CN1195739C - 2－氨磺酰苯甲酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了兼具白三烯D4受体拮抗作用和凝血噁烷A2受体拮抗作用的通式(I)表示的2-氨磺酰苯甲酸衍生物或其盐，以及以它们为有效组分的医药品、抗***反应剂和白三烯及凝血噁烷A2双重拮抗剂。

Description

2-氨磺酰苯甲酸衍生物
技术领域
本发明涉及兼具白三烯D4(以下略称为LTD4)受体拮抗作用和凝血噁烷A2(以下略称为TXA2)受体拮抗作用的新颖的2-氨磺酰苯甲酸衍生物，其合成中间体及其盐，以及含有上述化合物的医药品。
背景技术
在治疗以支气管哮喘为代表的过敏性疾病时，一般使用组胺受体拮抗剂、来自肥大细胞的介质的游离抑制剂等抗过敏剂和类固醇类物质。对于支气管哮喘，除了上述药剂之外，还可使用黄嘌呤衍生物、β交感神经受体激动剂等支气管扩张剂。
近年，过敏性疾病从其病理表现来看被归为过敏性炎症，其与各种炎症细胞和介质的关系也已清楚。以支气管哮喘为例，已认为其特征是因受到各种刺激而出现呼吸道的反应性亢进，是一种伴有可逆性呼吸道狭窄、呼吸道粘膜水肿、粘液分泌亢进、炎症细胞浸润呼吸道壁等病变的疾病。
而且，还暗示有关介质LTD4具有强支气管收缩作用以及呼吸道血管通透性亢进和粘液分泌作用，而TXA2不仅具有强支气管收缩作用，还控制着呼吸道的过敏性。
在对以支气管哮喘为代表的过敏性疾病进行治疗研究的过程中，LTD4受体拮抗剂、TXA2合成阻断剂、TXA2受体拮抗剂相继面市，它们与传统的抗过敏剂相比，疗效更好。
但是，以支气管哮喘为首的过敏性疾病如上所述是各种介质同时参与而引起病变的，所以，仅靠对单一介质的受体拮抗作用和合成阻断作用，治疗效果是很有限的。因此，希望开发出通过同时抑制作为过敏性疾病主要介质的LTD4和TXA2，预期具有更好的疗效的新颖的抗过敏剂。
作为同时对LTD4和TXA2这两种介质具有受体拮抗作用的化合物，日本专利公开公报平3-258759号、日本专利公开公报平4-154757号、日本专利公开公报平4-154766号、日本专利公开公报平5-262736号、日本专利公开公报平5-279336号、日本专利公开公报平6-41051号、WO96/11916都有所揭示，但这些化合物的结构与本发明化合物不同，而且，从对认为是支气管收缩的主要介质的LTD4的受体的拮抗作用强度，以及对LTD4和TXA2这两者的拮抗作用的相对活性比来看，认为作为抗过敏剂不能够获得充分的治疗效果。
本发明鉴于上述过敏性疾病的治疗和治疗研究的现状而完成。本发明的目的是提供对过敏性疾病的发病起主要作用的LTD4和TXA2这两种介质都具有强力受体拮抗作用、预期治疗效果更好的新颖化合物及以此为有效组分的医药品。
发明的揭示
本发明者们在过敏性疾病的治疗和上述研究动向中，为达到上述目的进行了认真研究，其结果是发现，本发明的2-氨磺酰苯甲酸衍生物对过敏性疾病的发病起主要作用的LTD4和TXA2这两种介质都具有受体拮抗作用，与上述单一介质受体拮抗剂或合成阻断剂相比，显现出更好的治疗效果，从而完成了本发明。
即本发明提供了通式(I)表示的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其盐、其水合物或其溶剂合物，
Figure C9880627700071
式中，R1和R2表示相同或不同的氢原子、C3～8环烷基、可取代的C1～6烷基、可取代的芳基，或R1和R2与环 一起形成
Figure C9880627700073
表示的稠环，这些稠环可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子或C1～5烷氧基取代，X表示氧原子、氮原子、硫原子或-CH＝CH-，R3表示可取代的苯磺酰氨基、可取代的苯磺酰基、可取代的苯基亚砜基，R4表示氢原子或酯残基，n表示2～6的整数，A表示-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-或-B-，B表示C1～6亚烷基或C2～5亚链烯基。但是，R1为C1～6烷基、C3～8环烷基或苯基，R2为氢原子，A为亚乙烯基，X为硫原子的情况除外。
作为其制备中间体，提供了有用的通式(II)表示的苄胺衍生物或其盐，
式中，R1和R2表示相同或不同的氢原子、C3～8环烷基、可取代的C1～6烷基、可取代的芳基，或R1和R2与环
Figure C9880627700082
一起形成 表示的稠环，这些稠环可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子或C1～5烷氧基取代，X表示氧原子、氮原子、硫原子或-CH＝CH-，R3表示可取代的苯磺酰氨基、可取代的苯磺酰基、可取代的苯基亚砜基，n表示2～6的整数，A表示-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-或-B-，B表示C1～6亚烷基或C2～5亚链烯基。但是，R1为C1～6烷基、C3～ 8环烷基或苯基，R2为氢原子，A为亚乙烯基，X为硫原子的情况除外。
通式(IIIa)表示的苯甲醛衍生物或其盐，
Figure C9880627700084
式中，R1和R2表示相同或不同的氢原子、C3～8环烷基、可取代的C1～6烷基、可取代的芳基，或R1和R2与环 一起形成 表示的稠环，这些稠环可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子或C1～5烷氧基取代，A’表示-B’-O-或-B’-，B’表示C1～6亚烷基。
通式(IV)表示的苯甲腈或其盐，
式中，R1和R2表示相同或不同的氢原子、C3～8环烷基、可取代的C1～6烷基、可取代的芳基，或R1和R2与环
Figure C9880627700091
一起形成
Figure C9880627700092
表示的稠环，这些稠环可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子或C1～5烷氧基取代，X表示氧原子、氮原子、硫原子或-CH＝CH-。
通式(V)表示的胺衍生物或其盐，
                           H2N-(CH2)n-R3
式中，n表示2～6的整数，R3表示可取代的苯磺酰氨基、可取代的苯磺酰基、可取代的苯基亚砜基。以及以通式(I)表示的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其盐、其水合物或其溶剂合物为有效组分的医药品、抗过敏剂及白三烯和凝血噁烷A2双重拮抗剂。
上述通式(I)、(II)、(IIIa)、(IV)和(V)中的“C3～8环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，较好的是环丙基和环丁基。
“C1～6烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直链或支链烷基，较好的是异丙基和叔丁基。
“可取代的芳基”是指烃环芳基，具体包括苯基、萘基等，其取代基包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子，甲基和乙基等C1～6烷基，甲氧基和乙氧基等C1～5烷氧基，较好的是氟原子、氯原子、溴原子、甲基和甲氧基。
“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1～5烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基，较好的是甲氧基和乙氧基。
“可取代的苯磺酰氨基”、“可取代的苯磺酰基”、“可取代的苯基亚砜基”的取代基包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子，甲基和乙基等C1～6烷基，甲氧基和乙氧基等C1～5烷氧基，较好的是氟原子、氯原子、溴原子、甲基和甲氧基。取代位置可以是邻位、间位或对位，但较好是对位取代。
“酯残基”是指C1～6烷基、苄基、苯乙基、1-萘基等的酯残基或在机体内代谢而水解的酯残基，如乙酰氧基甲基等低级烷酰氧基低级烷基、乙烯基羰基甲基等低级链烯酰基低级烷基、环丙基羰基氧基甲基等环烷基羰基氧基低级烷基、乙烯基羰基氧基甲基等低级链烯酰基氧基低级烷基、甲氧基甲基等低级烷氧基低级烷基、甲氧基甲氧基甲基等低级烷氧基低级烷氧基低级烷基、甲氧基羰基氧基甲基甲基等低级烷氧基羰基氧基低级烷基、苯酰氧基甲基等苯酰氧基低级烷基、2-氧代四氢呋喃-5-基、2-氧代-5-低级烷基-1，3-二噁茂烷-4-基甲基等。这里的“低级”是指碳原子数为1～6的直链或支链碳链。
“C1～6亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、1，3-亚丙基、亚丙基、二甲基亚甲基、1，4-亚丁基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、3-甲基-1，3-亚丙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、乙基甲基亚甲基、1，5-亚戊基、1-甲基-1，4-亚丁基、2-甲基-1，4-亚丁基、3-甲基-1，4-亚丁基、4-甲基-1，4-亚丁基、1，1-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、3，3-二甲基-1，3-亚丙基、1，3-二甲基-1，3-亚丙基、2，3-二甲基-1，3-亚丙基、1，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，1，2-三甲基亚乙基、二乙基亚甲基、1，6-亚己基、1-甲基-1，5-亚戊基、1，1-二甲基-1，4-亚丁基、2，2-二甲基-1，4-亚丁基等直链或支链亚烷基，较好的是亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基。
“C2～5亚链烯基”包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等，较好的是亚乙烯基。
通式(I)、(II)、(IIIa)、(IV)和(V)表示的本发明化合物中有时存在1个或1个以上手性碳，其外消旋体、非对映异构体及各种光学异构体也都包括在本发明中。此外，存在几何异构体时，(E)体和(Z)体及它们的混合物也都包括在本发明中。
通式(I)、(II)、(IIIa)、(IV)和(V)表示的本发明化合物的盐包括氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐，乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等羧酸盐，甘氨酸盐、丙氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐，钠盐、钾盐等碱金属盐等。溶剂合物包括其与丙酮、2-丁醇、2-丙醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、***等形成的溶剂合物。
通式(I)、(II)、(IIIa)、(IV)和(V)表示的本发明化合物可通过以下所示的制备方法制得。
[制法A]通式(I)和(II)表示的本发明化合物的制法，
Figure C9880627700111
式中，R1、R2、X、R3、n和A如前所述，R4a表示酯残基。
步骤1是利用通式(V)表示的胺使通式(III)表示的醛以常法还原胺化，获得通式(II)表示的苄胺衍生物。
本步骤中，一般通式(III)表示的醛先与通式(V)表示的胺反应生成通式(II’)表示的亚胺中间体，然后通过适当的还原剂使其还原就可获得产物。亚胺中间体的生成过程中的反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，较好的是甲醇、乙醇、异丙醇或苯、甲苯等。反应温度较好为20℃～140℃，反应时间较好为1～24小时。还原亚胺中间体时所用的还原剂是将亚氨基还原为氨基的常用还原剂，对其没有特别的限定，例如较好的是硼氢化钠、氢化锂铝等。反应时各组分用量较好是对应于通式(III)的化合物，通式(V)的化合物用1～5当量，对应于通式(III)的化合物，还原剂用1～5当量。反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，较好的是甲醇、乙醇、异丙醇。反应温度较好为0℃～70℃，反应时间较好为30分钟～12小时。
步骤2是在碱存在下，通过常用方法，利用2-氯磺酰苯甲酸酯使步骤1所得的苄胺衍生物(II)磺酰胺化，获得通式(I)中的R4为酯残基的2-氨磺酰苯甲酸衍生物(Ia)。所用碱较好为脂肪族胺、芳香族胺中的任一种，例如，三乙胺、吡啶等。反应时各组分的用量较好是对应于苄胺衍生物(II)，2-氯磺酰苯甲酸酯为1～3当量，对应于苄胺衍生物(II)，碱为1～5当量。反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其，没有特别的限定，较好为氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等。反应温度较好为0℃～100℃，反应时间较好为30分钟～12小时。
步骤3是利用常用方法使步骤2所得的通式(Ia)表示的化合物水解，从而获得R4为氢原子的通式(Ib)表示的本发明化合物。该反应中，较理想的是采用碱存在下的水解方法。所用碱较好为金属氢氧化物及碳酸金属盐等，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。反应时各组分的用量较好是对应于酯化合物(Ia)，碱为1～50当量。反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，较好为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃及它们的混合溶剂。反应温度较好为0℃～100℃，反应时间较好为30分钟～24小时。
使本发明化合物(Ib)酯化就可获得本发明化合物(Ia)。本步骤中，采用亚硫酰氯、草酰氯、亚硫酰溴等卤化剂，使本发明化合物(Ib)转化为酰基卤，在碱存在下或无碱状态下与醇反应就可制得本发明化合物(Ia)。获得酰基卤的过程中所用的反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，较好为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、甲苯等。反应温度较好为0℃～100℃，反应时间较好为1～12小时。
酯化过程中所用的碱较好为脂肪族胺和芳香族胺中的任一种，例如，三乙胺、吡啶等。反应时各组分的用量较好是对应于酰基卤，醇为1～10当量，对应于酰基卤，碱为1～5当量。反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、甲苯或酯化所用的醇。反应温度较好为0℃～80℃，反应时间较好为30分钟～12小时。
使本发明化合物(Ib)与二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、1，1’-羰基二咪唑等缩合剂及醇类反应，也能够制得本发明化合物(Ia)。对应于本发明化合物(Ib)，缩合剂的用量较好为1～2当量。所用反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，较好为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等。反应温度较好为0℃～70℃，反应时间较好为1～48小时。根据反应溶剂的种类，预先加入当量以上的N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基苯并***等，可使反应顺利进行。
[制法B]通式(III)中的X为硫原子、A为-CH2O-的化合物(IIIb)的制法，
式中，R1和R2如前所述，但不形成稠环，Hal表示溴原子或氯原子。
首先，在碱存在下，使式(a)表示的化合物和化合物(b)反应获得化合物(c)。反应所用碱较好为碳酸钾、碳酸钠等碳酸金属盐，以及氢化钠和氢化钾等金属氢化物等。反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和丙酮等，反应温度较好为0℃～100℃，反应时间较好为30分钟～8小时。然后，使所得化合物(c)与二硫代磷酸O，O-二乙酯(d)反应，获得化合物(e)。对应于化合物(c)，反应所用二硫代磷酸O，O-二乙酯较好为1～5当量。反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，较好为水或有机溶剂/水的混合溶剂。所用有机溶剂较好为二甲氧基乙烷、四氢呋喃和丙酮等。反应温度较好为25℃～100℃，反应时间较好为30分钟～8小时。使所得化合物(e)与式(f)表示的溴酮反应，能够获得通式(IIIb)表示的化合物。反应时各组分用量较好是对应于化合物(e)，式(f)表示的溴酮为1～2当量。反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，包括甲醇、乙醇和异丙醇等低级醇类。反应温度较好为25℃～100℃，反应时间较好为30分钟～24小时。
[制法C]通式(III)中的A为-CH2O-的化合物(IIIc)的制法，
式中，R1、R2、X及Hal如前所述。
在碱存在下，使式(g)表示的化合物与化合物(b)进行烷基化反应，可获得通式(IIIc)表示的化合物。反应所用的碱较好为碳酸钾、碳酸钠等碳酸金属盐，以及氢化钠、氢化钾等金属氢化物等。所用的碱量对应于化合物(b)，较好为1～10当量。反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和丙酮等。反应温度较好为30℃～100℃，反应时间较好为30分钟～8小时。
[制法D]通式(III)中的A为亚乙基的化合物(IIId)及通式(IV)表示的本发明化合物的制法，
式中，R1、R2、X及Hal如前所述。
在碱存在下，使式(h)表示的化合物与化合物(i)反应，获得通式(IV)表示的化合物。所用碱较好为正丁基锂、叔丁基锂和二异丙基胺锂和叔丁醇钾等烷基金属盐。所用碱量对应于式(h)表示的化合物较好为1～5当量。反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，较好为四氢呋喃、***和甲苯等。反应温度较好为-100℃～50℃，反应时间较好为30分钟～12小时。然后，利用还原剂将所得通式(IV)表示的化合物中的氰基还原为醛基，获得通式(IIId)表示的化合物。所用还原剂只要可将氰基还原为醛基即可，对其没有特别的限定，较好为金属氢化物，其中特别好的是氢化二异丙基铝。其用量对应于通式(IV)的化合物较好为1～2当量。反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，包括四氢呋喃、***和甲苯等，反应温度较好为-100℃～50℃，反应时间较好为30分钟～12小时。
[制法E]通式(III)中的A为亚乙基的化合物(IIId)的制法，
Figure C9880627700151
式中，R1、R2和X如前所述。
在催化剂存在下，使通式(IIIe)表示的化合物进行加氢反应，获得通式(IIId)的化合物。用于加氢反应的催化剂较好为5％钯炭、10％钯炭、30％钯炭、氧化铂、威尔金森催化剂等。催化剂用量较好是化合物(IIIe)重量的1/10～等量。所用氢气压力较好为1～5个大气压。反应溶剂只要对本反应无明显妨碍即可，对其没有特别的限定，较好为甲醇、乙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃等。反应温度较好为25℃～70℃，反应时间较好为1～72小时。
[制法F]通式(V)中R3为可取代的苯磺酰基的化合物(Va)的制法，
Figure C9880627700152
式中，n及Hal如前所述，P表示保护基团，Z表示氢原子、卤原子、C1～6烷基或C1～ 5烷氧基。
将式(k)表示的氨基醇化合物的氨基保护起来，获得通式(l)表示的化合物。对氨基的保护可通过常用方法利用邻苯二甲酰亚胺基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等保护基团来实现。用卤原子取代所得式(l)的化合物的羟基，就可获得式(m)的化合物。卤化反应可通过三溴化磷、四溴化碳/三苯基膦等溴化或亚硫酰氯、五氯化磷等氯化等常用方法来完成。使所得式(m)的化合物与式(n)表示的硫酚反应获得式(o)的化合物。取代反应可利用碳酸钾或氢化钠等碱来完成。氧化所得式(o)的化合物，获得式(p)表示的化合物，最后，进行脱保护反应，获得通式(Va)的化合物。氧化反应时可使用间氯过苯甲酸等氧化剂。脱保护反应可根据保护基团的种类采用常用方法进行。
[制法G]通式(V)的R3为可取代的苯磺酰基氨基的化合物(Vb)的制法，
式中，n和Z如前所述。
使式(q)表示的二胺化合物与式(r)表示的苯磺酰氯反应，能够获得通式(Vb)的化合物。反应时各组分的用量较好是对应于式(r)的化合物，二胺化合物(q)为1～20当量。对反应溶剂无特别限定，包括氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和1，1，2，2-四氯乙烷等。反应温度较好为0℃～50℃，反应时间较好为1～8小时。
利用上述制备方法制得的本发明化合物及中间体可作为游离化合物、其盐、其水合物或乙醇合物等各种溶剂合物或多晶型物质分离精制。本发明化合物的制药学上允许的盐可通过常用的成盐反应制得。分离精制可采用萃取分离、结晶化、各种分离层析法等化学操作来完成。此外，通过选择合适的原料化合物或利用外消旋化合物的旋光拆分法能够使光学异构体转变为立体化学上纯粹的异构体。
以上获得的通式(I)的2-氨磺酰苯甲酸衍生物由于兼具LTD4受体拮抗作用和TXA2受体拮抗作用，所以，具有良好的抗过敏作用，作为过敏性支气管哮喘、鼻炎及结膜炎、特应性皮炎、肠胃炎、大肠炎、春季粘膜炎、肾炎等各种过敏性疾病的预防剂及治疗剂显现出很好的效果。此外，作为与白三烯类及TXA2有关的疾病的预防剂及治疗剂也很有用。例如，广泛适用于局部缺血性心·脑疾病、血栓症、心绞痛、炎症性消化性溃疡、肝病的预防及治疗。
本发明的2-氨磺酰苯甲酸衍生物可单独使用，也可利用公知的制剂方法制成各种剂型再使用。例如，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、溶液剂、糖浆剂等经口制剂，注射剂、滴鼻剂、滴眼剂、滴注剂、软膏剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂和贴剂等非经口制剂。
本发明的医药品对人体的给药量根据患者症状、年龄、体重、治疗效果、给药方法、给药时间而有所不同，通常经口给药时，成人最好每天在0.1mg～10g的范围内。
实施发明的最佳形态
[实施例]
以下，列举实施例对本发明的化合物及制备方法进行更为详细的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。1H-NMR谱以四甲基甲硅烷(TMS)为内标，利用JNM-EX270型光谱测定仪(270MHz、日本电子株式会社制)进行测定，δ值以ppm表示。DI-EI质谱由QP1000EX型光谱测定仪((株)岛津制作所制)测定。FAB质谱由JMN-HX110A型高分辨质谱仪(日本电子株式会社制)测定。
[实施例1]
3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲醛的制备
将间羟基苯甲醛50g(0.41mol)和溴乙腈49g(0.41mol)溶于300ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后添加碳酸钾85g(0.62mol)和碘化钠6.0g(0.04mol)，于室温搅拌1.5小时。减压蒸去溶剂，加入水和乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗净乙酸乙酯层后，用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为氯仿)精制，以88％的收率获得3-氰基甲氧基苯甲醛58g。
1H-NMR(CDCl3)：4.86(2H，s)7.25-7.30(1H，m)7.44-7.64(3H，m)10.01(1H，s)
然后，将3-氰基甲氧基苯甲醛50g(0.31mol)溶于1，2-二甲氧基乙烷500ml中，添加5.6ml(0.31mol)水和二硫代磷酸O，O-二乙酯52ml(0.31mol)，于70℃搅拌3小时。减压蒸去溶剂，残渣用***洗净后滤取，以51％的收率获得3-(硫代氨基甲酰甲氧基)苯甲醛31g。
质谱(m/z)：195(M+)160 121
1H-NMR(CDCl3)：4.91(2H，s)7.20-7.29(1H，m)7.44-7.58(3H，m)7.97(2H，br)9.99(1H，s)
然后，将甲基异丙基甲酮32.9g(0.38mol)溶于291ml甲醇中，在冰冷条件下加入25％HBr-AcOH 2.9ml，再在冰冷却下滴加溴溶液18.7ml(0.36mol)，搅拌2小时。接着，加水室温搅拌30分钟，再添加3-(硫代氨基甲酰甲氧基)苯甲醛，室温搅拌5.5小时。然后，加入水和饱和碳酸氢钠，将pH值调整为80，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制，以68％的收率获得64.3g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：1.33(6H，d，J＝6.9Hz)3.12(1H，)5.40(2H，s)6.92(1H，d，J＝0.99Hz)7.26-7.31(1H，m)7.47-7.54(3H，m)9.98(1H，s)
与实施例1同样操作，获得实施例2和实施例3所示化合物。
[实施例2]
3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲醛
质谱(m/z)：273(M+)254 152
1H-NMR(CDCl3)：1.90-2.10(2H，m)2.20-2.43(4H，m)3.68(1H，quint)5.40(2H，s)6.94(1H，s)7.26-7.30(1H，m)7.47-7.54(3H，m)9.98(1H，s)
[实施例3]
3-[(4-环丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)：0.86-1.00(4H，m)2.06(1H，m)5.35(2H，s)6.87(1H，s)7.24-7.31(1H，m)7.44-7.53(3H，m)9.98(1H，s)
[实施例4]
3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲腈的制备
将4-环丁基-2-甲基噻唑766mg(5mmol)溶于15ml无水四氢呋喃中，然后加入561mg(5mmol)叔丁醇钾，于-78℃滴加正丁基锂(1.68M的己烷溶液)3ml(5mmol)。同温度下搅拌3小时后，将3-溴甲基苯甲腈1270mg(6mmol)溶于3ml无水四氢呋喃，并将其滴加到上述反应液中，再搅拌1小时40分钟。接着，添加饱和氯化铵水溶液，用***萃取2次，有机层用饱和食盐水洗净，并用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，以64％的收率获得876mg为黄色油状物的标题化合物。
质谱(m/z)：268(M+)
1H-NMR(CDCl3)：1.84-2.11(2H，m)2.15-2.42(4H，m)3.11-3.19(2H，m)3.25-3.52(2H，m)3.57-3.70(1H，m)6.75(1H，s)7.35-7.52(4H，m)
[实施例5]
3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲醛的制备
将3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲腈875mg(3.3mmol)溶于20ml甲苯中，于-78℃滴加1.01M氢化二异丁基铝(甲苯溶液)3.6ml(3.60mmol)后，将温度升至室温，搅拌2小时。然后先后添加饱和氯化铵水溶液和2N盐酸，搅拌1小时，有机层先后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，并用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，以89％的收率获得792mg为无色油状物的标题化合物。
质谱(m/z)：271(M+)242
1H-NMR(CDCl3)：1.84-2.42(6H，m)3.20(2H，m)3.32(2H，m)3.64(1H，quint)6.74(1H，d，J＝0.66Hz)7.47(2H，m)7.73(2H，m)9.99(1H，s)
[实施例6]
3-[2-(2-喹啉基)乙基]苯甲醛的制备
将3-[2-(2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛5.5g(21.2mmol)溶于500ml中，然后加入10％钯炭1.1g，常压下进行加氢反应，于室温搅拌10小时。用硅藻土过滤10％钯炭，滤液减压蒸馏，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，以51％的收率获得2.8g(10.7mmol)标题化合物。
质谱(m/z)：261(M+)156
1H-NMR(CDCl3)：7.46-7.60(3H，m)7.65-7.91(6H，m)8.05-8.17(3H，m)10.07(1H，s)
[实施例7]
5-(4-氯苯基磺酰)戊胺的制备
将5-氨基-1-戊醇10g(96.9mmol)溶于300ml甲苯中，添加17.2g(116mmol)邻苯二甲酸酐，于120℃回流24小时。减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为氯仿)精制，以74％的收率获得5-邻苯二甲酰亚胺基-1-戊醇16.6g。
质谱(m/z)：233(M+)203 160
1H-NMR(CDCl3)：1.37-1.48(2H，m)1.58-1.78(4H，m)3.62-3.73(4H，m)7.68-7.74(2H，m)7.81-7.87(2H，m)
然后，将5-邻苯二甲酰亚胺基-1-戊醇16.2g溶于350ml***中，在0℃下滴加4.3ml三溴化磷，室温搅拌9小时。用饱和碳酸氢钠中和后，有机层用饱和食盐水洗净，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，以45％的收率获得1-溴-5-邻苯二甲酰亚胺基戊烷9.2g。
质谱(m/z)：296(M+)216 160
1H-NMR(CDCl3)：1.44-1.55(2H，m)1.63-1.77(2H，m)1.86-2.00(2H，m)3.37-3.42(2H，m)3.67-3.73(2H，m)7.68-7.75(2H，m)7.81-7.88(2H，m)
然后，将1-溴-5-邻苯二甲酰亚胺基戊烷9.2g(31mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺100ml中，添加碳酸钾8.6g(62mmol)和碘化钠465mg(3.1mmol)及4-氯苯硫酚4.5g(31mmol)后，室温搅拌15小时。减压蒸去溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗净，并用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用己烷洗净，以86％的收率获得1-(4-氯苯硫基)-5-邻苯二甲酰亚胺基戊烷9.6g。
质谱(m/z)：359(M+)216 160
1H-NMR(CDCl3)：1.47-1.51(2H，m)1.64-1.72(4H，m)2.88(2H，t，J＝7.26Hz)3.68(2H，t，J＝7.26Hz)7.23(4H，s)7.71-7.23(2H，m)7.82-7.86(2H，m)
然后，将1-(4-氯苯硫基)-5-邻苯二甲酰亚胺基戊烷9.4g(26.1mmol)溶于1，2-二氯乙烷350ml中，添加间氯过苯甲酸9.9(57.4mmol)，室温搅拌18小时。用5％硫代硫酸钠、3％碳酸氢钠和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，以95％的收率获得1-(4-氯苯磺酰)-5-邻苯二甲酰亚胺基戊烷9.7g。
质谱(m/z)：391(M+)216 160
1H-NMR(CDCl3)：1.37-1.48(2H，m)1.61-1.81(4H，m)3.05-3.11(2H，m)3.62-3.93(3H，m)7.52-7.57(2H，m)7.69-7.75(2H，m)7.80-7.86(2H，m)
然后，将1-(4-氯苯磺酰)-5-邻苯二甲酰亚胺基戊烷4.0g(10.2mmol)溶于120ml二氯甲烷和20ml乙醇中，添加80％水合肼6ml，室温搅拌36小时。滤除不溶物，滤液减压蒸馏，获得3.2g标题化合物。
[实施例8]
4-(4-氯苯磺酰氨基)丁胺的制备
将1，4-二氨基丁烷26.4g(0.3mol)溶于1，2-二氯乙烷100ml中，添加4-氯苯磺酰氯6.3g(0.03mol)，室温搅拌4小时。添加氯仿，用硅藻土过滤，滤液水洗3次后，用饱和食盐水洗净，并用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，以65％的收率获得5.1g标记题合物。
[实施例9]
N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄胺(化合物编号1a)的制备
将3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲醛2.27g(8.69mmol)和4-(4-氯苯磺酰氨基)丁胺2.27g(8.69mmol)溶于150ml乙醇，添加4.0g分子筛3A回流16小时。滤去分子筛3A，在滤液中加入873mg硼氢化钠，室温搅拌3小时。减压蒸去乙醇，添加水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗净后，用。硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，氯仿～氯仿∶甲醇＝98∶2)精制，获得N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄胺(化合物编号1a)。
同样操作，合成编号为2a～90a的化合物。质谱数据如表1所示。
表1
Figure C9880627700221
Figure C9880627700222
Figure C9880627700241
Figure C9880627700251
Figure C9880627700261
Figure C9880627700301
[实施例10]
2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸甲酯(化合物编号1b)的制备
将3.5g(6.89mmol)实施例9的生成物(化合物1a)溶于1，2-二氯乙烷150ml中，然后，添加1.4ml(10.34mmol)三乙胺和2-氯磺酰苯甲酸甲酯1.9g(8.27mmol)，室温搅拌4小时。减压蒸去1，2-二氯乙烷，添加水和乙酸乙酯，乙酸乙酯用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿)精制，以72％的收率获得2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸甲酯(化合物编号1b)3.5g。
同样操作，合成编号为2b～90b的化合物，质谱数据如表2所示。
表2
(式中R4为甲基)
Figure C9880627700341
Figure C9880627700351
Figure C9880627700371
Figure C9880627700391
[实施例11]
2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸(化合物编号1)的制备
将3.2g(4.53mmol)实施例10的生成物(化合物编号1b)溶于70ml甲醇和70ml四氢呋喃中，添加1N氢氧化钠50ml，于80℃搅拌3小时，减压蒸去溶剂后，加水，添加1N盐酸进行中和，滤取析出的沉淀，以86％的收率获得2.7g(3.9mmol)标题化合物(化合物编号1)。
同样操作，制备编号为2～90的化合物，所得化合物的物理化学性状如表3所示。
表3
Figure C9880627700401
Figure C9880627700402
Figure C9880627700411
Figure C9880627700431
Figure C9880627700451
Figure C9880627700481
Figure C9880627700511
Figure C9880627700521
Figure C9880627700571
Figure C9880627700581
Figure C9880627700621
Figure C9880627700631
Figure C9880627700651
Figure C9880627700661
[实施例12]
2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸乙酯(化合物编号1c)的制备
在2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸(化合物编号1)2.15g(3.11mmol)中加入1，2-二氯乙烷16ml、草酰氯0.41ml(4.7mmol)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌后减压蒸去溶剂，再添加12ml乙醇、1，2-二氯乙烷12ml和三乙胺0.65ml(4.66mmol)，室温搅拌1小时。然后，添加水和饱和碳酸氢钠溶液进行中和，再用氯仿萃取。氯仿层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，以63.5％的收率获得标题化合物1.42g。
1H-NMR(CDCl3)：1.23-1.41(13H，m)2.82(2H，m)3.06-3.17(3H，m)4.38-4.45(4H，m)4.83(1H，t)5.26(2H，s)6.90(4H，d J＝0.66Hz)7.22(1H，m)7.45(2H，dJ＝1.98 6.6Hz)7.51-7.65(3H，m)7.74(2H，d J＝1.98 6.6Hz)7.83(1H，m)
与实施例12同样操作，制备实施例13和14的化合物。
[实施例13]
2-{N-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸乙酯(化合物编号5c)
1H-NMR(CDCl3)：1.22-1.41(7H，m)1.84-2.39(6H，m)2.41(3H，s)2.80(2H，m)3.16(2H，m)3.67(1H，quint)4.37-4.45(4H，m)4.61(1H，t J＝6.27Hz)5.27(2H，s)6.88-6.92(4H，m)7.22-7.29(3H，m)7.50-7.62(3H，m)7.68(2H，d J＝8.24Hz)7.82(1H，d J＝7.25Hz)
[实施例14]
2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸乙酯(化合物编号29c)
1H-NMR(CDCl3)：1.21.41(7H，m)1.87-2.39(6H，m)2.80(2H，m)3.14(2H，br s)3.22(2H，m)4.40(4H，m)5.04(1H，t J＝5.94Hz)6.75(1H，s)7.08(3H，m)7.20(1H，m)7.45(2H，dd J＝6.6 1.98Hz)7.51-7.65(3H，m)7.73(2H，d J＝8.25Hz)7.82(1H，dJ＝8.24Hz)
[实施例15]
5-{2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯基}-1H-四唑(化合物编号91)的制备
将3.5g(6.4mmol)实施例9的生成物(化合物1a)的盐酸盐溶于1，2-二氯乙烷75ml，添加2.7ml三乙胺和2-氯磺酰苯甲腈1.7g(1.3eq)，室温搅拌1晚。有机层用水和饱和食盐水洗净，再用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，氯仿～氯仿∶甲醇＝99∶1)精制，以89％的收率获得2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲腈(化合物编号91b)3.9g。
FAB-MS(m/z)：673(M+)
1H-NMR(CDCl3)：1.32(6H，d，J＝6.93Hz)1.42(4H，m)2.85(2H，m)3.11(1H，m)3.29(2H，m)4.42(2H，m)4.62(1H，m)5.29(2H，s)6.84-6.89(3H，m)6.91(1H，s)7.22(1H，m)7.47(2H，dd，J＝8.58，1.82Hz)7.65-7.78(4H，m)7.88(1H，dd，J＝1.98，7.26Hz)，8.07(1H，m)
将3.8g(5.6mmol)上述生成物(化合物编号91b)溶于100ml甲苯中，添加3.7ml(5.0eq)三甲基甲硅烷基叠氮和702mg(0.5eq)***，于70℃加热搅拌28小时。减压蒸去溶剂，在残渣中加入1N氢氧化钠50ml和水50ml，滤去不溶物，滤液用100ml***洗净。用6N盐酸将水层调整为酸性，并用氯仿萃取。减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液，氯仿～氯仿∶甲醇＝99∶1～95∶5)精制，以78％的收率获得3.1g油状物。将所得油状物溶于1N氢氧化钠8.4ml和水50ml中，并用1N盐酸调整为酸性(pH3.0)，滤取析出的沉淀，获得2.4g标题化合物(化合物编号91)。
FAB-MS(m/z)：716(M+)
1H-NMR(CDCl3)：1.16(4H，m)1.27(6H，d，J＝6.93Hz)2.73(2H，m)2.87(2H，m)3.07(1H，m)4.08(2H，s)5.30(2H，m)6.74-6.91(4H，m)7.20(1H，t，J＝7.76Hz)7.68-7.80(4H，m)7.97(1H，dd，J＝1.65，7.32Hz)8.08(1H，dd，J＝1.65，5.66Hz)
[试验例]
以下，列举试验例，对本发明的2-氨磺酰苯甲酸衍生物对LTD4和TXA2这两种介质都具有良好的受体拮抗作用及抗过敏作用的情况进行说明。
对本发明化合物的抗LTD4作用、抗TXA2作用及抗哮喘作用进行试验。以下说明其试验方法及试验结果。
[试验例1](抗LTD4作用)
豚鼠放血致死后，摘取回肠，制成回肠标本。向标本通入95％O2～5％CO2混合气体，使负重1g的标本悬挂在装满2ml温度保持在37℃的台罗德(Tyrode)氏溶液的马格纳斯槽中，记录由于添加LTD4而引起的收缩反应的等张性。
待标本稳定后，累积以LTD4 0.05～3.5ng/ml进行处理，观察收缩反应。如已获得稳定的收缩反应，可在LTD4添加前5分钟，以受试物质进行预处理，然后再累积添加LTD4，从而引起收缩反应。pA2值可通过Van Rossum的方法算出，其结果如以下表4所示。
[试验例2](抗TXA2作用)
豚鼠放血致死后，摘取气管，利用高木等的方法制成短册型气管肌标本。向标本通入95％O2～5％CO2混合气体，使负重1g的标本悬挂在装满2ml温度保持在37℃的台罗德(Tyrode)氏溶液的马格纳斯槽中，记录由于添加U-46619而引起的收缩反应的等张性。
待标本稳定后，累积以U-46619 10-10～10-7M进行处理，观察收缩反应。如已获得稳定的收缩反应，可在U-46619添加前5分钟，以受试物质进行预处理，然后再累积添加U-46619，从而引起收缩反应。pA2值可通过Van Rossum的方法算出，其结果如以下表4所示。
从以上结果可确认，本发明的化合物对LTD4和TXA2这两种介质都具有良好的受体拮抗作用。
            表4  试验例1和2的结果
化合物编号  抗LTD4作用(pA2)   抗TXA2作用(pA2)
    1     9.73     8.30
    2     9.59     7.99
    3     9.26     8.12
    13     9.92     7.90
    14     9.92     8.06
    15     9.47     8.03
    16     10.03     7.99
    17     9.80     7.97
    20     9.43     8.17
    21     9.65     7.99
    22     9.45     8.31
    24     9.65     8.17
    29     9.92     7.90
    53     9.82     8.69
    54     9.71     7.90
    55     9.82     8.78
    71     9.12     8.40
    72     9.58     8.05
    91     9.05     7.73
[试验例3](抗哮喘作用)
以被动致敏的豚鼠的速发型哮喘反应为例对抗哮喘作用进行探讨。即，在试验前一天，从豚鼠耳静脉注入稀释了10倍的抗DNP/卵白蛋白豚鼠血清(豚鼠PCA效价；×1024)，使其致敏。试验当天，用吡拉明(美吡拉敏)(10mg/kg i.p.)进行预处理后，根据Pennock等的方法，利用双导流量描记法测定正常的呼吸道阻力值。使受试物质(3mg/kg)溶于DMSO后，再将其溶于50％正常豚鼠血清-生理食盐水溶液，在抗原吸入的5分钟前，从耳静脉注入。通过超声雾化器使作为抗原的1％卵白蛋白生理食盐水溶液在3分钟内吸入暴露，从而诱发速发型哮喘反应，测定吸入结束后5分钟(4～6分钟)内的呼吸道阻力值。其数据用下式算出的抑制率表示。
                 抑制率(％)＝(1-(A-B)/(C-D))×100
A：受试物质组中抗原吸入后的呼吸道阻力值
B：受试物质组中抗原吸入前的呼吸道阻力值
C；对照组中抗原吸入后的呼吸道阻力值
D：对照组中抗原吸入前的呼吸道阻力值
其结果如表5所示。从上述结果可确认，本发明的化合物具有良好的抗哮喘作用。
                    表5  试验例3的结果
    化合物编号     抗哮喘作用抑制率(％)
    1     53.5
    24     40.5
    38     59.5
    70     54.0
[急性毒性试验]
ICR小鼠静脉注射化合物编号为1、5、29的化合物100mg/kg，以及以1000mg/kg的量经口给药，均未发现死亡。
[制剂例]
以下为本发明化合物的制剂例，但对它们的配方无特别限定。
[制剂例1]
根据以下配方，调制每片含100mg有效组分的片剂。
(组分)                                 (mg)
化合物编号为1的化合物                  100
乳糖                                   30
玉米淀粉                               40
微晶纤维素                             15
甲基纤维素                             3
硬脂酸镁                               2
[制剂例2]
按照以下配方，将含有100mg有效组分的190mg混合组分填充胶囊，制得胶囊剂。
(组分)                               (mg)
化合物编号为1的化合物                100
乳糖                                 50
玉米淀粉                             30
微晶纤维素                           8
硬脂酸镁                             2
产业上利用的可能性
本发明的通式(I)表示的新颖的2-氨磺酰苯甲酸衍生兼有LTD4受体拮抗作用和TXA2受体拮抗作用，显现出良好的抗哮喘效果。所以，本发明的化合物作为对过敏性支气管哮喘等各种过敏性疾病进行治疗及预防的抗过敏剂有用。

Claims (12)

1.通式(I)表示的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其药用盐、其水合物，
Figure C988062770002C1
式中，R1和R2表示相同或不同的氢原子、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、苯基，或R1和R2与环 一起形成
Figure C988062770002C3
表示的稠环，这些稠环可被C1-C6烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子或C1-C5烷氧基取代，X表示氧原子、氮原子、硫原子或-CH＝CH-，R3表示苯磺酰氨基、苯磺酰基、苯基亚砜基，它们可被卤原子、C1-C6烷基或C1-C5烷氧基取代，R4表示氢原子或C1-C6烷基、苄基、苯乙基、1-萘基、乙酰氧基甲基、乙烯基羰基甲基、环丙基羰基氧基甲基、乙烯基羰基氧基甲基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、甲氧基羰基氧基甲基甲基、苯酰氧基甲基、2-氧代四氢呋喃-5-基、2-氧代-5-C1-C6烷基-1，3-二噁茂烷-4-基甲基，n表示2～6的整数，A表示-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-或-B-，B表示C1-C6亚烷基或C2-C5亚链烯基；但是，R1为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基，R2为氢原子，A为亚乙烯基，X为硫原子的情况除外。
2.如权利要求1所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其药用盐、其水合物，其特征在于，通式(I)中的X为硫原子、A为-CH2O-或亚乙基。
3.如权利要求2所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其药用盐、其水合物，其特征在于，通式(I)中的R1和R2为相同或不同的氢原子、C3-C8环烷基、C1-C6烷基或苯基。
4.如权利要求1所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其药用盐、其水合物，其特征在于，通式(I)表示的2-氨磺酰苯甲酸衍生物为2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-溴苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氟苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-溴苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氟苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(4-环丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰基)戊基]-N-{3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰氨基)戊基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氟苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-溴苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸。
5.如权利要求1所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其盐、其水合物，其特征在于，通式(I)中的X为-CH＝CH-，A为-CH2O-、亚乙基或亚乙烯基。
6.如权利要求5所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其盐、其水合物合物，其特征在于，通式(I)中的R1和R2与环 一起形成以 表示的稠环，这些稠环可被C1-C6烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子或C1-C5烷氧基取代。
7.如权利要求1所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其药用盐、其水合物，其特征在于，通式(I)表示的2-氨磺酰苯甲酸衍生物为2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-溴苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氟苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-溴苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氟苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰氨基)戊基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰氨基)戊基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(2-喹啉基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(7-氯-2-喹啉基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙烯基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苄基}}氨磺酰苯甲酸。
8.如权利要求1所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其药用盐、其水合物，其特征在于，通式(I)表示的2-氨磺酰苯甲酸衍生物为2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰氨基)戊基]-N-{3-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰氨基)戊基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰氨基)戊基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]苄基}}氨磺酰苯甲酸。
9.通式(II)表示的苄胺衍生物或其盐，
式中，R1和R2表示相同或不同的氢原子、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、苯基，或R1和R2与环
Figure C988062770004C2
一起形成
Figure C988062770004C3
表示的稠环，这些稠环可被C1-C6烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子或C1-C5烷氧基取代，X表示氧原子、氮原子、硫原子或-CH＝CH-，R3表示苯磺酰氨基、苯磺酰基、苯基亚砜基，它们可被卤原子、C1-C6烷基或C1-C5烷氧基取代，n表示2～6的整数，A表示-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-或-B-，B表示C1-C6亚烷基或C2-C5亚链烯基；但是，R1为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基，R2为氢原子，A为亚乙烯基，X为硫原子的情况除外。
10.药学组合物，其特征在于，以权利要求1所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其盐、其水合物为有效组分。
11.如权利要求10所述的药学组合物，其特征在于，它是抗过敏剂。
12.如权利要求10所述的药学组合物，其特征在于，它是白三烯及凝血噁烷A2双重拮抗剂。
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