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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist die Chlorierung eines Phenylrings.
Er offenbart insbesondere ein Verfahren, durch welches ein Chloratom
in die 4-Position der 1-(-2-Fluorophenyl)-Gruppe platziert wird,
die an ein 4,5-Dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol, ein Intermediärprodukt
in der Route zur Herstellung des Herbizids Ethyl-α-2-dichloro-5-[4-(difluoromethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorobenzenpropanoat
(das "Zielherbizid"), gebunden ist.
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Anfängliche
Versuche zur Erlangung einer effizienten Herstellung des Zielherbizids
konzentrierten sich auf das in
US
4,818,275 in Beispiel 1 gelehrte Verfahren, worin 1-(5-Amino-2-fluoro-4-chlorophenyl)-4-difluoromethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
in einer aus acht Schritten bestehenden Route aus 2-Fluoranilin
hergestellt wurde. In diesem Verfahren wird die Chlorierung des Phenylrings
in der 4-Position vor dem Ringschluss zum Triazolring durch Reagieren
von 2-Fluoracetanilid mit Sulfurylchlorid in p-Dioxan erreicht.
Es wurde jedoch bald erkannt, dass diese aus acht Schritten bestehende
Route aufgrund der übermäßigen Anzahl
von Schritten und der schlechten Gesamtausbeuten, nicht zufriedenstellend
sein würde.
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US 5,468,868 offenbart ein
Verfahren zur direkten Chlorierung von 4,5-Dihydro-3-methyl-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-on
in der 4-Position des Phenylsubstituenten. Diese Beschreibung lehrt
jedoch nicht, wie das aus der Reaktion resultierende Chlorwasserstoff-Nebenprodukt
gehandhabt werden muss.
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Während die
Effizienz eines Mehrschrittverfahrens zur Herstellung eines komplexen
Moleküls durch
Optimierung der Ausbeute von jedem Schritt verbessert werden kann,
könnte
eine noch größere Effizienz
durch Auffinden einer Route mit weniger Schritten erreicht werden.
Es wurde nun festgestellt, dass das Zielherbizid mittels einer neuen
Route mit nur sechs Schritten effizienter hergestellt werden könnte. Im
ersten Schritt wird 2-Fluorphenylhydrazin zu 4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
zyklisiert, das dann zu 1-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
chloriert wird. Im dritten Schritt wird das chlorierte Produkt zur
Bereitstellung von 1-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-4-difluoromethyl- 4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol difluormethyliert.
In einem alternativen, weniger bevorzugten Verfahren kann 4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
zuerst difluormethyliert und dann chloriert werden. Das Intermediärprodukt
vom dritten Schritt wird nitriert, wobei sich 1-(4-Chloro-2-fluoro-5-nitrophenyl)-4-difluoromethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
ergibt, das zu dem entsprechenden 1-(5-Amino-4-chloro-2-fluorophenyl)-4-difluoromethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
reduziert wird. Im Endschritt wird das 5-Aminoderivat einer Diazotierung/Arylierung
unterzogen, wobei sich das Zielherbizid ergibt.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eines Schlüssel-Intermediärproduktes
in diesem Verfahren, das Produkt des zweiten Schrittes, 1-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol,
das durch die Chlorierung von 4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
durch das hier offenbarte und beanspruchte neue Verfahren in einer überraschend
guten Ausbeute hergestellt wird. Als Alternative, aber weniger wünschenswert,
kann die Chlorierungsreaktion am Kaliumsalz des Ausgangsmaterials
durchgeführt
werden.
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Als
das vorstehend angegebene, aus sechs Schritten bestehende Verfahren
zuerst in Erwägung gezogen
wurde, bestand die Annahme, dass die Chlorierung von 4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
in einer guten Ausbeute in großem
Umfang schwer zu erreichen sein würde. Versuche zur Chlorierung
von 4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
mit Sulfurylchlorid, dem in der analogen Chlorierung im aus acht
Schritten bestehenden Verfahren verwendeten Chlorierungsmittel,
waren nicht zufriedenstellend, indem sie zu sehr niedrigen Ausbeuten führten. Wie
anhand der Gaschromatographie (GC) bestimmt, lag die Ausbeute in
einem Experiment zum Beispiel nach 18 Stunden bei nur ca. 8 Flächenprozent.
(In den hier berichteten Chlorierungsreaktionen stellt Flächenprozent
keine tatsächliche
Produktausbeute dar, da es keine Nebenprodukte berücksichtigt, die
nicht anhand der GC nachweisbar sind. Es liefert jedoch einen Hinweis
auf das Ausmaß,
in dem die Reaktion fortgeschritten ist, d. h. auf den prozentualen
Anteil der Umwandlung des Ausgangsmaterials.) Anfängliche
Chlorierungsversuche mit elementarem Chlor im Labor ergaben, selbst
mit einem erheblichen molaren Chlorüberschuss, tatsächliche
Ausbeuten in der Größenordnung
von siebzig Prozent. Die Reaktion wurde nicht für geeignet gehalten, um in
der Pilotanlage abzulaufen.
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Es
wurde nun überraschend
festgestellt, dass die Chlorierung von 4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
mit drei getrennten Einspeisungen von ca. jeweils einem Moläquivalent
des Chlorgases und der anschließenden
Entfernung des Chlorwasserstoff-Nebenproduktes zwischen den Einspeisungen
konsistent tatsächliche Ausbeuten
von 4,5-Dihydro-1-(4-chloro-2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
von 82–87%
im Labor, 75–80%
oder höher
in der Pilotanlage (bis zu ca. 97% Umwandlung), bei einer Reinheit
von 95% oder besser bereitstellt.
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Im
erfindungsgemäßen Verfahren
werden insgesamt drei Moläquivalente
von elementarem Chlor in das Reaktionsgemisch in drei getrennten
Beschickungen von jeweils ca. einem Äquivalent eingespeist. Typische
Umwandlungen in überwiegend 1-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
nach jeder der drei Chlor-Einspeisungen lagen, in Flächenprozent,
bei ca. 50%, 75% bzw. größer als
97%.
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Der
Schlüssel
zu diesen überlegenen
Ausbeuten liegt in der Entfernung des Chlorwasserstoffgases, das
während
der Chlorierungsschritte nach jeder der Chloreinspeisungen von einem
Moläquivalent
gebildet wurde. Wenn er in dem Reaktionsgemisch gelassen wurde,
verzögert
der Chlorwasserstoff die Reaktion und/oder reagiert mit dem Acetonitril-Lösungsmittel,
wodurch reduzierte Produktausbeuten erzielt werden. Der Chlorwasserstoff
wird aus dem Reaktionsgemisch unter Verwendung erstens eines Vakuumstreifens
und danach optionalem Durchspülen
mit Stickstoff so gut wie möglich
entfernt. Die reduzierte Chlorwasserstoff-Konzentration hilft auch
bei der Reduktion der Korrosivität
des Reaktionsgemischs, die während
der Reaktions-, Filtrations- und Handhabungschritte besonders wichtig wird.
Im bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren wird
4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo- 1H-1,2,4-triazol (ein Äquivalent)
in ein Lösungsmittel,
wie zum Beispiel Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Nitromethan
oder Nitrobenzen, bevorzugt Acetonitril gegeben. Die Konzentration
dieses 2-Fluorophenyl-Derivats im Lösungsmittel bezogen auf ein
Gewichtsprozent von 2-Fluorophenyl-Derivat zu Lösungsmittelvolumen liegt im
Bereich von ca. 5 bis 70%, bevorzugt ca. 10 bis 35% und am bevorzugtesten
15 bis 25%. Das verwendete Lösungsmittel kann
frisch, aus vorherigen Abläufen
dieser Chlorierungsreaktion rezykliert oder Kombinationen aus frisch
und rezykliert sein. Die sich ergebende Aufschlämmung wird während der
Chlorierungsschritte bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0°C bis ca. 75°C, bevorzugt
bei Umgebungstemperatur (z. B. 23°C)
bis 50°C
und am bevorzugtesten 30°C
bis 40°C
gerührt.
In einem erfindungsgemäßen Verfahrensablauf
im Pilotanlagenmaßstab
wird die Chlorzugabe in einem geschlossenen System unter einem Vakuum
von ca. 300 bis 500 mmHg durchgeführt, was dabei hilft, den Druckaufbau
durch die Chlorgaszugabe zu mindern. Chlorierungsabläufe im Labormaßstab werden
routinemäßig bei
Atmosphärendruck
mit scheinbar keiner adversen Konsequenz durchgeführt. Die
Chlorgaseinspeisungsrate ist zur Gewährleistung einer ordnungsgemäßen Absorption wichtig.
In einem Ablauf im Pilotanlagenmaßstab ist der Reaktordruck
von der Rate der Chlorgaszugabe versus der Reaktionsrate abhängig. Es
wird bevorzugt, den Druck im Reaktor unter 15 psig mittels der Chlorgaszugaberate
bevorzugt bei ca. 0,5 lb/Minute aufrechtzuerhalten, Wenn sich das
Reaktionsgemisch im bevorzugten Temperaturbereich befindet, werden
0,8 bis 1,6 Moläquivalente,
bevorzugt 0,9 bis 1,5 Moläquivalente
Chlorgas unter die Oberfläche des
Reaktionsgemischs bei einer Rate zugefügt, welche das Reaktionsgemisch
unter 50°C,
bevorzugt zwischen 30°C
und 40°C
aufrechterhält.
Die zum Abschluss der ersten Chlorgaseinspeisung erforderliche Zeit,
während
die vorstehenden Bedingungen aufrechterhalten werden, liegt bei
ca. 10 Minuten bis zwei Stunden, bevorzugt 20 Minuten bis eine Stunde. Nach
Abschluss der ersten Chlorgaseinspeisung wird das Reaktionsgemisch
auf eine Temperatur von ca. 30°C
bis 50°C,
bevorzugt 30°C
bis 40°C
gebracht, wobei es für
eine Haltezeit von einer bis 10 Stunden, bevorzugt drei bis sechs
Stunden gerührt wird,
nach welcher Zeit die Umwandlung von 4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
in 1-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol,
wie anhand von gaschromatographischen Verfahren bestimmt, ca. 50%
(Flächen-%)
beträgt.
Nach Abschluss der Haltezeit wird das Reaktionsgemisch bei der bevorzugten
Temperatur von 30°C
bis 40°C aufrechterhalten
und unter reduzierten Druck gebracht. In einem Lauf im Pilotanlagenmaßstab beträgt die Druckreduktion
ca. 100 bis 200 mmHg, bevorzugt 135 bis 165 mmHg. In einem Lauf
im Labormaßstab
beträgt
die Druckreduktion ca. 10 bis 30 mmHg, bevorzugt 15 bis 25 mmHg.
In einem Lauf im Pilotanlagenmaßstab
wird der Rückfluss
unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen für eine Zeitdauer von einer
bis sechs Stunden, bevorzugt zwei bis vier Stunden fortgesetzt,
während
welcher Zeit Spurenmengen von restlichem Chlor und ca. 99% des Chlorwasserstoff-Nebenproduktes
ausgetrieben werden. Wenn mehr als 1% des Chlorwasserstoffes im
Reaktionsgemisch zurückbleibt,
wird das Reaktionsgemisch mit Stickstoffgas gespült, um die Chlorwasserstoffmenge
auf weniger als 1% zu bringen. In einem Lauf im Labormaßstab wird
der Rückfluss
unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen für eine Zeitdauer von ca. 20
Minuten bis zwei Stunden, bevorzugt 30 bis 50 Minuten fortgesetzt, dann
wird das Reaktionsgemisch für
eine Zeitdauer von ca. 10 bis 30 Minuten, bevorzugt 15 bis 25 Minuten
mit Stickstoffgas gespült.
Nach Abschluss der ersten Einspeisung von Chlorgas und der anschließenden Entfernung
des Chlorwasserstoff-Nebenproduktes wird das Verfahren mit einer
zweiten Einspeisung von Chlorgas in den vorstehend beschriebenen Mengen
und unter den Bedingungen wiederholt. Die Umwandlung von 4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
in 1-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
nach der zweiten Einspeisung, wie anhand gaschromatographischer
Verfahren bestimmt, beträgt
ca. 75% (Flächen-%).
Die anschließende
Entfernung des Chlorwasserstoff-Nebenproduktes wird wiederum unter
vorstehend beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Eine dritte Chlor-Einspeisung und Entfernung
des Chlorwasserstoff-Nebenproduktes werden auf die gleiche Weise durchgeführt. Nach
Abschluss der dritten Chlor-Einspeisung und der anschließenden Entfernung
des Chlorwasserstoff-Nebenproduktes, liegt die Umwandlung von 4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
in 1-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-3-Methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol,
wie anhand gaschromatographischer Verfahren bestimmt, bei ca. 97%
(Flächen-%)
oder besser.
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Nach
Entfernung des Chlorwasserstoffes wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und
das feste Produkt durch Filtration oder Zentrifugation gesammelt.
In einem Lauf im Pilotanlagenmaßstab
wird das Reaktionsgemisch zur Maximierung der Präzipitation von jedwedem sich
in Lösung
befindendem Produkt auf ca. 0°C
bis 15°C,
bevorzugt auf 3°C
bis 10°C
abgekühlt
und ca. 30 Minuten bis zwei Stunden, bevorzugt eine Stunde bei dieser
Temperatur gehalten. Das feste Produkt wird mittels Zentrifugation
gesammelt und mit einem kalten Lösungsmittel,
bevorzugt Acetonitril, gewaschen. In den Läufen im Pilotanlagenmaßstab liegen
die Ausbeuten von 1-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
mit einer Reinheit von 98 bis 100% bei ca. 80%. In entsprechenden
Läufen
im Labormaßstab
werden Ausbeuten von 82% bis 89% mit einer Reinheit von 98 bis 100%
erhalten. Das aus dem Produkt mittels Filtration oder Zentrifugation
entfernte Acetonitril-Lösungsmittel
kann zur Verwendung in sich anschließenden Chlorierungen anhand dieses
Verfahrens destilliert werden.
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Versuche
zur Katalysation der vorstehend beschriebenen Chlorierungsschritte
mit einer Reihe verschiedener Katalysatoren konnten die Reaktionsrate
nicht signifikant verbessern oder sie noch weiter zum Abschluss
antreiben. Zu den versuchten Katalysatoren gehörten p-Toluensulfonsäure, Ytterbium-Trifluormethansulfonat,
Essigsäure,
Hydroxy-(4-methylbenzensulfonato-O)phenyl-Iod, Triethylphosphit,
Wasser, Schwefelsäure,
2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol, elementares Iod, Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin,
Aluminiumchlorid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Dimethylaminopyridin
und Eisen(III)-chlorid. Eine Anzahl basischer Reagenzien wurden
auch in stöchiometrischen
Mengen zum Abfangen des Chlorwassersoff-Nebenproduktes versucht.
Zu diesen gehörten Natriumacetat,
Poly(4-vinyl)pyridin, Triethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
Obwohl die Reagenzien den gebildeten Chlorwasserstoff neutralisierten,
verbesserte keines von ihnen signifikant die Reaktionsrate oder
trieb die Reaktion noch weiter zum Abschluss an.
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Chlorierung
anhand von im Allgemeinen wie vorstehend beschriebenen Verfahren
wurde mit dem Kaliumsalz von 4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo- 1H-1,2,4-triazol
oder mit 4-Difluoromethyl-4,5-dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
durchgeführt.
Diese Reaktionen schritten im Allgemeinen nicht so schnell fort
wie das bevorzugte 4,5-Dihydro-1(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol,
obwohl beide Spezies das entsprechende chlorierte Produkt ergaben.
Die Reihe von Chlorierungsreaktionen, die 4-Difluoromethyl-4,5-dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
verwendeten, erforderten eine überschüssige Chlormenge
und verlängerte
Reaktionszeiten, um die Reaktion bis zu ihrem Abschluss anzutreiben.
Eine Anzahl der vorstehend aufgelisteten Katalysatoren wurde in
einem Versuch verwendet, die Reaktionsrate zu verbessern, wiesen
aber keine Wirkung auf.
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Spezifische
Beispiele zur Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden nachstehend
gegeben.
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BEISPIEL 1
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HERSTELLUNG VON 1-(4-CHLORO-2-FLUOROPHENYL)-4,5-DIHYDRO-3-METHYL-5-OXO-1H-1,2,4-TRIAZOL
MITTELS CHLORIERUNG VON 4,5-DIHYDRO-1-(2-FLUOROPHENYL)-3-METHYL-5-OXO-1H-1,2,4-TRIAZOL;
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im Labormaßstab
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Ein
1500 ml fassendes Reaktionsgefäß, ausgerüstet mit
einem mechanischen Rührer,
Temperaturfühler,
einem Gaseinlassrohr und einem Kondensator, wurde mit 200 g (1,035
Mol; 1,0 Äquivalente) 4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol und
1006 ml Acetonitril (Gew.-%/Vol. – Triazol/Lösungsmittel beträgt 19,88%)
beschickt. Das gerührte
Gemisch wurde ca. 25 Minuten mit Stickstoff gespült; dann wurde die Temperatur
auf 35°C
gebracht. Chlorgas, ca. 73,7 Gramm (1,035 Mol; ein Äquivalent),
wurde dann während
einer Zeitdauer von einer Stunde unter die Oberfläche des
Reaktionsgemisches eingeperlt. Nach Abschluss der Zugabe wurde das
Reaktionsgemisch ca. sechs Stunden bei 35°C gerührt, zu welchem Zeitpunkt die
gaschromatographische (GC) Analyse des Reaktionsgemischs erkennen
ließ,
dass die Reaktion bis zu ca. 50% (Flächen-%) Umwandlung in das Produkt
fortgeschritten war.
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Während die
Temperatur bei 35°C
aufrechterhalten wurde, wurde das Reaktionsgemisch 45 Minuten unter
ein Vakuum von ca. 20 mmHg gebracht, um das Chlorwasserstoff Nebenprodukt
zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 Minuten mit Stickstoffgas
zur weiteren Entfernung des Chlorwasserstoff-Nebenproduktes gespült. Nach
Entfernung des Chlorwasserstoffs durfte das Reaktionsgemisch auf
Umgebungstemperatur abkühlen,
wobei es ca. 16 Sunden gerührt
wurde. (Diese Zeitdauer wurde aus Zweckmäßigkeit, nicht Notwendigkeit
verwendet, es sind nur ca. drei Stunden erforderlich.) Nach dieser
Zeit wurde ein zweites Äquivalent
von 73,7 Gramm (1,035 Mol; ein Äquivalent)
Chlorgas während
einer einstündigen
Periode unter die Oberfläche
des Reaktionsgemischs eingeperlt. Nach Abschluss der Zugabe wurde
das Reaktionsgemisch auf 35°C
gebracht, wobei es 1,5 Stunden gerührt wurde, zu welcher Zeit
die GC-Analyse erkennen ließ,
dass die Reaktion bis zu ca. 75% (Flächen-%) Umwandlung in das Produkt
fortgeschritten war. Indem die Temperatur noch bei 35°C gehalten
wurde, wurde das Reaktionsgemisch wiederum zur Entfernung des Chlorwasserstoff-Nebenproduktes
eine Stunde unter ein Vakuum von ca. 20 mmHg gebracht. Das Reaktionsgemisch
wurde wiederum 20 Minuten mit Stickstoffgas zur weiteren Entfernung
des Chlorwasserstoff-Nebenproduktes gespült. Nach Entfernung des Chlorwasserstoffes
durfte das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen, wobei es
ca. weitere 16 Sunden gerührt
wurde (wiederum mehr als eine Angelegenheit der Zweckmäßigkeit). Nach
dieser Zeit wurde ein drittes Äquivalent
von 73,7 Gramm (1,035 Mol; ein Äquivalent)
Chlorgas während
einer einstündigen
Periode unter die Oberfläche
des Reaktionsgemischs eingeperlt. Nach Abschluss der Zugabe wurde
das Reaktionsgemisch auf 35°C
gebracht, wobei es wieder sechs Stunden gerührt wurde, zu welcher Zeit
die GC-Analyse erkennen ließ,
dass die Reaktion bis zu ca. 97% (Flächen-%) Umwandlung in das Produkt
fortgeschritten war. Indem die Temperatur noch bei 35°C gehalten wurde,
wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Chlorwasserstoff-Nebenproduktes
wieder eine Stunde unter ein Vakuum von ca. 20 mmHg gebracht. Das
Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten mit Stickstoffgas zur weiteren
Entfernung von Chlorwasserstoff gespült, auf Umgebungstemperatur
abgekühlt
und filtriert, um einen ersten Ertrag von 184,5 Gramm festem Produkt
zu ergeben. Die Destillation der Mutterlauge unter Vakuum bei ca.
5 mmHg ohne Erhitzen ergab 936,5 ml Acetonitril (93,1% Rückgewinnung).
Ein zweiter Ertrag von 2,3 Gramm Produkt wurde aus dem von der Destillation
zurückbleibenden
Blasenrückstand
gesammelt. Die beiden Produkterträge wurden kombiniert, wobei
sie 186,8 Gramm (83,5% Ausbeute) von 1-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol ergaben,
das 99,5% (Gewichts-%, wie anhand gaschromatographischer Verfahren
bestimmt) rein war.
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BEISPIEL 2
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HERSTELLUNG VON 1-(4-CHLORO-2-FLUOROPHENYL)-4,5-DIHYDRO-3-METHYL-5-OXO-1H-1,2,4-TRIAZOL
MITTELS CHLORIERUNG VON 4,5-DIHYDRO-1-(2-FLUOROPHENYL)-3-METHYL-5-OXO-1H-1,2,4-TRIAZOL;
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im Pilotanlagenmaßstab – 50 Gallonen
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Ein
50 Gallonen fassendes Reaktionsgefäß mit Glasauskleidung, ausgerüstet mit
einem Hasteloy-Kondensator und einer Glasrührvorrichtung, wurde mit 115
Pound Acetonitril aus einem vorherigen Ablauf der vorliegenden Reaktion,
47,4 Pound frischem Acetonitril (insgesamt 162,4 Pound – 94,685
Liter) und 40,6 Pound (0,210 lb-Mol; 1,00 Äquivalent – 18,416 kg) 4,5-Dihydro-1-(2-fluorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
(Gew.-%/Vol. – Triazol/Lösungsmittel
liegt bei 19,46%) beschickt. Das Gemisch wurde dann gerührt und
auf 35°C
angewärmt.
Während
der Anwärmungsperiode
wurde das Reaktionsgefäß dreimal
mit Stickstoffgas gespült und
unter einem Vakuum von ca. 300 bis 500 mmHg versiegelt. Chlorgas,
21,01 Pound (0,296 lb-Mol; 1,41 Äquivalente),
wurde dann bei einer Rate (ca. 0,5 lb/min) zur Aufrechterhaltung
der Temperatur des Reaktionsgemischs bei 40°C oder weniger und dem Druck
des Reaktionsgefäßes unter
15 psig in das Reaktionsgemisch unter die Oberfläche eingespeist. Die bis zum
Abschluss der Chlorgas-Einspeisung erforderliche Zeit betrug ca.
30 Minuten. Die Chlorgas-Speiseleitungen wurden nach der Einspeisung von
Chlor mit Stickstoff gespült,
was zu einer Temperaturreduktion führte. Die Temperatur des Reaktionsgemisches
wurde dann langsam auf 40°C
gebracht, während
der Druck des Reaktionsgefäßes unter
15 psig gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann für eine Haltezeit
von drei Stunden gerührt, nach
welcher Zeit es auf Umwandlung des Ausgangsmaterials in das Produkt
und den Chlorwasserstoff-Nebenproduktgehalt
analysiert wurde. Während der
dreistündigen
Haltezeit betrug die Umwandlung des Ausgangsmaterial in das Produkt,
wie anhand gaschromatographischer Verfahren bestimmt, ca. 50% (Flächen-%).
Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch drei Stunden bei 40°C/150 mmHg
unter Rückfluss
erhitzt, wobei die Entfernung von Chlorwasserstoff-Nebenprodukt
herbeigeführt
wurde. Am Ende des dreistündigen
Rückflusses
wurde ein akzeptierbarer Chlorwasserstoff-Nebenproduktgehalt von weniger als 1%
erreicht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 35°C gekühlt, und das Reaktionsgefäß wurde
unter ein Vakuum von ca. 300 bis 500 mmHg gebracht. Eine zweite
Chlorgas-Einspeisung, 14,01 Pound (0,198 lb-Mol; 0,94 Äquivalente)
wurde dann (ca. sieben Stunden nach der ersten Einspeisung) in das
Reaktionsgemisch auf die für
die erste Chlor-Einspeisung beschriebene Weise eingespeist. Die
zum Abschluss der zweiten Einspeisung von Chlorgas erforderliche
Zeit betrug ca. 30 Minuten. Nach Abschluss der Chlor-Einspeisung
wurde das Reaktionsgemisch für
eine deistündige
Haltezeit, wie vorstehend beschrieben, bei 40°C/ ≤ 15 psig gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde dann auf Umwandlung von Ausgangsmaterial in das Produkt und den
Chlorwasserstoff-Nebenproduktgehalt analysiert. Während der
dreistündigen
Haltezeit betrug die Umwandlung des Ausgangsmaterials in das Produkt, wie
anhand gaschromatographischer Verfahren bestimmt, ca. 75% (Flächen-%).
Das Reaktionsgemisch wurde wieder drei Stunden bei 40°C/150 mmHg
unter Rückfluss
erhitzt, um das Chlorwasserstoff-Nebenprodukt auf weniger als 1%
zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde dann an die zuvor beschriebenen
Bedingungen angeglichen, und es wurde eine dritte Einspeisung von
14,01 Pound (0,198 lb-Mol; 0,94 Äquivalente)
Chlorgas (ca. 14,5 Stunden nach der ersten Einspeisung) eingespeist.
Nach Abschluss der Zugabe der dritten Chlorgas-Einspeisung wurde
das Reaktionsgemisch wieder vier Stunden bei 40°C gehalten. Während der
vierstündigen
Haltezeit wurde eine Umwandlung von Ausgangsmaterial in das Produkt
von 96% (Flächen-%)
oder größer erreicht.
Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Chlorwasserstoff-Nebenproduktes
wieder für eine
Zeitdauer von drei Stunden bei 40°C/ ≤ 15 psig unter
Rückfluss
erhitzt. Nach Abschluss der Rückflusszeit
(Gesamtreaktionszeit: ca. 22,5 Stunden) wurde das Reaktionsgemisch
während
30 Minuten auf 5°C
abgekühlt
und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
dann in eine geeignete Zentrifuge überführt, wo es zur Entfernung der
Mutterlauge 30 Minuten geschleudert wurde. Die Mutterlauge wurde
in einen getrennten Behälter
zur Rückgewinnung
des Acetonitrils mittels Destillation gegeben. Der Filterkuchen
wurde zuerst mit 35 Pound kaltem (0–5°C) Acetonitril, das direkt in
die Zentrifuge gespeist wurde, gewaschen. Das Gemisch wurde zur
Entfernung der Acetonitril-Waschflüssigkeit 30 Minuten geschleudert.
Eine zweite Menge von 35 Pound kaltem Acetonitril wurde in das Reaktionsgefäß eingespeist,
worin es fünf
Minuten zur Entfernung von jedwedem zurückbleibendem Reaktionsgemisch
gerührt
wurde. Die Acetonitril-Waschflüssigkeit
wurde dann in die Zentrifuge überführt, wo
sie wie vorstehend beschrieben geschleudert wurde. Der Filterkuchen
wurde aus der Zentrifuge entfernt und 24 Stunden bei 60°C/25 mmHg
getrocknet, wobei sich 38,27 Pound (80,2% Ausbeute) 1-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
ergaben, das 99,9% (Gew.-% wie anhand gaschromatografischer Verfahren
bestimmt) rein war.