KR20000005486A

KR20000005486A - D-만니톨 및 그의 제법

Info

Publication number: KR20000005486A
Application number: KR1019980708268A
Authority: KR
Inventors: 도모히로 요시나리; 프릿츠 슈엑클러; 노르베르트 포엘링거; 신지 마에까따
Original assignee: 빌프리더 하이더; 바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1996-04-16
Filing date: 1997-04-14
Publication date: 2000-01-25
Also published as: EP0902777B2; NO984803L; ES2158540T3; GR3036760T3; ID16566A; AU718658B2; CA2251092A1; DK0902777T3; DE69705516T2; BG102818A; DE69705516D1; SK282768B6; US6503918B2; NO311349B1; EP0902777B1; NO20012249D0; HUP9902165A2; TW515787B; AU2522297A; NO984803D0

Abstract

비표면적 약 1 ㎡/g 이상의 D-만니톨이 개시되어 있다. D-만니톨은 개선된 압축성을 나타내고, 부형제로서 유용하다.

Description

Ｄ-만니톨 및 그의 제법

D-만니톨은 안전성 및 생리학적으로 활성 있는 물질과의 상용성에 있어서 우수하다. 또한, 이것은 흡습성이 아니며 사실상의 수분을 전혀 보유하지 않으므로, 특히 높은 수분 민감성의 생리학적으로 활성 있는 물질을 정제 또는 캡슐로 제형화하기 위한 부형제로서 높은 가치가 있다. 다른 한편으로, D-만니톨은 압축되는 경우, 결합력에 있어서 열등하고 또한 금속 벽 (wall)과의 그의 마찰력은 강하다. 이들 단점들로 인해, 압축시 주형 마찰 또는 캡핑이 초래되는 경향이 있으며, 이것은 목적하는 정제에 충분한 경도를 주지 못하고, 주형의 벽 및 펀치의 측면상에서 마멸되어, 심지어는 때때로 정제기의 운전을 어렵게 한다. 상기 관점에서, D-만니톨을 부형제로서 사용하는 것은 츄잉성 (chewable) 정제와 같은 극히 제한된 투약 형태로 제한되어 왔다.

D-만니톨은 X-선 회절 패턴에 의해 α형, β형 및 δ형으로 분류되는 다정형의 결정성 분말이다 (문헌 Walter-Levy, L., Acad. Sc. Paris, t. 267 Series C, 1779 (1968)). 결정성 분말의 압축성을 개선시키기 위해, 일반적으로 결정을 미분시켜 결합점을 증가시켜서 더 양호한 압축성을 제공한다는 것은 공지되어 왔다. 그러나, D-만니톨의 경우, 이것을 단지 미분으로 분쇄하는 것은 압축되는 경우에 금속 벽과의 마찰이 증가되고, 또한 더스팅 (dusting), 및 유동성의 저하와 같은 그의 취급상의 문제점도 수반된다.

또한, 문헌 (Journal of Pharmaceutical Sciences, 53 (2), 188-192 (1964))에는 그의 압축성이 개선된 D-만니톨을 얻는 방법이 보고되어 있으며, 이 방법은 D-만니톨을 융해시킨 후에 곧바로 냉각시키는 것을 포함한다. 그러나, 이 방법에 의해 초래된, 압축성에 있어서의 개선점이 제형화 방법의 요건들을 충족시키는 것은 아니다. 또한, 방법이 특수하여 공업 생산 규모로 적용하기가 어렵고, 비용면에서 문제점을 남긴다.

<발명의 목적>

본 발명의 목적은 간단한 방법에 의해 분말 특성이 우수하고 압축성이 크게 개선된 D-만니톨을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 D-만니톨의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 부형제로서의 D-만니톨을 포함하는 고상 조성물을 제공하는 것이다.

이들 목적들 뿐만 아니라 본 발명의 다른 목적들 및 잇점은 첨부된 도면을 참조하여 하기 설명으로부터 당업계의 숙련자들에게 명백할 것이다.

본 발명은 신규한 D-만니톨 및 그의 제법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 약제 제조 및 식품 가공 공업 분야에서 우수한 압축성을 갖는 부형제로서 사용될 수 있는 D-만니톨 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

도 1은 하기 실시예 1 및 대조예 1에서 제조된 압축 생성물의 경도를 예시하는 그래프. 도 1에서, 백색 원 및 정사각형은 각각 처리되지 않은 δ형 결정 및 β형 결정을 사용한 대조용 압축 생성물을 나타내는 반면, 흑색 원 및 정사각형은 각각 실시예 1 및 대조예 1의 처리된 결정을 사용하여 제조된 압축 생성물에서 관찰된 결과를 나타낸다.

도 2는 실시예 1에서 제조된 본 발명의 D-만니톨의 주사 전자 현미경의 상.

도 3은 δ형 결정의 주사 전자 현미경의 상.

도 4는 본 발명의 D-만니톨, 및 δ형 및 β형 D-만니톨의 각각의 분말 X-선 회절 패턴.

도 5는 하기 실시예 2 및 대조예 2에서 제조된 압축 생성물의 각각의 경도.

도 6은 하기 실시예 3 및 대조예 3의 압축 생성물의 각각의 경도를 도시하는 그래프.

도 7은 하기 실시예 4 및 대조예 4의 압축 생성물의 각각의 강도를 도시하는 그래프.

도 8은 δ형 결정의 처리에 사용된 정제수의 양과 생성된 D-만니톨의 특성과의 관계를 도시하는 그래프.

<본 발명의 요약>

이들 상황하에서, 본 발명자들은 분말 특성이 우수하고 압축성이 개선된 D-만니톨을 간단한 방법에 의해 제조하는 방법을 수립하기 위해 집중적으로 연구해 왔다. 그 결과, δ형 결정들이 수용성 용매와 접촉하게 되는 경우, 이들은 접촉 계면에서 β형으로 변형되어 미세 결정성 침전물을 제공한다는 것이 드디어 밝혀졌다. 이 현상은 본 발명자들에게 미세 결정의 응집물로 이루어진 D-만니톨이 얻어질 수 있다는 사실을 제안하고 있다. 본 발명은 이 제안을 근거로, 본 발명자들의 더 집중적인 연구에 의해 드디어 완성되었다.

본 발명은 비표면적 약 1 ㎡/g 이상의 D-만니톨, 특히 δ형 결정 및 β형 결정의 혼합물로 이루어진 D-만니톨을 제공한다.

본 발명의 또다른 일면은 δ형 D-만니톨 결정을 수용성 용매로 처리한 후에 건조시키는 것을 포함하는, 비표면적 약 1 ㎡/g 이상의 D-만니톨의 제조 방법을 제공한다. 이 일면에서, 수용성 용매를 δ형의 D-만니톨 결정의 중량을 기준으로 약 3 내지 약 70 W/W%의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 또다른 일면은 비표면적 약 1 ㎡/g 이상의 D-만니톨을 포함하는 고상 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 고상 조성물은 또한 약리학적으로 활성 있는 성분, 예를 들어 높은 수분-민감성 성분, 특히 소듐 3R,5S-(+)-에리트로-(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-에노에이트를 포함한다.

본 발명의 D-만니톨은 β형 결정 단독이거나 또는 그와 δ형 결정과의 혼합물이고, 이것은 비표면적 약 1 ㎡/g 이상, 바람직하게는 약 1.5 ㎡/g 이상, 보통은 약 1.5 내지 약 4 ㎡/g의 D-만니톨 결정의 응집물이다.

본 명세서에서 사용되는 비표면적은 일반적으로 광범위하게 사용되는 BET 방법에 의해 계산되는 것이다.

약제 또는 식품의 첨가제 또는 부형제로서 활용하기가 편리하다는 관점에서, D-만니톨은 바람직하게는 특히, 평균 크기가 직경 약 0.05 내지 약 5.0 ㎜, 더욱 바람직하게는 약 0.08 내지 약 2.0 ㎜인 결정성 응집물의 과립 상태이다. 그러나, 결정성 응집물 형태는 특별히 제한되지는 않으며, 요건을 충족시키는 모든 형태의 결정성 응집물이고, 예를 들어 응집물이 상술한 특성을 갖는 한 그물형 또는 박판형의 응집물이 본 발명에 포함된다.

본 명세서에 기재된 α형, β형 및 δ형 D-만니톨 결정은 월터-레비, 엘. (Walter-Levy, L.)에 의한 문헌 (Acad. Sc. Paris, t. 267 Series C, 1779, (1968))에 보고된 X-선 회절 패턴에 의한 다정형의 분류에 따라 정의된다.

본 발명의 D-만니톨은 출발 물질로서 사용되는 δ형 결정을 수용성 용매로 처리한 후, 처리된 물질을 바람직하게는 신속히 건조시키므로써 출발 결정의 표면 또는 내부가 미세한 β형 결정으로 변형되도록 하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 더욱 구체적으로는, 이 방법은 δ형 결정의 표면을 수용성 용매를 사용하여 습윤시켜, 용매와 반응된 δ형 결정의 일부 또는 전체를 표면으로부터 내부까지 β형으로 연속적으로 변형시키는 단계 및 생성된 β형 결정의 성장을 억제하기 위해 건조시키는 단계를 포함한다. 이 때, 보통은 본 발명의 D-만니톨은 δ형 결정과 β형 결정의 혼합물로서 존재한다. 이 혼합물에서 δ형 결정 및 β형 결정의 비율은 결정 형태의 상기 변형 단계 및 결정 성장 단계에 의해 한정된다. 그러나, 이 비율은 특별히 제한되는 것은 아니다.

δ형 결정을 수용성 용매로 처리하기 위해, 수용성 용매중에 완전히 용해시키지 않으면서 개개의 결정 표면을 습윤시킬 수 있는 모든 방법, 예를 들어 수용성 용매를 δ형 결정의 박층상에 분무시키거나 또는 교반시키면서 δ형 결정상에 수용성 용매를 분무 또는 적하시키는 방법이 사용될 수 있다. 또한, 이 처리에 있어서, 다른 성분은 임의로는 D-만니톨 결정의 표면이 습윤될 수 있는 한 공존할 수도 있다. 예를 들어, 하기 실시예들에 기재되어 있는 바와 같이, D-만니톨을 함유하는 제형화된 최종 생성물의 일부 또는 전체 혼합물을 수용성 용매로 처리하는 것도 또한 본 발명의 범위에 든다.

수용성 용매의 예에는 정제수, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물이 포함되고, 혼합 비율은 필요에 따라 적합하게 선택된다. 이들 중, 정제수, 에탄올 및 이들의 혼합물이 바람직하게 사용된다.

사용되는 수용성 용매의 양은 결정의 특별한 처리, 사용되는 특정 용매 등에 따라, 보통은 출발 결정의 중량을 기준으로 약 3 중량% 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 40 중량%로 적합하게 선택된다. 예를 들어, 수용성 용매를 출발 결정에 첨가하고 혼합물을 교반시키는 것을 포함하는 방법을 사용하는 경우, 바람직하게는 수용성 용매는 수용성 용매의 확산 속도의 관점에서 약 5 W/W% 이상의 양으로 첨가된다.

건조 단계에서, 상술한 방법에 의해 개발된 미세 결정의 성장을 억제하기 위해, 건조에 요구되는 시간은 바람직하게는 가능한 한 짧다. 따라서, 보통은 신속한 건조가 많은 경우에 바람직하다. 다른 한편으로, 수용성 용매로 처리하므로써 초래되는 출발 결정의 변형은 β형으로의 변형이 완료될 때까지 계속된다. 이어서, 본 발명의 방법중의 건조는 결정의 변형 속도와의 관계에 따라 결정되므로, 건조 시간은 특별히 제한되지 않는다. 따라서, 예를 들어 출발 결정과 정제수를 혼합하는 것을 포함하는 방법의 경우, 결정과 정제수가 균일하게 혼합된 후, 48 시간 이내, 바람직하게는 16 시간 이내, 더욱 바람직하게는 8 시간 이내에 정제수를 제거하는 것이 바람직하다. 그러나, 이 시간은 물론 예를 들어, 사용되는 처리 방법, 용매 및 건조 방법에 따라 변할 수 있다. 건조 방법의 예에는 진공 건조, 공기 건조, 유동층 건조 및 유전체 고주파 건조 등이 포함되고, 이들 중에서 진공 건조가 바람직하다.

이렇게 얻어진 본 발명의 D-만니톨은 상술한 비표면적을 갖고, 우수한 압축성을 나타내며, 이것은 직접 압축, 습윤-과립화 또는 건조-과립화용 부형제로서 사용될 수 있다. 만니톨은 약제 및 식품 분야에서 양호한 부형제로서 사용될 수 있다. 이것은 특히 약리학적으로 활성 있는 성분, 감미제 등을 포함하는 고상 조성물의 제조에 유용하다.

본 발명의 고상 조성물은 비표면적 약 1 ㎡/g 이상의 D-만니톨을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 바람직하게는 약리학적으로 활성 있는 성분, 감미제 등을 포함한다. 이 조성물은 약리학적으로 활성 있는 성분, 감미제 등을 이들의 유효량으로 함유할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 약리학적으로 활성 있는 성분을 포함한다.

약리학적으로 활성 있는 성분의 예에는 약리학적으로 활성 있는 펩티드, 항종양제, 항생제, 해열제, 진통제, 항염증제, 진해성 거담제, 기관지확장제, 진정제, 근육 이완제, 항간질제, 항궤양제, 항울제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 저혈압성 이뇨제, 항당뇨제, 항지방혈제, 항응고제, 지혈제, 항결핵제, 호르몬, 마취성 길항제, 골 재흡수 억제제, 골형성 촉진제, 혈관형성 억제제, 비타민 등이 포함된다.

생리학적으로 활성 있는 펩티드의 예에는 LH-RH (황체형성 호르몬 방출 호르몬) 작동제 (미국 특허 제3,853,837호, 동 제4,008,209호 및 동 제3,972,859호, 영국 특허 제1,423,083호, 및 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 78, 6509-6512 (1981)), LH-RH 길항제 (미국 특허 제4,086,219호, 동 제4,124,577호, 동 제4,253,997호, 동 제4,317,815호 및 동 제5,480,868호), 인슐린, 소마토스타틴, 소마토스타틴 유도체 (산도스타틴, 미국 특허 제4,087,390호, 동 제4,093,574호, 동 제4,100,117호 및 동 제4,253,998호), 성장 호르몬, 황체자극호르몬, 부신피질자극 호르몬 (ACTH), ACTH 유도체 (예를 들어, 에비라티드 등), 흑혈구-자극 호르몬 (MSH), 향갑상선호르몬-방출 호르몬 (TRH) 및 그의 유도체 (JP-A 제50-121273호 및 동 제52-116465호), 갑상선-자극 호르몬 (TSH), 황체형성 호르몬 (LH), 소포-자극 호르몬 (FSH), 바소프레신, 바소프레신 유도체 (데스모프레신 (Nippon Naibunpi Gakkaishi, 54, 5, 676-691 (1978))), 옥시토신, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 (PTH), 굴카곤, 가스트린, 세크레틴, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 안지오텐신, 인간의 태반 락토겐, 인간의 융모막 고나도트로핀 (HCG), 엔케팔린, 엔케팔린 유도체 (미국 특허 제4,277,394호 및 EP-A 제31567호), 엔돌핀, 키오토르핀, 인터페론 (예를 들어, IFN-α, β, γ 등), 인터루킨 (예를 들어, IL-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 등), 터프트신, 티모포이에틴, 티모신, 티모스티뮬린, 흉선 체액성 인자 (THF), 혈액 흉선 인자 (FTS) 및 그의 유도체 (미국 특허 제4,229,438호) 및 다른 흉선 인자 (Igaku no Ayumi, 125, 10, 835-843 (1983)), 종양 괴사 인자 (TNF), 콜로니 자극 인자 (CSF, GCSF, GMCSF, MCSF 등), 모틸린, 디노르핀, 봄베신, 뉴로텐신, 카에룰레인, 브라디키닌, 우로키나제, 아스파라기나제, 칼리크레인, 물질 P, 인슐린 유사 성장 인자 (IGF-I, IGF-II), 신경 성장 인자 (NGF), 세포 성장 인자 (EGF, TGF-α, TGF-β, PDGF, 산성 FGF, 염기성 FGF 등), 골형성 인자 (BMP), 향신경성 인자 (NT-3, NT-4, CNTF, GDNF, BDNF 등), 혈액 응고 인자 VIII 및 IX, 라이소자임 클로라이드, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 그라미시딘, 바시트라신 및 에리트로포이에틴 (EPO), 트롬보포이에틴 (TPO), 내피 길항제 활성을 갖는 폴리펩티드 (EP-A 제436189호, 동 제457195호 및 동 제496452호, JP-A 제3-94692호, 동 제3-130299호) 등이 포함된다.

항종양제의 예에는 블레오마이신 (Bleomycin), 메토트렉세이트 (Methotrexate), 악티노마이신 (Actinomycin) D, 미토마이신 (Mytomycin) C, 빈블라신 (Vinblasine) 설페이트, 빈크리스틴 (Vincristine) 설페이트, 다우노르비신 (Daunorbicin), 아드리아마이신 (Adriamycin), 네오카르지노스타틴 (Neocarzinostatin), 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실 (Fluorouracil), 테트라히드로퓨릴-5-플루오로우라실, 클레스틴 (Klestin), 피시바닐 (Picibanil), 렌티난 (Lentinan), 레바미졸 (Levamisole), 베스타틴 (Bestatin), 아지멕손 (Azimexon), 글리시르히진 (Glycyrrhizin), 폴리 I:C, 폴리 A:U, 폴리ICLC 등이 포함된다.

항생제의 예에는 젠타마이신 (Gentamicin), 디베카신 (Dibekacin), 카넨도마이신 (Kanendomycin), 리비도마이신 (Lividomycin), 토브라마이신 (Tobramycin), 아미카신 (Amikacin), 프라디오마이신 (Fradiomycin), 시소마이신 (Sisomicin), 테트라사이클린 (Tetracycline) 히드로클로라이드, 옥시테트라사이클린 (Oxytetracycline) 히드록스클로라이드, 롤리테트라사이클린 (Rolitetracycline), 독시사이클린 (Doxycycline) 히드로클로라이드, 암피실린 (Ampicillin), 피페라실린 (Piperacillin), 티카르실린 (Ticarcillin), 세팔로틴 (Cefalotin), 세팔로리딘 (Cefaloridine), 세포티암 (Cefotiam), 세프술로딘 (Cefsulodin), 세프메녹심 (Cefmenoxime), 세프메타졸 (Cefmetazole), 세파졸린 (Cefazolin), 세포탁심 (Cefotaxime), 세포페라존 (Cefoperazone), 세프티족심 (Ceftizoxime), 목사락탐 (Moxalactam), 티에나마이신 (Thienamycin), 술파제신 (Sulfazecin), 아즈트레오남 (Azthreonam), 세포티암 (Cefotiam) 헥세틸 히드로클로라이드, 아세톡시메틸 (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-(3-피리딜)-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 등이 포함된다.

해열제, 진통제 및 항염증제의 예에는 살리실산, 술피린, 플루펜암산, 디클로페낙, 인도메타신, 모르핀, 페티딘 히드로클로라이드, 레보르판올 타르트레이트, 옥시모르폰 등이 포함된다.

진해성 거담제의 예에는 에페드린 히드로클로라이드, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 알로클라미드 히드로클로라이드, 클로페단올 히드로클로라이드, 피코페리다민 히드로클로라이드, 클로페라스틴, 프로토킬올 히드로클로라이드, 이소프로테렌올 히드로클로라이드, 살부탐올 설페이트, 테르부탈린 설페이트 등이 포함된다.

기관지확장제의 예에는 페닐프로판올아민 히드로클로라이드, 테오필린, 살부탐올 설페이트 등이 포함된다.

진정제의 예에는 클로르프로마진, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 아트로핀 설페이트, 메틸스코폴아민 브로마이드 등이 포함된다.

근육 이완제의 예에는 프리딘올 메탄술포네이트, 투보큐라린 클로라이드, 판쿠로늄 브로마이드 등이 포함된다.

항간질제의 예에는 페니토인, 에토숙시미드, 아세타졸아미드 소듐, 클로르디아제폭사이드 등이 포함된다.

항궤양제의 예에는 벤즈이미다졸 화합물 (미국 특허 제4,045,563호, 동 제4,255,431호 및 동 제4,472,409호, EP-A 제45200호, 동 제5129호, 동 제174726호, 동 제175464호 및 동 제208452호, 및 GB-A 제2134523호), 메토클로프라미드, 히스티딘 히드로클로라이드 등이 포함된다.

항울제의 예에는 이미프라민, 클로미프라민, 녹시프틸린, 페넬진 설페이트 등이 포함된다.

항알레르기제의 예에는 디펜히드라민 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 트리펠렌아민 히드로클로라이드, 메트딜라진 히드로클로라이드, 클레미졸 히드로클로라이드, 디페닐피랄린 히드로클로라이드, 메톡시펜아민 히드로클로라이드 등이 포함된다.

강심제의 예에는 트랜스-π-옥소캄포르, 테오필롤, 아미노필린, 에틸레프린 히드로클로라이드 등이 포함된다.

항부정맥제의 예에는 프로프라놀롤, 알프레놀롤, 부페톨롤, 옥스프레놀롤 등이 포함된다.

혈관확장제의 예에는 옥시페드린 히드로클로라이드, 딜티아젬, 톨라졸린 히드로클로라이드, 헥소벤딘, 바메탄 설페이트 등이 포함된다.

저혈압성 이뇨제의 예에는 헥사메토늄 브로마이드, 펜트리늄, 메카밀아민 히드로클로라이드, 에카라진 히드로클로라이드, 클로니딘 등이 포함된다.

항당뇨제의 예에는 인슐린 민감도 증강제 (EP-A 제749751호), 보글리보제, 미글리톨, 글라이미딘 소듐, 글리피지드, 펜포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드, 메트포르민 등이 포함된다.

항지방혈제의 예에는 소듐 3R,5S-(+)-에리트로-(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-에노에이트, 프라바스타틴 소듐, 심바스타틴, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 베자피브레이트 등이 포함된다.

항응고제의 예에는 헤파린 소듐 등이 포함된다.

지혈제의 예에는 트롬보플라스틴, 트롬빈, 메나디온 소듐 비설파이트, 아세토메나프톤, ε-아미노카프론산, 트라넥삼산, 카르바조크롬 소듐 술포네이트, 아드레노크롬 모노아미노구아니딘 메탄술포네이트 등이 포함된다.

항결핵제의 예에는 이소니아지드, 에탐부톨, 파라-아미노살리실산 등이 포함된다.

호르몬의 예에는 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 덱사메타손 소듐 설페이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 헥소에스트롤 포스페이트, 헥소에스트롤 아세테이트, 메티마졸 등이 포함된다.

마취성 길항제의 예에는 레발로르판 타르트레이트, 날로르핀 히드로클로라이드, 날록손 히드로클로라이드 등이 포함된다.

골 재흡수 억제제의 예에는 이프리플라본 등이 포함된다.

골형성 촉진제의 예에는 BMP, PTH, TGF-β, IGF-1 등과 같은 폴리펩티드, (2R, 4S)-(-)-N-[4-(디에톡시포스포릴메틸)페닐]-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복사미드, 2-(3-피리딜)-에탄-1,1-디포스폰산 등이 포함된다.

혈관형성 억제제의 예에는 혈관형성 억제 스테로이드 (Science, 221, 719 (1983)), 푸마길린 (EP-A 제325199호), 푸마길롤 유도체 (EP-A 제357061호, 동 제359036호, 동 제386667호 및 동 제415294호) 등이 포함된다.

비타민의 예에는 시아노코발아민, 티아민, 아스코르브산, 판토텐산 등이 포함된다.

상술한 약리학적으로 활성 있는 성분은 약리학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 이러한 염의 예에는 무기산 (예를 들어, 염산, 황산, 질산 등), 유기산 (예를 들어, 탄산, 이탄산, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등), 무기 염기 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 및 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속) 및 유기 염기 (트리에틸아민 등과 같은 유기 아민 및 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노산)를 갖는 염이 포함된다.

상술한 약리학적으로 활성 있는 성분들 중, 높은 수분-민감성을 갖는 것들은 통상적인 제약 기술에 의한 약제의 생산 동안 이들의 특성에 있어서 변화를 나타내기 쉽고, 취급하기가 어렵다. 본 발명은 심지어 이러한 높은 수분-민감성 성분에도 적용가능하며, 이러한 높은 수분-민감성의 약리학적으로 활성 있는 성분의 약제의 생산을 위한 신규한 방법을 제공한다.

"높은 수분-민감성 성분"이라는 용어는 수분의 존재로 인해 화학적 변화 (분해, 착색 등) 또는 생리학적 변화 (결정 형태의 변화 등)를 겪는 성분을 의미한다.

약리학적으로 활성 있는 성분으로는 바람직하게는 생리학적으로 활성 있는 펩티드, 항생제, 기관지확장제, 항지방혈제 및 비타민이 있다. 더욱 바람직하게는, 약리학적으로 활성 있는 성분으로는 항지방혈제, 특히 소듐 3R,5S-(+)-에리트로-(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-에노에이트가 있다.

감미제의 예에는 전분 당, 환원된 말토스, 소르비톨, 수크로스, 프럭토스, 락토스, 벌꿀, 자일리톨, 사카린, 감초 및 그의 추출물, 글리시르헤트산, 수국 차, 아스파르테임 등이 있다. 이들 중, 높은 수분-만감성 성분인 아스파르테임이 바람직하다.

상기 D-만니톨 및 성분들 이외에, 본 발명의 고상 조성물은 또한 일반적으로 식품 또는 약제의 제조용으로 사용되는, 임의의 다른 부형제, 붕해제, 결합제, 활주제 (glidant), 윤활제 등을 함유할 수 있다. 이러한 부형제의 예에는 락토스, 전분, 수크로스, 결정성 셀룰로스, 무수 인산수소칼슘 및 탄산칼슘이 포함된다. 붕해제로는 예를 들어, 낮게 치환된 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르멜로스, 클로스카르멜로스 소듐, 카르복시메틸 스타치 소듐, 부분적으로 프리제라틴화 전분 및 크로스포비돈이 있다. 결합제로는 예를 들어, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 프리제라틴화 전분, 아카시아, 한천, 젤라틴, 트라가칸트, 알진산나트륨, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 알콜이 있다. 활주제로는 예를 들어, 수화 이산화규소, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 합성 히드로탈사이트, 건조 수산화알루미늄 겔, 고령토, 규산칼슘 및 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트가 있다. 윤활제로는 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 활석, 소듐 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 유, 미정질 왁스, 수크로스 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

본 발명의 고상 조성물은 그 자체로 공지된 기술에 의해 제조될 수 있으나, 본 발명의 D-만니톨은 앞서 제조된 형태로 생산 단계에 사용될 수 있거나, 또는 약제 및 식품의 생산 공정 동안 이들이 목적하는 결정 형상으로 변형되도록 하는 출발 결정의 형태로 첨가될 수 있다.

고유의 화학적 및 생물학적 특성을 보유하면서 1차 입자의 미정질화로 인한 증가된 결합점을 갖는 본 발명의 D-만니톨은 우수한 상용성 및 압축성을 갖기 때문에 부형제로서 매우 유용하다. 본 발명의 방법에 따라, D-만니톨은 편리하고도 안전하게 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 신규한 약제 및 식품의 설계, 및 약제 제조 및 식품 제조 기술의 발전에 기여하는 바가 매우 크다.

하기 대조예 및 실시예는 또한 본 발명을 예증하지만, 이들이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

대조예 및 실시예에서, β형 및 δ형 D-만니톨 결정은 문헌 (MICROSCOPE 18, 279-285 (1970))에 기재되어 있는 바와 사실상 동일한 방식에 의해 제조된다.

<대조예 1>

β형 D-만니톨 결정 100 g에 정제수 20 g을 첨가하였다. 혼합물을 3 분 동안 막자사발에서 교반시켜 결정들을 고르게 습윤시키고, 이것을 진공 건조시킨 후 (40 ℃, 16 시간), 16번 메쉬의 체를 통해 분쇄시켰다. 이렇게 얻어진 입자 (비표면적: 0.5 ㎡/g)를 하기 조건하에서 압축시켰다:

압축기; 오토그래프 (Autograph) (시마쯔 세이사쿠쇼사 (Shimadz Seisakusho Ltd.),

압축 속도; 10 ㎜/분,

펀치; 직경 10 ㎜, 편평함, 및

중량; 400 ㎎.

<대조예 2>

교반 과립성형기 (포우렉스 (Powrex), 버티칼 그래뉼레이터 (Vertical Granulator) VG10형)에서 β형 D-만니톨 결정 1500 g을 정제수 375 g으로 고르게 습윤시키고 (200 rpm, 2 분), 이것을 진공 건조시킨 후 (40 ℃, 16 시간), 파워 밀 (power mill) (쇼와 가까꾸 (Showa Kagaku), P-3형, 천공 크기: 직경 1.5 ㎜)에서 분쇄시켰다. 이렇게 얻어진 분말 (비표면적: 0.5 ㎡/g; 이하 "β형 결정 AG"로 칭함)을 하기 배합에서와 같이 혼합하고, 하기 조건하에서 정제화시켰다:

β형 결정 AG 709.2 g + 페닐프로판올아민 히드로클로라이드 78.8 g + 스테아르산마그네슘 12.0 g = 총 800.0 g

정제기; 코렉트 (Correct) 19 AWC (기꾸스이 세이사꾸쇼 (Kikusui Seisakusho)),

정제성형압; 1200-2400 ㎏/㎠,

회전수; 30 rpm,

펀치; 직경 8.0 ㎜, 편평면 경사연부, 및

중량; 180 ㎎.

<대조예 3>

교반 과립성형기 (포우렉스, 버티칼 그래뉼레이터 VG10형)에서 β형 D-만니톨 결정 1267.2 g 및 페닐프로판올아민 히드로클로라이드 316.8 g을 정제수 240 g으로 고르게 습윤시키고 (200 rpm, 2 분), 이것을 진공 건조시킨 후 (40 ℃, 16 시간), 파워 밀 (쇼와 가까꾸, P-3형, 천공 크기: 직경 1.5 ㎜)에서 분쇄시켰다. 이렇게 얻어진 분말 792.0 g과 스테아르산마그네슘 8.0 g과의 혼합물을 하기 조건하에서 정제화시켰다:

정제기; 코렉트 19 AWC (기꾸스이 세이사꾸쇼),

정제성형압; 100-3000 ㎏/㎠,

회전수; 30 rpm,

펀치; 직경 8.0 ㎜, 편평면 경사연부, 및

중량; 180 ㎎.

<대조예 4>

교반 과립성형기 (포우렉스, 버티칼 그래뉼레이터 VG10형)에서 β형 D-만니톨 결정 1500 g을 정제수 375 g으로 고르게 습윤시키고 (200 rpm, 2 분), 이것을 진공 건조시킨 후 (40 ℃, 16 시간), 파워 밀 (쇼와 가까꾸, P-3형, 천공 크기: 직경 1.5 ㎜)에서 분쇄시켰다. β형 결정 AG (비표면적: 0.5 ㎡/g)를 하기 배합에서와 같이 혼합하고, 건조 분쇄시켰다:

기계; 롤러 압축기 (FREUND, 모델-미니 (Model-mini)),

회전수; 3 rpm,

동력-공급 속도; 20 rpm

압축압; 50 ㎏/㎠, 및

박편 두께; 약 2.0 ㎜.

이렇게 얻어진 슬러그를 파워 밀 (쇼와 가까꾸, P-3형 천공 크기: 직경 2.0 ㎜)에서 분쇄시켰다.

<실시예 1>

δ형 D-만니톨 결정 100 g에 정제수 20 g을 첨가하였다. 혼합물을 막자사발에서 3 분 동안교반시켜 결정을 고르게 습윤시키고, 이것을 진공 건조시킨 후 (40 ℃, 16 시간), 16 메쉬의 체를 통해 분쇄시켰다. 이렇게 얻어진 분말 (비표면적: 1.9 ㎡/g)을 상기 대조예 1과 동일한 조건하에서 압축 성형시켰다. 다른 한편으로, 대조용 압축 생성물로서, 처리되지 않은 δ형 D-만니톨 결정 (비표면적: 0.7 ㎡/g) 및 β형 D-만니톨 결정 (비표면적: 0.5 ㎡/g)을 각각 사용하여 사실상 동일한 방식으로 압축 생성물을 제조하였다. 이렇게 얻어진 압축 생성물의 경도 및 대조예 1에서의 압축 생성물의 경도를 정제 파쇄 강도 측정기 (도야마 산꾜 (Toyama Sangyo))에 의해 측정하였다. 그 결과, 상술한 압축 조건하에서, 처리되지 않은 δ형 결정, 처리되지 않은 β형 결정 및 처리된 β형 결정 (대조예 1)을 사용한 3종의 압축 생성물들 사이의 경도 차는 전혀 인식되지 않았다. 본 실시예 1에서 제조한 압축 생성물의 경도는 처리되지 않은 δ형 결정 및 처리된 β형 결정을 사용하므로써 제조된 압축 생성물과 비교할 때, 매우 높은 것으로 밝혀졌다 (도 1). 그리고, 본 실시예 1의 D-만니톨은 주사 전자 현미경하의 관찰에 의해, 출발 결정 (도 3), D-만니톨의 미세-결정성 응집물로 이루어진 다공성 입자 (도 2)와 같지 않았고, 이들의 분말 X-선 회절 스펙트럼 측정하여 δ형에서 β형으로 변형되었음을 확인하였다 (도 4).

<실시예 2>

교반 과립성형기 (포우렉스, 버티칼 그래뉼레이터 VG10형)에서, δ형 D-만니톨 1500 g을 정제수 375 g으로 고르게 습윤시키고 (200 rpm, 2 분), 이것을 진공 건조시킨 후 (40 ℃, 16 시간), 파워 밀 (쇼와 가까꾸, P-3형, 천공 크기: 직경 1.5 ㎜)에서 분쇄시켰다. 이렇게 얻어진 분말 (비표면적: 1.9 ㎡/g; 이하 "δ형 결정 AG"로 칭함)을 하기 배합에서와 같이 혼합하여 정제화시켰다:

δ형 결정 AG 709.2 g + 페닐프로판올아민 히드로클로라이드 78.8 g + 스테아르산마그네슘 12.0 g = 총 800.0 g

정제기; 코렉트 19 AWC (기꾸스이 세이사꾸쇼),

정제성형압; 600-1800 ㎏/㎠,

회전수; 30 rpm,

펀치; 직경 8.0 ㎜, 편평면 경사연부, 및

중량; 180 ㎎.

이렇게 얻어진 압축 생성물의 경도 및 상기 대조예 2의 압축 생성물의 경도를 정제 파쇄 강도 측정기 (도야마 산꾜)에 의해 측정하였다. 그 결과, 본 실시예 2의 압축 생성물이 매우 우수한 압축성을 나타내고 낮은 정제성형압을 사용하는 경우 충분한 경도를 제공한 반면, 대조예 2의 압축 생성물은 열등한 압축성을 나타내고, 정제성형압 1800 ㎏/㎠ 이상인 경우 캡핑이 발생하여 만족스런 정제를 전혀 제공하지 못한다는 것을 알 수 있었다 (도 5).

<실시예 3>

교반 과립성형기 (포우렉스, 버티칼 그래뉼레이터 VG10형)에서 δ형 D-만니톨 1267.2 g과 페닐프로판올아민 히드로클로라이드 316.8 g과의 혼합물을 정제수 240 g으로 고르게 습윤시키고 (200 rpm, 2 분), 이것을 진공 건조시킨 후 (40 ℃, 16 시간), 파워 밀 (쇼와 가까꾸, P-3형, 천공 크기: 직경 1.5 ㎜)에서 분쇄시켰다. 이렇게 얻어진 분말 792.0 g과 스테아르산마그네슘 8.0 g과의 혼합물을 하기 조건하에서 정제화시켰다:

정제기; 코렉트 19 AWC (기꾸스이 세이사꾸쇼),

정제성형압; 1000-3000 ㎏/㎠,

회전수; 30 rpm,

펀치; 직경 8.0 ㎜, 편평면 경사연부, 및

중량; 180 ㎎.

압축 생성물의 경도를 정제 파쇄 강도 측정기 (도야마 산꾜)에 의해 측정하였다. 그 결과, 본 실시예 3의 압축 생성물은 매우 우수한 압축성을 나타내고 충분한 경도를 제공한 반면, β형 D-만니톨 결정을 사용하여 제조된 대조예 3의 압축 생성물은 열등한 압축성을 나타내고, 정제성형압 2000 ㎏/㎠ 이상인 경우 캡핑이 발생하여 만족스런 정제를 전혀 제공하지 못한다는 것을 알 수 있었다 (도 6).

<실시예 4>

교반 과립성형기 (포우렉스, 버티칼 그래뉼레이터 VG10형)에서 δ형 D-만니톨 결정 1500 g을 정제수 375 g으로 고르게 습윤시켰고 (200rpm, 2 분), 이것을 진공 건조시킨 후 (40 ℃, 16 시간), 파워 밀 (쇼와 가까꾸, P-3형, 천공 크기: 직경 1.5 ㎜)에서 분쇄시켰다. 이렇게 얻어진 δ형 결정 AG (비표면적: 1.9 ㎡/g)를 하기 배합에서와 같이 혼합하여 상기 대조예 4에서와 동일한 조건하에 건조 과립화시켰다:

δ형 결정 AG 709.2 g + 페닐프로판올아민 히드로클로라이드 78.8 g + 스테아르산마그네슘 12.0 g = 총 800.0 g.

이렇게 얻어진 슬러그를 파워 밀 (쇼와 가까꾸, P-3형, 천공 크기: 직경 2.0 ㎜)에서 분쇄시켰다. 과립의 강도를 과립 강도 측정기 (오까다 세이꼬 (Okada Seiko), 그라노 (Grano))에 의해 측정하여 그 결과를 도 7에 나타내었으며, 도 7로부터 두 생성물 모두의 평균 과립 강도를 계산하였으며 (n=30; 1.0-2.0 ㎜), 그 결과 본 실시예 4의 과립의 평균 과립 강도는 601.7 g인 반면, 상기 대조예 4의 과립의 평균 과립 강도는 292.0 g임을 발견하였다.

이 결과로부터 명백한 바와 같이, δ형 결정 AG를 사용한 본 실시예 4의 처방은 미분을 거의 함유하지 않는 경질 과립을 제공하였고, 캡슐내로 충진시키기 위한 우수한 특성을 나타내었다. 다른 한편으로, β형 결정 AG를 사용한 대조예 4의 처방에 의해 얻어진 과립의 강도는 만족스럽지 않으므로, 이들을 캡슐화하는 것은 어려웠다.

<실시예 5>

각각 δ형 D-만니톨 결정 1000 g을 포함하는 교반 과립성형기 (포우렉스, 버티칼 그래뉼레이터 VG10형)에 정제수 (만니톨의 중량을 기준으로 5-30 W/W%) 50, 100, 150, 200, 250 및 300 g을 각각 일괄적으로 첨가하였다. 각각의 혼합물을 교반한 후 (2 분, 200 rpm), 진공 건조시켰다 (40 ℃, 16 시간). 각각의 건조된 물질을 파워 밀 (쇼와 가까꾸, P-3형, 천공 크기: 직경 1.5 ㎜)에서 분쇄시켰다. 이렇게 얻어진 분말 (비표면적: 각각 1.0, 1.4, 1.7, 1.9, 3.5 및 2.7 ㎡/g)을 하기 조건하에 정제화시켰다:

정제기; 코렉트 19 AWC (기꾸스이 세이사꾸쇼),

정제성형압; 2000 ㎏/㎠,

회전수; 30 rpm,

펀치; 직경 8.0 ㎜, 편평면 경사연부, 및

중량; 180 ㎎.

압축 생성물의 경도를 정제 파쇄 강도 측정기 (도야마 산꾜)에 의해 측정하였다. 분말의 비표면적을 BET 방법에 의해 측정하였다. 그 결과는 처리용으로 사용된 물의 부피가 결정의 처리에 의해 얻어진 생성물의 비표면적에 영향을 미쳐서, 그에 따라 압축 생성물의 경도에 영향을 미친다는 것을 나타내었다 (도 8). 도 8에서, 괄호안의 수치는 δ형 D-만니톨의 중량에 대해 사용된 정제수의 중량%를 나타낸다.

<실시예 6>

δ형 D-만니톨 5.043 ㎏을 고전단 혼합기 (뢰디지 (Loedige) MGT-30)에서 소듐 3R,5S-(+)-에리트로-(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-에노에이트 (세리바스타틴) 6 g, 폴리비닐 피롤리돈 (폴리비돈 25) 108 g 및 정제수 420 g으로 이루어진 과립화 액체를 사용하여 처리하였다. 습윤 과립화 덩어리를 래스핑시킨 (rasped) 후, 유동층 건조기 (유입 공기 온도 60-80 ℃)에서 잔류 수분 함량이 바람직하게는 1.5% 이하에 도달할 때까지 건조시켰다. 과립을 체 (진동 체, 0.8 ㎜)로 거른 후, 크로스포비돈 162 g 및 스테아르산마그네슘 81 g과 배합시켰다. 하기 조건하에 과립을 압축하여 바람직한 경도를 갖는 정제를 제조하였다:

정제기; 킬리안 (Kilian) T 200,

압축력; 6-8 kN,

펀치 크기; 직경 6 ㎜ 및 곡률 반경 9 ㎜, 및

정제 중량; 90 ㎎.

Claims

비표면적 약 1 ㎡/g 이상의 D-만니톨.
제1항에 있어서, δ형 결정과 β형 결정과의 혼합물인 D-만니톨.
δ형 D-만니톨 결정을 수용성 용매로 처리한 후 건조시키는 것을 포함하는, 비표면적 약 1 ㎡/g 이상의 D-만니톨의 제조 방법.
제3항에 있어서, 수용성 용매가 δ형 D-만니톨 결정의 중량을 기준으로 약 3 내지 약 70 W/W%의 양으로 사용되는 방법.
비표면적 약 1 ㎡/g 이상의 D-만니톨을 포함하는 고상 조성물.
제5항에 있어서, 약리학적으로 활성 있는 성분을 더 포함하는 고상 조성물.
제6항에 있어서, 약리학적으로 활성 있는 성분이 높은 수분-민감성 성분인 고상 조성물.
제7항에 있어서, 높은 수분-민감성 성분이 소듐 3R,5S-(+)-에리트로-(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸-피리드-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-에노에이트인 고상 조성물.