KR19990076773A - 1-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸의 선택적 염소화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제초제인 에틸 α-2-디클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트를 제조하는 공정에서의 중간체인 4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸에 결합된 1-(2-플루오로페닐)기의 4번 위치를 우수한 수율로 염소화시키는 방법을 개시한다. 이 방법은 염소 기체를 3개의 개별적인 단계로 첨가하고 각 염소 첨가 단계가 끝날 즈음 염화수소 부산물을 제거함을 포함한다.
Description
타겟 제초제를 효율적으로 제조하기 위한 초기 시도는 1-(5-아미노-2-플루오로-4-클로로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 2-플루오로아닐린으로부터 8단계에 걸쳐 제조하는, 미국 특허 제 4,818,275 호의 실시예 1에 교시된 방법에 집중되어졌다. 이 방법에서는, 2-플루오로아세트아닐리드를 p-디옥산중 염화설포닐과 반응시켜 고리를 닫히게 하여 트리아졸을 생성시키기 전에 페닐 고리를 4번 위치에서 염소화시킨다. 그러나, 이 방법은 지나치게 많은 단계로 이루어져 있고 총 수율이 낮다는 점에서 분명히 만족스럽지 못하다.
복잡한 분자를 제조하기 위한 다단계 공정의 효율은 각 단계에서의 수율을 최적화시킴으로써 개선시킬 수 있지만, 보다 적은 단계로 이루어진 공정을 사용하면 훨씬 더 높은 효율을 달성할 수 있을 것이다. 현재 6단계로만 이루어진 새로운 방법을 사용하여 타겟 제초제를 보다 효율적으로 제조할 수 있음이 밝혀졌다. 첫번째 단계에서는, 2-플루오로하이드라진을 환화시켜 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하고, 이를 염소화시켜 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 세 번째 단계에서는 염소화된 생성물을 디플루오로메틸화시켜 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 또다른 방법으로는, 덜 바람직한 방법으로서, 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 우선 디플루오로메틸화시킨 후에 염소화시킨다. 세 번째 단계의 중간체를 질소화시켜 1-(4-클로로-2-플루오로-5-니트로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하고, 이를 환원시켜 상응하는 1-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 마지막 단계에서는 5-아미노 유도체를 디아조화/아릴화시켜 타겟 제초제를 수득한다.
본 발명은 페닐 고리의 염소화 방법에 관한 것이다. 특히는 본 발명은 제초제인 에틸 α-2-디클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트("타겟 제초제(Target Herbicide)")를 제조하는 공정에서의 중간체인 4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸에 결합된 1-(2-플루오로페닐)기의 4번 위치에 염소 원자를 위치시키는 방법을 개시한다.
본 발명은 상기 방법에서 가장 중요한 중간체인 두 번째 단계의 생성물 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을, 본원에서 개시되고 청구된 신규한 방법에 의해서 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 염소화에 의해 놀랍게 높은 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다. 또다른 방법으로는, 그러나 덜 바람직한 방법으로서, 염소화 반응을 출발 물질의 칼륨염상에서 수행할 수 있다.
전술된 6단계 공정에 대해 첫 번째로 고려할 것은, 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 높은 수율로 염소화시키는 것이 대규모로는 수행하기 어려울 것으로 생각된다는 것이다. 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 8단계 공정의 유사한 염소화에 사용되는 염소화 시약인 염화설포닐로 염소화시키려는 시도는 매우 낮은 수율을 나타내기 때문에 불만족스럽다. 예를 들면, 한 실험에서 기체 크로마토그래피(GC)에 의해 측정된 18시간후의 수율은 약 8면적%에 불과했다. (본원에서 기술된 염소화 반응에서, 면적%는 생성물의 실제 수율을 나타내는 것이 아닌데, 왜냐하면 면적%는 GC에 의해서 검출되지 않는 부산물은 반영하지 않기 때문이다. 그러나, 면적%는 반응이 진행되는 정도, 즉 출발물질의 %전환율을 나타낸다.) 실험실에서 염소 원소로 염소화시키려는 초기 시도에서는 실질적으로 과량의 염소를 사용할 경우에서조차도 70%의 실제 수율이 얻어졌다. 이 반응은 실험 공장에서 수행시키기에는 적합하지 않았다.
놀라웁게도 본 발명에 이르러, 약 1몰당량의 염소 기체를 각각 포함하는 3개의 개별적인 공급물로 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 염소화시킨 후 공급물을 공급하는 사이사이에 부산물인 염화 수소를 제거하면 4,5-디하이드로-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을, 95% 이상의 순도로 실험실의 경우에는 82 내지 87%의 수율 및 실험 공장에서는 75 내지 80% 이상의 수율(약 97%의 전환율에 해당됨)로 일관되게 얻을 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 방법에서는 총 3몰당량의 염소 원소를 각각 대략 1몰당량씩 반응 혼합물에 공급한다. 이 3개의 염소 공급물이 공급된 후에 주로 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸로의 전형적인 전환율은 각각 약 50면적%, 75면적% 및 97면적% 이상이다.
이러한 탁월한 수율을 얻는데 있어서 가장 중요한 점은 1몰당량씩의 염소 공급물을 공급한 후에 염소화 단계 동안에 생성되는 염화수소 기체를 제거하는 것이다. 염화수소가 반응 혼합물에 남아있는 경우, 이 염화수소는 반응을 중단시키고/시키거나 아세토니트릴 용매와 반응하여 생성물의 수율을 감소시킨다. 우선 진공 스트립(strip)을 사용한 후 임의로 질소로 퍼징(purging)시켜 염화수소를 반응 혼합물로부터 가능한 정도로 제거한다. 염화수소 농도가 낮아지면 반응 혼합물의 부식성이 감소되는데, 이는 반응, 여과 및 취급 단계에서 특히 중요해진다. 본 발명의 바람직한 방법에서는 1당량의 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 니트로메탄 또는 니트로벤젠, 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 용매에 용해시킨다. 용매에 용해된 상기 2-플루오로페닐 유도체의 농도는 용매 부피에 대한 2-플루오로페닐 유도체의 중량%로 나타내었을 때 약 5 내지 70%, 바람직하게는 약 10 내지 35%, 가장 바람직하게는 15 내지 25%이다. 사용된 용매는 새것이거나 이전 염소화 반응이 수행된 후에 재순환된 것이거나, 새것과 재순환된 것의 조합일 수 있다. 그 결과 수득된 슬러리를 염소화 단계 동안에 약 0 내지 약 75℃, 바람직하게는 상온(예를 들면 23℃) 내지 50℃, 가장 바람직하게는 30 내지 40℃의 온도에서 교반시킨다. 본 발명을 실험 공장 규모로 실행시키는 경우, 약 300 내지 500mmHg의 진공하에서 폐쇄된 시스템에서 염소를 첨가하는데, 이는 염소 기체 첨가시 생기는 압력 상승을 완화시킨다. 본 발명을 실험실 규모로 실행시키는 경우에는 염소화를 상압에서 통상적인 방법으로 수행시켜도 뚜렷한 부정적 결과가 나타나지 않는다. 적절한 흡착을 보장하는데에는 염소 기체의 공급 속도가 중요하다. 실험 공장 규모로 실행시키는 경우, 반응기 압력은 반응 속도에 대한 염소 기체 첨가 속도에 의해 좌우된다. 염소 기체의 첨가 속도를 바람직하게는 약 0.5lb/분으로 조절하여 반응기내의 압력을 15psig 미만으로 유지하는 것이 바람직하다. 바람직한 온도 범위에서의 반응 혼합물의 경우, 0.8 내지 1.6몰당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.5몰당량의 염소 기체를, 반응 혼합물의 온도를 50℃ 미만, 바람직하게는 30 내지 40℃로 유지하게 하는 속도로 반응 혼합물 표면 아래에 첨가한다. 상기 조건을 유지시키면서 염소 기체의 첫 번째 공급을 완결시키는데 소요되는 시간은 약 10분 내지 2시간, 바람직하게는 20분 내지 1시간이다. 염소 기체의 첫 번째 공급을 완결시키면, 반응 혼합물을 약 30 내지 50℃, 바람직하게는 30 내지 40℃의 온도가 되게 하면서 1 내지 10시간동안, 바람직하게는 3 내지 6시간의 일시 대기시간(hold time)동안 교반시킨다. 그 후에 기체 크로마토그래피 방법에 의해 측정한 바에 따르면, 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸에서 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸로의 전환율은 약 50%(면적%)이다. 일시 대기시간이 지난후 반응 혼합물을 30 내지 40℃의 바람직한 온도로 유지하고 감압하에 둔다. 실험 공장 규모에서 실행시키는 경우, 압력을 약 100 내지 200mmHg, 바람직하게는 135 내지 165mmHg로 감소시킨다. 실험실 규모로 실행시키는 경우, 압력을 약 10 내지 30mmHg, 바람직하게는 15 내지 25mmHg로 감소시킨다. 실험 공장 규모로 실행시키는 경우, 상기 조건하에서 1 내지 6시간동안, 바람직하게는 2 내지 4시간동안 계속 환류시키는데, 이 동안에 미량의 잔류 염소 및 약 99%의 염화수소 부산물이 제거된다. 1% 이상의 염화수소가 반응 혼합물에 남아있을 경우, 반응 혼합물을 질소 기체로 퍼징시켜 염화수소의 수준을 1% 미만으로 떨어뜨린다. 실험실 규모로 실행시키는 경우, 상기 조건하에서 약 20 내지 2시간, 바람직하게는 30 내지 50분동안 계속 환류시킨 후, 반응 혼합물을 약 10 내지 30분, 바람직하게는 15 내지 25분동안 질소 기체로 퍼징시킨다. 염소 기체의 첫 번째 공급을 완결시킨 후에 염화수소 부산물을 제거하고 나서, 전술된 조건하에서 전술된 양만큼의 두 번째 염소 기체 공급물을 사용하여 상기 공정을 반복한다. 기체 크로마토그래피 방법에 의해 측정된 바에 따르면, 두 번째 공급후 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸에서 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸로의 전환율은 약 75%(면적%)이다. 이어서 다시 전술된 조건하에서 염화수소 부산물을 제거한다. 염소의 세 번째 공급 및 염화수소 부산물의 제거를 동일한 방법으로 수행한다. 염소의 세 번째 공급 및 뒤이은 염화수소 부산물의 제거를 완결시킨 후 기체 크로마토그래피 방법에 의해 측정한 바에 따르면, 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸에서 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸로의 전환율은 약 97%(면적%) 이상이다. 염화수소를 제거한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 여과 또는 원심분리에 의해 고체 생성물을 수거한다. 실험 공장 규모로 실행시키는 경우, 반응 혼합물을 약 0 내지 15℃, 바람직하게는 3 내지 10℃로 냉각시켜 용액내의 임의의 생성물의 침전을 극대화시키고, 이 온도를 약 30분 내지 2시간, 바람직하게는 1시간동안 유지시킨다. 고체 생성물을 원심분리에 의해 수거하고 차가운 용매, 바람직하게는 아세토니트릴로 세척한다. 실험 공장 규모로 실행시키는 경우, 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4.5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 수율은 약 80%이고 순도는 98 내지 100%이다. 상응하는 실험실 규모로 실행시키는 경우, 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4.5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 수율은 약 82 내지 89%이고 순도는 98 내지 100%이다. 여과 또는 원심분리에 의해 상기 생성물로부터 아세토니트릴 용매를 제거한 후 상기 공정에 의한 후속 염소화에 사용하기 위해 증류시킬 수 있다.
전술된 염소화 단계를 다양한 촉매를 사용하여 촉진시킴으로써 반응 속도를 현저하게 향상시키거나 반응을 더 잘 종결되게 하려는 시도는 실패하였다. 시도된 촉매는 p-톨루엔설폰산, 이터븀 트리플루오로메탄설포네이트, 아세트산, 하이드록시(4-메틸벤젠설포네이토-O)페닐 요오딘, 트리에틸 포스파이트, 물, 황산, 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀, 요오드 원소, 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민, 알루미늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 디메틸아미노피리딘 및 염화제이철을 포함한다. 많은 염기성 시약을 또한 염화수소 부산물을 소거하기 위해 화학양론적양으로 시험해보았다. 여기에는 아세트산나트륨, 폴리(4-비닐)피리딘, 트리에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이 포함된다. 상기 시약들은 생성된 염화수소를 중화시키기는 하지만, 이들중 어떤 것도 반응 속도를 향상시키거나 반응을 더 잘 완결시키지는 못했다.
일반적으로 상기에 기술된 바와 같은 방법에 의한 염소화를, 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 칼륨염 또는 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여 수행하였다. 상기 두 반응 모두에 의해서 상응하는 염소화 생성물이 생성되기는 하지만, 상기 반응은 일반적으로는 바람직한 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 사용한 경우만큼 빠르게 진행되지는 않는다. 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 사용한 일련의 염소화 반응은 과량의 염소를 필요로 하고 반응이 종결되는데 더 긴 시간이 소요된다. 반응 속도를 향상시키려고 상기 열거된 많은 촉매를 사용해 보았지만 실패하였고 아무런 효과도 얻지 못했다.
본 발명의 방법의 구체적인 적용 실례를 다음에 제시한다.
실시예 1
4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 염소화에 의한 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 제조(실험실 규모)
기계적 교반기, 온도 탐침(probe), 기체 주입관 및 냉각기가 장착된 1500㎖들이 반응 용기에 200g(1.035몰; 1.0당량)의 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸 및 1006㎖의 아세토니트릴(트리아졸/용매 비(중량%/부피)는 19.88%임)을 채웠다. 교반된 혼합물을 약 25분동안 질소로 퍼징시킨 후, 35℃로 가온시켰다. 이어서 약 73.7g(1.035몰; 1당량)의 염소 기체를 1시간동안 반응 혼합물의 표면 아래에 발포시켰다. 염소 기체의 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 35℃에서 약 6시간동안 교반시키고, 이때 반응 혼합물을 기체 크로마토그래피(GC)로 측정하여 반응물이 생성물로 약 50%(면적%)로 전환되었음을 알 수 있었다. 온도를 35℃로 유지시키면서 반응 혼합물을 약 20mmHg의 진공하에 45분동안 두어 염화수소 부산물을 제거하였다. 이어서 반응 혼합물을 20분동안 질소 기체로 퍼징시켜 염화수소 부산물을 추가로 제거하였다. 염화수소를 제거한 후에 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키면서 약 16시간동안(이 시간은 편의상 그렇다는 것이지 반드시 그럴 필요는 없으며 대략 3시간만이 소요된다) 교반하였다. 이어서 73.7g(1.035몰; 1당량)의 두 번째 염소 기체 공급물을 1시간동안 반응 혼합물의 표면 아래로 발포시켰다. 이 첨가가 완결된 후에, 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반시키면서 35℃가 되게 하고, 이때 GC 분석하여 반응물이 생성물로 약 75%(면적%)로 전환되었음을 알았다. 온도를 여전히 35℃로 유지하면서 반응 혼합물을 다시 약 20mmHg의 진공하에 1시간동안 두어 염화수소 부산물을 제거하였다. 반응 혼합물을 다시 질소 기체로 20분동안 퍼징시켜 염화수소 부산물을 추가로 제거하였다. 염화수소를 제거한 후 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키면서 약 16시간동안(역시 편의상) 교반하였다. 이어서 73.7g(1.035몰; 1당량)의 염소 기체를 1시간에 걸쳐 반응 혼합물 표면 아래에 발포시켰다. 첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물을 6시간동안 교반시키면서 35℃로 가온시키고, 이때 GC 분석하여 반응물이 생성물로 약 97%(면적%) 전환되었음을 알았다. 온도를 여전히 35℃로 유지시키면서 반응 혼합물을 다시 약 20mmHg의 진공하에 1시간동안 두어 염화수소 부산물을 제거하였다. 이어서 반응 혼합물을 질소 기체로 30분동안 퍼징시켜 염화수소를 추가로 제거하고, 상온으로 냉각시킨 후, 여과시켜 184.5g의 첫 번째 고체 생성물을 수득하였다. 모액을 가열시키지 않고 약 5mmHg의 진공하에서 증류시켜 936.5㎖의 아세토니트릴(93.1% 회수)을 수득하였다. 포트에 남아있는 잔사를 증류시킴으로써 2.3g의 두 번째 생성물을 수거하였다. 2회 수확된 생성물들을 합하여 186.8g(83.5% 수율)의 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 99.5% 순도(중량%, 기체 크로마토그래피 방법에 의해 측정됨)로서 수득하였다.
실시예 2
4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 염소화에 의한 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 제조(50갤론의 실험 공장 규모)
하스텔로이(Hasteloy) 냉각기 및 유리 교반 장치가 장착된, 내부가 유리로 된 50갤론 반응 용기에 이전 실행으로부터 재순환된 115lb의 아세토니트릴, 47.4lb의 새로운 아세토니트릴(총 162.4lb-94.685ℓ), 및 40.6lb(0.210lb-몰; 1.00 당량-18.416kg)의 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸(트리아졸/용매 비(중량%/부피)는 19.46%임)을 채웠다. 이 혼합물을 교반시키고 35℃로 가온시켰다. 가온 단계 동안에 반응 용기를 질소 기체로 3회 퍼징시키고 약 300 내지 500mmHg의 진공하에 밀봉시켜 두었다. 이어서 21.01lb(0.296lb-몰; 1.41당량)의 염소 기체를, 반응 혼합물의 온도를 40℃ 이하로 유지시키고 반응 용기의 압력을 15psig 미만으로 유지시키는 속도(약 0.5lb/분)로 반응 혼합물의 표면 아래에 발포시켰다. 염소 기체의 공급을 완결시키는데 소요되는 시간은 약 30분이었다. 염소를 공급한 후에(이로 인해 온도가 낮아질 수 있다) 염소 기체 공급 라인을 질소로 퍼징시킨다. 반응 혼합물의 온도를 서서히 40℃로 되게 하고 반응 용기 압력을 15psig 미만으로 유지시켰다. 이어서 반응 혼합물을 3시간의 일시 대기시간동안 교반시키고, 이어서 출발물질에서 생성물로의 전환율 및 염화수소 부산물 함량을 분석하였다. 3시간의 일시 대기시간동안에, 출발물질에서 생성물로의 전환율은 기체 크로마토그래피 방법에 의해 측정시 약 50%(면적%)였다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간동안 40℃/150mmHg에서 환류시켜 염화수소 부산물을 제거하였다. 3시간의 환류가 끝날 즈음에 허용가능한 염화수소 부산물 함량인 1% 미만의 함량이 달성되었다. 이어서 반응 혼합물을 35℃로 냉각시키고, 반응 용기를 약 300 내지 500mmHg의 진공하에 두었다. 14.01lb(0.198lb-몰; 0.94당량)의 두 번째 염소 기체 공급물을 반응 혼합물에 첫 번째 염소 공급물을 채울때와 동일한 방법으로 채웠다(첫번째 공급물을 공급한 후 약 7시간이 지남). 두 번째 염소 기체 공급물의 첨가를 완결시키는데 소요되는 시간은 약 30분이었다. 염소 공급물의 첨가를 완결시킨 후, 전술된 바와 같이 반응 혼합물을 3시간의 일시 대기시간동안 40℃/15psig로 유지시켰다. 반응 혼합물을, 출발물질에서 생성물로의 전환율 및 염화수소 부산물 함량에 대해서 분석하였다. 3시간의 일시 대기시간 동안, 출발물질에서 생성물로의 전환율은 기체 크로마토그래피 방법에 의해 측정시 약 75%(면적%)였다. 반응 혼합물을 다시 3시간동안 40℃/150mmHg로 환류시켜 염화수소 부산물을 함량이 1% 미만이 되게 제거하였다. 이어서 반응 혼합물을 전술된 조건으로 조절하고 14.01lb(0.198lb-몰; 0.94당량)의 세 번째 염소 기체 공급물을 채웠다(첫번째 공급물이 공급된 후 약 14.5시간이 지남). 세 번째 염소 기체 공급물의 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 다시 40℃에서 4시간동안 두었다. 4시간의 일시 대기시간을 둔 후, 출발물질에서 생성물로의 전환율은 96%(면적%)이상이었다. 이어서 반응 혼합물을 다시 3시간동안 40℃/15psig에서 환류시켜 염화수소 부산물을 제거하였다. 환류 시간이 끝난후(총 반응 시간: 약 22.5시간), 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 5℃로 냉각시키고 이 온도에서 1시간동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 적당히 원심분리시켰고, 이 과정에서는 모액을 제거하기위해 30분동안 스피닝(spinning)시켰다. 아세토니트릴을 증류에 의해 재생시키기 위해 모액을 별도의 리시버(receiver)에 넣었다. 필터 케이크를 우선 직접 원심분리기에 채워진 35lb의 차가운(0 내지 5℃) 아세토니트릴로 세척하였다. 혼합물을 30분동안 스피닝시켜 아세토니트릴 세척액을 제거하였다. 두 번째 35lb의 차가운 아세토니트릴을 반응 용기에 채우고, 여기에서 5분동안 교반시켜 임의의 잔류 반응 혼합물을 제거하였다. 이어서 아세토니트릴을 원심분리기에 옮기고, 이 과정에서 전술된 바와 같이 스피닝시켰다. 필터 케이크를 원심분리기로부터 제거하고 60℃/25mmHg로 24분동안 건조시켜 38.27lb(80.2% 수율)의 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 99.9% 순도(중량%, 기체 크로마토그래피 방법에 의해 측정됨)로서 수득하였다.
Claims (4)
- (a) 상온 내지 50℃의 온도에서 온도가 50℃를 넘지 않게 하는 속도로, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 니트로메탄 및 니트로벤젠중에서 선택된 용매에 용해된 1-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 교반된 슬러리에 0.8 내지 1.6몰당량의 염소를 첨가하고, 30 내지 50℃에서 1 내지 10시간동안 계속 교반시키는 단계;(b) 30 내지 50℃의 온도를 유지시키면서 1 내지 6시간동안 반응 용기내의 압력을 감소시켜 용매를 환류시키고 대부분의 염화수소 부산물을 제거하는 단계;(c) 임의로, 반응 용기를 질소로 퍼징(purging)시켜 반응 혼합물내의 염화수소 농도를 1% 미만으로 감소시키는 단계;(d) 상기 단계(a), (b) 및 (c)를 2회씩 반복하는 단계; 및(e) 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 회수하는 단계를 포함하는, 1-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 페닐 고리의 4번 위치에서 염소화시키는 방법.
- 제 1 항에 있어서,(a) 30 내지 40℃의 온도에서 온도가 35 내지 40℃가 되도록 하는 속도로, 아세토니트릴에 용해된 1-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 교반된 슬러리(상기 아세토니트릴 부피당 상기 1-(2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 중량%는 5 내지 70%이다)에 0.9 내지 1.5몰당량의 염소를 첨가하고, 30 내지 40℃에서 3 내지 6시간동안 계속 교반시키는 단계; 및(b) 35 내지 40℃의 온도를 유지시키면서 2 내지 4시간동안 반응 용기내의 압력을 감소시켜 용매를 환류시키고 대부분의 염화수소 부산물을 제거하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 2 항에 있어서,단계(a) 내지 (d)를 감압하에서 수행하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,감압이 300 내지 500mmHg인 방법.
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