CN1221398A - 甘露糖醇及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有不小于大约1m2/g比表面积的D-甘露糖醇。本发明的D-甘露糖醇显示出改进的压缩性并适用作赋形剂。
Description
发明领域
本发明涉及新的D-甘露糖醇及其制备。更准确讲,本发明涉及在药物制剂和食品加工工业领域中可用作赋形剂且具有优越压缩性的D-甘露糖醇,及其制备方法。
发明背景
D-甘露糖醇与生理活性物质之间具有优越的安全性和相容性。而且,由于它们不吸湿且基本上不夹带水分,因此它们特别适于用作配制特别是配制高湿度敏感性生理活性物质的片剂或胶囊剂用的赋形剂。但另一方面,除与金属壁具有非常强烈摩擦之外,当进行压制时,D-甘露糖醇的结合性也非常差。当进行压制时,这些缺点往往会产生压模摩擦或压顶,从而不能得到足够硬度所需片剂,并且对压模壁和冲头侧面产生磨损,甚至在一些情形下会造成压片机难以运转。鉴于上面所述,作为赋形剂,D-甘露糖醇目前仅限于用于非常有限的制剂形式如咀嚼片中。
D-甘露糖醇是一种具有多晶型形式的结晶粉末,根据其X-射线衍射图,可分为α型,β型和δ型[Walter-Levy,L.,Acad.Sc.Paris,t.267Series C,1779(1968)]。为改进结晶粉末的压缩性,目前所公知的方法一般是研细晶体以增加结合点,从而得到更好的压缩性。然而,对D-甘露糖醇来讲,当进行压缩时,将它们研磨成细粉只会增强它们与金属壁间的摩擦,而且还牵涉到处理难题例如粉尘飞扬和流动性降低。
药物科学杂志(Joumal of Pharmaceutical Sciences),53(2),188-192(1964)中报道了一种制备其压缩性得以改进的的D-甘露糖醇的方法,该方法包括熔化D-甘露糖醇,然后立刻冷却。但是,按照该方法所改进的压缩性并不能充分满足制剂过程中的要求。此外,由于该方法的特殊性,因此从成本角度来看,此方法难以适用于工业生产规模,从而遗留下了一个难题。
发明目的
本发明的一个目的是提供通过简单方法得到的D-甘露糖醇,其粉末性能非常优越,而且其压缩性也有显著改进。
本发明的另一目的是提供制备所述D-甘露糖醇的方法。
本发明的再一目的是提供包括D-甘露糖醇作为赋形剂的固体组合物。
根据下面的说明并参考附图,本发明的这些目的以及其他目的和优点对本领域技术人员而言是显而易见的。
附图简述
图1说明了下文实施例1所制压缩产物和对比实施例1所制压缩产物的硬度情况。图1中,开口圆点和开口正方形点分别表示采用未处理的δ型和β型晶体的对比压缩产物,而闭合圆点和闭合正方形点则分别表示采用实施例1和对比实施例1的处理晶体所制压缩产物的观测结果。
图2为实施例1所制的本发明D-甘露糖醇的扫描电子显微照片。
图3为δ型晶体的扫描电子显微照片。
图4为本发明D-甘露糖醇以及δ型和β型D-甘露糖醇的各自粉末X-射线衍射图。
图5说明了实施例2所制压缩产物和其后对比实施例2所制压缩产物的各自硬度情况。
图6说明了实施例3所制压缩产物和其后对比实施例3所制压缩产物的各自硬度情况。
图7说明了实施例4所制压缩产物和对比实施例4所制压缩产物的各自强度情况。
图8说明了用于处理δ型晶体的净化水的量与所产生的D-甘露糖醇的性质之间的关系。
发明概述
在这些情形下,本发明人进行了广泛的研究,以便确立一种通过简单工艺制备具有优越的粉末性能和改进的压缩性能的D-甘露糖醇的方法。结果,发现,当δ型晶体与水溶性溶剂接触时,它们在接触界面上被转变成β型,得到细小结晶沉淀物。这一现象使本发明人联想到,可以得到聚集细小结晶构成D-甘露糖醇。基于这一设想,本发明人经过进一步的广泛研究,从而完成了本发明。
也就是说,本发明提供了具有不小于大约1m2/g比表面积的D-甘露糖醇,具体讲,这种D-甘露糖醇包括δ型晶体与β型晶体的混合物。
另一方面,本发明提供了制备具有不小于大约1m2/g比表面积的D-甘露糖醇的方法,该方法包括用水溶性溶剂处理δ型D-甘露糖醇晶体,继之干燥。在这一方面中,优选水溶性溶剂的用量为δ型D-甘露糖醇晶体重量的大约3-大约70w/w%。
再一方面,本发明提供了包括具有不小于大约1m2/g比表面积的D-甘露糖醇的固体组合物。优选本发明的固体组合物进一步包括药理活性组分,例如,高湿度敏感性成分,特别是3R,5S-(+)-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羟基-庚-6-烯酸钠。
发明祥述
本发明的D-甘露糖醇只为β型晶体或为β型晶体与δ晶体的混合物,它们是其比表面积不小于大约1m2/g,优选不小于1.5m2/g,通常为大约1.5-大约4m2/g的D-甘露糖醇结晶的聚集体。
本文所用的比表面积按照通常广泛使用的BET方法计算。
为了便于用作药物制剂或食品的添加剂或赋形剂,D-甘露糖醇优选为颗粒状结晶聚集体,尤其是其平均直径为大约0.05-大约5.0mm,更优选大约0.08-大约2.0mm的颗粒。然而,晶体聚集体的形式并不特别限制,只要聚集体具有上述性质,任何能满足要求的晶体聚集体的形式例如网状或片状晶体聚集体都包括在本发明内。
本文所述的α型,β型和δ型D-甘露糖醇晶体是按照多晶型物分类规则根据Walter-Levy,L在Acad.S.Paris,t.267 Series C,1779,(1968)中所报道的X-射线衍射图案确定。
本发明的D-甘露糖醇可按照下述方法制备,该方法包括用水溶性溶剂处理用作起始物质的δ型晶体,然后干燥处理物质,优选将其进行快速干燥以使起始晶体的表面或内部转变成细小β型结晶。更准确地,该方法包括用水溶性溶剂润湿δ型晶体表面以引起与溶剂反应的部分或全部δ型晶体自表面到内部连续转变成β型晶体的步骤,以及用于抑制产物B型结晶生长的干燥步骤。通常,本发明的D-甘露糖醇以δ型晶体和β型晶体的混合物形式存在。混合物中δ型晶体与β型晶体的比例受上述晶型转变步骤和晶体生长步骤限制。但该比例没有特别限制。
为了用水溶性溶剂处理δ型晶体,可采用能润湿各个晶体但非完全溶于水溶性溶剂的任何方式,例如在δ型晶体的薄层上喷洒水溶性溶剂或者在δ型晶体上喷洒或滴加水溶性溶剂的同时进行搅拌等方式。在这种处理方式中,在D-甘露糖醇晶体的表面能够润湿的情况下可以任选地共存有其他组分。例如,如下文实施例所述,用水溶性溶剂处理包含D-甘露糖醇的部分或全部最终配制产物混合物的方式也落在本发明范围之内。
水溶性溶剂的实例包括净化水,甲醇,乙醇,丙酮或其混合物,其混合比根据需要适当选择。其中,优选使用净化水,乙醇和它们的混合物。
水溶性溶剂的用量根据处理晶体的特定方式,所用的具体溶剂等适当选择,通常为起始晶体重量的大约3%至大约70%,优选大约15%至大约40%。例如,在使用包括向起始晶体中加水溶性溶剂并搅拌混合物的方法情形下,考虑到水溶性溶剂的扩散速率,优选水溶性溶剂的加入量为大约5w/w%或更多。
在干燥步骤中,为了抑制按照上述方法所形成的细小晶体生长,干燥所需时间优选尽可能短。因此,通常,在很多情况下优选快速干燥。另一方面,起始晶体继续进行水溶性溶剂处理所引起的转变,直至完全转变成β型晶体。然后,根据与晶体转变速率的关系,测定本发明方法中的干燥时间。因而,干燥时间没有特别限制。因此,例如,在包括混合起始晶体和净化水的方法情形下,优选在晶体与净化水均匀混合后48小时内,优选16小时内,更优选8小时内除去净化水。然而,时间当然随例如处理方法、所用溶剂及干燥方法而变化。干燥方法的实例包括真空干燥,空气干燥,流化床干燥以及高频干燥等,其中,优选真空干燥。
如此得到的本发明D-甘露糖醇具有上述比表面积,并显示出优越的压缩性,因此可用作直接压片,湿法成粒或干法成粒用的赋形剂。在药物和食品领域中,甘露糖醇可用作良好的赋形剂。因此,它们特别适合于生产包括药理活性组分,增甜剂等组分的固体组合物。
本发明的固体组合物包括其比表面积不小于大约1m2/g的D-甘露糖醇。本发明组合物进一步包括(优选)药理活性组成,增甜剂等组分。组合物可包括有效量的药理活性组成、增甜剂等组分。本发明组合物特别优选包括药理活性组分。
药理活性组分包括生理活性肽,抗肿瘤药,抗生素,解热药,止痛药,消炎药,镇咳祛痰药,支气管扩张药,镇静药,肌松药,镇癫痫药,抗溃疡药,抗抑郁药,抗过敏药,强心药,抗心律失常药,血管扩张药,低血压性利尿药,抗糖尿病药,抗血脂药,抗凝剂,止血药,抗结核药,激素,***拮抗药,骨吸收抑制剂,骨生成促进剂,血管生成抑制剂,维生素等。
生理活性肽的实例包括LH-RH(促黄体素释放激素)激动剂[USP3,853,837,4,008,209和3,972,859;英国专利1,423,083号;美国国家科学院院报(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Stateof America),78,6509-6512(1981)],LH-RH拮抗剂(USP4,086,219,4,124,577,4,253,997,4,317,815和%,480,868),胰岛素,促生长素抑制素,促生长素抑制素衍生物(促生长素抑制素,USP4,087,390,4,093,574,4,100,117和4,253,998),生长激素,促乳素,促肾上腺皮质激素(ACTH),ACTH衍生物(如依比拉肽,等),促黑激素(MSH),促甲状腺素释放激素(TRH)及其衍生物(JP-A50-121273和JP-A52-116465),促甲状腺激素(TSH),促黄体素(LH),促滤泡激素(FSH),加压素,加压素衍生物[去氨加压素(Nippon Naibunpi Gakkaishi,54,5,676-691(1978))],催产素,降钙素,甲状旁腺素(PTH),高血糖素(gulcagon),胃泌素,促胰液素,促胰酶素,缩胆囊素,血管紧张肽,人胎盘催乳素,人绒毛膜促性腺素(HCG),脑啡肽,脑啡肽衍生物(USP4,277,394,EP-A31567),内啡肽,京都酚,干扰素(如IFN-α,β,γ,等),白细胞介素(如IL-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12等),促吞噬素,胸腺生成素,胸腺素,促胸腺素,胸腺体液因子(THF),血胸腺因子(FTS)及其衍生物(USP4,229,438)和其它胸腺因子[Igaku no Ayumi,125,10,835-843(1983)],肿瘤坏死因子(TNF),集落刺激因子(CSF,GCSF,GMCSF,MCSF等),促胃动素,强啡肽,铃蟾素,神经降压肽,雨蛙肽,缓激肽,尿激酶,天冬酰胺酶,激肽释放酶,P物质,***(IGF-Ⅰ,IGF-Ⅱ),神经生长因子(NGF),细胞生长因子(EGF,TGF-α,TGF-β,PDGF,酸性FGF,碱性FGF等),成骨因子(BMP),神经营养因子(NT-3,NT-4,CNTF,GDNF,BDNF等),血凝固因子Ⅷ和Ⅸ,溶菌酶氯化物,多粘菌素B,粘菌素,短杆菌素和红细胞生成叔(EPO),血小板生成素(TPO),具有内皮素拮抗活性的多肽(EP-A436189,457195和496452;JP-A3-94962,JP-A3-130299)等。
抗肿瘤剂的实例包括博来霉素,甲氨喋呤,放线菌素D,丝裂霉素C,硫酸长春碱,硫酸长春新碱,柔红霉素,阿霉素,新制癌菌素,胞嘧啶,阿糖苷,氟尿嘧啶,四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶,Klestin,溶链菌,香菇糖,左咪唑,抑氨肽酶B,氰丙亚胺,甘草酸,聚肌胞,聚腺尿苷酸,polyICLC等。
抗生素的实例包括庆大霉素,双去氧卡那霉素,硫酸卡那霉素,青紫霉素,妥布霉素,丁胺卡那霉素,硫酸新霉素,紫苏霉素,盐酸四环素,盐酸土霉素,吡甲四环素,盐酸强力霉素,氨苄青霉素,氧哌嗪青霉素,羧噻吩青霉素,头胞噻吩钠,头胞噻啶,头胞噻乙胺唑,头胞磺胺苄,头胞氨噻肟唑,头胞氰唑,头胞唑啉,头胞氨噻,头胞哌酮,头胞去甲噻肟,羟羧氧酰胺菌素,沙纳霉素,Sulfazecin,氨曲南,头胞噻乙胺唑,盐酸hexetil,(+)-(5R,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-(3-吡啶基)-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸乙酰氧基甲酯等。
解热药,止痛药及消炎药的实例包括水杨酸,安乃近,氟灭酸,双氯高灭酸,消炎痛,***,盐酸度冷丁,酒石酸羟甲左吗喃,羟氢***酮等。
镇咳祛痰药的实例包括盐酸假麻黄碱,盐酸甲基麻黄碱,盐酸去甲替林,磷酸可待因,磷酸二氢可待因,盐酸烯氧氯酰胺,盐酸氯苯胺丙醇,盐酸哌吡苯胺,氯苄哌醚,盐酸胡椒喘定,盐酸异丙肾上腺素,硫酸舒喘定,硫酸叔丁喘定等。
支气管扩张药的实例包括盐酸苯丙醇胺,茶碱,硫酸舒喘宁等。
镇静药的实例包括氯丙嗪,甲哌氯丙嗪,三氟拉嗪,硫酸阿托品,溴化甲基东莨菪碱等。
肌松药的实例包括甲磺酸哌,二苯丙醇,氯化筒箭毒碱,溴化双哌雄双酯等。
镇癫痫药的实例包括苯妥英,乙琥胺,乙酰唑胺钠,利眠宁等。
抗溃疡药的实例包括苯并咪唑化合物(USP4,045,563,4,255,431和4,472,409;EP-A45200,5129,174726,175464和208452;GB-A2134523),灭吐灵,盐酸组氨酸等。
抗抑郁药的实例包括丙咪嗪,氯丙咪嗪,肟替林,硫酸苯乙肼等。
抗过敏药的实例包括盐酸苯海拉明,马来酸扑尔敏,盐酸苄吡二胺,盐酸甲吡咯嗪,盐酸氯咪唑,盐酸二苯甲氧甲哌啶,盐酸喘咳宁等。
强心药的实例包括反式-π-樟脑醛,茶碱醋酸钠,氨茶碱,盐酸乙苯福林等。
抗心律失常药的实例包括萘心安,烯丙心胺,丁呋心胺,烯丙氧心胺等。
血管扩张药的实例包括盐酸麻黄苯丙酮,硫氮卓酮,盐酸苄唑啉,克冠二胺,硫酸丁酚胺等。
低血压性利尿药的实例包括溴己双铵,pentrinium,盐酸美加明,盐酸乙肼苯哒嗪,氯压定等。
抗糖尿病药的实例包括胰岛素敏感性增强剂(EP-A749751),voglibose,米格列醇,降糖嘧啶钠,吡磺环己脲,盐酸苯乙双胍,盐酸丁二胍,二甲双胍等。
降血脂药的实例包括3R,5S-(+)-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羟基-庚-6-烯酸钠,普伐他汀钠,西瓦停,环双苯氧酸,祛脂乙酯,祛脂丙二酯,降脂苯酰等。
抗凝药的实例包括肝素钠等。
止血药的实例包括凝血激酶,凝血酶,亚硫酸氢钠甲萘醌,维生素K4,ε-氨基己酸,凝血酸,肾色氨脲磺钠,肾上腺色素单氨基胍甲磺酸盐等。
抗结核药的实例包括异烟肼,乙胺丁醇,对-氨基水杨酸等。
激素的实例包括强的松龙松龙,强的松龙磷酸钠,硫酸钠***,倍地米松磷酸酯钠,己烷雌酚磷酸酯,己烷雌酚乙酸酯,甲硫咪唑等。
***拮抗药的实例包括酒石酸烯丙左吗喃,盐酸烯丙***,盐酸烯丙羟***酮等。
骨吸收抑制剂的实例包括异丙氧黄酮等。
骨生成促进药的实例包括多肽如BMP,PTH,TGF-β,IGF-1等,(2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1,2,4,5-四氢-4-甲基-7,8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并噻吩-2-甲酰胺,2-(3-吡啶基)-乙烷-1,1-二膦酸等。
血管生成抑制剂的实例包括抑血管生成的甾类化合物[科学,221,719(1983)],烟曲霉素(EP-A325199),烟曲霉醇(fumagillol)衍生物(EP-A357061,359036,386667和415294)等。
维生素的实例包括维生素B12,硫胺,维生素C,泛酸等。
上述药理活性组分可以为可药用盐形式。这类盐的实例包括与无机酸(例如盐酸,硫酸,硝酸)、有机酸(如碳酸,二碳酸(bicarbonic acid),琥珀酸,乙酸,丙酸,三氟乙酸等)、无机碱(如碱金属碱如钠、钾的碱和碱土金属碱如钙、镁的碱)以及有机碱(有机胺如三乙胺等,和碱性氨基酸如精氨酸等)所形成的盐。
在采用常规制药技术生产药物制剂过程中,上述各种药理活性组分中对湿度高敏感的活性组分的性质往往会发生变化,从而难以处理。本发明适用于包括这种高湿度敏感性成分在内的所有组分,并提供了一种生产这种高湿度敏感性药理活性组分的药物制剂的新方法。
术语“高湿度敏感性组分”是指因水存在而会发生化学变化(分解,着色等)或生理变化(如晶型改变等)的组分。
药理活性组分优选包括生理活性肽,抗生素,支气管扩张剂,降血脂药以及维生素。更优选的生理活性组分为降血脂药,特别是3R,5S-(+)-赤-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羟基-庚-6-烯酸钠。
增甜剂的实例包括淀粉糖,还原麦芽糖,山梨糖醇,蔗糖,果糖,乳糖,蜜,木糖醇,糖精,甘草及其提取物,甘草酸,绣球化茶,天冬甜素等。其中,优选高湿度敏感性组分天冬甜素。
除上述D-甘露糖醇和所述组分外,本发明的固体组合物可进一步包括其它赋形剂,崩解剂,粘结剂,glidants,润滑剂或制备食品或药物通常所用的其它物质。这类赋形剂的实例包括乳糖,淀粉,蔗糖,微晶纤维素,戊酸磷酸氢钙和碳酸钙。崩解剂为例如低取代的羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素,羧甲基纤维素钙,羧甲醚纤维素,交联羧甲基纤维素钠(closcarmellose sodium),羧甲基淀粉钠,部分预凝胶化淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮。粘结剂为例如甲基纤维素,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,预凝胶化淀粉,***胶,琼脂,凝胶,黄耆胶,藻酸钠,聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。glidants为例如水合二氧化硅,轻质无水硅酸,合成硅酸铝,合成水滑石,干燥氢氧化铝凝胶,高岭土,硅酸钙和铝硅酸镁。润滑剂为例如硬脂酸镁,硬脂酸钙,硬脂酸,滑石,十二烷基硫酸钠,氢化植物油,微晶蜡,蔗糖脂肪酸酯以及聚乙二醇。
虽然本发明的固体组合物可以用本领域技术人员公知的方法生产,但在生产步骤中,本发明的D-甘露糖醇最好以制备好的形式使用,或者可以以起始晶体形式加入,然后使它们在生产药物制剂和食品的过程中转变成所需晶型。
本发明的D-甘露糖醇因初级粒子的微晶化而具有增强的结合点,同时能保持原有的化学和生物特性,因此它们具有优越的相容性和压缩性,从而特别适于用作赋形剂。根据本发明方法,D-甘露糖醇能够简便、安全地制得。因此,本发明非常有助于新药物制剂和食品的设计,并有助于研制开发药物生产及食品生产技术。
下列对比实施例和实施例进一步说明了本发明,但它们并不限制本发明范围。
在对比实施例和实施例中,β型和δ型D-甘露糖醇晶体基本上按照与MICROSCOPE,18,279-285(1970)所述相同的方法制备。
对比实施例1
向100gβ型D-甘露糖醇晶体中加入20g净化水。在研钵中搅拌混合物3分钟以均匀润湿晶体,然后进行真空干燥(40℃,16小时),接着通过16目筛子粉化。随后在下列条件下压缩如此得到的颗粒(比表面积:0.5m2/g):
压缩机: Autograph(Shimadz Seisakusho Ltd.)
压缩速率:10mm/min.
冲头: 10mmφ,平面
重量: 400mg
对比实施例2
在搅拌成粒机(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中,将1500gβ型D-甘露糖醇晶体用375g净化水均匀湿润(200rpm,2分钟),然后真空干燥(40℃,16小时),接着用电磨(Showa Kagaku,P-3型,冲头大小:1.5mmφ)研磨。按下述配方混合如此得到的粉末(比表面积:0.5m2/g;下文称作“β型晶体AG”),并在下列条件下压片。
配方:
β型晶体AG 709.2g
盐酸苯丙醇胺 78.8g
硬脂酸镁 12.0g
总计 800.0g
压片机:Correct19 AWC(Kikusui Seisakusho)
压片压力:1200-2400kg/cm2
转动频率:30rpm
冲头:8.0mmφ,平面斜边
片重:180mg
对比实施例3
在搅拌成粒机(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中,将1267.2gβ型D-甘露糖醇晶体和316.8g盐酸苯丙醇胺的混合物用240g净化水均匀湿润(200rpm,2分钟),然后将它们真空干燥(40℃,16小时),接着用电磨(Showa Kagaku,P-3型,冲头大小:1.5mmφ)研磨。将792.0g如此得到的粉末与8.0g硬脂酸镁混合物在下列条件下压片。
压片机:Correct19AWC(Kikusui Seisakusho)
压片压力:100-3000kg/cm2
转动频率:30rpm
冲头:8.0mmφ,平面斜边
片重:180mg
对比实施例4
在搅拌成粒机(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中,将1500gβ型D-甘露糖醇晶体用375g净化水均匀湿润(200rpm,2分钟),然后进行真空干燥(40℃,16小时),接着用电磨(Showa Kagaku,P-3型,冲头大小:1.5mmφ)研磨。按下述配方混合β型晶体AG(比表面积:0.5m2/g)并进行干法成粒。随后用电磨(Showa Kagaku P-3型,冲头大小:2.0mmφ)研磨如此得到的棒状颗粒。
配方:
β型晶体AG 709.2g
盐酸苯丙醇胺 78.8g
硬脂酸镁 12.0g
总计 800.0g
机器:辊式压缩机(FREUND,迷你型)
转动频率:3rpm
粉末进料速率:20rpm
压缩压力:50kg/cm2
薄片厚度:约2.0mm
实施例1
在100gδ型D-甘露糖醇晶体中加入20g净化水。在研钵中搅拌混合物3分钟以均匀湿润晶体,然后进行真空干燥(40℃,16小时),接着通过16目筛子粉化。在对比实施例1的相同条件下,压缩模塑所得粉末(比表面积:1.9m2/g)。另一方面,作为对比压缩产物,则可按照基本相同的方式,分别采用未处理的δ型D-甘露糖醇晶体(比表面积:0.7m2/g)和β型D-甘露糖醇晶体(比表面积:0.5m2/g)制备压缩产物。然后利用测量压片断裂强度的仪器(Toyama Sangyo),测定如上得到的压缩产物和对比实施例1中的压缩产物的硬度。结果发现,在上述压缩条件下,采用未处理的δ型晶体,未处理的β型晶体和处理过的β型晶体(对比实施例1)得到的三种压缩产物的硬度没有区别。与采用未处理的δ型晶体或处理过的β型晶体制备的压缩产物相比,本实施例1所制压缩产物的硬度要高的多(图1)。而且,通过扫描显微电镜观测还发现,本实施例1的D-甘露糖醇不同于起始晶体(图3),它们为由细小D-甘露糖醇结晶聚集体构成的多孔颗粒(图2),测量其粉末X-射线衍射光谱确认发生了δ型向β型晶型的转变(图4)。
实施例2
在搅拌成粒机(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中,将1500gδ型D-甘露糖醇晶体用375g净化水均匀湿润(200rpm,2分钟),然后进行真空干燥(40℃,16小时),接着用电磨(Showa Kagaku,P-3型,冲头大小:1.5mmφ)研磨。按下述配方混合如此得到的粉末(比表面积:1.9m2/g;下文称作δ型晶体AG)并进行压片。然后利用测量压片断裂强度的仪器(Toyama Sangyo),测定如此得到的压缩产物和对比实施例2的压缩产物的硬度。结果表明,本实施例2的压缩产物显示出十分优越的压缩性,并且在低压片压力下能给出足够的硬度,而对比实施例2的压缩产物则显示出较差的压缩性,并且当压片压力为1800kg/cm2或更高时,发生压顶,从而不能得到令人满意的压片(图5)
配方:
δ型晶体AG 709.2g
盐酸苯丙醇胺 78.8g
硬脂酸镁 12.0g
总计 800.0g
压片机:Correct19AWC(Kikusui Seisakusho)
压片压力:600-1800kg/cm2
转动频率:30rpm
冲头:8.0mmφ,平面斜边
片重:180mg
实施例3
在搅拌成粒机(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中,将1267.2gδ型D-甘露糖醇晶体和316.8g盐酸苯丙醇胺的混合物用240g净化水均匀湿润(200rpm,2分钟),然后进行真空干燥(40℃,16小时),接着用电磨(ShowaKagaku,P-3型,冲头大小:1.5mmφ)研磨。将792.0g如此得到的粉末与8.0g硬脂酸镁的混合物在下列条件下压片。然后利用测量压片断裂强度的仪器(Toyama Sangyo),测定所得压缩产物的硬度。结果,本实施例3的压缩产物显示出十分优越的压缩性,并给出足够的硬度,而采用β型D-甘露糖醇晶体制备的对比实施例3的压缩产物则显示出较差的压缩性,并且当压片压力为2000kg/cm2或更高时,发生压顶,从而不能得到令人满意的压片(图6)。
压片机:Correct19AWC(Kikusui Seisakusho)
压片压力:1000-3000kg/cm2
转动频率:30rpm
冲头:8.0mmφ,平面斜边
片重:180mg
实施例4
在搅拌成粒机(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中,将1500gδ型D-甘露糖醇晶体用375g净化水均匀湿润(200rpm,2分钟),然后进行真空干燥(40℃,16小时),接着用电磨(Showa Kagaku,P-3型,冲头大小:1.5mmφ)研磨。按下述配方混合如此得到的δ型晶体AG(比表面积:1.9m2/g)并在对比实施例4的相同条件下进行干法成粒。然后用电磨(Showa Kagaku P-3型,冲头大小:2.0mmφ)研磨如此得到的棒状颗粒。采用测量颗粒强度的仪器(Okada Seiko,Grano)测量颗粒强度,结果示于图7内,据此计算这两种产物的平均颗粒强度(n=30;1.0-2.0mm),求得本实施例4颗粒的平均颗粒强度为601.7g,而对比实施例4颗粒的平均颗粒强度则为292.0g。
根据此结果,十分清楚,本实施例4采用δ型晶体AG的配方能给出包含少量超细粉的硬颗粒,并显示出优越的胶囊填充特性。另一方面,由于对比实施例4采用β型晶体AG的配方所得到的颗粒的强度不足,因此难以包封它们。
配方:
δ型晶体AG 709.2g
盐酸苯丙醇胺 78.8g
硬脂酸镁 12.0g
总计 800.0g
实施例5
向各自包含1000gδ型D-甘露糖醇晶体的搅拌成粒机(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中分别一次性加入50,100,150,200,250和300g净化水(5-30w/w%,基于甘露糖醇重量)。搅拌各混合物(2分钟,200rpm),接着真空干燥(40℃,16小时)。用电磨(ShowaKagaku,P-3型,冲头大小:1.5mmφ)研磨各干燥物。随后在下述条件下成片所得粉末(比表面积:分别为1.0,1.4,1.7,1.9,3.5和2.7m2/g)。利用测量压片断裂强度的仪器(Toyama Sangyo)测定所得压缩产物的硬度。粉末的比表面积采用BET方法测量。结果表明,处理用水的体积量对处理晶体所得产物的比表面积有影响,从而也相应地影响压缩产物的硬度(图8)。在图8中,圆括号中的不同数值表示相对于δ型D-甘露糖醇重量所用净化水的重量百分数。
压片机:Correct19AWC(Kikusui Seisakusho)
压片压力:2000kg/cm2
转动频率:30rpm
冲头:8.0mmφ,平面斜边
片重:180mg实施例6
将5.043kgδ型D-甘露糖醇在高剪切混合机(Loedige MGT-30)中用包含6g3R,5S-(+)-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羟基-庚-6-烯酸钠盐(cerivastatin),108g聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮25)和420g净化水的成粒液体处理。磨擦所得的潮湿成粒团,然后在流化床干燥器(入口气温60-80℃)中干燥,直至残留水分达到1.5%(优选)或更低。筛分(振荡筛,0.8mm)颗粒,然后与162g交联吡咯烷酮(crospovidone)和81g硬脂酸镁掺合。在下述条件下压缩颗粒产生具有所需硬度的压片。
压片机: Kilian T200
压缩压力: 6-8kN
冲头大小: 6mm直径
9mm曲率半径
片重: 90mg
Claims (8)
1.具有不小于大约1m2/g比表面积的D-甘露糖醇。
2.根据权利要求1的D-甘露糖醇,所述甘露糖醇为δ型晶体与β型晶体混合物。
3.制备其比表面积不小于大约1m2/g的D-甘露糖醇的方法,该方法包括用水溶性溶剂处理δ型D-甘露糖醇晶体,然后干燥。
4.根据权利要求3的方法,其中水溶性溶剂的用量按δ型D-甘露糖醇晶体重量计为大约3-70W/W%。
5.一种固体组合物,该组合物包括其比表面积不小于大约1m2/g的D-甘露糖醇。
6.根据权利要求5的固体组合物,所述组合物进一步包括药理活性组分。
7.根据权利要求6的固体组合物,其中的药理活性组分为高湿度敏感性组分。
8.根据权利要求7的固体组合物,其中的高湿度敏感性组分为3R,5S-(+)-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羟基-庚-6-烯酸钠。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10008506A1 (de) * | 2000-02-24 | 2001-09-13 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen |
FR2807034B1 (fr) † | 2000-03-29 | 2002-06-14 | Roquette Freres | Mannitol pulverulent et son procede de fabrication |
JPWO2002024167A1 (ja) * | 2000-09-19 | 2004-01-29 | 第一製薬株式会社 | 医薬組成物 |
US6855333B1 (en) | 2000-10-03 | 2005-02-15 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stabilization of solid thyroid drug formulations |
US6979462B1 (en) | 2000-10-03 | 2005-12-27 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stabilization of solid drug formulations |
DE10161402A1 (de) * | 2001-12-13 | 2003-06-18 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem beta-Mannit |
US7462232B2 (en) * | 2002-05-14 | 2008-12-09 | Fmc Corporation | Microcrystalline cellulose compositions |
US8163797B2 (en) * | 2003-12-31 | 2012-04-24 | Actavis Elizabeth Llc | Method of treating with stable pravastatin formulation |
US7879382B2 (en) * | 2005-09-30 | 2011-02-01 | Fmc Corporation | Stabilizers and compositions and products comprising same |
US8486450B2 (en) | 2005-12-28 | 2013-07-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of producing solid preparation disintegrating in the oral cavity |
BRPI0708108B1 (pt) | 2006-02-20 | 2021-12-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composição farmacêutica compreendendo fosfato de oseltamivir |
US8932629B2 (en) * | 2006-10-27 | 2015-01-13 | Fmc Corporation | Co-processed microcrystalline cellulose and sugar alcohol as an excipient for tablet formulations |
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CA2687813C (en) * | 2007-05-22 | 2015-07-07 | Ssci, Inc. | Preparation of mannitol modification iii |
DE102007052070A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Candesartancilexetil |
EP2651397A2 (de) | 2010-12-17 | 2013-10-23 | Merck Patent GmbH | Verfahren zur herstellung von direkt tablettierbarem -mannit |
WO2013052118A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Fmc Corporation | Stabilizer composition of co-attrited microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose, method for making, and uses |
JP6188030B2 (ja) | 2011-10-05 | 2017-08-30 | エフ エム シー コーポレーションFmc Corporation | 微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの安定化剤組成物、該組成物の製造方法並びに食品製品 |
PL2787837T3 (pl) | 2011-12-09 | 2017-09-29 | Fmc Corporation | Współścierana kompozycja stabilizatora |
IT201900002857A1 (it) | 2019-02-27 | 2020-08-27 | Ntc S R L | Procedimento di riempimento di contenitori con una polvere |
CN113116843A (zh) * | 2021-05-11 | 2021-07-16 | 福建海西新药创制有限公司 | 一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3145146A (en) | 1961-10-31 | 1964-08-18 | Warner Lambert Pharmaceutical | Modified mannitol for pharmaceutical tablets |
DE3245170A1 (de) | 1982-12-07 | 1984-06-07 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verbesserter sorbit, verfahren zur herstellung und verwendung |
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FR2571045B1 (fr) | 1984-10-03 | 1987-12-11 | Roquette Freres | Mannitol granulaire directement compressible et son procede de fabrication |
JPH0653658B2 (ja) | 1984-12-17 | 1994-07-20 | 中外製薬株式会社 | 安定な錠剤の製造法 |
NO177005C (no) | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
DE69022861T2 (de) | 1989-01-24 | 1996-04-04 | Spi Polyols Inc | Kryoschützende kristalline Sorbitolkügelchen. |
DK0390435T3 (da) | 1989-03-29 | 1994-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Blanding indeholdende en forbindelse fra vitamin B gruppen, og fremstilling deraf |
US5177080A (en) | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
HU9203780D0 (en) * | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
FR2710637B1 (fr) | 1993-09-28 | 1995-12-08 | Roquette Freres | Mannitol pulvérulent de friabilité modérée et son procédé de préparation. |
AUPM411494A0 (en) | 1994-02-25 | 1994-03-24 | Central Sydney Area Health Service | Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum |
US6235947B1 (en) * | 1997-04-14 | 2001-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | D-mannitol and its preparation |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106535661A (zh) * | 2014-07-21 | 2017-03-22 | 罗盖特公司 | 用于通过直接压缩进行压片的糖组合物 |
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