BG63460B1 - D-манитол и метод за неговото получаване - Google Patents

D-манитол и метод за неговото получаване Download PDF

Info

Publication number
BG63460B1
BG63460B1 BG102818A BG10281898A BG63460B1 BG 63460 B1 BG63460 B1 BG 63460B1 BG 102818 A BG102818 A BG 102818A BG 10281898 A BG10281898 A BG 10281898A BG 63460 B1 BG63460 B1 BG 63460B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
mannitol
crystals
examples
hydrochloride
tablet
Prior art date
Application number
BG102818A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102818A (bg
Inventor
Tomohiro Yoshinari
Fritz Schueckler
Norbert Poellinger
Shinji Maegata
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14109240&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63460(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG102818A publication Critical patent/BG102818A/bg
Publication of BG63460B1 publication Critical patent/BG63460B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C07C31/26—Hexahydroxylic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C29/76—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до D-манитол, който има област на специфична повърхност, не по-малко от 1 m2/g. Той е с подобрена способност за таблетиране исе използва като ексципиент.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нов D-манитол и метод за неговото получаване. По-специално то се отнася до Dманитол. който може да бъде използван като ексципиент с превъзходна способност за таблетиране в областта на приготвянето на лекарства и промишлеността за преработка на храни, и до метод за неговото получаване.
Предшествуващо състояние на техниката
D-манитолът е превъзходен по безопасност и съвместимост с физиологично активни вещества. И понеже не е хигроскопичен и по същество не задържа влага, той има висока стойност като ексципиент за преработване специално на физиологично активни вещества с висока чувствителност към влага, в таблети или капсули. От друга страна, D-манитолът се свързва слабо, когато е подложен на таблетиране и освен това неговото триене с металната стена е силно. Тези недостатъци се причиняват изтриване на пресформата или запушване, което пречи да се придаде достатъчна твърдост на желаната таблета, водещо до износване на стената на пресформата и на страничното лице на поансона. като дори понякога прави трудно движението на таблетната машина. С оглед на гореказаното, използването на DΊ манитол като ексцитиенг е сведено до много ограничен брой дозирани форми като таблети за дъвчене.
D-Манитолът е кристален прах, който има полиморфни формиукласифицирани като а-форма. β-форма и δ-форма, по образци на дифракция на Х-лъчи. [Walter-Levv. L. Acad.Sc. Paris, t. 267 Series C. 1779 (1968)]. За подобряване на способността за пресоване на кристален прах е известно най-общо, че кристалите се смилат, за да се увеличат точките на свързване и да се получи по-добра способност за таблетиране. Обаче, в случая с Dманитола простото му смилане до фин прах увеличава триенето с металната стена, когато е подложен на таблетиране. и също така включва проблеми с преработването му като запрашаване и понижаване на течливостта.
В Journal of Pharmaceutical Sciences. 53, (2) 188-192 (1964) има съобщение за метод за получаване на D-манитол подобрен по отношение на способността за таблетиране, който се състои в стапяне на D-манитол и незабавно охлаждане. Обаче, подобрението в способността за таблетиране.получено по този /
метод.не е достатъчно да отговори на изискванията на технологичния пропее. Освен това процедурата е специфична, така че е трудно да бъде приложена в промишлен мащаб, като остава проблема с разходите.
Техническа същност иа изобретението
Предмет на настоящото изобретение е получаването на D-манитол чрез проста процедура, който е превъзходен по свойства във вид на прах и драстично подобрен по способност за таблетиране.
Друг предмет на изобретението е създаването на метод за получаване на D-манитол.
- J
Друг предмет на настоящото изобретение е осигуряването на твърд състав?съдържащ D-манитол като ексципиент.
Тези предмети, както и други предмети и предимства на настоящото изобретение стават очевидни за специалистите от областта от следващото описание с позоваване на придружаващите го фигури.
Кратко описание на фигурите
Фигура 1 е графика?илюстрираща твърдостта на таблетираните продукти^приготвени в пример 1 и тази на таблетиран продукт,,приготвен в сравнителен пример 1, тук понататък. Във фигура 1 отвореният кръг и отвореният квадрат респективно показват сравнените габлетирани продукти като се използва нетретирана δ-форма кристали и β-форма кристали, докато затвореният кръг и затвореният квадрат респективно, показват резултатите^наблюдавани с габлегираните продукти^ приготвени чрез използване на обработените кристали от пример 1 и сравнителен пример 1.
Фигура 2 представя изображение чрез сканираща електронна микроскопия на D-манитол от настоящото изобретение^ получен в пример 1.
Фигура 3 е изображение чрез сканираща електронна микроскопия на б-форма на кристали.
Фигура 4 е съответно проби от D-манитол съгласно настоящото изобретение и б-форма и β-форма D-манитол на прах, изследвани с дифракция на Х-лъчи.
Фигура 5 са съответните твърдости на таблетирани продукги?приготвени в пример 2 и тази на таблетиран продуктприготвен в сравнителен пример 2 тук по-нататък.
Фигура 6 е графика.илюстрираща съответната твърдост на таблетпран продукт от пример 3 и тази на таблетиран продукт от сравнителен пример 3 тук по-нататък.
Фигура 7 е графика.илюстрираша съответната здравина на таблегирания продукт от пример 4 и тази на таблетирания продукт от сравнителен пример 4.
Фигура 8 е графика.илюстрираща връзката между количеството пречистена вода^използвана за обработка на δ-форма кристали със свойствата на получения D-манитол.
Настоящото изобретение се отнася, в резултат на интензивни изследвания, до метод за получаване на D-манитол с превъзходни свойства във вид на прах и подобрен по способност за таблетиране чрез прост метод. Намерено е. че когато δ-форма кристали се постави в допир с водоразтворим разтворителите се превръщат в β-форма на междинната повърхност на допиране^като се получават фини кристални утайки. Това явление подсказва на изобретателите, че може да се получи D-манитол^съставен от агрегати от фини кристали. Настоящото изобретение се допълва от по-нататъшни интензивни изследвания на авторите на изобретението^базиращи се на това предположение.
Така, съгласно настоящото изобретение е създаден Dманигол. който има специфична повърхност не по-малко от около 1 m2/g, в частност такъв D-манитол.съдържащ смес от δ-форма кристали и β-форма кристали.
В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до метод за приготвяне на D-манитол. който има специфична повърхност.не по-малка от около 1 m2 g . който се състои в обработка на δ-форма кристали от D-манитол е водоразтворим разтворител, последвана от сушене. В този аспект, за предпочитане е водорозтворимият разтворител да се използва в количество от около 3 до около 70 % тегл. на база теглото на б-форма кристалите на D-манитола.
В друг аспект съгласно настоящото изобретение е осигурен твърд състав^съдържащ D-манитол, който има специфична повърхност^не по-малка от 1 m2/g. За предпочитане твърдият състав съгласно настоящото изобретение съдържа още фармакологично активен компонент, например високочувствителен към влага компонент, в частност натриев 3R. 58-(-)-еритро-(Е)-7-[4-(4-флуорофенил)-2,б-диизопропил-5мегоксимегил-пирид-3-ил]-3.5-дихидрокси-хепт-6-еноат.
D-Манитолът от настоящото изобретение е само βформа кристали или смес от гях с б-форма кристали, която е агрегат ог кристали на D-манитол, чиято специфична повърхност е не по-малка от около 1 m2/g, за предпочитане не по-малка от около
1,5 ш2 е,нормално около 1.5 до около 4 т2,2.
Специфичната повърхност^използвана тук;е тази > изчислена по метода ВЕТ, най-общо широко използван.
От гледна гочка на удобство за използване като добавки или ексципиенти във фармацевтични препарати или хранителни продукти. D-манитолът за предпочитане е във форма на гранули от кристални агрегати, по-специално такива, чийто среден размер е около 0.05 до около 5,0 mm. повече за предпочитане около 0.08 до около 2.0 mm в диаметър. Обаче, формите на кристални агрегати не са специфично ограничени и всяка форма на кристални агрегати, която отговаря на изискванията и, напр. е мрежоподобна или подобна на тънки пластинките включва в настоящото изобретение, доколкото агрегатът има гореописаните свойства.
а-Формата, β-формата и б-формата на кристалите на D манитола.описани тук.са дефинирани в съгласие с класификацията на полиморфните форми чрез проби за дифракция на Х-лъчи. докладвана от Acad. Sc. Paris, t. 26. Series C. 1779, (1968) от Walter-Levy. L.
D-Манитолът съгласно настоящото изобретение може да се получи по метод, който се състои в обработка на б-форма кристалите.използвани каго изходен продукт с водоразтворим разтворител и след това сушене на обработения продукт, за предпочитане чрез подлагането му на бързо сушене, за да се причини превръщане на повърхността или вътрешността на изходните кристали във фини β-форма кристали. По-специално, методът обхваща етап на навлажнявана повърхността на б-форма кристалите с водноразтворим разтворител, за да се получи последователно превръщане на част или на всички б-форма кристали.взаимодействали с разтворителя в β-форма от повърхността навътре и етап на схщепе, та да се дидтисне нарастването на получените β-форма кристали. След това, нормално D-манитолът от настоящото изобретение съществува като смес от б-форма кристали и β-форма кристали. Съотношението на б-формата кристали и р-формата кристали в сместа се определя при горния етап на трансформация на кристалите и етапа на нарастване на кристалите. Обаче, то не е специфично ограничено.
За обработката на б-форма кристалите с водоразтворим разтворител може да се използва всяко средство, което може да омокри повърхността на индивидуалните кристали„без да ги разтвори напълно във водоразтворимия разтворител, например напръсквана на водоразтворим разтворител върху тънък слой от б-форма кристалите или разбъркване, докато се напръскват или накапване на водоразтворим разтворител върху δ-форма кристалите. И при тази обработка могат да съществуват в даден случай едновременно други компоненти, доколкото може да бъде навлажнявана повърхността на кристалите D-манитол. Например, както е описано в примерите по-нататък, обработка на част или на цялата смес на приготвен краен продукт,съдържащ D-манитол с водоразтворим разтворител също попада в обхвата на настоящото изобретение.
Примери на водоразтворим разтворител са пречистена вода, метанол. етанол. ацетон, или смеси от тях и съотношегниего на смесване се избира съответно в зависимост от необходимостта. Между тях пречистената вода, етанолът и смеси от тях се използват с предпочитание.
Количеството на водоразтворимия разтворител, кой го ще се използва.се избира подходящо съгласно специфичната обработка на кристалите, специфичния разтворител, който грябва да се използва или подобни, нормално в порядъка от около 3% до около 70%, за предпочитане около 15 % до около 40% тегл. на база, теглото на изходните кристали. Например, в случай на използване на метод^състоящ се в прибавяне на водоразтворим разтворител към изходните кристали и разбъркване на сместа, за предпочитане водоразтворимият разтворител се прибавя в количество от около 5 % тегл. или повече с оглед на скоростта на дифузия на водоразтворимия разтворител.
В етапа на сушене, за потискане на растежа на фините кристали?получени по гореописания метод, времето^което се изисква за сушене.за предпочитане е възможно най-кратко. Следователно, нормално, в много случаи се предпочита бързото сушене. От друга страна, изходните кристали продължават превръщането^причинено от обработката с водоразтворим разтворител, докато се завърши преминаването в β-форма. Следователно, сушенето при метода от настоящото изобретение се определя в зависимост от скоростта на преминаване на кристалите, като по такъв начин времето за сушене не е специфично ограничено. Така например в случай на метод^състоящ се в смесване на изхотните кристали с пречистена вода, предпочита се да се отстрани пречистената вода в рамките на 48 h. за предпочитане 16 h. повече за предпочитане 8 h. след като кристалите и пречистената вода са хомогенно смесени. Обаче, времето, разбира се. може да вапипа например в зависимост от метода на обработка, разтворителя и използвания метод на сушене. Примерите за методи на сушене включват сушене под вакуум, сушене на въздуха, сушене в кипящ слой и диелектрично високочестотно сушене и подобни, я между тях сушенето под вакуум е за предпочитане.
Така полученият D-манитол съгласно настоящото изобретение има гореописаната специфична повърхност и показва превъзходна способност за таблетиране. и може да се използва като ексципиент за директно таблетиране. мокро гранулиране или сухо гранулиране. Манитолът може да бъде използван като дооьр ексципиент в областта на фармацевтичните и хранителните продукти. Тай е специално полезен за производство на твърди състави^съдържащи фармакологично активна компонента, подсладител или подобни.
Твърдият състав от насюяшото изобретение съдържа D-манитол^имаш специфична повърхност^не по-малко от 1 пг g. Съставът от настоящото изобретение съдържа също, за предпочитане, фармакологично активна компонента, подсладител или подобни. Съставът може да съдържа фармакологично активна съставка, подсладител или подобни в ефективно количество от тях. В частност, съставът съгласно настоящото изобретение за предпочитане съдържа фармакологично активна компонента.
Примери за фармакологично активни съставки са физиологично активни пептиди. противотуморни средства, антибиотици, антипиретипи. аналгетици. противовъзпалителни средства, прогивокашлечни експекторанти, бронходилататори, седативни средства, мускулни релаксанти. антиепилептици. противоязвени средства, антидепресанти, антиалергични средства, кардиотоници. антиаригмични средства, вазодилататори, хипотензивни димретици. антидиабегични средства, антилипидемични средства, антикоагуланти, хемостатици, противотуберкулозни средства, хормони, антагонисти на наркотици, средства инхибираши костната резорбция, средства възбуждащи остеогенезата. средства инхибиращи ангиогенезата, витамини и подобни.
Примери за физиологично активни пептиди са LH-RII (хормон освобождаващ лутеинизиращ хормон) агонисти (U.S.Patents 3 853 837. 4 00 8 209 и 3 972 859; British Patent № 1 423 083; Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States of America. 78. 6509-6512 (1981), LH-RH антагонисти (US Patents 4 086 219. 4 124 577. 4 253 997. 4 3 17 815 и 5 480 868) инсулин, сомагостагин. соматостатинови производни (сандостатин. US Patent 4 087 390. 4 093 574. 4 100 117 и 4 253 998). растежен хормон, пролактин. адретокортикотропен хормон (АСТН). АСТН производни (напр. ебиратиди и пр.). меланоцитстимулиращ хормон (MSH). освобождаващ тиротропин хормон (TRH) и неговите производни (JP-A 50-121273 и JP-A 52-1 16465), гироид-стимулиращ хормон (TSH). лутеинизиращ хормон (LID. фоликулстимулиращ хормон (FSH). вазопресин, вазопрссинови производни (дезмопресин (Nippon Naibunpi Gakkaishi 54, 5,676-691 (1978), окситоцин. калцитонин. паратироиден хормон (РТН), гулкагон, гастрин. секретни, панкреозимин. холецистокинин. ангиотензин. лактоген от човешка плацента, човешки хорионгоиадотрспин (НСО), енкефалин. енкефалинови производни, (US Patent 4 277 394. ЕР-А 31567). ендорфин, киоторпин. интерферони (напр. IFN-α,.β.γ и пр.). интерлевкини (напр. IL-1. 2. 3. 4. 5. 6. 7, 8, 9. 10. 11. 12 и пр.), туфгсин, тимопоетин. ти.мозин. тимостимулин, тимусен хуморален фактор (THF), кръвен тимусен фактор (FTSj, и техни производни (U.S. Patent 4 229 43 81 и други тимусни фактори [Igaku no Ayumi, 125,10, 835-843 <1983). тумор некрозисен фактор (TNF), стимулиращи колонии фактори ( CSF. GCSF. GMCSF. MCSF, и пр.). мотилин. динорфин. бомбезин. неурогензин. церулеин, брадикинин, урокиназа. аспарагиназа, каликреин, субстанция Р. инсулиноподобни растежни фактори (IGF-I. IGF-ΙΓ), фактор на растежа на нервите (NGF), фактори на клетъчния растеж (EGF, TGF-ci, TGF-β. PDGF, кисел FGF, основен FGF и пр.), остеогенезисен фактор (ВМР), невротрофни фактори (NT-3, NT-4, CNTF, GDNF. BDNF и пр.), фактори на кръвосъсирването VIII и IX, лизозим хлорид, полимиксин В. колистин, грамицидин, бацитрацин и еритропоетин (ЕРО). тромбопоетин (ТРО). полипептиди с ендотелин антагонистична активност (ЕР-А 436 189, 457 195. и 496 452: JP-A 3-94692. JP-A 3-130299) и подобни.
Примери за противогуморни средства са блеомицин, метотрексат. актино.мицин D, митомицин С, винбластин сулфат, винкристин сулфат, даунорбицин, адриамицин, неокарциностатин, цитозин арабинозид, флуороурацил. гетрахидрофурил-5флуороурацил, клестин, пицибанил. лентинан. левамизол, бестатин. азимексон, глициризин. поли 1:С. поли A:U. поли ICLC и подобни.
Примери за антибиотици са гентамицин, дибекацин, канендомипин. ливидомицин, тобрамицин, амикацин. прадиомипин, сизомицин. тетрациклин хидрохлорид. окситетрациклин хидрохлорид. ролитетрациклин. доксициклин хидрохлорид. ампицилин, пиперацилин. тикарцилин. цефалотин, цефалоридин. цефотиам, цефсулодин, цефменоксим. цефметазол. цефазолин, цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, моксалактам. гиена.мицин, сулфазецин, азтреонам. цефотиам хексегил хидрохлорид, ацетоксиметил 6S >-6-[(R)-l-хидроксиегилj-
7-оксо-3-(3-пиридил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]хепт-2-ен-2карбоксилат и подобни.
Примери за антипиретиии. аналгетици и противовъзпалителни средства са салицилова киселина, сулпирин. флуфенамова киселина, диклофенак. индометацин, морфин, петидин хидрохлорид, леворфанол тартрат, оксиморфон и подобни.
Примери за противокашлечни експекторанти са ефесрин хидрохлорид. метилефедрин хидрохлорид, носкапин хидрохлорид, кодеин фосфат, дихидрокодеин фосфат, аллокламид хидрохлорид, клофеданол хидрохлорид, пикоперидамин хидрохлорид, клоперастин. протокилол хидрохлорид. изопро геренол идрохлорид, салбутамол сулфат, гербуталин сулфат и подобни.
Примерите за бронходилататори са фенилпропаноламин хидрохлорид, теофилин, салбутамол сулфат и подобни.
Примери за седативни средства са хлорпромазин.
прохлорперазин. трифлуоперазин. атропин сулфат.
метилскополамин бромид и подобни.
Примери за мускулни ре.таксанти са нридинол метансулфонат, тубокурарин хлорид, панкурониев бромид, и подобни.
Примери за антиепилептици са феиитоин. етосуксимид, ацетазоламид-натрий, хлордиазепсксид и подобни.
Примери за противоязвени средства са бензимидазолови съединения (U.S.Patent 4 045 563. 4 255 431. и 4 472 409; ЕР-А 45200. 5129, 174726, 175464 и 20^452: GB-A 2134523) метоклопрамид, хисгидин хидрохлорид и подобни.
Примери за антидепресантни средства са имипрамин. кломипрамин. ноксиптилин. фенелпин сулфат и подобни.
Примери за противоалергични средства са дифенхидрамин хидрохлорид, хлорфенирамин малеат, трипеленамин хидрохлорид. дифенилпиралин хидрохлорид. метоксифенамин хидрохлорид и подобни.
Примери за кардиотонини са гранс-л-оксокамфора. теофилол. аминофилин. егилефрин хидрохлорид и подобни.
Примери за антиаритмични средства са пропранолол. алпренолол, буфеголол. окспренолол и подобни.
Примери за вазодилататори са оксифедрин хидрохлорид, дилтиазем. толазолин хидрохлорид. хексобендин, баметан сулфат и подобни.
Примери за хипотензивни диуретици са хексаметониев бромид. пентрипий, мекамиламин хидрохлорид, екаразин хидрохлорид. клонидин и подобни.
Примери за антидиабетни средства са средства?
усилващи чувствителността към инсулин (ЕР-А 749751), воглибоза, миглитол, глимидин-натрий. глипизид. фенформин хидрохлорид, буформин хидрохлорид, метформин и подобни.
Примери за антилипидемични средства са натриев 3R, 55-(+)-еритро-(Е)-7-[4-(4-флуорофенил)-2.6-диизопропил-5метоксиметил-пирид-3-ил]-3,5-дихидрокси-хепт-6-еноат. правастагин-натрий, симвастатин, клинофибраг. клофибрат, симфибрат, безафибрат и подобни.
Примери за антикоагуланти са хепарнн-натрий и подобни.
Примери за хемостагици са тромбопластин, тромбин, менадион натрий бисулфит, ацетоменафтон. ε-аминокапронова киселина, гранексамова киселина, карбазоохром натриев сулфонат, аленохром моноаминогуанидин метансулфонат и подобни.
Примери за противотуберкулозни средства са изониазид. етамбутол, параминосалицилова киселина и подобни.
Примери за хормони са преднизолон, преднизолон натриев фосфат, дексаметазон натриев сулфат, бетаметазон натриев фосфат, хексоестрол фосфат, хексоестрол ацетат, метимазол и подобни.
Примери за антагонисти на наркотици са левалорфан тартрат, налорфин хидрохлорид. налоксон хидрохлорид и подобни.
Примери за средства инхибиращи костната резорбция са иприфлавон и подобни.
Примери за възбуждащи остеогенезага средства са полипетиди като BMP, РТН, TGF-β, IGF-1 и подобни, (2R, 4S)- (-)\-[4-(диетоксифосфорилмегил)фенил]-1,2,4,5-гетрахидро-4-метил7.8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид, 2-(3 пиридил)-етан-1,1-дифосфонова киселина и подобни.
Примери за инхибиращи ангиогенезата средства са инхибиращи ангиогенезата сгероипи [ Science. 221. 719 (1983)]. фумагилин (ЕР-А 325199). фумагилелови производни (ЕР-А 3570(51, 359036, 386667 и 415294' и подобни.
Примери за зитамини с„ лианкобаламин, аскорбинова киселина, пантотенова киселина и подобни.
Гореописаните фармакологично активни компоненти могат да бъдат във формата на фармацевтично приемливи соли. Примери за такива соли са соли с неорганични киселини (напр. солна киселина, сярна киселина, а: гна киселина и пр.). органични киселини (напр. карбоксилна киселина, бикарбоксилна киселина, янтарна киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, грифлуорооцетна киселина, и пр. ·. неорганични основи (напр. на алкални метали като натрий, калии и пр. и алкалоземни метали като калций, магнезий и пр.) и органични основи (органични амини, като триетиламин. и пр.) и сновни аминокиселини като аргинин и пр.').
Между гореописаните фармакологично активни компоненти, тези.които са чувствителни към влагаха способни да / * / показват промени в техните свойства през време на производството на фармацевтични препарати по обичайната фармацевтична техника и са трупни за преработка. Настоящото изобретение е приложимо и към такива високочувствителни към влага съставки и осигурява нов метод за производство на фармацевтични препарати от такива високочувствителни към влага фармакологично активни компоненти.
Терминът “високочувствителен към вага компонент означава компонент^който претърпява химични промени (разлагане, оцветяване и подобни) или физиологични промени (промяна на кристалната форма и подобни)^дължащи се на присъствието на вода.
Фармакологично активните съставки са за предпочитане физиологично активни пептиди. антибиотици, бронходилататори. антилипидемични средства и витамини. Повече за предпочитане, фармакологично активният компонент е антилипидемично средство, в частност натриев 3R.5S-(-)-epiiTpo-(E)-7-[4-(4флуорофенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметил-пирид-3-ил]-3.5дихидрокси-хепт-6-еноат.
Примери за подсладители са нишестена захар, редуцирана малтоза, сорбитол, захароза. фруктова. лактоза, мед. ксилитол, захарин, глицириза и екстракти от нея. глициретинова киселина, чай от хидрангеа, аспаргам и подобни. Между тях предпочитан е аспартамът, който е високо чувствителен към влага компонент.
В допълнение към горните D-манитол и компоненти, твърдият състав съгласно настоящото изобретение може да съдържа още други ексципиенти. разпадащи средства, свързващи средства, хлъзгащи средства, смазващи средства или подобни, които са обичайто използвани за приготвяне на хранителни продукти или лекарства. Примери за такива ексципиенти са лактоза, нишесте, захароза, кристална целулоза, безводен калциев хидрогенфосфат и калциев карбонат. Разпадащи средства са например с нисши заместители хидроксипропилметилцелулоза. карбоксиметилцелулоза, калциева карбоксиметилцелулоза, кармелоза, кроскармелоза-натрий, натриево карбоксиметил нишесте, частично клайстеризирано нишесте и кросповидон. Свързващи средства са например метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, предварително клайстеризирано нишесте, акациева гума, агар, желатина, трагаканта. натриев алгинат, поливинилпиролидон и поливинилалкохол. Хлъзгащи средства са например хидратиран силиконов диоксид. лека безводна силициева киселина, синтетичен алуминиев силикат, синтетичен хидроталцит, сушен алуминиев хидроксид гел, каолин, калциев силикат и магнезиев метасиликат алуминат. Смазващи средства са например магнезиев стеарат, калциев стеарат, стеаринова киселина, талк, натриев лаурилсулфат. хидрогенирани растителни масла, микрокрисгален восък, естер на захароза с мастна киселина и полиетиленгликол.
Докаго твърдият състав съгласно изобретението може да бъде произведен по известна от самфебе си техника, Dманиголът съгласно настоящото изобретение може да се използва в етапа на производство в предварително приготвена форма или може да бъде прибавен под формата на изходни кристали, за да се превърнат в желаната кристална форма през време на процеса на приготвяне на фармацевтични и хранителни продукти.
Тъй като D-манитолъ! от настоящото изобретение, който има увеличени свързващи точки^дължащи се на микрокристализацията на първичните частички^като се запазват присъщите химически и биологически свойства, има превъзходна съвместимост и способност за таблетиране, той е забележително полезен като експипиенг. Съгласно метода от настоящото изобретение, D-манитолът може да бъде приготвен удобно и безопасно. Така настоящото изобретение допринася много за дизайна на пови фармацевтични препарати и хранителни продукти и за развитието на техниките на фармацевтичното производство и производството на храни.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите сравнителни примери и примери допълнително илюстрират настоящото изобретение, но те не ограничават обхвата на настоящото изобретение.
В сравнителните примери и примерите β-формата и оформага на кристалите от D-манитол са прогогвени по същество по същия начин,както е описано в Microscope, 18, 279-285 (1970).
Сравнителен пример 1
Към 100 g от β-форма кристали D-манитол се прибавя g пречистена вода. Сместа се разбърква в хаван в продължение на 3 min, за да се навлажнят кристалите равномерно, които се подлагат на сушене под вакуум (40°С, 16 h), последвано ог пулверизиране през сито № 16 меша. Така получените частици (специфична повърхност: 0.5 m2 g) се подлагат на габлетиране при следните условия:
Таблетна машина: Autograph (Shimadz Seisakusho Lid/ Скорост на таблетиране: 10 mm/min
Поансон: 10 ттф. плосък.
Тегло: 400 mg
Сравнителен пример 2
В разбъркван гранулатор (Powrex. Vertical Granulator
VG10 type) 1500 g кристали от D-манитол β-форма се овлажняват равномерно с 375 g пречистена вода (200 об/мин, 2 min), които се подлагат на сушене под вакуум (40°С. 16 h). последвано от смилане в електрическа мелница (Showa Kagaku, Р-З type, размер на секачите: 1.5 ттф). Така полученият прах (специфична повърхност : 0.5 m2/g ; тук по-нататък наричани β-форма кристали AG) се смесва както в следващата рецепта и се подлага на таблетиране при следните условия:
Рецептура:
β-форма кристали AG 709,2 g фенилнропаноламин хидрохлорид 78.8 g магнезиев стеарат 12,0 g
Общо 800,0 g
Таблетна машина: Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
Налягане при таблетиране: 1200-2400 kg cm2
Честота на завъртане: 30 обу мин
Поансон: 8,0 ттф, плоско лице, скосен край.
Тегло: 180 mg
Сравнителен пример 3
В разбъркван гранулатор (Powrex. Vertical Granulator
VG 10 type) смес от 1267.2 g кристали от D-манитол β-форма и
316.8 g фенилпропаноламин хидрохлорид се навлажняват равномерно с 240 g пречистена вода (200 об мин. 2 min), след което се подлагат на сушене под вакуум (40°С. 16 h).последвано от смилане в електрическа мелница (Showa Kagaku. Р-З type, размер на секачите: 1,5 ттф). Смес or 792,0 g от така получения прах и 8.0 g магнезиев стеарат се подлага на таблетиране при следните условия:
Таблетна машина: Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
Налягане при таблетиране: 100-3000 kg. cm2
Честота на завъртане: 30 об/.мин
Поансон: 8,0 шптф, плоско лице, скосен край
Тегло: 180 mg
Сравнителен пример 4
В разбъркван гранулатор (Powrex, Vertical Granulator
VG 10 type) 1500 g кристали от D-манитол β-форма се навлажняват
- 19 равномерно с 375 g пречистена вода (200 об/мин, 2 min) и се подлагат на сушене под вакуум (40:С. 16 h), последвано от смилане в електрическа мелница (Showa Kagaku, Р-З type, размер на секачите: 1.5 ттф). β-форма кристалите AG (специфична повърхност: 0,5 m2/g) се смесват както в следващата рецептура и се подлагат на сухо гранулиране. Така получените гранули се смилат в електрическа мелница (Showa Kagaku, Р-З type, размер па секачите: 2.0 ттф).
Рецептура:
β-форма кристали AG 709.2 g фенилпропаноламин хидрохлорид 78,8 g магнезиев стеарат 12.0 g
Общо 800,0 g
Машина: Roller compactor (Freund, model-mini)
Честота на завъртане: 20 об мин
Налягане при таблетиране: 50 kg.'cm' Дебелина на частиците: около 2.0 mm
Пример 1.
Към 100 g кристали D-манитол δ-форма се прибавя 20 g пречистена вода. Сместа се разбърква в хаван в продължение на 3 min. за да се навляжнят равномерно кристалите, които се подлагат на сушене под вакуум (40°С, 16 h). последвано от пулверизиране през сито 16 меша. Така полученият прах се подлага на формоване под налягане при същите условия както в сравнителен пример 1. От друга страна, като сравнителен таблетиран продукт се приготвят габлетирани продукти,като се използват необрабо гвани кристали от D-манитол б-форма ('специфична повърхност: 0.5 m“/g) по същество по същия начин. Твърдостта на така получения таблетиран продукт и гази на таблетирания продукт от сравнителен пример 1 се определя! чрез инструмент за измерване на силата на строшаване на таблетата (Toyama Sangvo). Като резултат на измерването не се установява разлика в твърдостта при гореописаните условия на таблетиране между трите габлетирани продукта^като се използват необработвани кристали δ-форма, необработвани кристали β-форма и обработвани кристали β-форма (Сравнителен пример 1). Твърдостта на таблетирания пподмкг.поиготвен в този примеп 1,е забележимо по-висока в сравнение с таблетиран продуктлтриготвен.като се използва необработвана δ-форма кристали или обработвана β-форма кристали (Фиг. 1). И D-манитолъг от гози пример 1. при наблюдение чрез сканираща електронна микроскопия е различен от изходните кристали (Фиг. 3), като порьозните частици се състоят от фини кристални агрегати от D-манитол (Фиг.2>. чийто измерен спектър на дифракция на X-лъчите потвърждава превръщането на 5формата в β-форма (Фиг.4).
Пример 2.
В разбъркван гранулатор (Powrex, Vertical granulator VG 10 type) 1500 g кристали D-манитол δ-форма се навлажняват равномерно с 375 g пречистена вода (200 об/мин, 2 min), които се подлагат на сушене под вакуум (40гС, 16 iiy последвано ог смилане в електрическа мелница (Showa Kagaku. Р-З type, размер на секачите: 1.5 тшф). Така полученият прах (специфична
-t повърхност : 1.9 m/g; гук но-нагатък наричан δ-форма кристали AG ) се смесва както в следващата рецептура и се подлага на таблетиране. Твърдостта на така получения таблетиран продукт и тази на таблетирания продукт от сравнителен пример 2 се измерват чрез инструмент за измерване на силата на строшаване на таблетата (Toyama Sangyo). Резултатите показват, че габлетираният продукт ог пример 2 показва забележително превъзходна способност за таблетиране и дава достатъчна твърдост при ниско налягане на таблетиране, докато таблетираният продукт от сравнителния пример 2 показва слаба способност за таблетиране и запушване,настъпващо с налягане на таблетиране от 1800 kg. cm или повече, като се получават незадоволителни таблети (Фиг. 5)
Рецептура:
δ-форма кристали AG 709.2 g фенилпропаноламин хидрохлорид 78.8 g магнезиев стеарат 12,0 g
Общо 800.0 g
Таблетна машина : Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho) Налягане за таблетиране: 600 - 1800 kg/cm2
Честота на завъртане : 30 об/мин
Поансон: 8,0 шшф, плоско лице, скосени краища Тегло: 180 mg
Пример 3.
В разбъркван гранулатор (Powrex, Vertical granulator VG 10 type) смес от 1267.2 g кристали от D-манитол δ-форма и 316,8 g фенилпропаноламин хидрохлорид се навлажнява равномерно с 240 g пречистена вода (200 об/мин, 2 min), която се подлага на сушене под вакуум (40°С, 16 h), последвано от смилане в елетрическа мелница (Showa Kagaku. Р-З type, размер на секачите 1.5 ттф). Смес от 792,0 g от така получения прах и 8,0 g магнезиев стеарат се подлага на таблетиране при следните условия. Твърдостта на таблетирания продукт се определя чрез инструмент за измерване • -ί-Λ* на силата на строшаването на таблетата (Toyama Sangvo). В резултат на измерването, таблетираният продукт от този пример 3 показва забележително превъзходна способност за таблетиране и има достатъчна твърдост, докато таблетираният продукт от сравнителен пример 3, който е приготвен чрез използване на βформа на кристали на D-манитол,по-казва слаба способност за таблетиране и настъпва запушване при налягане на таблетиране 2000 kg.'cni2 или повече,като не се полхчават задоволителни таблети (Фиг. 6).
Таблетна машина : Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
Налягане при таблетиране: ИФО-ЗООО kg/cm'
Честота на завъртане: 30 об. мин
Поансон: 8,0 ттф, плоско лице, скосени краища
Тегло: 180 mg
Пример 4,
В разбъркван гранулатор (Powrex, Vertical granulator VG type) 1500 g кристали D-манитол δ-форма се навлажняват равномерно с 375 g пречистена вода (200 об/мин, 2 min), които се подлагат на сушене под вакуум (40°С, 16 h), последвано от смилане в електрическа мелница (Showa Kagaku. Р-З type, размер на секачите: 1.5 ттф). Така получените З-форма кристали AG (специфична повърхност: 1,9 m2 g ) се смесват както в следващата рецептура и се подлагат на сухо гранулиране при същите условия както в сравнителен пример 4. Така получените гранули се смилат в електрическа мелница (Showa Kagaku. Р-З type, размер на секачите 2.0 ттф). Здравината на гранулите се измерва чрез инструмент^измерващ здравината на гранулата (Okada Seiko,Grano) и резултатите са показани на Фиг. Т от която изчислената (п=30; 1.0-2.0 mm) средна здравина на гранулите на двата продукта е такава, че средната здравина на гранулите от този пример 4 е
601,7 g, докаго гази на гранулите от сравнителен пример 4 е
292.0 g.
Както е видно от резултатите, рецептурата от този пример 4. като се използват δ-форма кристали АО^дава твърди гранулирсьдържащи малко микропрашинки^и показва превъзходни свойства за напълване в капсули. От друга страна, тъй като здравината на гранулиге.получени с рецептурата в сравнителен пример 4. като се използват β-форма кристали AG^He е достатъчна.
напълването им в капсули е трудно.
Рецептура:
δ-форма кристали AG 709,2 g фенилпропаноламин хидрохлорид 78,8 магнезиев стеарат 12,0 g
Общо 800,0 g
Пример 5,
В разбърквани гранулатори (Powrex, Vertical granulator VG 10 type)jBceKH съдържащ 1000 g кристали D-манитол б-форма, се прибавят респективно, наведнъж 50, 100, 150, 200, 250 и 300 g пречистена вода (5-30 % тегл. на база теглото на манитола). Съответните смеси се разбъркват (2 min, 200 об/мин), след което се сушат под вакуум (40°С, 16 h). Всеки изсушен материал се смила на електрическа мелница (Showa Kagaku, Р-З type, размер на секачите: 1,5 ттф). Така полученият прах (специфични повърхности : 1,0. 1,4, 1,7, 1,9, 3,5 и 2.7 m2/g респективно) се подлага на таблетиране при следните условия. Твърдостта на таблетирания продукт се определя чрез инструмент за измерване на силата на строшаване на таблетата (Toyama Sangyo).
Специфичната повърхност на праховете се измерва по ВЕТ метода. Резултатите показват, че обемът на използваната вода за обработка «'«казва влияние върху специфичната повърхност на продукта^ получен чрез обработката на кристалите до съответното влияние върху твърдостта на таблетирания продукт (Фиг. 8). Във фиг. 8. числени те стойности в скоби показват тегловния % на използваната пречистена вода спрямо теглото на кристалите от Dмонитол 5-форма.
Таблетна машина: Correct 19 AWC (Kikusui Seisakusho)
Налягане при габлегиране: 2000 kg/cm2
Честота на завъртане: 30 об/мин
Тегло: 180 mg
Пример 61
5,043 kg δ-форма кристали D-манитол се обработват в миксер с висока степен на срязване (Loedige MGT-30) с гранулираща течносг^съдържаша б g натриев 3R,5S-(~)epHTpo-(E)[4-(4-ф луорофенил )-2.6-диизопропил-5-метокс иметил-пирид-3ил]-3.5-дихидрокси-хепт-6-еноаг (церивастатин), 108 g поливинилпиролидон (поливидон 25) и 420 g пречистена вода. Мократа маса за гранулиране се сгрива и след това се суши в сушилня с кипящ слой (температура на входящия въздух 60-80°С)? докато се достигне съдържание на остатъчна влага за предпочитане 1,5 % или по-малко. Гранулите се пресяват (вибрационно сито. 0,8 mm) и след това се смесват с 162 g кросповидон и 81 g магнезиев стеарат. Таблетиране на гранулите при следващите условия води до получаване на таблети с благоприятна твърдост.
Таблетна машина: Kilian Т 200: Сила на таблетиране: 68 kN; Размер на поансона: 6 mm диаметър; 9 mm радиус на кривината: Тегло на таблетата: 90 mg.

Claims (8)

1. D-манитол със специфична повърхност?не по-малка от около 1 m2/g.
2. D-манитол съгласно претенция 1. характеризиращ се е това, че е смес от δ-форма кристали и β-форма кристали.
3. Метод за получаване на D-манитол^притежаващ специфична повърхносг.не по-малка от около 1 m2/g, характеризиращ се с това, че кристалите от D-манитол δ-форма се обработват с водоразтворим разтворител, последвано от сушене.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че водоразтворимият разтворител се използва в количество от около 3 до около 70 % тегл. на база теглото на δ-формата кристали от D-манитол.
5. Твърд състав, характеризиращ се с това, че съдържа D-манитол със специфична повърхност?не по-малка от около 1 m2/g.
6. Твърд състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съдържа още фармакологично активен компонент.
7. Твърд състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че фармакологично активният компонент е високочувствителен към влага компонент.
8. Твърд състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че високочувствителниягкъм влага компонент е натриев ЗИ,58-(+)-еритро-(Е)-7-[4-(4-флуорофенил)-2,6-диизопропил-5метоксиметил-пирид-3-ил]-3,5-дихидрокси-хепт-6-еноат.
BG102818A 1996-04-16 1998-10-07 D-манитол и метод за неговото получаване BG63460B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9440196 1996-04-16
PCT/JP1997/001286 WO1997038960A1 (en) 1996-04-16 1997-04-14 D-mannitol and its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102818A BG102818A (bg) 1999-05-31
BG63460B1 true BG63460B1 (bg) 2002-02-28

Family

ID=14109240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102818A BG63460B1 (bg) 1996-04-16 1998-10-07 D-манитол и метод за неговото получаване

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6503918B2 (bg)
EP (1) EP0902777B2 (bg)
KR (1) KR20000005486A (bg)
CN (1) CN1221398A (bg)
AT (1) ATE202768T1 (bg)
AU (1) AU718658B2 (bg)
BG (1) BG63460B1 (bg)
BR (1) BR9708672A (bg)
CA (1) CA2251092A1 (bg)
CU (1) CU22776A3 (bg)
CZ (1) CZ333698A3 (bg)
DE (1) DE69705516T3 (bg)
DK (1) DK0902777T4 (bg)
EA (1) EA000968B1 (bg)
ES (1) ES2158540T5 (bg)
GR (1) GR3036760T3 (bg)
HU (1) HUP9902165A3 (bg)
ID (1) ID16566A (bg)
IL (1) IL126580A (bg)
NO (2) NO311349B1 (bg)
NZ (1) NZ332313A (bg)
PL (1) PL329614A1 (bg)
PT (1) PT902777E (bg)
SK (1) SK282768B6 (bg)
TR (1) TR199802079T2 (bg)
TW (1) TW515787B (bg)
WO (1) WO1997038960A1 (bg)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10008506A1 (de) * 2000-02-24 2001-09-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen
FR2807034B1 (fr) † 2000-03-29 2002-06-14 Roquette Freres Mannitol pulverulent et son procede de fabrication
US20040022848A1 (en) * 2000-09-19 2004-02-05 Hiroshi Kikuchi Medicinal composition
US6855333B1 (en) 2000-10-03 2005-02-15 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid thyroid drug formulations
US6979462B1 (en) 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
DE10161402A1 (de) * 2001-12-13 2003-06-18 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem beta-Mannit
ES2752452T3 (es) * 2002-05-14 2020-04-06 Dupont Nutrition Usa Inc Composiciones de hidrocoloides de celulosa microcristalinas codesgastadas por atrición y método para su fabricación
US8163797B2 (en) * 2003-12-31 2012-04-24 Actavis Elizabeth Llc Method of treating with stable pravastatin formulation
US7879382B2 (en) * 2005-09-30 2011-02-01 Fmc Corporation Stabilizers and compositions and products comprising same
CA2634232C (en) * 2005-12-28 2013-08-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of producing solid preparation disintegrating in the oral cavity
CA2642952C (en) 2006-02-20 2014-09-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising oseltamivir phosphate
US7998505B2 (en) * 2006-10-27 2011-08-16 Fmc Corporation Dry granulation binders, products, and use thereof
EP2133096A4 (en) 2007-03-13 2011-11-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co IN THE MOUTHING TABLET
US8389778B2 (en) * 2007-05-22 2013-03-05 Aptuit (West Lafayette), Llc Preparation of mannitol modification III
DE102007052070A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Candesartancilexetil
EP3093011B1 (de) 2010-12-17 2021-03-24 Merck Patent GmbH Verfahren zur herstellung von direkt tablettierbarem delta-mannit
US9055757B2 (en) 2011-10-05 2015-06-16 Fmc Corporation Stabilizer composition of co-attrited microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose, method for making, and uses
WO2013052114A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Fmc Corporation Stabilizer composition of microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose, method for making, and uses
CN103987273B (zh) 2011-12-09 2018-07-27 Fmc有限公司 具有优良胶强度的共磨碎的稳定剂组合物
WO2016012854A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-28 Roquette Freres Sugar compositions for tableting by direct compression
IT201900002857A1 (it) 2019-02-27 2020-08-27 Ntc S R L Procedimento di riempimento di contenitori con una polvere
CN113116843A (zh) * 2021-05-11 2021-07-16 福建海西新药创制有限公司 一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3145146A (en) 1961-10-31 1964-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical Modified mannitol for pharmaceutical tablets
DE3245170A1 (de) 1982-12-07 1984-06-07 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verbesserter sorbit, verfahren zur herstellung und verwendung
FR2571046B1 (fr) 1984-10-03 1987-10-16 Roquette Freres Procede de preparation de mannitol granulaire directement compressible
FR2571045B1 (fr) 1984-10-03 1987-12-11 Roquette Freres Mannitol granulaire directement compressible et son procede de fabrication
JPH0653658B2 (ja) 1984-12-17 1994-07-20 中外製薬株式会社 安定な錠剤の製造法
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
ATE128959T1 (de) 1989-01-24 1995-10-15 Spi Polyols Inc Kryoschützende kristalline sorbitolkügelchen.
ATE99545T1 (de) 1989-03-29 1994-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zusammensetzung mit einer verbindung der vitamin b-gruppe und ihre herstellung.
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
HU217629B (hu) * 1991-12-12 2000-03-28 Novartis Ag. Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
FR2710637B1 (fr) † 1993-09-28 1995-12-08 Roquette Freres Mannitol pulvérulent de friabilité modérée et son procédé de préparation.
AUPM411494A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
US6235947B1 (en) * 1997-04-14 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. D-mannitol and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
EP0902777B2 (en) 2004-06-16
NO984803L (no) 1998-12-16
ES2158540T3 (es) 2001-09-01
GR3036760T3 (en) 2001-12-31
ID16566A (id) 1997-10-16
AU718658B2 (en) 2000-04-20
CA2251092A1 (en) 1997-10-23
DK0902777T3 (da) 2001-09-24
DE69705516T2 (de) 2002-04-25
BG102818A (bg) 1999-05-31
DE69705516D1 (de) 2001-08-09
SK282768B6 (sk) 2002-12-03
US6503918B2 (en) 2003-01-07
NO311349B1 (no) 2001-11-19
EP0902777B1 (en) 2001-07-04
NO20012249D0 (no) 2001-05-07
HUP9902165A2 (hu) 1999-11-29
TW515787B (en) 2003-01-01
AU2522297A (en) 1997-11-07
NO984803D0 (no) 1998-10-15
IL126580A0 (en) 1999-08-17
EA000968B1 (ru) 2000-08-28
WO1997038960A1 (en) 1997-10-23
US20020107420A1 (en) 2002-08-08
CN1221398A (zh) 1999-06-30
BR9708672A (pt) 1999-08-03
EP0902777A1 (en) 1999-03-24
PL329614A1 (en) 1999-03-29
ES2158540T5 (es) 2004-11-16
SK143298A3 (en) 1999-04-13
PT902777E (pt) 2001-11-30
CU22776A3 (es) 2002-07-24
DE69705516T3 (de) 2004-09-30
NZ332313A (en) 2000-02-28
IL126580A (en) 2001-08-08
NO20012249L (no) 1998-12-16
EA199800888A1 (ru) 1999-04-29
HUP9902165A3 (en) 2001-01-29
ATE202768T1 (de) 2001-07-15
CZ333698A3 (cs) 1999-01-13
DK0902777T4 (da) 2004-10-11
KR20000005486A (ko) 2000-01-25
TR199802079T2 (xx) 1999-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63460B1 (bg) D-манитол и метод за неговото получаване
US6235947B1 (en) D-mannitol and its preparation
EP0580428B1 (en) Microparticle preparation and production thereof
EP0535937B2 (en) Prolonged release microparticle preparation and production of the same
US6113941A (en) Substained release microcapsule of physiologically active compound which is slightly water soluble at pH 6 to 8
EP1940359B1 (de) Verfahren zur herstellung von direkttablettierbaren ibuprofen-formulierungen
JP3126683B2 (ja) Ｄ−マンニトールおよびその製造法
EP2814465B1 (en) Pharmaceutical formulation having improved stability
US20010001106A1 (en) D-mannitol and its preparation
US7018653B2 (en) Method for preparing solid dosage form of desmopressin
CN102247367B (zh) 一种含替米沙坦氨氯地平药物组合物及制备方法
CN1805741A (zh) 利用湿法造粒制备的稳定的阿托伐他汀组合物
Singh et al. Liquisolid compacts of glimepiride: an approach to enhance the dissolution of poorly water soluble drugs
DE60303872T2 (de) Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierungsform von Desmopressin
JP2001114712A (ja) Ｄ−マンニトールおよびその製造法
JPH1135487A (ja) 錠剤用組成物及び打錠方法
JP3232687B2 (ja) イミダプリル含有製剤
US20120100211A1 (en) Material and process for incorporation of low dosage active pharmaceutical ingredients and use thereof
EP2808012A1 (en) Method for producing dosage form comprising odanacatib
EP2621472A1 (en) Dry processing of atazanavir