列出了化合物的名称及物理性质值。表7
参考例编号     化合物名     物理化学性质
18 3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 636(M+)NMR δ：(CDCl3)1.33(9H，s)，2.01-2.09(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07-3.11(2H，m)，3.20(2H，br-t，J＝6.8Hz)，3.34(2H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，4.88(2H，s)，6.72(1H，s)，6.89(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝4.4Hz)，7.53(2H、d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，m)，7.75(1H，br-s)，7.82(2H，dd，J＝6.8，1.9Hz)，8.27(1H，br-s)，8.33(1H，br-s)
19 3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 638(M+)NMR δ：(CDCl3)1.36(9H，s)，2.02-2.08(2H，m)，2.72(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.07-3.11(2H，m)，4.87(2H，s)，5.41(2H，s)，6.88-6.94(2H，m)，7.22(1H，dt，J＝6.8，2.4Hz)，7.43-7.45(2H，m)，7.53(2H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.55(1H，br-s)，7.83(2H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，8.28(1H，br-s)，8.31(1H，br-s)
20 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2＇-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 654(M+)NMR δ：(CDCl3)1.29(9H，br-s)，2.01-2.09(2H，m)，2.72(1H，t，J＝7.3Hz)，3.09(2H，t，7.8Hz)，4.48(2H，s)，4.87(2H，s)，6.80(1H，s)，6.91-6.95(2H，m)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53-7.57(3H，m)，7.66(1H，d，J＝7.8z)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，s)，8.24(1H，s)，8.30(1H，s)
表8
参考例编号     化合物名     物理化学性质
21 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺 MS：m/Z 634(M+)NMR δ：(CDCl3)1.89-1.93(1H，m)，1.99-2.09(3H，m)，2.19-2.27(2H，m)，2.33-2.38(2H，m).2.72(2H，t，J＝7.3Hz).3.09(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.20(2H，br-t，J＝7.9Hz)，3.34(2H，br-t，J＝7.9Hz)3.63-3.66(1H，m)，6.76(1H，s)6.89-6.94(3H，m)，7.42-7.45(2H，m)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，7.68-7.69(1H，m)，7.75(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，8.27(1H，s)，8.33(1H，s)
参考例22
在冰冷却下，在4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-硝基酚(1.5g，4.2mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中，依次加入N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺(970mg，5.1mmol)、三苯膦(1.3g，5.1mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(800μl，5.1mmol)。将反应液在冰浴中搅拌过夜后，浓缩，所得的残渣用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)精制，用氯仿-***结晶，得到N-[2-[4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-硝基苯氧基]乙基]苯邻二甲酰亚胺(2.1g，4.1mmol，96％)无色结晶。
质谱(m/z)：529(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.99-2.06(2H，m)，2.71(2H，br-t，J＝7.6Hz)，3.04(2H，br-t，J＝7.6Hz)，4.15(2H，t，J＝6.1Hz)，4.37(2H，t，J＝6.1Hz)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72-7.75(2H，m)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86-7.90(2H，m)参考例23
在2-[4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-硝基苯氧基]乙基]苯邻二甲酰亚胺(2.1g，3.9mmol)、乙醇(20ml)、二噁烷(20ml)的混合物中，依次加入4N盐酸/二噁烷(1.2ml)、10％Pd-C，在氢气中室温搅拌。搅拌4小时后，用硅藻土将反应液过滤，滤液浓缩，所得的残渣用氯仿-***结晶化，得到N-[2-[2-氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙基]苯邻二甲酰亚胺盐酸盐(1.4g，2.6mmol，66％)白色结晶。
质谱(m/z)：499(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.98-2.05(2H，m)，2.61-2.73(2H，m)，3.03(2H，t，J＝7.8Hz)，4.15-4.17(2H，m)，4.23-4.24(2H，m)，6.74-6.82(2H，m)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53-7.55(1H，m)，7.71-7.75(2H，m)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84-7.89(2H，m)
与参考例2同样地合成了以下化合物。参考例24
N-[2-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙基]苯邻二甲酰亚胺
质谱(m/z)：722(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.35(9H，s)，1.98-2.03(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，3.03-3.07(2H，m)，4.19-4.24(4H，m)，5.50(2H，s)，6.73-6.79(2H，m)，6.93(1H，s)，7.49-7.54(3H，m)，7.63-7.71(7H，m)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，s)，8.58(1H，s)参考例25
(1)在-30℃以下冷却下，在甲醇(150ml)中滴加亚硫酰氯(75ml)。于-30℃下，在此溶液中加入3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸(26.20g，0.12mol)。将反应液在室温下搅拌1小时后，再在40-50℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加入甲苯(100ml)，减压浓缩，进行两次这样的操作。残渣从***-己烷中结晶析出，得到3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸甲酯(26.20g，94％)。
(2)将3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸甲酯(26.10g，0.12mol)溶解于二氯甲烷(260ml)中，于冰冷却下加入二异丙基乙基胺(24.23ml，0.14mol)。然后于相同温度下，在反应液中滴加氯甲基甲基醚(9.68ml，0.13mol)。使反应液于室温下反应4小时后，在反应液中加水(200ml)，剧烈搅拌。分离有机层，将此有机层用5％碳酸钾、食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到油状物(31.20g)。此化合物不作精制，用于下面的反应。
在前面得到的油状物(30.00g，0.11mol)、硼氢化钠(8.43g，0.22mol)、四氢呋喃(446ml)的混合物中，于50-60℃保温下，经1小时滴加甲醇(89.14ml)。在同样温度下将反应液搅拌30分钟后，减压浓缩。在残渣中加冰水，生成物用氯仿提取三次。有机层用5％碳酸钾、食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙醇(26.00g，97％)油状物。
(3)将3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙醇(26.8g，0.11mol)溶解于二氯甲烷(270ml)，在冰冷却和搅拌下加入三乙胺(18.58ml，0.13mol)。在冰冷却下，在此溶液中经2小时滴加溶于二氯甲烷(27ml)的甲磺酰氯(9.03ml，0.12mol)。将反应液于室温下搅拌30分钟后，在反应液中加入冰、10％柠檬酸水溶液。分离有机层，将此有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到甲磺酸3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙酯(35.10g，99％)。参考例26
于-78℃下，在4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酸(247mg，0.88mmol)、二甲基甲酰胺(1滴)、二氯甲烷(10ml)的混合物中，加入草酰氯(135mg，1.06mmol)，室温搅拌2小时后，减压浓缩。在冰冷却下，将所得的化合物缓缓加入2-氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯酚盐酸盐(320mg，0.88mmol)、吡啶(3ml)、二氯甲烷(10ml)的混合物中，将所得的混合物在室温下搅拌12小时。反应液减压浓缩，所得的残渣中加水，加热至回流后冷却，滤取生成的固体，减压干燥。在所得的固体中加热乙醇(10ml)，加热至回流后，冷却，滤出所形成的结晶，减压干燥，得到4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺(335mg，0.57mmol，65％)无色结晶。
与上述参考例26同样地合成了参考例27-36的化合物。下面的表9-11中列出了化合物的名称及物性值。表9
参考例编号 化合物名 物理化学性质
26 4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2＇-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：(m/z)589(M+)NMR(DMSO-d6)δ：1.77-1.83(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，3.29-3.35(2H，m)，6.83(2H，br)，7.72-7.78(4H，m)，7.88-8.10(8H，m)，8.13(1H，d，J＝8.0Hz)，9.57(1H，br)
27 3-(2-苯噻唑基甲氧基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：(m/z)593(M+)NMR(DMSO-d6)δ：1.75-1.82(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.4Hz)，3.31-3.35(2H，m)，5.71(2H，s)，6.82(2H，br)，7.32-7.35(1H，m)，7.43-7.62(5H，m)，7.69-7.74(3H，m)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz)，8.13(1H，d，J＝7.6Hz)，9.52-9.54(2H，m)
28 3-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：(m/z)589(M+)NMR(DMSO-d6)δ：1.69-1.75(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.7Hz)，3.32-3.36(2H.m)，6.85(2H，br)，7.43-8.40(15H，m)，9.55-9.56(2H，m)，
29 3-[(2-苯并噻唑基)硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：(m/z)609(M+)NMR(DMSO-d6)δ：1.74-1.83(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.4Hz)，3.32-3.35(2H，m)，4.75(2H，s)，6.82(2H，br)，7.35-7.39(1H，m)，7.46-7.54(3H，m)，7.71-7.76(3H，m)，7.86-7.93(4H，m)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，br)，9.49(1H，br)，9.57-9.59(1H，m)
表10
参考例编号     化合物名     物理化学性质
30 3 -[2-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]-5＇-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基苯甲酰苯胺 MS：(m/z)623(M′)NMR(DMSO-d6)δ：1.78-1.84(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.5Hz)，3.33-3.36(2H，m)，6.82(2H，br)，7.43-8.41(14H，m)，9.55-9.57(1H，m)，9.64(1H，br)
31 3-(2-苯并噁唑基甲氧基)-5＇-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：(m/z)577(M+)NMR(DMSO-d6)δ：1.73-1.82(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，3.31-3.35(2H，m)，5.58(2H，s)，6.83(2H，br)，7.23-7.90(13H，m)，9.50(1H，br)，9.55-9.57(1H，m)
32 3-(5-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2＇-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：(m/z)627(M+)NMR(DMSO-d6)δ：1.76-1.83(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，3.30-3.34(2H，m)，5.72(2H，s)，6.83(2H，br)，7.32-7.36(1H，m)，7.42-7.55(2H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.69(1H，br)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90(2H，d，J＝8.5Hz)，8.13(1H，br)，8.16-8.19(1H，m)，9.52-9.55(2H，m)
33 5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基甲氧基)-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：(m/z)661(M+)NM R(DMSO-d6)δ：1.77-1.83(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，3.31-3.34(2H，m)，5.77(2H，s)，6.83(2H，br)，7.35(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，7.44-7.46(1H，m)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.74(3H，m)，7.80-7.82(1H，m)，7.90(2H，d，J＝8.5Hz)，8.40-8.42(2H，m)，9.52-9.56(2H，m)
表11
参考例编号     化合物名     物理化学性质
34 3-(6-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2＇-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：(m/z)627(M+)NMR(DMSO-d6)δ：1.77-1.83(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，3.31-3.42(2H，m)，5.71(2H，s)，6.30(2H，br)，7.34(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.44(1H，br)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz)，7.57-7.62(2H，m)，7.69-7.74(3H，m)，7.90(2H，d，J＝8.5Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.0Hz)，9.52(1H，br)，9.54(1H，br)
35 3-[2-(2-苯并噻唑基)乙基]-5＇-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：(m/z)591(M+)NMR(DMSO-d6)δ：1.76-1.82(2H，m)，2.56(2H，t，J＝8.3Hz)，3.24-3.43(4H，m)，3.51(2H，t，J＝7.8Hz)，6.82(2H，br)，7.38-7.54(4H，m)，7.73(2H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87-7.90(3H，m)，7.94-7.95(2H，m)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，9.48(1H，br)，9.55(1H，br)
36 3-[(2-苯并噻唑基)甲硫基]-5＇-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺 MS：(m/z)609(M+)NMR(DMSO-d8)δ：1.70-1.85(2H，m)，2.50-2.63(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，4.87(2H，s)，6.82(2H，s)，7.35-8.20(9H，m)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，9.51(1H，br-s)，9.55(1H，br-s)
参考例37
将4-叔丁基-2-(羟甲基)噻唑(441mg，2.57mmol)、叔丁醇钾(580mg，5.17mmol)、氯化三辛基甲基铵(100mg)、6-氯吡啶-2-羧酸甲酯(660mg，3.85mmol)的混合物于120℃下搅拌2小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯提取生成物。提取液用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)精制，得到6-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(198mg，0.65mmol，25％)。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.36(9H，s)，3.96(3H，s)，5.75(2H，s)，6.89(1H，s)，6.98-7.09(1H，m)，7.71-7.78(2H，m)参考例38
将4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-氨基苯酚盐酸盐(2.0g，5.52mmol)悬浮于二氯甲烷(20ml)中，于冰冷却和搅拌下依次加入吡啶(1.79ml，22.08mmol)、乙酸酐(1.00ml，13.80mmol)。将反应液于室温下搅拌12小时后，在该溶液中加入冰、5％硫酸氢钠水溶液。分离有机层，水层再用二氯甲烷提取。合并有机层，将此溶液用5％硫酸氢钠水溶液、5％碳酸钾水溶液、食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得的残渣溶于四氢呋喃(20ml)、甲醇(20ml)中，在溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(6.62ml)，使其在室温下反应2小时。在反应液中加冰、5％硫酸氢钠水溶液，使溶液偏酸性后，用氯仿提取。所得的有机层用食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得的残渣从氯仿-***中结晶析出，得到5-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-羟基-N-乙酰苯胺(1.69g，83％)无色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.67-2.14(2H，m)，2.14(3H，s)，2.48-2.64(2H，m)，3.07-3.30(2H，m)，6.60-6.90(2H，m)，7.40(1H，br-s)，7.61(2H，br-d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，br-d，J＝8.5Hz)，9.20-9.40(1H，br)，9.30-9.60(1H，br)参考例39
在5-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-羟基-N-乙酰苯胺(1.00g，2.72mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(0.44g，3.26mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(10ml)，使此溶液在50℃反应1小时，在80℃反应2小时。在反应液中加入冰、水后，用乙酸乙酯提取。所得的有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在所得的残渣中加入2-丙醇(10ml)、3N盐酸(10ml)，将此溶液加热回流6小时，反应液冷却后减压浓缩。所得的残渣从乙腈中结晶析出，得到6-氯-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-氨基苯酚盐酸盐(0.47g，44％)白色固体。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.60-1.90(2H，m)，2.40-2.80(2H，m)，3.15-3.50(2H，m)， 6.90-7.30(2H，m)，7.72(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，br-d，J＝8.8Hz)参考例40
在5-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-羟基-N-乙酰苯胺(1.65g，4.49mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(1.32g，9.88mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(25ml)，使此溶液在50℃反应1小时，在80℃反应1小时。在反应液中加入冰，水后，用乙酸乙酯提取。所得的有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得的残渣从氯仿中结晶析出，得到白色固体(0.95g)。然后，此白色固体(0.90g)中加入2-丙醇(30ml)、3N盐酸(30ml)，将所得的混合物加热回流3小时。反应液冷却后减压浓缩。所得的残渣从乙腈中结晶析出，得到4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-5，6-二氯-2-氨基苯酚盐酸盐(0.75g，38％)白色固体。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.60-1.90(2H，m)，2.40-2.80(2H，m)，3.15-3.50(2H，m)，6.90-7.30(2H，m)，7.72(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，br-d，J＝8.8Hz)参考例41
将2-溴环己酮(865mg，4.9mmol)、3-(硫代氨基甲酰基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.00g，4.4mmol)、1，4-二噁烷(10ml)的混合物在室温下搅拌5小时、80℃搅拌12小时后冷却，减压浓缩。在所得的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取生成物。提取液用水、食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残渣用硅胶柱层析(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到3-(4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(369mg，1.2mmol，27％)。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.84-1.89(4H，m)，2.73-2.80(4H，m)，3.91(3H，s)，5.76(2H，s)，7.18-7.20(1H，m)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.66-7.68(2H，m)参考例42
将3-(4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(361mg，1.2mmol)、四氢呋喃(2ml)、甲醇(2ml)、1N氢氧化钠(2ml)的混合物在室温下搅拌12小时后，减压浓缩。在所得的残渣中加水溶解后，加入10％柠檬酸水溶液将pH调节为3。过滤收集生成的固体，用水洗涤后减压干燥，得到3-(4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基甲氧基)苯甲酸(257mg，0.89mmol，75％)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.74-1.82(4H，m)，2.67-2.78(4H，m)，5.39(2H，s)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53-7.58(2H，m)，13.0(1H，s)
与参考例42同样地操作，得到以下参考例43-50的化合物。参考例43
6-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)吡啶-2-羧酸
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.35(9H，s)，5.68(2H.s)，6.93(1H，s)，7.08-7.18(1H，m)，7.82-7.88(2H，m)参考例44
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯苯甲酸
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.37(9H，s)，5.42(2H，s)，6.95(1H，s)，7.29(1H，br-t，J＝2.0Hz)，7.64-7.74(2H，m)，9.10-9.60(1H，br)参考例45
5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯苯甲酸
质谱(m/z)：326[(M+H)+]
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.30(9H，s)，5.45(2H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.8，3.4Hz)，7.31(1H，s)，7.45～7.48(2H，m)，13.43(1H，s)参考例46
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲氧基苯甲酸
质谱(m/z)：322(M+)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.30(9H，s)，3.86(3H，s)，5.41(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，s)，12.64(1H，s)参考例47
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯苯甲酸
质谱(m/z)：326[(M+H)+]
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.30(9H，s)，5.59(2H，s)，7.32(1H，s)，7.55～7.61(2H，m)，7.81(1H，d，J＝1.5Hz)，13.18(1H，s)参考例48
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸
质谱(m/z)：306(M+)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.30(9H，s)，2.28(3H，s)，5.48(2H，s)，7.29(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，s)，12.80(1H，s)参考例49
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-硝基苯甲酸
质谱(m/z)：337(M+)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.29(9H，s)，5.69(2H，s)，7.33(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.99(1H，br-d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，s)，13.62(1H，s)参考例50
3-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酸
质谱(m/z)：306[(M+H)+]
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.35(9H，s)，2.47(3H，s)，5.34(2H，s)，7.28(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，t，J＝8.3Hz)，7.56(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，br-s)，13.0(1H，s)
与参考例41同样地操作，得到以下参考例51-58的化合物，参考例51
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯苯甲酸甲酯
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.36(9H，s)，3.91(3H，s)，5.37(2H，s)，6.93(1H，s)，7.23(1H，br-t，J＝2.0Hz)，7.56-7.67(2H，m)参考例52
5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯苯甲酸甲酯
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.35(9H，s)，3.92(3H，s)，5.35(2H，s)，6.93(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.9Hz)参考例53
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.35(9H，s)，3.86(3H，s)，3.93(3H，s)，5.44(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，7.72(1H，br-d，J＝8.3Hz)参考例54
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯苯甲酸甲酯
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.36(9H，s)，3.90(3H，s)，5.47(2H，s)，6.94(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.77(1H，d，J＝2.0Hz)参考例55
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.36(9H，s)，2.35(3H，s)，3.89(3H，s)，5.40(2H，s)，6.91(1H.s)，7.22(1H，d，J＝7.3Hz)，7.60～7.62(2H，m)参考例56
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-硝基苯甲酸甲酯
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.35(9H，s)，3.95(3H，s)，5.54(2H，s)，6.96(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.99(1H，d，J＝1.5Hz)参考例57
3-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酸甲酯
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.38(9H，s)，2.50(3H，s)，3.91(3H，s)，5.27(2H，s)，7.23-7.45(2H，m)，7.63-7.72(2H，m)参考例58
3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酸甲酯氢溴酸盐
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.28(9H，s)，3.39-3.57(2H，m)，4.40(2H，t，J＝6.3Hz)，7.18(1H，s)，7.23-7.62(4H，m)参考例59
将3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酸甲酯氢溴酸盐(102mg，0.25mmol)、甲醇(1ml)、6N盐酸(0.5ml)的混合物于60℃搅拌2小时后，加入6N盐酸(1ml)，于110℃搅拌2小时。将反应液冷却后减压浓缩，滤取所得的固体，用乙腈、***依次洗涤，得到3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐(69mg，0.20mmol，80％)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.30(9H，s)，3.53(2H，t，J＝5.8Hz)，4.40(2H，t，J＝5.8Hz)，7.21-7.25(2H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)
与参考例2同样地操作，得到以下参考例60-73的化合物。参考例60
5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.76-1.82(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.3Hz)，3.31-3.34(2H，m)，3.83(3H，s)，5.64(2H，s)，6.82(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，s)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.68-7.74(4H，m)，7.88-7.92(3H，m)，9.51(1H，s)，9.53(1H，s)参考例61
5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-(4，5，6，7-四氢-2-苯并噻唑基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.73-1.83(6H，m)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，2.63-2.78(4H，m)，3.31-3.42(2H，m)，5.42(2H，s)，6.82(2H，s)，7.23-7.32(1H，m)，7.4 2-7.50(2H，m)，7.54-7.63(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.0Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，9.49(1H，s)，9.54(1H，s)参考例62
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.30(9H，s)，1.73-1.85(2H，m)，2.56(2H，br-t，J＝7.6Hz)，3.30-3.36(2H，m)，5.53(2H，s)，6.83(2H，s)，7.32(1H，br-s)，7.33(1H，s)，7.44(1H，br-s)，7.62(2H，br-s)，7.73(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，br-d，J＝8.8Hz)，9.46(1H，br-s)，9.65(1H，br-s)参考例63
5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺
质谱(m/z)：633[(M+H)+]
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.35(9H，s)，1.99～2.04(2H，m)，2.64(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.03～3.07(2H，m)，5.35(2H，s)，6.88(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.94(1H，br-s)，6.95(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，br-s)，7.52(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，br-d，J＝8.8Hz)，8.32(1H，br-s)，8.49(1H，s)参考例64
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-4-甲氧基-N-苯甲酰苯胺
质谱(m/z)：629(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.33(9H，s)，1.95～2.04(2H，m)，2.62(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.01～3.09(2H，m)，3.96(3H，s)，5.46(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.88～6.98(3H，m)，7.00(1H，d，J＝2.0Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s)，8.75(1H，br-s)参考例65
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯-5＇-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺
质谱(m/z)：633[(M+H)+]
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.35(9H，s)，1.98～2.01(2H，m)，2.63(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.01～3.05(2H，m)，5.47(2H，s)，6.87(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，s)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.47(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(2H，br-d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，s)，8.35(1H，s)参考例66
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-4-甲基-N-苯甲酰苯胺
质谱(m/z)：613(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.36(9H，s)，1.91～1.99(2H，m)，2.35(3H，s)，2.57(2H，br-t，J＝7.3Hz)，2.99～3.03(2H，m)，5.35(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.91～6.94(2H，m)，7.13(1H，br-s)，7.25(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.47(1H，s)，7.49(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.76(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.49(1H，s)，8.87(1H，s)参考例67
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-4-硝基-N-苯甲酰苯胺
质谱(m/z)：644(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.32(9H，s)，1.95～1.99(2H，m)，2.60(2H，br-t，J＝7.6Hz)，3.03(2H，m)，5.51(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，s)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.78(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，br-s)，8.67(1H，s)参考例68
3-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺
质谱(m/z)：613[(M+H)+]
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.36(9H，s)，1.77～1.81(2H，m)，2.49(3H，s)，2.56(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.32～3.35(2H，m)，5.37(2H，s)，6.82(2H，br-s)，7.27(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.42(1H，br-s)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.64(1H，br-s)，7.74(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，br-d，J＝8.8Hz)，9.51(1H，s)，9.53(1H，s)参考例69
6-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)-N-[5-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-羟基苯基]吡啶-2-甲酰胺
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.30(9H，s)，2.01-2.08(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.04-3.09(2H，m)，5.76(2H，s)，6.88-6.98(3H，m)，7.04(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80-7.88(3H，m)，7.94(1H，d，J＝7.2Hz)，9.06(1H，br)，9.91(1H.s)参考例70
3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.28(9H，s)，1.70-1.83(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.3Hz)，3.31-3.35(2H，m)，3.44(2H，t，J＝5.9Hz)，4.41(2H，t，J＝5.9Hz)，6.82(2H，s)，7.12(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42-7.46(2H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，9.51(1H，s)，9.52(1H，s)参考例71
3-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)-2′-羟基-5′-(3-苯磺酰基丙基)-N-苯甲酰苯胺
核磁共振谱(DMSO于-d6，TMS内标)
δ：1.31(9H，s)，1.75-1.83(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.2Hz)，3.27-3.32(2H，m)，5.50(2H，s)，6.82(2H，s)，7.28-7.32(2H，m)，7.42(1H，s)，7.47(1H，t，J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64-7.67(3H，m)，7.45(1H，t，J＝6.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，9.52(2H，br)参考例72
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3′，4′-二氯-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.31(9H，s)，1.76-1.86(2H，m)，2.72-2.77(2H，m)，3.39-3.44(2H，m)，5.50(2H，s)，7.32-7.33(2H，m)，7.38(1H，s)，7.49(1H，br-t，J＝7.8Hz)，7.63(1H，br-d，J＝7.8Hz)，7.71-7.74(3H，m)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，9.97(1H，br-s)，10.08(1H，br-s)参考例73
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-3′-氯-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.31(9H，s)，1.76-1.85(2H，m)，2.55-2.60(2H，m)，3.31-3.35(2H，m)，5.50(2H，s)，7.70(1H，br-s)，7.24(1H，br-s)，7.32-7.34(2H，m)，7.49(1H，br-t，J＝7.8Hz)，7.62(1H，br-d，J＝7.8Hz)，7.70-7.74(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，9.58(1H，br-s)，9.96(1H，br-s)参考例74
将5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-N-苯甲酰苯胺(1.60g，2.67mmol)溶于二甲基甲酰胺(16ml)中，在冰冷却下依次加入碳酸钾(0.55g，4.00mmol)、催化量的溴化四丁基铵、溴乙腈(0.22ml，3.20mmol)，于室温下搅拌过夜。在反应液中加入冰水，用苯-乙酸乙酯(1∶1)提取两次。所得的有机层用5％碳酸钾水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，使所得的残渣从乙腈中结晶析出，得到3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5＇-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺(1.34g，79％)无色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.36(9H，s)，2.02-2.08(2H，m)，2.72(2H，br-t.J＝7.3Hz)，3.07-3.11(2H，m)，4.87(2H，s)，5.41(2H，s)，6.88-6.94(3H，m)，7.22(1H，dt，J＝6.8，2.4Hz)，7.43-7.45(2H，m)，7.53(2H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.55(1H，br-s)，7.83(2H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，8.28(1H，br-s)，8.31(1H，br-s)
与参考例74同样地操作，得到如下参考例75-76的化合物。参考例75
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2′-(氰基甲氧基)-5′-[3-(4-苯磺酰基)丙基]-N-苯甲酰苯胺
质谱(m/z)：604[M+H)+]
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.36(9H，s)，2.02-2.10(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07-.12(2H，m)，4.67(2H，s)，5.41(2H，s)，6.88-6.94(3H，m)，7.20-7.23(1H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.54-7.59(3H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，s)，8.32(1H，s)参考例76
5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(氰基甲氧基)-3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]-N-苯甲酰苯胺
质谱(m/z)：636[M+H)+]
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.89～1.95(1H，m)，2.00～2.09(3H，m)，2.23～2.31(2H，m)，2.34～2.41(2H，m)，2.70～2.73(2H，m)，2.88～3.10(2H，m)，3.65～3.72(1H，m)，4.87(2H，s)，5.41(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝7.3Hz，1.8Hz)，7.43(1H，t，J＝7.3Hz)，7.46(1H，br-d，J＝7.3H)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，s)，8.32(1H，d，J＝1.8Hz)参考例77
将3-羟基苯甲酸甲酯(10.00g，65.72mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)。在冰冷却和搅拌下，在此溶液中依次加入碳酸钾(13.63g，98.58mmol)、氯乙腈(4.99ml，78.86mmol)，然后在室温下搅拌12小时。将反应液注入冰水中，滤取析出的结晶。将所得的结晶溶于氯仿，将此溶液用5％碳酸钾水溶液、10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣从***-己烷中结晶析出，得到3-氰基甲氧基苯甲酸甲酯(11.80g，94％)。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：3.93(3H，s)，4.82(2H，s)，7.11-7.25(1H，m)，7.43(1H，br-t，J＝7.5Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.79(1H，dt，J＝7.5，1.3Hz)参考例78
在3-氰基甲氧基苯甲酸甲酯(5.00g，26.15mmol)中依次加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(50ml)、二硫代磷酸O，O-二乙酯(4.47ml，26.67mmol)，将此溶液于室温下搅拌12小时。滤取反应液中析出的结晶，所得的结晶用***洗涤，得到3-硫代氨基甲酰基甲氧基苯甲酸甲酯(4.60g，78％)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：3.86(3H，s)，4.83(2H，s)，7.27(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.46(1H，br-t，J＝7.9Hz)，7.54(1H，br-s)，7.59(1H，br-d，J＝7.9Hz)，9.43(1H，br-s)，10.01(1H，br-s)
与参考例78同样地合成了参考例79的化合物。参考例79
3-(2-硫代氨基甲酰基乙氧基)苯甲酸甲酯
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：2.92(2H，t，J＝6.2Hz)，3.85(3H，s)，4.39(2H，t，J＝6.2Hz)，7.14-7.60(4H，m)，9.20-9.70(2H，br)参考例80
将环戊基甲基酮(0.20g，1.78mmol)溶于甲醇(5ml)。在冰冷却下在此溶液中加入催化量的33％溴化氢-乙酸，再滴加溴(0.34g，2.14mmol)，向反应溶液中加入碳酸钾(0.15g，1.07mmol)，室温下搅拌10分钟。然后，在反应液中加入3-硫代氨基甲酰基甲氧基苯甲酸甲酯(0.40g，1.78mmol)，加热回流1小时。将反应液冷却后减压浓缩，在残渣中加入冰水、5％碳酸钾水溶液，用氯仿提取生成物。有机层用5％碳酸钾水溶液、10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在所得的残渣中加入四氢呋喃(5ml)，甲醇(5ml)及1N氢氧化钠水溶液(2ml)，于室温下搅拌12小时。将反应液减压浓缩后，在残渣中加入10％柠檬酸水溶液，用氯仿提取生成物。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣从***-己烷中结晶析出，得到3-(4-环戊基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸(0.15g，28％)。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.66-1.81(6H，m)，2.06-2.16(2H，m)，3.22-3.31(1H，m)，5.43(2H，s)，6.93(1H，s)，7.23-7.26(1H，m)，7.40(1H，br-t，J＝8.3Hz)，7.75-7.78(2H，m)，8.5-9.5(1H，br)
与参考例80同样地操作，得到以下参考例81-85的化合物。参考例81
3-(4-环己基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.20-1.31(1H，m)，1.37-1.49(4H，m)，1.72-1.76(1H，m)，1.81-1.87(2 H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.78-2.84(1H，m)，5.43(2H，s)，6.90(1H，s)，7.23-7.26(1H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.75-7.80(2H，m)，10.6-11.2(1H，br)参考例82
3-(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.8-2.2(6H，m)，3.54-3.91(1H，m)，5.43(2H，s)，6.94(1H，d，J＝0.8Hz)，7.16-7.42(2H，m)，7.70-7.84(2H，m)参考例83
3-(4-苯基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：5.49(2H，s)，7.20-7.57(6H，m)，7.72-7.97(4H，参考例84
3-(4-环丙基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：0.87-1.02(4H，m)，1.95-2.26(1H，m)，5.38(2H，s)，6.86(1H，s)，7.16-7.49(2H，m)，7.72-7.81(2H，m)，8.8-9.3(1H，br)参考例85
3-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.03(9H，s)，5.46(2H，s)，7.30(1H，s)，7.31-7.34(1H，m)，7.44(1H，br-t，J＝8.3Hz)，7.57-7.59(2H，m)，13.01(1H，br-s)参考例86
将3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酸(1.20g，4.18mmol)溶于四氢呋喃(24ml)后，在此溶液中加入10％钯炭粉末(0.2g)，在氢气中室温搅拌3小时。将反应液过滤后，滤液减压浓缩。残渣从***-己烷中结晶析出，得到3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酸(1.12g，93％)。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.34(9H，s)，3.05-3.48(4H，m)，6.74(1H，s)，7.32-7.40(2H，m)，7.85-8.01(2H，m)
与参考例86同样地操作，得到以下参考例87的化合物。参考例87
3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酸
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.85-1.94(1H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.18-2.27(2H，m)，2.33-2.41(2H，m)，3.16(2H，t，J＝8.5Hz)，3.36(2H，t，J＝8.5Hz)，3.67-3.75(1H，m)，6.78(1H，s)，7.34-7.39(2H，m)，7.95-7.97(1H，m)，8.03(1H，br-s)参考例88
将3-巯基苯甲酸甲酯(0.50g，2.97mmol)、2-溴甲基-4-叔丁基噻唑(0.50g，3.27mmol)溶于丁酮(10ml)。在冰冷却和搅拌下在此溶液中加入碳酸钾(0.41g，4.46mmol)，然后在室温下搅拌12小时。在反应液中加入冰、5％碳酸钾水溶液后，用氯仿提取生成物。有机层用5％碳酸钾水溶液、10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在所得的残渣中加入四氢呋喃(10ml)、甲醇(5ml)、1N氢氧化钠水溶液(4.46ml)，于室温下搅拌7小时。将反应液减压浓缩后，在残渣中加入10％柠檬酸水溶液，用氯防提取生成物。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣从氯防-***中结晶析出，得到3-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基苯甲酸(0.81g，83％)，
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.29(9H，s)，5.41(2H，s)，6.80(1H，s)，7.33(1H，br-t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，dt，J＝7.8，1.6Hz)，7.93(1H，dt，J＝7.8，1.6Hz)，8.14(1H，br-t，J＝1.6Hz)实施例1
将5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]-N-苯甲酰苯胺(0.60g，0.98mmol)溶于二甲基甲酰胺(6ml)，于冰冷却下依次加入碳酸钾(0.20g，1.45mmol)、催化量的溴化四丁基铵、溴乙酸乙酯(0.13ml，1.17mmol)，室温搅拌12小时。在反应液中加冰水，用苯-乙酸乙酯混合液(1∶1)将生成物提取两次。所得的有机层用5％碳酸钾水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液：丙酮∶氯仿＝1∶100)精制，从乙腈中结晶析出，得到4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯(0.36g，0.51mmol，53％)无色结晶。
与上述实施例1同样地合成了实施例2-7的化合物。如下表12、13中列出了化合物的结构及理化性质。
表中的“结合位置”为通式(I)中
Figure C9519564900681
上的结合位置，而“与噻唑环的结合位置”为R1在噻唑环上的结合位置。以下同样。实施例2
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例3
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-异丙基)-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例4
2-[3-[2-(4-叔丁基)-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯实施例5
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例6
2-[3-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯实施例7
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-环丙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例8
将4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯(0.30g，0.43mmol)溶于四氢呋喃(10ml)、甲醇(5ml)的混合液中，加入1N氢氧化钠水溶液(1.0ml)，使其反应12小时。在反应液中加入冰、10％柠檬酸水溶液将液体调节成酸性后，用氯仿提取生成物三次。所得的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣从氯仿-乙腈中结晶析出，得到4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸(0.24g，0.36mmol，83％)无色结晶。
按照上述实施例8的方法，合成实施例9-14的化合物。表14中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例9
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸实施例10
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-异丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸实施例11
2-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸实施例12
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸实施例13
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸实施例14
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-环丙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
按照上述实施例1的方法，合成了实施例15-21的化合物。
表15、16中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例15
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例16
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯实施例17
2-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯实施例18
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环己基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例19
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环戊基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例20
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例21
2-[3-[1-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯实施例22
1)按实施例1的方法合成了如下化合物。
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-(4-硝基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯
质谱(m/z)：879(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(9H，s)，1.98-2.06(2H，m)，2.67(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.06-3.10(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70(2H，s)，5.28(2H，S)，5.43(2H，s)，6.82(2H，s)，6.92(1H，s).7.23(1H，br-s)，7.42(1H，br-s)，7.50-7.55(4H，m)，7.67(1H，br-s)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(2H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，br-s)，9.30(1H，br-s)
2)将2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-(4-硝基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯(0.50g，0.57mmol)溶于乙醇(10ml)、四氢呋喃(10ml)的混合液中，在此溶液中加入10％钯炭(0.10g)，在氢气中室温搅拌3小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液：丙酮∶氯仿＝3∶100)精制，从乙腈中结晶析出，得到2-[3-氨基-5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯(0.17g，0.24mmol，43％)淡黄色结晶。结构如表30所示。
质谱(m/z)：700(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(9H，s)，1.99-2.07(2H，m)，2.68(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.89(2H，br-s)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70(2H，s)，5.39(2H，s)，6.52(1H，br-t，J＝1.9Hz)，6.81(2H，s)，6.91(1H，s)，6.99(1H，br-s)，7.07(1H，br-s)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，8.27(1H，br-s)，9.18(1H，br-s)
按实施例1的方法合成了实施例23-25的化合物。表17中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例23
4-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基]丁酸乙酯实施例24
2-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯实施例25
2-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基]丙酸乙酯
按实施例8的方法合成了实施例26-32的化合物。表18中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例26
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸实施例27
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸实施例28
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸实施例29
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环己基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-苯氧基乙酸实施例30
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环戊基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-苯氧基乙酸实施例31
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-苯氧基乙酸实施例32
2-[3-[1-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸实施例33
按实施例8的方法合成了以下化合物。结构见表30。
2-[3-氨基-5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸
熔点：133-135℃
质谱(m/z)：672(M+)
元素分析值(C32H34N3O7S2Cl)
         C(％)   H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    55.68     5.26     6.09     9.29     5.14
实测值    55.47     5.02     6.06     9.10     4.92
按实施例8的方法合成了实施例34-36的化合物。表19中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例34
4-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]丁酸实施例35
2-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸半水合物实施例36
2-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]丙酸半水合物实施例37
将2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(0.30g，0.44mmol)溶于氨饱和甲醇(10ml)中，使其于室温下反应12小时。将反应液减压浓缩，所得的残渣从乙腈中结晶析出，得到2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺(0.22g，0.34mmol，77％)无色结晶。结构见表30。
熔点：147-148℃
质谱(m/z)：656(M)+
元素分析值(C32H34N3O6S2Cl)
       C(％)  H(％)   N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值  58.57    5.22      6.40     9.77     5.40
实测值  58.39    5.13      6.38     9.65     5.30实施例38
在3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺(0.57g，0.90mmol)、氯化铵(96mg，1.8mmol)、叠氮化钠(0.12g，1.9mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(5.0ml)，70℃搅拌12小时。向反应液中加入冰、10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取生成物。所得的有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇∶氯仿＝3∶100)精制，从乙腈中结晶析出，得到3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(0.34g，0.50mmol，56％)无色结晶。结构见表30。
熔点：152-153℃
质谱：(m/z)：679(M+)
按实施例38的方法合成了实施例39-41的化合物。表20中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例39
[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺实施例40
[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰苯胺0.7水合物实施例41
5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰苯胺实施例42
在2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸(0.30g，0.46mmol)中加入乙醇(5.0ml)，在室温下搅拌。在此悬浮液中加入0.1N氢氧化钾乙醇溶液(4.6ml)，使其成为均匀的溶液后，减压浓缩。所得的残渣真空干燥后，用丙酮(10ml)溶解。于冰冷却下在此溶液中加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮0.10g，0.67mmol)、碘化钠(0.21g，1.4mmol)后，室温搅拌12小时。在反应液中加入冰、饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯提取生成物。所得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1 0％柠檬酸水溶液、食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液：丙酮∶氯仿＝3∶100)精制，从氯仿-***中结晶析出，得到(5-甲基-2-氧代-1，30二氧杂环戊烯-4-基)甲基-2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸(0.15g，0.19mmol，43％)无色结晶。结构见表30。
熔点：147-116℃
质谱(m/z)：769(M)+
元素分析值(C37H37N2O10S2Cl)
       C(％)  H(％)   N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值  57.77     4.85     3.64     8.34     4.61
实测值  47.74     4.78     3.67     8.41     4.67
与上述实施例42同样地合成了以下的化合物。实施例43
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸新戊酰氧基甲酯
熔点：98-100℃
质谱(m/z)：771(M)+
元素分析值(C38H34N2O9S2Cl)
       C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值  59.17    5.62     3.63     8.34     4.60
实测值  59.42    5.62     3.56     8.41     4.64实施例44
在N-[2-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙基]苯邻二甲酰亚胺(1.5g，1.9mmol)、乙醇(5ml)、四氢呋喃(20ml)的混合物中，于冰冷却下加入肼一水合物(190μl，3.8mmol)，室温下搅拌过夜后，加热回流搅拌3小时。在反应液中加入冰水，用氯仿提取生成物。所得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液：氯仿∶丙酮＝2∶1)精制，加入4N盐酸/乙酸乙酯制成盐酸盐，从***中结晶析出，得到3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(2-氨基乙氧基)-N-苯甲酰苯胺1.4盐酸盐·0.7水合物(160mg，0.23mmol，12％)白色结晶。
熔点：93-96℃
质谱(m/z)：642(M)+
元素分析值(C32H36N3O5S2Cl·1.4HCl·0.7H2O)
       C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值  54.45    5.54     5.95     9.09     12.05
实测值  54.23    5.42     5.87     8.95     11.90实施例45
在3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(2-氨基乙氧基)-N-苯甲酰苯胺1.4盐酸盐·0.7水合物(170mg，0.24mmol)、二氯甲烷(2ml)、吡啶(32μl，0.3mmol)的混合物中，于冰冷却下加入乙酸酐(30μl，0.4mmol)，室温下搅拌3小时。在反应液中加入冰水，搅拌1小时后，用氯仿提取生成物。所得的有机层用20％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得的残渣从氯仿-***中结晶析出，得到3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(2-乙酰基氨基乙氧基)-N-苯甲酰苯胺·0.5水合物(97mg，0.14mmol，58％)白色结晶。
熔点：110.5-111.5℃
质谱(m/z)：684(M)+
元素分析值(C34H38N3O6S2Cl·0.5H2O)
       C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值  58.90    5.67     6.06     9.25     5.11
实测值  58.94    5.45     6.02     9.31     5.12
按上述实施例45的方法合成了以下的化合物。实施例46
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(2-甲磺酰基氨基乙氧基)-N-苯甲酰苯胺
熔点：125.5-126℃
质谱(m/z)：720(M)+
元素分析值(C33H38N3O7S3Cl)
       C(％)   H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值  55.03     5.32     5.83     13.35    12.05
实测值  54.97     5.32     5.77     13.54    4.84
与实施例1同样地得到以下实施例47-59的化合物。实施例47
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯
质谱(m/z)：718(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，2.00-2.07(2H，m)，2.69(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.06-3.10(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.71(2H，s)，5.43(2H，s)，6.84(2H，br-s)，6.94(1H，s)，7.24(1H，br-s)，7.53(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.61-7.65(2H，m)，7.82(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，br-s)，9.35(1H，br-s)实施例48
2-[5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯
质谱(m/z)：719[(M+H)+]
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.25(3H，t，J＝6.8Hz)，1.35(9H，s)，2.02～2.08(2H，m)，2.70(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.08～3.12(2H，m)，4.25(2H，q，J＝6.8Hz)，4.66(2H，s)，5.38(2H，s)，6.78(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.84(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.37(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.54(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，br-d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，9.01(1H，s)实施例49
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]4-甲氧基苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯
质谱(m/z)：715(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.29(3H，t，J＝6.8Hz)，1.33(9H，s)，1.99～2.07(2H，m)，2.69(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.06～3.10(2H，m)，3.96(3H，s)，4 29(2H，q，J＝6.8Hz)，4.70(2H，s)，5.50(2H，s)，6.80(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.82(1H，br-s)，6.91(1H，s)，7.01(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.80(1H，d d，J＝8.3，2.0Hz)，7.82(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，s)，9.27(1H，s)实施例50
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯
质谱(m/z)：719[(M+H)+]
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.30(3H，t，J＝6.8Hz)，1.34(9H，s)，2.02～2.06(2H，m)，2.70(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.06～3.11(2H，m)，4.32(2H，q，J＝6.8Hz)，4.71(2H，s)，5.55(2H，s)，6.86(2H，br-d，J＝8.3Hz)，6.9H(1H，s)，7.53(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，s)，7.82(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，s).9.47(1H.s)实施例51
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲基苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯
质谱(m/z)：699(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标).
δ：1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，2.00～2.08(2H，m)，2.38(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07～3.11(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，4.71(2H，s)，5.48(2H，br-s)，6.85(2H，br-s)，6.92(1H，s)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.53(2H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，br-s)，7.82(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，9.35(1H，s)实施例52
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-硝基苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯
质谱(m/z)：730(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(9H，s)，2.01～2.08(2H，m)，2.71(2 H，br-t，J＝7.3Hz)，3.07～3.11(2H，m)，4.33(2H，q，J＝7.3Hz)，4.73(2H，s)，5.63(2H，s)，6.89(2H，s)，6.95(1H，s)，7.54(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.83(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，d，J＝1.5Hz)，8.25(1H，s)，9.67(1H，s)实施例53
2-[3-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]-苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯
质谱(m/z)：699[(M+H)+]
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40(9H，s)，2.04～2.06(2H，m)，2.51(3H，s)，2.69(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.07～3.11(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.71(2H，s)，5.33(2H，s)，6.82(2H，br-s)，7.24(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，br-s)，7.82(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，9.25(1H，s)实施例54
2-[6-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-吡啶基羰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯
质谱(m/z)：686(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34(9H，s)，2.01-2.08(2H，m)，2.19(2H，t，J＝7.3Hz)，3.06-3.10(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.65(2H，s)，5.83(2H，s)，7.76(1H，d，8.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80-7.85(3H，m)，7.92(1H，d，J＝7.2Hz)，8.38(1H，s)，10.6(1H，s)实施例55
6-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2，3-二氯苯氧基乙酸乙酯
质谱(m/z)：755[(M+H)+]
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，2.03-2.12(2H，m)，2.90(2H，br-d，J＝7.3Hz)，3.12-3.17(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.78(2H，s)，5.47(2H，s)，6.93(1H，s)，7.24(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，br-t，J＝8.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，br-s)，7.86(2H，d，J＝8.8)，8.31(1H，s)，10.14(1H，br-s)实施例56
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-6-氯-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯
质谱(m/z)：719[(M+H)+]
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(9H，s)，1.78-1.87(2H，m)，2.26-2.36(2H，m)，3.33-3.38(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，4.82(2H，s)，5.52(2H，s)，7.10(1H，br-s)，7.32-7.34(2H，m)，7.51(1H，br-t，J＝7.8Hz)，7.64(1H，br-d，J＝7.8Hz)，772-7.75(3H，m)，7.91(2H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，10.14(1H，br-s)实施例57
2-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]-2-氟乙酸乙酯
质谱(m/z)：703[(M+H)+]
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36(9H，s)，2.02～2.10(2H，m)，2.71～2.75(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.07～3.11(2H，m)，4.36～4.43(2H，m)，5.44(2H，s)，5.83(1H，d，J＝58Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.93(1H，s)，7.15(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.44(1H，t，J＝8.3Hz)，7.52～7.59(3H，m)，7.63(1H，t，J＝2.0Hz)，7.82～7.89(2H，m)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz)，8.75(1H，s)
实施例58
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-(4，5，6，7-四氢-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯
质谱(m/z)：683(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.28(3H，t，J＝6.0Hz)，1.83-1.90(4H，m)，2.01-2.07(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6.0Hz)，2.78-2.81(4H，m)，3.07-3.10(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.70(2H，s)，5.37(2H，s)，6.82(2H，s)，7.19(1H，d，J＝6.4Hz)，7.42(1H，t，J＝6.4Hz)，7.53(2H，d，J＝6.8Hz)，7.62(1H，d，J＝6.4Hz)，7.68(1H，s)，7.82(2H，d，J＝6.8Hz)，8.30(1H，s)，9.22(1H，s)实施例59
2-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸叔丁酯
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.34(9H，s)，1.48(9H，s)，1.98-2.07(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.06-3.10(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.4Hz)，4.32(2H，t，J＝6.4Hz)，4.58(2H，s)，6.77-6.83(3H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58-7.60(2H，m)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，8.29(1H，s)，9.23(1H，s)
与实施例8同样地得到以下实施例60-72的化合物。实施例60
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-(4，5，6，7-四氢-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸
熔点：213℃
元素分析值(C32H31N2S2O7Cl)
       C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值  58.66    4.77     4.28     9.79     5.41
实测值  58.50    4.75     4.19     9.80     5.22实施例61
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
熔点：143-145℃
元素分析值(C32H32N2O7S2Cl2)
       C(％)   H(％)  N(％)   S(％)   Cl(％)
理论值   55.57    4.66     4.05      9.27      10.25
实测值   55.59    4.59     4.14      9.33      10.17实施例62
2-[5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.85水合物
元素分析值(C32H32N2S2O7Cl2·0.85H2O)
        C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值  54.37     4.80     3.96     9.07     10.03
实测值  53.97     4.40     3.91     9.03     10.00
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.30(9H，s)，1.75～1.85(2H，m)，2.58～2.63(2Hm)，3.34～3.38(2H，m)，4.21(2H，s)，5.46(2H，s)，6.85(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.33(1H，s)，7.38(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，br-s)，7.73(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.90(1H，br-s)，7.91(2H，br-d，J＝8.3Hz)，11.95(1H，br-s)实施例63
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲氧基苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物
元素分析值(C33H35N2S2O8Cl·0.5H2O)
       C(％)   H(％)  N(％)   S(％)   Cl(％)
理论值  56.93     5.21     4.02      9.21      5.09
实测值  56.80     5.11     4.08      9.32      5.09
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.30(9H，s)，1.81-1.83(2H，m)，2.61(2H，br-t，J＝7.8Hz)，3.32～3.37(2H，m)，3.88(3H，s)，4.74(2H，s)，5.45(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，br-s)，7.78(1H，d，J＝15Hz)，7.90(2H，br-d，J＝8.3Hz)，9.50(1H，s)，13.19(1H，s)实施例64
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
熔点：179.5-181.5℃
元素分析值(C32H32N2S2O7Cl2)
       C(％) H(％)  N(％)   S(％)   Cl(％)
理论值  55.47   4.66     4.05      9.27      10.25
实测值  55.75   4.64     4.16      9.34      10.09实施例65
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲基苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸水合物
元素分析值(C33H35N2S2O7Cl2·H2O)
         C(％)  H(％)  N(％)   S(％)  Cl(％)
理论值    57.51    5.41     4.06      9.30     5.14
实测值    57.79    5.33     4.05      9.34     4.99
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.30(9H，s)，1.75～1.87(2H，m)，2.30(3H，s)，2.61(2H，br-t，J＝7.8Hz)，3.32～3.37(2H，m)，4.74(2H，s)，5.51(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s)，7.35(1H，dJ＝7.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，s)，7.73(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，s)，7.90(2H，br-d，J＝8.3Hz)，9.56(1H，s)，13.20(1H，s)实施例66
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-硝基苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物
熔点.85.5-87.5℃
元素分析值(C32H32N3S2O9Cl2·0.5H2O)
         C(％)   H(％)   N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    54.04     4.68      5.91     9.02     4.98
实测值    53.99     4.82      5.87     8.87     4.65实施例67
2-[6-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基)-2-吡啶基羰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物
熔点：169-171℃
元素分析值(C31H32N3S2O7Cl·0.5H2O)
         C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    55.81    4.99     6.30     9.61     5.31
实测值    55.99    4.85     6.19     9.58     5.39实施例68
6-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2，3-二氯苯氧基乙酸
熔点：191-193％
元素分析值(C32H31N2O7S2Cl3)
         C(％)   H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    52.93     4.30     3.86     8.83     14.65
实测值    52.80     4.40     3.83     8.84     14.53实施例69
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-6氯-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
熔点：201-203℃
元素分析值(C32H32N2O7S2Cl2)
         C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    55.57    4.66     4.05     9.27     10.25
实测值    55.32    4.65     4.27     9.19     10.43实施例70
2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]硫代苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物
元素分析值(C32H33N2S3O6Cl2·0.5H2O)
         C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    56.33    5.02     4.11     14.10    5.20
实测值    56.41    4.84     4.01     13.86    4.99
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.30(9H，s)，1.79-1.83(2H，m)，2.63(2H，t，J＝7.3Hz)，3.33-3.36(2H，m)，4.68(2H，s)，5.48(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，s)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52-7.59(3H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，11.2(1H，s)，13.1(1H，s)实施例71
2-[N-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-N-甲基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸
元素分析值(C33H35N2S2O7Cl·H2O)
         C(％)   H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    59.05     5.26     4.17     9.55     5.28
实测值    58.67     5.19     4.13     9.45     5.12
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.29(9H，s)，1.56-1.68(2H，m).2.35-2.60(2H，m)，2.94-3.15(2H，m)，3.23(3H，s)，4.67(2H，s)，5.23(2H，m)，6.74-7.07(7H，m)，7.28(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，13.1(1H，s)实施例72
2-[3-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物
元素分析值(C33H35N2S2O7Cl·0.5H2O)
         C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    58.27    5.33     4.12     9.43     5.21
实测值    58.66    5.34     4.07     9.09     5.00
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.36(9H，s)，1.79～1.85(2H，m)，2.51(3H，s)，2.61(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.32～3.37(2H，m)，4.74(2H，s)，5.37(2H，s)，6.91(1H，br-d，J＝7.3Hz)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.47(1H，t，J＝8.3Hz)，7.59(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，br-s)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，br-s)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.65(1H，s)，13.20(1H，br-s)
与实施例38同样地操作，得到了以下实施例73-74的化合物。实施例73
3-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)-5′-[3-(苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
元素分析值(C32H34N6S2O5)
         C(％)  H(％)  N(％)  S(％)
理论值    59.42    5.30     12.99    9.92
实测值    59.02    5.28     12.85    10.01
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.30(9H，s)，1.76-1.84(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.3Hz)，3.28-3.31(2H，m)，5.47(2H，s)，5.55(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.33(2H，m)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，s)，7.64-7.69(3H，m)，7.70-7.77(1H，m)，7.89(2H，d，J＝7.2Hz)，9.48(1H，s)实施例74
5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2′-(1H-四唑-5基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺
熔点：178.5～180.0℃
元素分析值(C32H31N6S2O5Cl)
       C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值  56.59    4.60     12.37    9.44     5.22
实测值  56.62    4.60     12.39    9.54     5.14实施例75
将2-[3-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(176mg，0.26mmol)、五硫二磷(69mg，0.31mmol)、碳酸氢钠(28mg，0.33mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(5ml)的混合物在加热回流下搅拌5小时后，滤去不溶物，滤液用乙酸乙酯稀释，用水、食盐水依次洗涤，
无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)精制，得到2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]硫代苯甲酰基氨基]4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(143mg，0.20mmol，78％)。
质谱(m/z)：701(M+)
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.25(3H，s)，1.35(9H，s)，2.02-2.12(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.2Hz)，3.11-3.15(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.71(2H，s)，5.43(2H，s)，6.88-6.98(3H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，8.79(1H，s)，10.4(1H，s)实施例76
将2-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸叔丁酯(185mg，0.25mmol)、二氯甲烷(5ml)的混合物在冰冷却加入三氟乙酸(1.2ml)，所得的反应液于室温下搅拌3小时后减压浓缩。所得的残渣中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯提取形成的产物、将提取液用食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残渣溶于水中，在溶液中加入10％柠檬酸水溶液，调节至pH2。滤取生成的固体，经硅胶柱层析(洗脱液：氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到2-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物(58mg，0.086mmol，34％)。
元素分析值(C33H35N2S2O7Cl·0.5H2O)
       C(％)  H(％) N(％) S(％) Cl(％)
理论值  58.27    5.33    4.12    9.43    5.21
实测值  58.56    5.30    4.12    9.53    4.90
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ：1.28(9H，s)，1.78-1.87(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.2Hz)，3.30-3.35(2H，m)，3.44(2H，t，J＝5.8Hz)，4.41(2H，t，J＝5.8Hz)，4.74(2H，s)，6.91(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52-7.57(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79-7.80(1H，m)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，9.62(1Hs)，13.2(1H，s)实施例77
在60％氢化钠(19mg，0.48mmol)、二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中，于冰冷却下加入2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(266mg，0.39mmol)，将反应液在室温下搅拌1小时。再将反应液用冰冷却，加入碘甲烷(29μl，0.47mmol)，室温下搅拌2小时。在反应液中加水，用甲苯提取生成物，将提取物用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液：氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到2-[N-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基-N-甲基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(213mg，0.31mmol，78％)。
质谱(m/z)：699[(M+H)+]
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ：1.29(2H，t，J＝6.8Hz)，1.35(9H，s)，1.75-1.85(2H，m)，2.41-2.58(2H，m)，2.69-2.86(2H，m)，3.38(3H，s)，4.26(2H，q，J＝8.8Hz)，4.62(2H，s)，5.18(2H，br)，6.56-6.74(2H.m)，6.80-7.10(6H，m)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)实施例78
将[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺(1.30g，2.04mmol)、氯化铵(0.20g，4.08mmol)、叠氮化钠(0.25g，4.08mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(13ml)，70℃搅拌12小时。在反应液中加入冰、5％硫酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯提取生成物。所得的有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇∶氯仿＝5∶100)精制，从乙腈中结晶，得到[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(1.02g，74％)。
熔点：161-163％
元素分析值(C32H33N6O5S2Cl)
         C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    56.42    4.88     12.34    9.41     5.20
实测值    56.27    4.90     12.38    9.43     5.18
与实施例8同样地操作，得到实施例79的化合物。实施例79
2-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]-2-氟乙酸水合物
熔点：88～90℃
元素分析值(C32H32N2FS2O7Cl·H2O)
         C(％)    H(％)  N(％)  F(％)  S(％)
理论值    55.44      4.94     4.04     2.74     9.25
实测值    55.55      5.00     4.02     2.54     9.28实施例80
将5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(301mg，0.8mmol)、碳酸钾(135mg，0.98mmol)、溴乙酸乙酯(81mg，0.49mmol)、二甲基甲酰胺(5ml)的混合物于室温下搅拌12小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯提取生成物，将提取液用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在所得的残渣中加入四氢呋喃(2ml)、甲醇(1ml)、1N氢氧化钠(1ml)，室温搅拌12[时。将反应液浓缩，在所得的残渣中加水，用10％柠檬酸水溶液调节至pH3。滤取生成的固体，用乙腈洗涤，得到4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸(145mg，0.21mmol，44％)。
熔点：187-189℃
元素分析值(C33H29N2S2O8Cl)
         C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    58.19    4.29     4.11     9.41     5.20
实测值    58.09    4.48     4.12     9.46     5.00
实施例43-80的结构如表31-38所示。实施例81
在4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺(307mg，0.52mmol)、碳酸钾(145mg，1.05mmol)、二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中，于冰冷却下滴加溴乙酸乙酯(87mg，0.52mmol)，所得的反应液于室温搅拌12小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯提取生成物，将提取液用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到2-[4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(219mg，0.32mmol，62％)无色固体。
与上述实施例81同样地，合成了实施例82-89的化合物。表21-24中列出了化合物的结构及理化性质。
表中的结合位置表示通式(I)中
Figure C9519564900931
上的结合位置。以下相同。实施例82
2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例83
2-[3-(2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基]氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例84
2-[3-[(2-苯并噻唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例85
2-[3-(2-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例86
2-[3-(2-苯并噁唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例87
2-[3-(5-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例88
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯0.5水合物实施例89
2-[3-(2-苯并噻唑基)甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸1，1-二甲基乙酯实施例90
在2-[4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(196mg，0.29mmol)、四氢呋喃(10ml)的混合物中于室温下加入10％氢氧化钠水溶液(6ml)，将反应液在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩所得的残渣中加水后，加入浓盐酸，将液体的pH调节为1。滤取生成的固体，用水、***依次洗涤，减压干燥后，从乙醇(50ml)中重结晶，得到2-[4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸(156mg，0.24mmol，83％)无色结晶。
用与上述实施例90同样的方法合成了通式(I)所示的实施例91-97的化合物。表25、26中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例91
2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸·0.3水合物实施例92
2-[3-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基]氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸·0.5水合物实施例93
2-[3-(2-苯并噻唑基)硫甲基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸实施例94
2-[3-[2-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸·0.5水合物实施例95
2-[3-(2-苯并噁唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸实施例96
2-[3-(5-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸实施例97
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸水合物
用与实施例81同样的方法合成了实施例98-102的化合物。表27、28中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例98
2-[3-(6-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例99
2-[3-[2-(2-苯并噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例100
2-[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺实施例101
3-[2-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(氰基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺实施例102
2-[3-(2-苯并噁唑基甲硫基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯
用与实施例90同样的方法合成了实施例103-106的化合物。表29中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例103
2-[3-(6-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸半水合物实施例104
2-[3-[2-(2-苯并噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.3水合物实施例105
2-[3-(2-苯并噻唑基甲硫基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸实施例106
N-[[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙酰基]甘氨酸实施例107
将2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸(200mg，0.31mmol)、甲磺酰胺(31mg)、4-二甲基氨基吡啶(45mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(125mg)、二氯甲烷(10ml)的混合物室温搅拌3天。将反应液用1N盐酸、水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得的固体用乙腈(2ml)重结晶，得到2-[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺0.5水合物(70mg，0.096mmol，31％)无色结晶。
熔点：153℃
元素分析值(C33H30N3O8S3Cl·0.5H2O)
         C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    53.76    4.24     5.70     13.05    4.81
实测值    53.95    4.11     5.82     13.00    4.85
与实施例107同样地操作，合成了以下化合物。实施例108
2-[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]-N-(2-甲基苯磺酰基)乙酰胺
熔点：157℃
元素分析值(C39H34N3O8S3Clとして)
         C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    58.24    4.26     5.22     11.96    4.41
实测值    58.26    4.25     5.22     12.04    4.59实施例109
在2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙酸(400mg，0.62mmol)、甘氨酰胺盐酸盐(86mg)、1-羟基苯并***(125mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(130mg)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中于冰冷却下加入三乙胺(220μl)，室温搅拌12小时。在反应液中加水、乙酸乙酯，滤取不溶的固体，用乙酸乙酯、水、1N盐酸、水、***、1N氢氧化钠水溶液、水、***依次洗涤，减压浓缩。在所得的固体中加入乙腈(13ml)，加热回流搅拌5分钟后冷却，滤取结晶，得到Nα-[[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙酰基]甘氨酰胺(170mg，0.24mmol，39％)无色结晶。
熔点：186～188℃
元素分析值(C34H31N4O7S2Cl)
         C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    57.74    4.42     7.92     9.07     5.01
实测值    57.57    4.32     7.91     9.29     4.89
与实施例109同样的操作，合成了以下化合物。实施例110
N-[[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙酰基]甘氨酸乙酯·水合物
熔点：132～133℃
元素分析值(C36H34N3O8S2Cl·H2O)
         C(％)  H(％)  N(％)  S(％)
理论值    57.33    4.81     5.57     8.50
实测值    57.68    4.54     5.55     8.60实施例111
将3-[2-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(氰基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(390mg，0.62mmol)、叠氮三丁基锡(4.2mg)、甲苯(6ml)的化合物加热回流搅拌2小时。将反应液冷却后减压浓缩，在所得的残渣中加入甲醇(15ml)、1N盐酸(15ml)，室温搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，在所得的残渣中加水、己烷，滤取不溶的固体，用1N盐酸、己烷依次洗涤。在所得的固体中加入己烷(70ml)，加热回流搅拌5分钟后，冷却，滤取固体。所得的固体中加入乙醇(60ml)，加热回流搅拌5分钟后，冷却，滤取固体，得到3-(2-苯并噻唑基甲氧基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(270mg，0.39mmol，63％)无色结晶。
熔点：189～191℃
元素分析值(C32H27N6O5S2Cl)
         C(％)  H(％)  N(％)  S(％)  Cl(％)
理论值    56.93    4.03    12.45     9.50     5.25
实测值    56.64    3.94    12.31     9.42     5.28实施例107-111的结构见表38-39。表12
Figure C9519564900991
Figure C9519564900992
表13
Figure C9519564901001
表14
Figure C9519564901011
表15
Figure C9519564901021
Figure C9519564901022
表16表17
Figure C9519564901041
表18
Figure C9519564901051
Figure C9519564901052
表19
Figure C9519564901061
Figure C9519564901062
表20
Figure C9519564901071
表21
Figure C9519564901081
    实施例编号 X -A-   结合位置 R R9     物理化学性质
81 S -CH＝CH- 4 H CH2CH3     熔点127～129℃元素分析值(C35H31N2O6S2Cl)C(％)    H(％)    N(％)    S(％)    Cl(％)理论值    62.26    4.63     4.15     9.50     5.25实验值    62.22    4.25     3.93     9.48     5.38
82 S -CH2-O- 3 H CH2CH3     熔点：92～95℃元素分析值(C34H31N2O7S2Cl)C(％)     H(％)    N(％)    S(％)    Cl(％)理论值    60.12     4.60     4.12     9.44     2.22实验值    59.96     4.63     3.98     9.39     3.47
表22
 实施例编号   X   -A-   结合位置     R′     R9     物理化学性质
83 S -CH＝CH- 3 H CH2CH3 MS：(m/z)675(M+)NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.01-2.09(2H，m).2.71(2H，t，J＝7.2Hz)，3.08-3.12(2H，m)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，4.74(2H，s)，6.86(2H，br)，7.37-7.41(1H，m)，7.47-7.58(4H，m)，7.63(2H，br)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82-7.89(3H，m)，7.98-8.03(2H，m)，8.32(1H，br)，8.37(1H，br)，9.47(1H，s)
84 S -S-CH2- 3 H CH2CH3   熔点：94℃元素析值(C34H31N2O6S2Cl)C(％)    H(％)    N(％)    S(％)    Cl(％)理论值    58.74    4.49     4.03     13.84    5.10实验值    58.83    4.46     3.77     13.51    4.99
表23
  实施例编号 X -A- 结合位置 R R9     物理化学性质
85 S -CH＝CH- 3 5-Cl CH2CH3 MS：(m/z)709(M+)NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝6.9Hz)，2.04-2.09(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08-3.11(2H，m)，3.38(2H，q，J＝6.9Hz)，4.74(2H，s)，6.86(2H， br)，7.37(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.52-7.58(3H，m)，7.61-7.62(2H，m)，7.73(1H，d，J＝7.5Hz)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82-7.85(2H，m)，7.96(1H，d，J＝1.5Hz)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H，br)，8.38(1H，br)，9.47(1H，s)
86 O -CH2-O- 3 H CH2CH3 MS：(m/z)663(M+)NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.00-2.07(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.4Hz)，3.06-3.10(2H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.69(2H，s)，5.44(2H，s)，6.82(2H，br)，7.26-7.28(1H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53-7.58(3H，m)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75-7.78(2H，m)，7.81-7.83(2H，m)，8.30(1H，br)，9.25(1H，s)
表24
Figure C9519564901111
表25
Figure C9519564901121
    实施例编号 X -A-   结合位置 R′ 熔点     元素分析值
90 S -CH＝CH- 4 H 202   C33H27N2O6S2Cl·H2OC(％)    H(％)    N(％)    S(％)    Cl(％)理论值    59.59    4.39     4.21     9.64     5.33实验值    59.67    4.16     4.09     9.65     5.50
91 S -CH2-O- 3 H 207～209   C32H27N2O7S2Cl·0.3H2OC(％)    H(％)    N(％)    Cl(％)理论值    58.54    4.24     4.27     5.40实验值    58.57    4.14     4.23     5.42
92 S -CH＝CH- 3 H 246   C33H27N2O6S2Cl·0.5H2OC(％)    H(％)    N(％)    S(％)    Cl(％)理论值    60.40    4.30     4.27     9.77     5.40实验值    60.60    4.25     4.19     9.68     5.35
表26
   实施例编号 X -A-   结合位置 R′ 熔点 元素分析值
93 S -S-CH2- 3 H 213     C32H27N2O6S3ClC(％)    H(％)   N(％)    S(％)    Cl(％)理论值    57.60    4.08    4.20     14.42    5.31实验值    57.00    4.06    4.17     14.11    5.48
94 S -CH＝CH- 3 5-Cl 223～224     C33H26N2O6S2Cl2·0.5H2OC(％)    H(％)   N(％)    S(％)    Cl(％)理论值    57.39    3.94    4.06     9.29     10.27实验值    57.61    3.75    3.90     9.04     10.45
95 O -CH2-O- 3 H 172     C32H27N2O8SCl·0.5H2OC(％)    H(％)    N(％)    S(％)    Cl(％)理论值    59.07    4.38     4.35     4.98     5.50实验值    59.77    4.33     4.31     4.90     5.50
96 S -CH2-O- 3 5-Cl 204～206     C32H26N2O7S2Cl2C(％)    H(％)    N(％)    S(％)    Cl(％)理论值    30.00    3.84     4.09     9.35     10.34实验值    30.00    3.82     4.08     9.12     10.48
97 S -CH2-O- 3 5-CF3 195～196     C33H26N2O7S2ClF3·H2OC(％)    H(％)    N(％)    S(％)    Cl(％) F(％)理论值    53.77    3.83     3.80     8.70     4.81   7.72实验值    53.98    3.91     3.65     8.64     4.66   7.58
表27
Figure C9519564901142
表28表29
Figure C9519564901161
表30表31
Figure C9519564901181
表32表33表34表35表36
Figure C9519564901231
表37表38表39
Figure C9519564901261

Claims (12)

1.下列通式(I)所示的吡咯衍生物或其制药学上允许的盐和水合物
Figure C9519564900021
式中，
R1、R2：可相同或不同，表示氢原子、C3-C8环烷基，可被选自卤原子、羟基、低级烷氧基、烃环芳基氧基、烃环芳基烷氧基、巯基、低级烷硫基、烃环芳基硫基、烃环芳基烷硫基、氨基、被低级烷基取代的一或二取代氨基、低级烷氧基羰基、低级酰基、酰氧基、羧基、氨基甲酰基和烃环芳基的取代基取代的低级烷基，可被选自氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基和低级烷基的取代基取代的苯基或萘基，或R1、R2与环 结合而形成式
Figure C9519564900023
或式
Figure C9519564900024
所示的稠环，这些稠环可被以下基团取代：可被选自卤原子、羟基、低级烷氧基、烃环芳基氧基、烃环芳基烷氧基、巯基、低级烷硫基、烃环芳基硫基、烃环芳基烷硫基、氨基、被低级烷基取代的一或二取代氨基、低级烷氧基羰基、低级酰基、酰氧基、羧基、氨基甲酰基和烃环芳基的取代基取代的低级烷基，氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子或低级烷氧基；
R3、R6、R7、R8：可相同或不同，表示氢原子、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基、或可被选自卤原子、羟基、低级烷氧基、烃环芳基氧基、烃环芳基烷氧基、巯基、低级烷硫基、烃环芳基硫基、烃环芳基烷硫基、氨基、被低级烷基取代的一或二取代氨基、低级烷氧基羰基、低级酰基、酰氧基、羧基、氨基甲酰基和烃环芳基的取代基取代的低级烷基；
R4：氰基、四唑基、式-COOR9所示的基团、或式-E-NH-F-R10所示的基团
R9：氢原子或酯残基
E：单键或羰基
F：单键或低级亚烷基
R10：氢原子、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可被低级烷基取代的烃环芳基羰基、低级烷酰基、低级烷基羰基、或可被低级烷基取代的烃环芳基磺酰基
R5：氢原子或低级烷基
D：可被选自卤原子、羟基和低级烷氧基的取代基取代的低级亚烷基
X、Z：可相同或不同，表示氧原子或硫原子
Y：氮原子或次甲基
A：下式所示的基团：-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-或-B-
B：低级亚烷基或亚链烯基
n：0、1或2。
2.如权利要求1所述的吡咯衍生物或其制药学上允许的盐和水合物，其中，R4为
1)四唑基
2)式-COOR9所示的基团，其中R9为氢原子或酯残基，或
3)式-E-NH-F-R10所示的基团
其中E：单键或羰基，
F：单键或低级亚烷基，
R10：氢原子、氨基甲酰基、羧基或低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基或可被低级烷基取代的烃环芳基磺酰基。
3.如权利要求1所述的吡咯衍生物或其制药学上允许的盐和水合物，其中，X为硫原子。
4.如权利要求1所述的吡咯衍生物或其制药学上允许的盐和水合物，其中，Y为次甲基。
5.如权利要求2所述的吡咯衍生物或其制药学上允许的盐和水合物，其中，R1、R2可相同或不同，表示氢原子、C3-C8环烷基、低级烷基、可被低级烷基取代的苯基，或R1、R2与环 结合而形成式 或式 所示的稠环，这些稠环可被有1-3个卤原子取代的低级烷基、或氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、或低级烷氧基取代；D为可被卤原子取代的低级亚烷基；且A为-B-O-、式-S-B-、式-B-S-、或式-B-，B为低级亚烷基或低级亚链烯基。
6.如权利要求5所述的吡咯衍生物或其制药学上允许的盐和水合物，其中，R1、R2可相同或不同，表示氢原子、C3-C8环烷基、低级烷基、或可被低级烷基取代的苯基，R3、R6、R7为氢原子，R8为卤原子，R5为氢原子，D为亚甲基，X为硫原子，Y为亚次基，Z为氧原子，A为式-CH2O-所示的基团，同时n为2。
7.如权利要求1所述的吡咯衍生物或其制药学上允许的盐和水合物，其中，所述吡咯衍生物是：
2-[3-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-N-苯氧基乙酸、
4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸、
3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺和
3-(2-苯并噻唑基甲氧基)-5＇-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺。
8.医药组合物，其特征在于，含有作为有效成分的权利要求1-7中任一项所述的吡咯衍生物或其制药学上允许的盐和水合物。
9.如权利要求8所述的医药组合物，其特征在于，它是白三烯和血栓烷A2双拮抗剂。
10.如权利要求9所述的医药组合物，其特征在于，它是变应性疾病的预防或治疗剂。
11.如权利要求10所述的医药组合物，其特征在于，所述变应性疾病为支气管哮喘、变应性鼻炎或荨麻疹。
12.如权利要求9所述的医药组合物，其特征在于，它是缺血性心脏病或缺血性脑病的预防或治疗剂。
CN95195649A 1994-10-14 1995-10-12 吡咯衍生物 Expired - Fee Related CN1107059C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP249488/1994 1994-10-14
JP24948894 1994-10-14
JP249488/94 1994-10-14
JP25112194 1994-10-18
JP251121/94 1994-10-18
JP251121/1994 1994-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1160397A CN1160397A (zh) 1997-09-24
CN1107059C true CN1107059C (zh) 2003-04-30

Family

ID=26539322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95195649A Expired - Fee Related CN1107059C (zh) 1994-10-14 1995-10-12 吡咯衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5981559A (zh)
EP (1) EP0786457B1 (zh)
JP (1) JP3061862B2 (zh)
KR (1) KR100386392B1 (zh)
CN (1) CN1107059C (zh)
AT (1) ATE218132T1 (zh)
AU (1) AU699476B2 (zh)
CA (1) CA2202623A1 (zh)
DE (1) DE69526862T2 (zh)
FI (1) FI971510A (zh)
HU (1) HUT77609A (zh)
MX (1) MX9702670A (zh)
NO (1) NO309268B1 (zh)
RU (1) RU2161612C2 (zh)
TW (1) TW381088B (zh)
WO (1) WO1996011916A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004137284A (ja) * 1997-06-17 2004-05-13 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２−スルファモイル安息香酸誘導体
US6376671B1 (en) 1997-06-17 2002-04-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-sulfamoylbenzoic acid derivatives
EP0999209B1 (en) * 1997-06-17 2006-11-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-sulfamoylbenzoic acid derivatives
ATE312820T1 (de) * 1999-10-28 2005-12-15 Trine Pharmaceuticals Inc Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten
US7176243B2 (en) * 2000-06-02 2007-02-13 The General Hospital Corporation CaR receptor as a mediator of migratory cell chemotaxis and/or chemokinesis
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
WO2002087589A1 (fr) * 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament permettant d'inhiber une pompe d'elimination de medicament
US7507531B2 (en) * 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
EP1579010A4 (en) * 2002-10-17 2010-07-21 Decode Genetics Ehf SUSCEPTIBILITY GENE FOR MYOCARDIAL INFARCTION AND METHODS OF TREATMENT
US7851486B2 (en) * 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
EP1670445A2 (en) * 2003-09-17 2006-06-21 Decode Genetics EHF. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
BRPI0609924A2 (pt) * 2005-05-18 2010-05-11 Pulmatrix Inc uso de uma formulação em aerossol contendo cerca de 0,5 a 20% (peso/peso) de um sal selecionado do grupo consistindo em um sal de magnésio, um sal de cálcio, um sal de alumìnio, um sal de silìcio, um sal de escándio, um sal de titánio, um sal de vanádio, um sal de cromo, um sal de cobalto, um sal de nìquel, um sal de cobre, um sal de manganês, um sal de zinco, um sal de estanho, e uma combinação dos mesmos, e composição farmacêutica
WO2008103501A1 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Irm Llc Compounds and methods for modulating g protein-coupled receptors
EP2464346A1 (en) 2010-08-30 2012-06-20 Pulmatrix, Inc. Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder
EP2611438B1 (en) 2010-08-30 2020-04-01 Pulmatrix Operating Company, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
DK2621488T3 (en) 2010-09-29 2019-03-04 Pulmatrix Operating Co Inc CATIONIC DRY POWDER
RU2017144619A (ru) 2010-09-29 2019-02-20 Пулмэтрикс, Инк. Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций
CN109999013A (zh) 2012-02-29 2019-07-12 普马特里克斯营业公司 可吸入干粉剂
WO2014165303A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Pulmatrix, Inc. Tiotropium dry powders
MX2019015940A (es) 2017-07-04 2020-08-17 Intocell Inc Compuestos que comprenden un enlazador escindible y sus usos.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS532613A (en) * 1976-06-24 1978-01-11 Shinkou Burain Kk Crepe forming method for paper
JPS63258854A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Mitsubishi Kasei Corp カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
JPH0276864A (ja) * 1988-07-12 1990-03-16 Ici Pharma チアゾール、その製造方法および該化合物を含有する炎症性および／またはアレルギー性疾患治療剤
JPH04154766A (ja) * 1990-10-16 1992-05-27 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0532613A (ja) * 1991-07-29 1993-02-09 Terumo Corp フエノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS532613A (en) * 1976-06-24 1978-01-11 Shinkou Burain Kk Crepe forming method for paper
JPS63258854A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Mitsubishi Kasei Corp カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
JPH0276864A (ja) * 1988-07-12 1990-03-16 Ici Pharma チアゾール、その製造方法および該化合物を含有する炎症性および／またはアレルギー性疾患治療剤
JPH04154766A (ja) * 1990-10-16 1992-05-27 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤

Also Published As

Publication number Publication date
ATE218132T1 (de) 2002-06-15
NO309268B1 (no) 2001-01-08
EP0786457B1 (en) 2002-05-29
FI971510A0 (fi) 1997-04-11
NO971685L (no) 1997-06-13
DE69526862D1 (de) 2002-07-04
AU699476B2 (en) 1998-12-03
KR970706265A (ko) 1997-11-03
NO971685D0 (no) 1997-04-11
TW381088B (en) 2000-02-01
AU3673095A (en) 1996-05-06
EP0786457A1 (en) 1997-07-30
US5981559A (en) 1999-11-09
CA2202623A1 (en) 1996-04-25
MX9702670A (es) 1997-07-31
WO1996011916A1 (fr) 1996-04-25
FI971510A (fi) 1997-04-11
CN1160397A (zh) 1997-09-24
KR100386392B1 (ko) 2003-10-11
RU2161612C2 (ru) 2001-01-10
JP3061862B2 (ja) 2000-07-10
EP0786457A4 (en) 1997-12-29
HUT77609A (hu) 1998-06-29
DE69526862T2 (de) 2003-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1107059C (zh) 吡咯衍生物
CN1157368C (zh) 人过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)α激动剂-取代苯基丙酸衍生物
CN1263755C (zh) 作为选择性cox－2抑制剂的吡唑并吡啶衍生物
CN1118457C (zh) 新的环状二胺化合物及含有它的药物
CN1046724C (zh) 吡唑并吡啶化合物、含有它们的药物组合物、及其制法与用途
CN1067387C (zh) 1,2,3,4－四氢喹喔啉二酮衍生物
CN100340548C (zh) 新型芳杂烷基胺衍生物
CN1942428A (zh) Cetp抑制剂
CN1946666A (zh) 用于治疗代谢性疾病的化合物、药物组合物和方法
CN1617722A (zh) 烟碱或异烟碱苯并噻唑衍生物
CN101048402A (zh) 咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐
CN1671659A (zh) 新的取代吲哚
CN1649853A (zh) 噻唑烷酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用
CN1934097A (zh) 炔基化哌嗪化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用
CN101068783A (zh) 用于制备半胱氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体
CN101068797A (zh) 含有噻唑环的羧酸衍生物及其药物用途
CN1871244A (zh) 作为腺苷受体配体的噻唑并吡啶衍生物
CN1886133A (zh) 吲哚化合物
CN1119856A (zh) Hiv逆转录酶抑制剂
CN1296354C (zh) 具有药物活性的吡咯烷衍生物
CN1261276A (zh) 蛋白酶抑制剂
CN1764648A (zh) 作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的异羟肟酸衍生物
CN1292697A (zh) 抗病毒化合物
CN1325376A (zh) 新型化合物及其医药用途
CN1092059A (zh) 取代苯甲酸

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee