HU225546B1 - Selective chlorination of a 1-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazole - Google Patents
Selective chlorination of a 1-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazole Download PDFInfo
- Publication number
- HU225546B1 HU225546B1 HU9902053A HUP9902053A HU225546B1 HU 225546 B1 HU225546 B1 HU 225546B1 HU 9902053 A HU9902053 A HU 9902053A HU P9902053 A HUP9902053 A HU P9902053A HU 225546 B1 HU225546 B1 HU 225546B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- temperature
- triazole
- fluorophenyl
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 title claims description 23
- GLLMNMAXIYOAKT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1N=CN=C1 GLLMNMAXIYOAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- IZMAYSIPWMNWIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1NC(C)=NN1C1=CC=CC=C1F IZMAYSIPWMNWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- -1 2-fluorophenyl compound Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BTGAATKPDODCIK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1NC(C)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1F BTGAATKPDODCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZHYBKJYTUPKX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluoro-5-nitrophenyl)-4-(difluoromethyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=C1F YJZHYBKJYTUPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFPCKNVVYSDVSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-4-chloro-2-fluorophenyl)-4-(difluoromethyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC(N)=C(Cl)C=C1F LFPCKNVVYSDVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKVIYERFOLSTTM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-phenylacetamide Chemical compound FCC(=O)NC1=CC=CC=C1 FKVIYERFOLSTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKPKZYQXBOTWMD-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethyl)-2-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC=CC=C1F SKPKZYQXBOTWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSXXXARCKJHOR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical group CC1=NC(=O)NN1 XLSXXXARCKJHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OI(O)C1=CC=CC=C1 LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- LLLVXZXLTMTLQX-UHFFFAOYSA-N fluorohydrazine Chemical compound NNF LLLVXZXLTMTLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000075 poly(4-vinylpyridine) Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány fenilcsoport klórozására vonatkozik. Közelebbről a találmány tárgya eljárás 4,5-dihidro-3metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolhoz az 1-es helyzetben kapcsolódó 2-fluor-fenil-csoport 4-es pozíciójának a klórozására. A kiindulási vegyület az etil-3-{2-klór-5-[4(difluor-metil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluor-fenil}-2-klór-propionát herbicid hatóanyag (a „célherbicid”) előállítási eljárásának az egyik intermediere.
A célherbicid hatékony előállítása érdekében végzett korábbi próbálkozások a 4 818 275 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példájában ismertetett eljáráson alapultak, amelynek során 2-fluor-anilinből egy nyolclépéses reakciósoron keresztül 1-(5-amino-2-fluor-4-klór-fenil)-4-(difluor-metil)4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolt állítottak elő. Ebben az eljárásban a fenilcsoport 4-es helyzetében végzett klórozást a triazolgyűrű zárása előtt hajtották végre, ahol a gyűrűzárási reakció során 2-fluor-acetanilidet p-dioxánban szulfonil-kloriddal reagáltattak. Azonban rövid időn belül nyilvánvalóvá vált, hogy a reakciólépések nagy száma, valamint az alacsony összkitermelés miatt ez a nyolclépéses eljárás nem nyújt kielégítő eredményt.
Jóllehet egy összetett molekula előállítására irányuló többlépéses eljárás hatékonysága az egyes lépések kitermelésének optimalizálásával javítható, egy kevesebb lépésből álló reakciósor kidolgozásával még nagyobb hatékonyság érhető el. Azt találtuk, hogy a célvegyület hatékonyabban előállítható egy olyan, új eljárással, amely csak hat lépésből áll. Az első lépésben 2-fluor-hidrazint 4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazollá ciklizálunk, amelyet ezt követően 1-(4-klór-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5oxo-1 H-1,2,4-triazollá klórozunk. A harmadik lépésben a klórozott terméket difluor-metilezzük, és (gy 1-(4klór-2-fluor-fenil)-4-(difluor-metil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolt nyerünk. Egy alternatív, kevésbé előnyös eljárás során a 4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolt először difluor-metilezzük, majd ezt követően hajtjuk végre a klórozást. A harmadik lépés szerinti intermediert nitrálva 1-(4-klór-2-fluor-5-nitro-fenil)-4-(difluor-metil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolt állítunk elő, amelyet ezt követően a megfelelő 1-(5-amino-4-klór-2-fluor-fenil)-4-(difluor-metil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo1 H-1,2,4-triazollá redukálunk. Az utolsó lépésben az 5-aminoszármazékot diazotáljuk/arilezzük, amelynek eredményeként a célherbicidet nyeljük.
A jelen találmány az előbbi eljárás egyik kulcsintermedierének, nevezetesen a második lépés termékének, azaz az 1-(4-klór-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-3metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolnak az előállítására vonatkozik, amely vegyületet a jelen leírásban ismertetett és a szabadalmi igénypontokban meghatározott új eljárás útján meglepően jó kitermeléssel állíthatunk elő 4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol klórozásával. Egy másik, de kevésbé előnyös megoldás értelmében a klórozási reakciót végrehajthatjuk a kiindulási vegyület káliumsójával is.
Amikor a fentiekben vázlatosan ismertetett hatlépéses eljárást először fontolóra vettük, úgy véltük, hogy a
4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol klórozásának nagyobb mennyiségekkel történő megvalósítása nehézségekbe ütközne. A 4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolnak a nyolclépéses eljárás analóg klórozási lépésében alkalmazott klórozószerrel, azaz szulfonil-kloriddal végzett klórozása nem nyújtott kielégítő eredményt, a hozamok nagyon alacsonyak voltak. Például az egyik kísérletben a gázkromatográfiás úton (integrál alatti terület formájában) meghatározott kitermelés 18 óra elteltével csak körülbelül 8 terület% volt. (A leírásban ismertetett klórozási reakciók esetén a terület% érték nem a termék tényleges hozamát, illetve kitermelését jelenti, mivel a GC által nem detektálható melléktermékek ebben az esetben figyelmen kívül maradnak. Azonban ez az érték jól jelzi, hogy milyen mértékű a reakció előrehaladása, azaz a kiindulási vegyület százalékos átalakulása.) A laboratóriumban elemi klórral végzett kezdeti klórozási kísérletek még a klór igen nagy moláris feleslege mellett is csak 70% körüli tényleges hozamokat eredményeztek. A reakció nem tűnt alkalmasnak a félüzemi méretekben történő felhasználásra.
Meglepő módon azt találtuk, hogy 4,5-dihidro-1-(2fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolt klórgáz körülbelül egy-egy mólekvivalens mennyiségének három, egymástól elválasztott hozzáadásával klórozva, és a klórgáz minden egyes hozzáadása után a melléktermék hidrogén-kloridot eltávolítva, körülbelül 97%-os konverzió mellett laboratóriumban következetesen 82-87%-os, félüzemi méretekben pedig következetesen legalább 75-80%-os tényleges kitermeléssel legalább 95 tisztaságú 4,5-dihidro-1-(4-klór-2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolt nyertünk.
A találmány szerinti eljárás során három egymástól elkülönített, egyenként hozzávetőleg egy mólekvivalens mennyiségű sarzsban összesen három mólekvivalens elemi klórt adagolunk a reakciókeverékbe. A túlnyomórészt 4,5-dihidro-1-(4-klór-2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo1H-1,2,4-triazollá történő konverzió jellegzetes értéke az első klórbeadagolást követően körülbelül 50%, a második beadagolás után körülbelül 75%, míg a harmadik beadagolást követően 97%-nál nagyobb.
A kiváló hozamok elsősorban azáltal érhetők el, hogy a klórozási lépések során képződött hidrogén-klorid-gázt minden egyes egy mólekvivalens klór betáplálása után eltávolítjuk. Amennyiben a reakciókeverékben marad, a hidrogén-klorid lelassítja a reakciót, és/vagy reakcióba lép az acetonitril oldószerrel, miáltal csökkenti a termék hozamát. A hidrogén-kloridot a reakciókeverékből először vákuumszívás, majd adott esetben nitrogénnel végzett átöblltés alkalmazásával távolítjuk el a lehető legnagyobb mértékben. A csökkentett hidrogén-klorid-koncentráció a reakciókeverék korrozív jellegének mérséklését is elősegíti, ami a reakció-, a szűrési és a feldolgozási lépések során válik különösen fontossá. Egy előnyös találmány szerinti megoldás értelmében egy ekvivalens 4,5-dihidro-1 -(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolt oldó2
HU 225 546 Β1 szerbe, például acetonitrilbe, W,W-dimetil-formamidba, nitro-metánba vagy nitro-benzolba, előnyösen acetonitrilbe helyezünk. A keverékben a 2-fluor-fenil-származék koncentrációja körülbelül 5-80 tömeg/térfogat%, előnyösen körülbelül 10-35 tömeg/térfogat%, legelőnyösebben 15-25 tömeg/térfogat%. Az alkalmazott oldószer friss vagy a korábbi klórozási reakciókból visszanyert oldószer, illetve friss és visszanyert oldószerek keveréke lehet. Az így nyert szuszpenziót a klórozási lépések ideje alatt körülbelül 0 °C és körülbelül 75 °C, előnyösen környezeti hőmérséklet (például 23 °C) és 50 °C, legelőnyösebben 30 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban kevertetjük. A találmány szerinti eljárás félüzemi méretekben történő megvalósítása során a klór beadagolását zárt rendszerben, körülbelül 40-67 kPa (300-500 mmHg) nyomású vákuum alatt hajtjuk végre, ami elősegíti a klórgáz beadagolásából származó nyomásnövekedés mérséklését. Laboratóriumi méretekben a klórozást észrevehető hátrányos következmények nélkül - atmoszferikus nyomáson végezzük. A megfelelő abszorpció biztosítása szempontjából igen lényeges a klórgáz beadagolás! sebessége. A félüzemi megvalósítás során a reaktomyomás a klórgáz beadagolás! sebességének és a reakció sebességének az arányától függ. A reaktor nyomását a klórgáz beadagolás! sebességének megfelelő megválasztásával előnyösen 103,4 kPa (15 psig) alatti értéken tartjuk, amelynek során a klórgázt körülbelül 0,227 kg/perc (0,5 font/perc) sebességgel adagoljuk be. Az előnyös hőmérséklet-tartományban lévő reakciókeverékhez a reakciókeverék felszíne alatt 0,8-1,6 mólekvivalens, előnyösen 0,9-1,5 mólekvivalens klórgázt adagolunk olyan sebességgel, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 50 °C alatt, előnyösen 30 °C és 40 °C között maradjon. A fenti körülmények fenntartása mellett a klórgáz első részletének teljes beadagolásához körülbelül 10 perc és 2 óra, előnyösen 20 perc és 1 óra közötti időre van szükség. A klórgáz első részletének beadagolása után a reakciókeverék hőmérsékletét 30 °C és 50 °C, előnyösen 30 °C és 40 °C közötti értékre állítjuk be, ahol
1- 10, előnyösen 3-6 órán keresztül kevertetjük, amelynek elteltével a 4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolnak a 4,5-dihidro-1-(4-klór2- fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazollá történő konverziója gázkromatográfiás módszerekkel meghatározva körülbelül 50%-os (terület%). Ezt követően a reakciókeveréket az előnyös 30-40 °C közötti hőmérsékleten tartva csökkentett nyomás alá helyezzük. A félüzemi méretekben történő megvalósítás során a csökkentett nyomás körülbelül 13,3-26,7 kPa (100-200 mmHg), előnyösen 18,0-22,0 kPa (135-165 mmHg) értékű. Laboratóriumi méretekben történő megvalósítás esetén a csökkentett nyomás körülbelül 1,3-4,0 kPa (10-30 mmHg), előnyösen 2,0-3,3 kPa (15-25 mmHg) értékű. A félüzemi méretekben történő megvalósítás során a fenteikben ismertetett körülmények közötti refluxálást 1-6, előnyösen 2-4 órán keresztül folytatjuk, amelynek ideje alatt eltávolítjuk a maradék klór nyomnyi mennyiségeit és a hidrogén-klorid melléktermék körülbelül 99%-át. Amennyiben a reakciókeverékben 1%-nál több hidrogén-klorid marad, a hidrogén-klorid-koncentráció 1% alá csökkentése érdekében a reakciókeveréket nitrogéngázzal öblítjük át. A laboratóriumi méretekben történő megvalósítás során a fentiekben ismertetett körülmények közötti refluxálást körülbelül 20 perc és 2 óra, előnyösen körülbelül 30 perc és 50 perc közötti időtartamban folytatjuk, majd a reakciókeveréket körülbelül 10-30, előnyösen 15-25 percen keresztül nitrogéngázzal öblítjük át. A klórgáz első részletének beadagolása és a hidrogén-klorid melléktermék eltávolítása után a klórgáz második részletével megismételjük az előbbi eljárást, amelynek során a fentiekben ismertetett klórgázmennyiséget és reakciókörülményeket alkalmazzuk. A 4,5-dihidro-1 -(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4triazolnak a 4,5-dihidro-1-(4-klór-2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazollá történő konverziója gázkromatográfiás módszerekkel meghatározva ekkor körülbelül 75%-os (terület%). A hidrogén-klorid melléktermék ezt követő eltávolítását ugyancsak a fentiekben ismertetett körülmények között végezzük. Ugyanígy hajtjuk végre a klórgáz harmadik részletének beadagolását és a hidrogén-klorid melléktermék eltávolítását is. A klórgáz harmadik részletének beadagolása és az ezt követő hidrogén-klorid melléktermék eltávolítása után a
4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolnak a 4,5-dihidro-1-(4-klór-2-fluor-fenil)-3-metil-5oxo-1 H-1,2,4-triazollá történő konverziója gázkromatográfiás módszerekkel meghatározva körülbelül 97%-os (terület%) vagy jobb. A hidrogén-klorid eltávolítását követően a reakciókeveréket lehűtjük, majd a szilárd terméket szűréssel vagy centrifugálással kinyerjük. A félüzemi méretekben történő megvalósítás során az oldatban lévő termék maximális precipitációja érdekében a reakciókeveréket körülbelül 0 °C és 15 ’C, előnyösen 3 °C és 10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd körülbelül 30 perc és 2 óra közötti időtartamban, előnyösen egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A szilárd terméket centrifugálással kinyeijük és egy hideg oldószerrel, előnyösen acetonitrillel mossuk. A félüzemi méretekben történő megvalósítás során körülbelül 80%-os kitermeléssel nyerjük a 98-100%-os tisztaságú 4,5-dihidro-1-(4-klór-2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolt. A laboratóriumi méretekben történő megvalósítás során 82-89%-os kitermelésekkel nyerjük a 98-100%-os tisztaságú terméket. A termékből szűréssel vagy centrifugálással eltávolított acetonitril oldószert a találmány szerinti eljárással végzett következő klórozás előtt desztillálhatjuk.
Számos katalizátort kipróbáltunk a fentiekben ismertetett klórozási lépés katalíziséhez, azonban egyik sem fokozta szignifikáns mértékben a reakció sebességét, illetve más módon sem segítették elő a reakció teljes lefutását. A kipróbált katalizátorok körébe - egyebek mellett - például a következők tartoztak: p-toluolszulfonsav, itterbium(lll)-(trifluor-metánszulfonát), ecetsav, Kóser-reagens [hidroxi-(tozil-oxi)-jód-benzol], trietil-foszfit, víz, kénsav, 2,6-di(ferc-butil)-4-metil-fenol, elemi jód, trisz[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amin, alumí3
HU 225 546 Β1 nium-klorid, tetrabutil-ammónium-klorid, tetrabutil-ammónium-bromid, (dimetil-amino)-piridin és vas(lll)-klorid. A hidrogén-klorid melléktermék megkötése érdekében különféle bázikus reagensek sztöchiometrikus mennyiségeit is megkíséreltük felhasználni. A kipróbált bázikus reagensek közé tartozott - egyebek mellett például a nátrium-acetát, a poli(4-vinil-piridin), a trietil-amin és az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én. Bár ezek a reagensek semlegesítették a képződött hidrogén-kloridot, azonban egyik sem fokozta a reakció sebességét, illetve egyik sem segítette elő a reakció teljessé válását.
A fentiekben általánosan ismertetett eljárásokkal végzett klórozást végrehajtottuk a 4,5-dihidro-1(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol káliumsójával, valamint 4-(difluor-metil)-4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazollal is. Ezek a reakciók általában nem voltak olyan gyorsak, mint az előnyös
4.5- dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol esetén, azonban mindkét vegyület esetén a megfelelő klórozott terméket nyertük. A 4-(difluor-metil)-4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4triazol alkalmazásával végzett klórozási reakciók klórfelesleget és hosszabb reakcióidőt igényeltek a reakció teljessé válásához. A reakciósebesség fokozása érdekében megpróbálkoztunk számos, a fentiekben felsorolt katalizátor alkalmazásával, azonban ezek egyike sem volt hatással a reakció lefutására.
Az alábbiakban konkrét példákon keresztül mutatjuk be a találmány szerinti eljárás alkalmazását.
1. példa
A 4,5-dihidro-1-(4-klór-2-fluor-fenil)-3-metil-5oxo-fH-1,2,4-triazol előállítása a 4,5-dihidro-1-(2fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1H -1,2,4-triazol klórozásával (laboratóriumi méret)
Egy mechanikus keverővei, hőmérővel, gázbevezető csővel és visszafolyó hűtővel felszerelt 1500 ml-es lombikba bemértünk 200 g (1,035 mól; 1,0 ekvivalens)
4.5- dihid ro-1 -(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolt és 1006 ml acetonitrilt (a keverékben a triazolvegyület koncentrációja 19,88 tömeg/térfogat%). A keveréket körülbelül 25 percen keresztül nitrogénnel öblítettük át, majd a keverék hőmérsékletét 35 °C-ra emeltük. Ezt követően a reakciókeverék felszíne alá egy óra alatt körülbelül 73,7 g (1,035 mól; 1 ekvivalens) klórgázt buborékoltattunk. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket körülbelül 6 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeverék gázkromatográfiás (GC) analízise azt jelezte, hogy ekkorra a reakciókeverékben körülbelül 50%-os (terület%) termékké történő átalakulás történt. Miközben a hőmérsékletet 35 °C-on tartottuk, a hidrogén-klorid melléktermék eltávolítása érdekében a reakciókeveréket 45 percre körülbelül 2,66 kPa (20 mmHg) értékű vákuum alá helyeztük. Ezt követően a hidrogén-klorid melléktermék további eltávolításához a reakciókeveréket 20 percen keresztül nitrogéngázzal öblítettük át. A hidrogén-klorid eltávolítása után a reakciókeveréket hagytuk környezeti hőmérsékletre hűlni, majd 16 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük (ezt az időtartamot nem szükségszerűen, hanem pusztán kényelmi okok miatt alkalmaztuk, tulajdonképpen csak három órára van szükség). Ezt követően a reakciókeverék felszíne alá egy óra alatt egy második ekvivalens (73,7 g; 1,035 mól; 1 ekvivalens) klórgázt buborékoltattunk. A beadagolás befejezése után a reakciókeverék hőmérsékletét 35 °C-ra emeltük, majd a reakciókeveréket 1,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeverék gázkromatográfiás (GC) analízise azt jelezte, hogy ekkorra a reakciókeverékben körülbelül 75%-os (terület%) termékké történő átalakulás történt. Miközben a hőmérsékletet még mindig 35 °C-on tartottuk, a hidrogén-klorid melléktermék eltávolítása érdekében a reakciókeveréket ismét körülbelül 2,66 kPa (20 mmHg) értékű vákuum alá helyeztük. Ezt követően a hidrogén-klorid melléktermék további eltávolításához a reakciókeveréket 20 percen keresztül megint nitrogéngázzal öblítettük át. A hidrogén-klorid eltávolítása után a reakciókeveréket hagytuk környezeti hőmérsékletre hűlni, majd 16 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük (az időtartam megválasztását ebben az esetben is csak kényelmi okok indokolták). Ezt követően a reakciókeverék felszíne alá egy óra alatt egy harmadik ekvivalens (73,7 g; 1,035 mól; 1 ekvivalens) klórgázt buborékoltattunk. A beadagolás befejezése után a reakciókeverék hőmérsékletét 35 °C-ra emeltük, majd a reakciókeveréket 6 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeverék gázkromatográfiás (GC) analízise azt jelezte, hogy ekkorra a reakciókeverékben körülbelül 97%-os (terület%) termékké történő átalakulás történt. Miközben a hőmérsékletet még mindig 35 °C-on tartottuk, a hidrogén-klorid melléktermék eltávolítása érdekében a reakciókeveréket ismét körülbelül 2,66 kPa (20 mmHg) értékű vákuum alá helyeztük. Ezt követően a hidrogén-klorid melléktermék további eltávolításához a reakciókeveréket 30 percen keresztül megint nitrogéngázzal öblítettük át. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtöttük és szűrtük. Ennek eredményeként a szilárd termék 184,5 grammos első részletét nyertük. Az anyalúgot melegítés nélkül 666,7 Pa (5 mmHg) értékű vákuumban desztillálva 93,1 %-os hozammal 936,5 ml acetonitrilt nyertünk vissza. A desztillációs maradék formájában a terméknek egy 2,3 grammos második részletét nyertük, A termék két részletét egyesítettük, és így 186,8 g mennyiségben (83,5%-os kitermeléssel) nyertük a gázkromatográfiás módszerekkel meghatározva 99,5 tömeg%-os tisztaságú 1-(4-klór-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolt.
2. példa
A 4,5-dihidro-1-(4-klór-2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol előállítása a 4,5dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4triazol klórozásával [190 literes (50 gallonos) félüzemi méret]
Egy Hasteloy-kondenzátorral és üvegkeverővei felszerelt 190 literes (50 gallonos) üveggel bélelt reaktorba
HU 225 546 Β1 bemértünk 67,049 liter (115 pounds) olyan acetonitrilt, amelyet a találmány szerinti eljárásnak egy korábbi megvalósítását követően nyertünk vissza, 27,636 liter (40,6 pounds) friss acetonitrilt [összesen 94,685 liter (162,4 pounds) acetonitrilt], valamint 18,416 kg (40,6 pounds) [95,30 mól (0,210 Ib-mole); 1,0 ekvivalens] 4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1/-/1,2,4-triazolt (a keverékben a triazolvegyület koncentrációja 19,46 tömeg/térfogat%). A keveréket ezt követően kevertettük és 35 °C hőmérsékletre melegítettük. A felmelegítési idő alatt a reaktort három alkalommal nitrogéngázzal öblítettük át, majd lezártuk, és körülbelül 40-67 kPa (300-500 mmHg) nyomású vákuum alá helyeztük. Ezt követően a reaktorba a reakciókeverék felülete alá 9,53 kg (21,01 pounds) [134 mól (0,296 Ib-mol); 1,41 ekvivalens] klórgázt vezettünk, mégpedig olyan [körülbelül 0,227 kg/perc (0,5 Ib/min)] sebességgel, hogy a reakciókeverék hőmérsékletét legfeljebb 40 °C-on és a reaktor nyomását 103,425 kPa (15 psig) alatt tarthassuk. A klórgáz teljes mennyiségének bevezetése körülbelül 30 percet igényelt. A klórgáz bevezetése után a klórbevezető csövet nitrogénnel öblítettük át, ami a hőmérséklet csekély csökkenését vonta maga után. A reakciókeverék hőmérsékletét lassan 40 °C-ra emeltük, miközben a reaktornyomást 103,425 kPa (15 psig) alatt tartottuk. Ezt követően a reakciókeveréket három órán keresztül kevertettük, majd a reakciókeveréket a kiindulási vegyület termékké történő konverziójára, valamint a hidrogén-klorid melléktermék mennyiségére nézve elemeztük. A háromórás keverés végén a reakciókeverék gázkromatográfiás (GC) analízise azt jelezte, hogy ekkorra a reakciókeverékben a kiindulási vegyület körülbelül 50%-a (terület%) alakult át termékké. Ezt követően a reakciókeveréket 3 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten és 20 kPa (150 mmHg) nyomáson visszafolyató hűtő alatt forralva eltávolítottuk a hidrogén-klorid mellékterméket. A háromórás refluxálás végére elfogadható, 1%-nál kisebb hidrogén-klorid melléktermék koncentrációt értünk el. A reakciókeveréket ezt követően 35 °C-ra hütöttük, majd a reaktort körülbelül 40-67 kPa (300-500 mmHg) nyomású vákuum alá helyeztük. Ezt követően (körülbelül 7 órával az első klórbevezetés után) a reaktorba a reakciókeverék felülete alá egy második részletként 6,35 kg (14,01 pounds) [32,86 mól (0,198 Ib-mol); 0,94 ekvivalens] klórgázt vezettünk be az első klórbevezetéssel analóg módon. A klórgáz teljes mennyiségének bevezetése körülbelül 30 percet igényelt. A klórgáz bevezetése után a reakciókeveréket a korábbiakban ismertetetteknek megfelelően 3 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten és legfeljebb 103,425 kPa (15 psig) nyomás alatt tartottuk. Ezt követően a reakciókeveréket a kiindulási vegyület termékké történő konverziójára, valamint a hidrogén-klorid melléktermék mennyiségére nézve elemeztük. A háromórás periódus végén a reakciókeverék gázkromatográfiás (GC) analízise azt jelezte, hogy ekkorra a reakciókeverékben a kiindulási vegyület körülbelül 75%-a (terület%) alakult át termékké. Ezt követően a reakciókeveréket 3 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten és 20 kPa (150 mmHg) nyomáson visszafolyató hűtő alatt forralva ismét eltávolítottuk a hidrogén-klorid mellékterméket. A háromórás refluxálás végére elfogadható, 1 %-nál kisebb hidrogén-klorid melléktermék-koncentrációt értünk el. A reakciókeveréket ezt követően megint a korábbiakban alkalmazott reakciókörülményekre állítottuk be, majd (körülbelül 14,5 órával az első klórbevezetés után) egy harmadik részletként 6,35 kg (14,01 pounds) [32,86 mól (0,198 Ib-mol); 0,94 ekvivalens] klórgázt vezettünk be. A harmadik részlet klórgáz teljes mennyiségének bevezetése után a reakciókeveréket a korábbiakban ismertetetteknek megfelelően 4 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten tartottuk. A négyórás periódus végére a kiindulási vegyület legalább 96%-a (terület%) alakult át termékké. Ezt követően a reakciókeveréket 3 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten és 20 kPa (150 mmHg) nyomáson visszafolyató hűtő alatt forralva ismét eltávolítottuk a hidrogén-klorid mellékterméket. A refluxálás befejezését követően (körülbelül 22,5 órás teljes reakcióidő után) a reakciókeveréket körülbelül 30 perc alatt 5 °C-ra hütöttük, majd egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket egy megfelelő centrifugába helyeztük, majd az anyalúg eltávolítása érdekében 30 percen keresztül centrifugáltuk. Az acetonitril desztillációval történő visszanyerése érdekében az anyalúgot egy szeparált tartályban gyűjtöttük. A kiszűrt anyagot először 20,40 liter (35 pounds) hideg acetonitrillel mostuk, amelyet közvetlenül a centrifugába töltöttünk. Az acetonitril mosófolyadék eltávolításához a keveréket ismét 30 percen át centrifugáltuk. A reaktorban visszamaradt reakciókeverék eltávolítása érdekében újabb 20,40 liter (35 pounds) acetonitrilt öntöttünk a reaktorba, majd 5 percen keresztül kevertettük. Az acetonitril mosófolyadékot ezt követően átöntöttük a centrifugába, majd az előbbieknek megfelelően centrifugálást végeztünk. A kiszűrt szilárd anyagot eltávolítottuk a centrifugából, majd 60 °C hőmérsékleten és 83,3 kPa (25 mmHg) nyomás alatt 24 órán keresztül szárítottuk. Ennek eredményeként 17,36 kg (38,27 pounds) mennyiségben (80,2%-os kitermeléssel) nyertük a gázkromatográfiás módszerekkel meghatározva 99,9 tömeg%-os tisztaságú 1(4-klór-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1,2,4triazolt.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5oxo-1H-1,2,4-triazolnak a fenilcsoport 4-es helyzetében történő klórozására, azzal jellemezve, hogya) 4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1H1,2,4-triazol és egy, az acetonitril, A/,N-dimetil-formamid, nitro-metán és nitro-benzol közül kiválasztott oldószer szuszpenziójához keverés közben, környezeti hőmérséklet és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban 0,8-1,6 mólekvivalens klórt adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne haladja meg az 50 °C-ot, majd a keverést 30 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban 1-10 órán keresztül folytatjuk;HU 225 546 Β1b) a hőmérsékletet 30 °C és 50 °C közötti értéken tartva a reakcióedény nyomását olyan értékre csökkentjük, hogy az oldószer refluxáljon, a nyomást 1-6 órán keresztül ilyen értéken tartjuk, és így a hidrogén-klorid melléktermék legnagyobb részét el- 5 távolítjuk:c) adott esetben a reakciókeverékben lévő hidrogén-klorid koncentrációjának 1 t% alá csökkentése érdekében a reakcióedényt nitrogénnel öblítjük át;d) két alkalommal ismételten végrehajtjuk az a), b) és 10 c) lépést:e) kinyerjük az 1-(4-klór-2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-3metil-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolt.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 15a) 4,5-dihidro-1-(2-fluor-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4triazolnak és acetonitrilnek a 2-fluor-fenil-vegyületre nézve 5-70 tömeg/térfogat%-os szuszpenziójához keverés közben, 30 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban 0,9-1,5 mólekvivalens klórt adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 35 °C és 40 °C közötti értékű legyen, majd a keverést 30 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban 3-6 órán keresztül folytatjuk;b) a hőmérsékletet 35 °C és 40 °C közötti értéken tartva a reakcióedény nyomását olyan értékre csökkentjük, hogy az oldószer refluxáljon, a nyomást 2-4 órán keresztül ilyen értéken tartjuk, és így a hidrogén-klorid melléktermék legnagyobb részét eltávolítjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a)-d) lépéseket csökkentett nyomás alatt hajtjuk végre.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a csökkentett nyomás 40-67 kPa (300-500 mmHg) értékű nyomásnak felel meg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US932095P | 1995-12-29 | 1995-12-29 | |
| PCT/US1996/018600 WO1997024337A1 (en) | 1995-12-29 | 1996-11-20 | Selective chlorination of a 1-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9902053A2 HUP9902053A2 (hu) | 1999-11-29 |
| HUP9902053A3 HUP9902053A3 (en) | 2000-01-28 |
| HU225546B1 true HU225546B1 (en) | 2007-03-28 |
Family
ID=21736931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9902053A HU225546B1 (en) | 1995-12-29 | 1996-11-20 | Selective chlorination of a 1-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazole |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965742A (hu) |
| EP (1) | EP0889882B1 (hu) |
| JP (1) | JP3802566B2 (hu) |
| KR (1) | KR100454802B1 (hu) |
| CN (1) | CN1067383C (hu) |
| AT (1) | ATE271549T1 (hu) |
| AU (1) | AU710982B2 (hu) |
| BR (1) | BR9612366A (hu) |
| CA (1) | CA2241632C (hu) |
| CZ (1) | CZ292185B6 (hu) |
| DE (1) | DE69632966T2 (hu) |
| ES (1) | ES2224185T3 (hu) |
| HK (1) | HK1017678A1 (hu) |
| HU (1) | HU225546B1 (hu) |
| MX (1) | MX9805188A (hu) |
| PL (1) | PL186048B1 (hu) |
| RU (1) | RU2167870C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997024337A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103965124A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-08-06 | 安徽苏启化工有限公司 | 一种***啉酮合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85106905A (zh) * | 1985-08-08 | 1987-02-04 | Fmc公司 | 含有1-芳基-δ2-1，2，4，-***啉-5-酮类的除草剂及其制备方法 |
| WO1988009617A1 (en) * | 1987-06-12 | 1988-12-15 | Fmc Corporation | 1-(4-chloro-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-3-methyl-4-difluoromethyl-delta2-1,2,4-triazolin-5-one as herbicidal agent |
| US5256793A (en) * | 1992-05-13 | 1993-10-26 | Fmc Corporation | Triazolinone ring formation in tert-butanol |
| US5468868A (en) * | 1993-12-16 | 1995-11-21 | Fmc Corporation | Process for the selective chlorination of 4,5-dihydro-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-one |
| US5438149A (en) * | 1994-05-27 | 1995-08-01 | Fmc Corporation | Difluoromethylation of a phenyl triazolinone |
| US5449784A (en) * | 1994-06-22 | 1995-09-12 | Fmc Corporation | Method of preparing aryl triazolinones with trialkyl orthoacetates |
-
1996
- 1996-11-20 HU HU9902053A patent/HU225546B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 KR KR10-1998-0704897A patent/KR100454802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 BR BR9612366A patent/BR9612366A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 AT AT96941410T patent/ATE271549T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 ES ES96941410T patent/ES2224185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 CA CA002241632A patent/CA2241632C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 RU RU98114503/04A patent/RU2167870C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 EP EP96941410A patent/EP0889882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 US US09/091,867 patent/US5965742A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 DE DE69632966T patent/DE69632966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 JP JP52432097A patent/JP3802566B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 CZ CZ19981646A patent/CZ292185B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 PL PL96327601A patent/PL186048B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 CN CN96198753A patent/CN1067383C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 AU AU10562/97A patent/AU710982B2/en not_active Ceased
- 1996-11-20 WO PCT/US1996/018600 patent/WO1997024337A1/en active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-25 MX MX9805188A patent/MX9805188A/es unknown
-
1999
- 1999-06-24 HK HK99102718A patent/HK1017678A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1067383C (zh) | 2001-06-20 |
| HK1017678A1 (en) | 1999-11-26 |
| DE69632966D1 (de) | 2004-08-26 |
| ES2224185T3 (es) | 2005-03-01 |
| CZ292185B6 (cs) | 2003-08-13 |
| KR19990076773A (ko) | 1999-10-15 |
| CA2241632A1 (en) | 1997-07-10 |
| PL327601A1 (en) | 1998-12-21 |
| AU1056297A (en) | 1997-07-28 |
| CA2241632C (en) | 2005-10-18 |
| MX9805188A (es) | 1998-10-31 |
| JP2000502701A (ja) | 2000-03-07 |
| EP0889882A4 (en) | 2000-01-26 |
| HUP9902053A3 (en) | 2000-01-28 |
| RU2167870C2 (ru) | 2001-05-27 |
| CN1203591A (zh) | 1998-12-30 |
| DE69632966T2 (de) | 2005-08-25 |
| JP3802566B2 (ja) | 2006-07-26 |
| EP0889882A1 (en) | 1999-01-13 |
| AU710982B2 (en) | 1999-10-07 |
| BR9612366A (pt) | 1999-07-13 |
| CZ164698A3 (cs) | 1998-09-16 |
| HUP9902053A2 (hu) | 1999-11-29 |
| ATE271549T1 (de) | 2004-08-15 |
| KR100454802B1 (ko) | 2004-12-31 |
| US5965742A (en) | 1999-10-12 |
| PL186048B1 (pl) | 2003-09-30 |
| WO1997024337A1 (en) | 1997-07-10 |
| EP0889882B1 (en) | 2004-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0179071B1 (ko) | 3차-부탄올중에서 트리아졸리논 고리의 형성 방법 | |
| CA1161443A (en) | Process for the preparation of pyrazole | |
| US5438149A (en) | Difluoromethylation of a phenyl triazolinone | |
| HU225546B1 (en) | Selective chlorination of a 1-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazole | |
| AU704765B2 (en) | Process for the preparation of the herbicide ethyl alpha-2-dichloro-5-{4-(difluoromethyl)-4, 5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl}-4- fluorobenzenepropanoate | |
| USRE38314E1 (en) | Process for the preparation of the herbicide ethyl α-2-dichloro-5-[4-(difluoromethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorobenzenepropanoate | |
| US4927940A (en) | Process for low chloride 1,2,4-triazol-5-one | |
| US6774239B2 (en) | Process for the preparation of N,N′-carbonyldiazoles and azolide salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |