KR19990062448A

KR19990062448A - 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법

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Publication number: KR19990062448A
Application number: KR1019980027730A
Authority: KR
Inventors: 정재영; 김계현; 이상헌; 홍지웅; 박종우; 이규현
Original assignee: 이병언; 주식회사 중외제약
Priority date: 1997-12-31
Filing date: 1998-07-10
Publication date: 1999-07-26
Also published as: KR100288890B1

Abstract

본 발명은 이트라코나졸 1중량부에 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머 0.5∼5.0 중량부를 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 중에서 선택된 1종이상의 용매에 용해, 분산, 분무건조시켜 고체분산체를 형성하여 제조된 생체이용율이 향상된 이트라코나졸 경구용 제제에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 물에 난용성인 이트라코나졸을 경구 제형으로 제제화함에 있어서, 약제학적으로 안정하고 낮은 pH에서 빠르게 용해되어 단시간에 용출되는 특성을 지니는 pH 의존성의 친수성 폴리머를 이용하여 용해, 분무건조시켜 고체분산체를 형성 제조하여 용해도를 크게 향상시키고 음식물 섭취여부와 무관하게 빠르게 용출되어 이트라코나졸의 생체이용율을 향상시킨 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법

본 발명은 삼환계 아졸 화합물 중에서 진균증 치료등에 탁월한 약효를 지니는 이트라코나졸(itraconazole)의 경구용 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 이트라코나졸에 친수성 폴리머 및 용매에 분산시키고, 이를 분무건조시켜 고체분산체를 형성시켜 제조된 생체이용율이 향상된 이트라코나졸 경구용 제제에 관한 것이다. 즉 본 발명은 물에 난용성인 이트라코나졸을 경구 제형으로 제제화함에 있어서, 약제학적으로 안정하고 낮은 pH에서 빠르게 용해되어 단시간에 용출되는 특성을 지니는 pH 의존성의 친수성 폴리머를 이용하여 용해, 분무건조시켜 고체분산체를 형성 제조하여 용해도를 크게 향상시키고 음식물 섭취여부와 무관하게 빠르게 용출되어 이트라코나졸의 생체이용율을 향상시킨 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

이트라코나졸은 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 화학명으로 나타내는 광범위 스펙트럼 항 진균제로써 효과적인 안전한 치료제로 인지되어 왔다.

이트라코나졸은 경구용, 주사제용, 외용제로 사용가능한 광범위 항 진균제라고 공개되어 있으나[미합중국 특허 제 4,267,179 호], 통상적으로 이트라코나졸은 경구로 투여되어 왔다. 또한 이트라코나졸은 광범위한 조직분포 경향을 보이므로 경구투여에 특히 유리한 면을 보이고 있다[참고문헌 :Mycoses32 (Suppl. 1), p67∼87, 1989].

이트라코나졸은 위액과 같은 낮은 pH 에서만 이온화되는 pH 의존성 용해성을 갖는 것으로 알려져 있으며, 물 또는 묽은 산용액에 대하여 극히 난용성이기 때문에 약물의 용해도와 생체이용율을 증가시키기 위한 많은 시도가 진행되어 왔다.

일반적으로, 물에 난용성인 약물은 고형제제로 부터의 용출속도가 늦어지며 제형, 입자도, 제제방법 등에 의해 용출속도 및 흡수속도가 달라지는 것으로 알려져 있다. 난용성 약물을 가용화시키는 기술에 대해서는 그 동안 많은 연구가 진행되어 왔는 바, 예컨대, 계면 활성제의 사용, 친수성 담체의 사용, 프로드럭(pro-drug)의 제조, 포접화합물(encapsulation)의 제조 등 많은 방법이 제시되어 왔다. 그 중에서, 난용성인 약물의 용출속도를 증가시키기 위한 수단으로 약리적으로 활성이 없는 친수성 폴리머와의 고체분산체를 형성시키는 방법이 제시되어 왔다. 많은 연구자들은 난용성 약물과 불활성 담체(inert carrier)와의 고체분산체를 제조하여 가용화, 용출속도 및 생체 이용율을 상당히 증가시킬 수 있다고 보고 하였다[참고문헌: ①International Journal of Pharmaceutics, Vol. 104, p169∼174(1994), ②International Journal of Pharmaceutics, Vol. 143, p247∼253(1996)]

고체분산체는 고체상태의 폴리머나 불활성 담체 안에 하나 이상의 활성성분이 균등하게 분산되어 있는 것을 말한다. 일반적으로 알려져 있는 고체분산체의 가용화에 영향을 미치는 인자를 다음과 같이 서술한다.

고체분산체가 물 또는 위장관액에 노출되면 미세한 고체상태의 친수성 담체가 수용액으로 방출되면서, 동시에 고체분산체의 성분들이 미세한 입자 크기로 녹아 약물의 표면적이 증가하게 된다. 또한 이때 약물의 결정이 작아지게 되며, 담체가 매우 짧은 시간에 완전히 녹기 때문에 용출 초기에 약물 입자를 둘러싸고 있는 미세 환경 즉 확산층(diffusion layer)에서 담체에 의한 약물의 가용화가 이루어져야한다. 또한 이러한 고체분산체의 붕해(disintegration)된 입자들은 집합(aggregation)과 응집(agglomeration)에 영향을 받지 않으며, 따라서 상기와 같은 인자들이 복합적으로 작용하여 약물의 용해도와 초기 용출속도를 증가시켜주는 것으로 파악되고 있다[참고문헌 :Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 55, No. 6, p581∼583, 1966].

고체 분산체를 이용한 약물의 제제와 관련된 선행기술은 다음과 같다.

1) PCT 국제특허공개 WO/85-02767호 및 미합중국 특허 제 4,764,604 호에서는 사이클로덱스트린이나 그 유도체를 이용하여 복합체를 형성함으로써 약물의 용해도와 생체 이용율을 높이고자 하였고,

2) PCT 국제특허공개 WO/90-11754 호에서는 약물의 입도(particle size)를 줄여 흡입에 의해 약제 투여가 용이한 에어로졸제제(Aerosol)로 제제화하였고,

3) PCT 국제특허공개 WO/93-15719 호에서는 포스포리피드와 용매시스템을 이용하여 이트라코나졸을 함유하는 외용 리포좀제제(Liposom)로 제제화하였고,

4) PCT 국제특허공개 WO/95-31178 호에서는 사이클로덱스트린이나 그 유도체를 이용하여 에멀젼이나 수용액을 제조한 후 약물을 비강 점막이나 질 점막에 부착시킬 수 있는 외용제제로 제제화하였고,

5) PCT 국제특허공개 WO/94-05263 호에서는 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 약 25 내지 30메쉬의 매우 작은 슈가-스피어(sugar sphere)에 코팅한 것으로 약물의 용해도와 생체이용율을 증가시킨 경구용 제형이 공개되어 있고, 현재 이러한 기술을 이용한 이트라코나졸의 제제가 스포라녹스(SPORANOX^™)라는 상품명으로 시판되고 있으며,

6) PCT 국제특허공개 WO/97-44014 호에서는 약물과 수용성 폴리머를 용융 사출법을 이용하여 고체분산체로 제조하여 약물의 용출율을 증가시켜 약물의 생체이용율을 높히고 음식물 섭취여부 따른 약물의 생체이용율이 변화하는 현상(food effect)을 감소시키고자 하였다.

일반적으로 친수성 폴리머를 담체로 하여 고체분산체를 제조하는 방법으로는 용매법(solvent method), 용융법(melting method), 용매-용융법(solvent-melting method)등이 있다. 용매법 중 동결건조법과 자연 건조법, 질소가스 건조법은 제제 성능의 재현성이 떨어지고 비용이 많이들며, 장시간의 제조시간이 요구되어지는 단점이 있으며, 용융법의 경우 제조시 약물과 담체를 융점이상으로 온도를 올려 용융시켜야 하므로 약물의 안정성에 영향을 미칠수 있고, 용융물의 냉각시 조건에 따라 제제의 성능에 영향을 미치므로 작업의 공정에 세심한 주의가 요구된다. 또한 용매-용융법은 용매법 혹은 용융법 단독으로 사용할 수 없는 경우에 사용하게 되는 방법으로서 제조 단계 및 시간이 길어지는 단점이 있다.

그러나 본원발명에서 사용하고자 하는 분무건조법은 용매에 용해된 약물과 담체가 매우 빠른 시간내에 분무 직후 건조되므로 제조시간이 매우 짧고, 제조 온도를 낮은 온도로 유지 시키므로써 온도 상승에 의해 안정성에 영향을 미치지 않으므로 산업화에 매우 유리한 면이 있다.

상기 PCT 국제특허공개 WO/94-05263 호의 조성물은 중심 코아에 사용하기 적합한 물질로써 약제학적으로 허용되고 적당한 디멘죤(Dimension, 약 25 내지 30메쉬) 및 견고성을 갖는 슈가-스피어(sugar sphere)를 코아(Core)로 사용하여 부스터(Wurster)가 장착된 유동층 제립기(Glatt^™)에서 약제 코팅을 시키는 것이다. 이때코팅된 코아에 밀봉 코팅 폴리머층을 적용시켜 용해속도의 감소 및 생체유용성의 감소 등 원하지 않는 효과를 갖는 비드간의 점착을 방지시키는 것을 특징으로 하고 있다.

그러나 이때 적당한 디멘죤(약 25 내지 30메쉬)을 갖는 슈가-스피어(sugar sphere)를 반드시 사용해야 하는 이유는 유동층 제립기(Glatt^™)에서 약제 코팅하는 과정에서 슈가-스피어(sugar sphere)간에 집괴(agglomeration)하려는 경향을 최소화하기 위한 것이다. 또한 제조한 비드(beads)를 경질 젤라틴 캡슐(capsule)에 충전하여 장기 보존하게 되면 비드간의 원하지 않는 점착으로 인하여 생체이용성 감소 등의 바람직하지 않은 결과를 초래하므로 점착을 방지하기 위하여 약제 코팅층 표면에 또다시 밀봉코팅 폴리머층을 요구하고 있는 바, 이는 제조공정상의 불필요한 단계를 요구하므로 바람직하지 못한 것이다.

한편, 상기 특허 문헌에서 제조한 제제는 바람직하지 못한 건조나 습윤현상을 방지하기 위하여 분무속도를 세심하게 조절하여야 하며, 거대한 소적의 생성 및 집괴현상의 증가가 초래되는 현상을 방지하기 위하여 분사 공기압을 조절하여야만 한다. 또한 유동화 공기 용적을 세밀히 모니터링하여야 하고 흡입공기온도를 조절하여야 하는바, 건조에 장시간이 소비되는 제조상의 단점이 있다.

또한 상기 특허문헌에 개시된 조성물은 음식물의 섭취여부에 따라 약물의 생체이용율이 변화하는 현상을 보이고 있다. 즉, 경구투여된 캡슐제의 경우, 음식물 섭취후 생체이용율이 1.90 ㎍·h/㎖인데 반하여, 공복시 생체이용율은 현저히 저하되어 0.72 ㎍·h/㎖이었다. 그러나 이트라코나졸을 가용화시킨 액제(solution)의 경우, 공복시 복용해도 생체이용율이 매우 높았다. 공복에서 캡슐 복용은 공복에서의 액제(solution) 복용의 약 40%, 식후 캅셀 복용은 공복에서 액제(solution) 복용의 약 102%(1.92 ㎍·h/㎖)의 전신적인 생체이용율(systemic bioavailability)을 보였다. 액제는 공복시에 복용해도 식후 캅셀제를 복용하는 것과 유사한 약효를 보이는 것으로, 액상 제제의 복용은 선행기술의 문제점인 음식물의 섭취여부에 따른 약물의 생체이용율 변화를 극복할 수 있으리라 판단되나, 장기간 보존이 요구되는 액상제제의 경우 보존기간동안 약물의 안정성을 유지하기 어렵고 제조상의 난점으로 인하여 상용화에 어려움을 겪고 있다[참고문헌 :Mycoses32 (Suppl. 1) p 67∼87, 1989].

한편 PCT 국제특허공개 WO/97-44014 호에서는 용융법을 이용하여 고체분산체를 제조하는 것으로서 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 이중스크류 용융사출기에서 120∼300℃ 온도범위에서 충분히 용융시킨 후 사출냉각시켜 분쇄기(Fitzmill)에서 2회에 걸쳐 분쇄하여 입자크기를 600㎛ 이하인 고체분산체를 제조함으로써 용출율을 높이고 음식물 섭취여부에 따라 약물의 생체 이용율이 변화(food effect)하는 현상을 극복하는 것을 특징으로 하고 있다.

상기 특허 문헌에 개시된 용융 사출법에 의한 고체분산체의 제조는 폴리머와 약물을 용융시키는 온도범위 및 용융시간이 중요한 인자로 작용하게 되는데, 온도가 낮으면 약물 및 고분자가 충분히 용융되지 않아 제조된 고체분산체의 용출율이 낮아지게 되고 온도가 너무 높으면 폴리머가 분해되어 약제학적으로 사용할 수 없게 되므로 용융온도의 설정이 매우 중요하다.

특히 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 트라가간스 검 등의 천연검류 및 메타크릴산 폴리머와 그 공중합체 등의 수용성 폴리머들은 용융시간이 길어지면 비교적 저온에서 분해되어 탄화 현상(char)이 일어나게 된다. 탄화된 고체분산체는 폴리머 고유의 성질이 변하게 되어 제제의 용출율 및 안정성에 심각한 문제를 야기시킬 소지가 많다.

또한 상기 특허문헌에서 제조된 고체분산체는 용용사출 후 고화된 덩어리를 2회에 걸쳐 분쇄기(Fitzmill)에서 600㎛ 이하로 분쇄한 후 제제로 제조하게 되는데 최종 수득율이 78%로서 비교적 낮으며, 분쇄 공정이 추가되어 제조공정이 길어지는 단점이 있다.

본 발명자들은 이트라코나졸의 경구용 제제 개발을 위하여 이트라코나졸의 고체분산체를 제조하는 방법으로 용매법 중 분무건조법을 적용하여 열에 의해 약제학적 안정성에 문제가 있는 용융법의 단점을 개선하였고, 제조공정 시간의 단축 및 제제의 수득율을 향상시켜 잔류유기용매가 잔존하지 않는 이트라코나졸 고체분산체를 제조함으로써 생체이용율이 향상된 이트라코나졸 경구용 제제를 개발한 것이다.

또한 담체로서 약제학적으로 사용 가능한 친수성 폴리머들 중에서도 특히 낮은 pH 에서 빠르게 용해되어 단시간에 용출되는 특성을 갖는 pH 의존 친수성 폴리머를 이용하여 pH 의존성 방출성향을 갖는 이트라코나졸과 pH 의존성이며 친수성인 폴리머의 고체분산체를 제조하므로써, 이트라코나졸에 있어 흡수과정의 율속단계인 용출속도를 획기적으로 증가시킴으로써 약물의 생체이용율을 높이고 음식물 섭취여부에 따른 약물의 생체이용율이 변화하는 현상을 감소시킨 것이다.

따라서 본 발명은 이트라코나졸 1중량부에 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머 0.5∼5.0 중량부를 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 중에서 선택된 1종이상의 용매에 용해, 분산, 분무건조시켜 고체분산체를 형성하여 제조된 생체이용율이 향상된 이트라코나졸 경구용 제제를 제공하는 것이다.

또한 이때 상기 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머가 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 또는 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 중에서 선택된 1종 이상의 폴리머임을 특징으로 하며, 상기 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머는 상기 이트라코나졸 1 중량부에 대하여 1.0∼2.5 중량부 포함함을 특징으로 하고, 이트라코나졸과 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머를 용해한 용액의 농도를 3∼10%(w/w)하고, 주입온도를 35 ∼ 40℃ 로 하여 분무건조시킴을 특징으로 하는 이트라코나졸 경구용 제제를 제공하는 것이다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서 특징적으로 사용하고 있는 pH 의존성의 친수성 폴리머는 pH 1 내지 5 범위의 산성용액에서만 용해되는 특성을 가지는 것으로써, 예를들면 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트(상품명 AEA^™) 또는 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머(상품명 유드라짓^™E)를 사용한다. 이러한 pH 의존성 친수성 폴리머는 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.5 ∼ 5.0 중량부, 바람직하기로는 1.0 ∼ 2.5 중량부의 범위로 함유시킨다. 만일 폴리머의 함량이 0.5 중량부 이하인 경우에는 시차주사열량 실험에서 판단할 수 있듯이 약물의 용융에 의한 흡열피이크가 관찰되어 완전한 고체 분산체가 형성되지 않아 담체에 의한 가용화능이 떨어져 함량대비 약물의 용출율을 감소시킬 수 있으며, 폴리머의 함량이 5.0 중량부 이상으로 높아질 경우 폴리머에 의해 초기용출 속도가 지연되는 영향을 받을 수 있으며, 제제의 크기가 커져 복용시 어려움으로 인해 환자 순응도가 떨어지는 문제점이 있다.

본 발명에 따른 경구 제형은 고체분산체 형태로 제조하며, 이는 분무건조기(spray dryer)를 이용함으로써 빠른 시간에 손쉽게 대량 생산할 수 있다. 고체분산체 제조를 위한 분무건조는 난용성 약물과 친수성 폴리머를 용해시키기 위한 유기용매로 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름을 사용하고, 경우에 따라 메탄올, 에탄올 등을 혼합하여 사용할 수도 있으며 분무건조를 위한 용매의 양은 친수성 폴리머의 농도가 3 ∼ 10 %(w/w), 보다 바람직하기로는 5 %(w/w) 되도록 사용한다. 또한 용해혼합물의 주입온도는 35 ∼ 40℃로 하며 주입량은 폴리머의 농도에 따라 다양하게 변화시켜 최적화할 수 있으며, 고체분산체의 수득율은 95%를 상회한다.

또한, 본 발명에 따른 고체분산체는 통상의 방법에 의해 정제(tablet) 뿐만 아니라 산제(powder), 과립제(granule), 캡슐제(capsule: granule, pellet) 등 경구 투여용 복용 형태의 여러 제형으로 제조가 가능하므로 제품개발에 있어서 선택의 폭이 매우 넓은 특징을 갖고 있다.

본 발명의 고체분산체를 경구투여용 제형으로 제조하기 위해서는 통상적으로 사용하는 부형제를 첨가한다. 예컨대 정제로 제형화함에 있어서 붕해제로서 유당, 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트(Explotab^™), 크로스포비돈(Kollidone CL^™, Kollidone CL-M^™, Crospovidone M^™), 크로스카멜로스소듐(AC-Di-Sol^™), 말토덱스트린(Maltrine^™) 등을 사용할 수 있다. 그 밖에도 활제로서 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 탈크 등을 사용할 수 있다.

이와 같은 본 발명을 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1∼7)

분무건조법에 의한 고체분산체의 제조

다음 표 1에 표시된 바와 같은 폴리머 해당량을 메틸렌클로라이드 적량에 녹인 후 약물 10 g을 첨가하여 용해한 다음, 10 μm 필터를 사용하여 여과하므로써 분무건조용 액을 제조하였다. 용액중의 친수성 폴리머의 농도는 5 %(w/w) 되도록 하였다. 분무 건조시에는 분무건조기(Buchi 190 mini spray dryer)를 사용하였으며, 주입온도는 약 40℃, 분사속도는 분당 20 ㎖ 되도록 하였다.

분무건조법에 의한 고체분산체의 제제화

제조된 고체분산체에 10% 유당 수용액을 가하여 타정에 적합한 과립을 제조하였다. 제조된 과립은 35 mesh의 체(35 mesh sieve)를 이용하여 제립하고 40℃에서 1일 건조한 후 35 mesh의 체로 정립하였다. 건조물은 미리 35 mesh의 크기로 사과한 유당과 1 : 1 중량비로 혼합하고 붕해제(disintegrant)로서 익스플로탭을 가해 혼합하고, 활제(lubricant)로서 스테아린산마그네슘을 가해 활택한 후 타정하여 정제(tablet)를 제조하였다

또한, 위에서 제조한 과립을 적당한 부형제와 혼합하여 캡슐로 충전할 수도 있으며, 제조된 고체분산체를 로터 텐젠셜 스프레이 코우터(rotor tangential spray coater)를 이용하여 분말 박막화(powder layering)함으로써 펠렛 타입으로 제조할 수 있다

실시예 1∼7에서 제조된 경구용 이트로코나졸 제제의 조성 (단위 : g)

구 분	실 시 예
구 분	1	2	3	4	5	6	7
이트라코나졸	20	20	20	20	20	20	20
유드라짓^TME	10	20	30	40	10	5	0
AEA^TM	10	5	5	0	20	30	40
유당	30	40	50	60	40	50	60
익스플로텝	0.35	0.4	0.5	0.6	0.4	0.5	0.6
스테아린산마그네슘	0.034	0.04	0.05	0.06	0.04	0.05	0.06

(비교실시예 1∼5)

분무건조법에의한 고체분산체의 제조

다음 표 2에 표시된 바와 같은 폴리머 해당량을 메틸렌클로라이드 적량에 녹인 후 약물 10 g을 첨가하여 용해한 다음, 10 μm 필터를 사용하여 여과하므로써 분무건조용 액을 제조하였다. 용액중의 친수성 폴리머의 농도는 5 %(w/w) 되도록 하였다. 분무 건조시에는 분무건조기(Buchi 190 mini spray dryer)를 사용하였으며, 주입온도는 약 40℃, 분사속도는 분당 20 ㎖ 되도록 하였다.

분무건조법에 의한 고체분산체의 제제화

비교실시예 1∼5에서 제조된 경구용 이트라코나졸 제제의 조성 (단위 : g)

구 분	비 교 실 시 예
구 분	1	2	3	4	5
이트라코나졸	20	20	20	20	20
유드라짓^TML	30	-	-	-	-
유드라짓^TMS	-	30	-	-	-
유드라짓^TMRL	-	-	30	-	-
유드라짓^TMRS	-	-	-	30	-
히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910	-	-	-	-	30
유당	50	50	50	50	50
익스플로텝	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
스테아린산마그네슘	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05

(실시예 8) 용융에 따른 수용성 폴리머의 물리적 안정성 시험

수용성 폴리머들에 대한 용융시의 열안정성을 확인하기 위하여 각각의 수용성 폴리머들을 유리사발(glass mortar)에 5g씩 넣은 후 내부온도가 200℃인 오븐에서 5분간 방치하면서 육안으로 성상의 변화를 관찰하였으며 색차계(Chroma Meter : CR-200, Minolta, Japan)를 이용하여 가열전후의 ΔE 값(색차)을 측정하여 폴리머의 가온에 따른 물리적 안정성을 측정하였다.

아래의 표 3과 같이 수용성 폴리머들을 200℃에서 5분간 방치한 후 육안관찰 시 폴리머들의 색깔이 변하였으며, 일부는 분해되어 탄화가 됨을 알수가 있었으며, 색차계로 ΔE값을 측정한 결과 30∼70 정도로 나타났는데, 이는 고분자가 열에 의해 분해 내지는 물성이 변하는 것을 보여준다.

고분자의 열 안정성 실험 데이타

폴리머	육안관찰	ΔE
메칠셀룰로오스	약간 갈변	50.52
히드록시에칠셀룰로오스	흑변, 약간 탄화	58.31
히드록시프로필셀룰로오스	약간 흑변	51.56
히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910	흑변, 약간 탄화	60.45
소디움카르복시메칠셀룰로오스	갈변	56.48
전분	약간 황변	34.53
펙틴	흑변, 완전 탄화	44.83
트라가칸스	갈변, 약간 탄화	55.77
소디움 알지네이트	흑변, 약간 탄화	57.34
산탄검	흑변, 완전 탄화	69.48
카보폴 940	약간 황변	35.85
폴리비닐알콜(M.W. 78,000)	갈변	49.15
폴리비닐피롤리돈 K-30	황변	60.52
폴리에틸렌글리콜 20000	약간 흑변	53.35
폴록사머 407	약간 갈변	47.28
AEA^TM	갈변	52.56
유드라짓^TME	약간 갈변	32.40
유드라짓^TML	흑변	60.01
유드라짓^TMRL	갈변	61.80
유드라짓^TMRS	약간 갈변	53.64
유드라짓^TMS	약간 흑변	56.62

(비교실시예 6∼8)

용융법에 의한 고체분산체의 제조

다음의 표4와 같은 폴리머를 사용하여 약물과 폴리머의 혼합비가 1 / 1.5 (w/w)가 되도록 하고 약물의 용융 온도인 170℃에서 약물과 폴리머가 잘 섞이도록 교반하며 녹인 후 실온까지 냉각시키고 분쇄기(hammer mill) 분쇄하고 80 mesh 체로 내려 고체분산체를 제조하였다.

용융법에 의한 고체분산체의 제제화

실시예와 동일한 방법으로 제제를 제조하였다.

비교실시예 6∼8에서 제조된 경구용 이트라코나졸 제제의 조성 (단위 : g)

구 분	비 교 실 시 예
구 분	6	7	8
이트라코나졸	20	20	20
유드라짓^TME	30	-	-
AEA^TM		30	-
히드록시프로필셀룰로오스 2910	-	-	30
유당	50	50	50
익스플로텝	0.5	0.05	0.5
스테아린산마그네슘	0.05	0.05	0.05

(실시예 9) 폴리머에 따른 분무건조체의 용해도 비교실험

20 ㎖ 용량 시험관에 이트라코나졸 함량 25 ㎎에 해당되는 원말(itraconazole powder)과 분무건조체(이트라코나졸/친수성 폴리머=1/1.5 중량비) 각각을 넣고 여기에 대한약전 일반시험법중 용출시험용 용출 제1액(pH 1.2) 10 ㎖를 가하여 약 30분간 초음파 처리하여 충분히 습윤한 후, 25℃ 항온으로 조절되는 수욕상 진탕기(shaking water bath)에서 진탕 하여 24시간 동안 100 rpm으로 교반하였다. 교반이 끝난 후 각 샘플 5 ㎖를 취하여 4,000 rpm에서 20분간 원심분리한후 상등액을 취하여 이를 다시 0.45 ㎛ 막여과한 후, 다시 14,000 rpm으로 10분간 원심분리한 후 상등액을 취하여 HPLC로 약물의 함량을 분석하여 용해도를 측정하였으며, 실험 결과는 다음 표 5과 같다.

폴리머에 따른 분무건조체의 용해도 비교실험

검 체 명	용해도(㎍/㎖)
분무건조체	pH 비의존성친수성 폴리머	폴리에틸렌글리콜 20,000	16.54 ± 2.69
		폴록사머 188	11.93 ± 1.03
		포비돈 K 25	63.83 ± 4.27
		히드록시프로필 메틸셀룰로오스	132.35 ± 8.14
	pH 의존성친수성 폴리머	유드라짓^™E	230.84 ± 2.58
	pH 의존성친수성 폴리머	AEA^™	264.83 ± 0.60
원말(itraconazole powder)	1.38 ± 0.11
검체수=3, 평균±표준편차

상기의 표 5의 용해도 시험 결과에 따르면, pH 비의존성 친수성 폴리머인 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 포비돈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 분무 건조체를 형성한 검체에 비해 pH의존성 친수성 폴리머로서 AEA^™와 유드라짓^™E가 함유된 분무건조체가 보다 우수한 용해도를 보이는 것으로 밝혀졌는 바, 이들 분무건조체는 인공 위액(pH 1.2)에서의 용해도가 원말(drug powder)에 비하여 약 170 ∼ 200배 향상된 결과를 나타내었다.

(실시예 10) 폴리머에 따른 분무건조체의 용출 비교실험

서로 다른 폴리머를 사용하여 제조한 분무건조체(이트라코나졸/친수성 폴리머=1/1.5 중량비)는 통상의 방법으로 정제로 제조한 후 대한약전 일반시험법 중 용출시험법에 따라 용출시험을 실시하였으며, 시험액은 제1액(pH 1.2±0.1)을 사용하였다. 정제 1정(이트라코나졸 100㎎ 함유)을 취하여 사용하였으며 각 시간별 용출된 약물의 양(% released)을 측정하였고, 그 결과는 다음 표 6에 나타내었다.

폴리머에 따른 분무건조체의 용출 비교실험

시 간처 방	용출된 약물의 양(% Released )
시 간처 방	5분	10분	30분	60분
분무건조체	pH비의존친수성폴리머	폴록사머 188	6.82±0.25	8.35±0.14	8.57±0.24	9.71±0.64
		히드록시프로필메틸셀룰로오스	7.16±0.78	19.55±1.44	48.90±1.30	64.87±1.25
		포비돈 K 25	4.07±1.06	8.45±1.44	23.09±1.40	33.69±1.30
	pH의존 친수성폴리머	AEA^™	84.07±2.63	98.64±4.12	100.86±2.51	100.00±1.45
	pH의존 친수성폴리머	유드라짓^™E	88.08±2.39	95.96±4.45	98.47±4.13	97.84±4.51
검체수=3, 평균±표준편차

상기 표 6의 용출시험 결과에 따르면, 본 발명에 따라 pH의존성 친수성 폴리머(AEA^™, 유드라짓^™E)를 사용한 분무건조체가 매우 우수한 용출율을 가짐을 알 수가 있다.

(실시예 11) 원말 및 분무건조체의 시차주사열량 분석

실시예 9의 분무건조체로서 약 5 ㎎에 해당하는 이트라코나졸 함유 분무건조체와 원말(itraconazole powder)을 알루미늄 도가니에 넣고, 질소가스를 분당 20 ㎖로 주입하면서 승온속도를 분당 10℃로 하여 시차주사열량 분석(Differential Scanning Calorimetry: DSC)을 실시하여 고체분산체를 확인하였다.

사용된 시차주사열량 분석기는 NETZSCH DSC-200(Germany) 이다. 시차주사열량 분석 결과, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 20,000, 폴록사머(Poloxamer) 188 분무건조체는 약 166℃ 부근에서 이트라코나졸의 용융에 의한 흡열피크가 나타났으나, 포비돈(Kollidone^™25), 히드록시프로필 메틸칠셀룰로오스(HPMC), 유드라짓^TME, AEA^TM분무건조체는 166℃ 부근에서 이트라코나졸의 용융에 의한 흡열피크가 나타나지 않았다.

pH 의존성 친수성 폴리머인 유드라짓^TME, AEA^TM에 대하여 약물/친수성 폴리머의 중량비를 1/0.5 에서부터 1/2 까지 분무건조체를 제조하여 시차주사열량분석을 실시하였다.

pH 의존성 친수성 폴리머(유드라짓 E™, AEA^TM)의 함량이 증가됨에 따라 약물의 흡열피크가 감소되는 경향을 나타냈으며, 약물(itraconazole)/친수성 폴리머(유드라짓 E™, AEA^TM)의 중량비가 1/1 이상인 경우에는 약물의 용융에 의한 흡열피크가 관찰되지 않았는 바, 이로써 약물(itraconazole)/친수성 폴리머(유드라짓 E™,AEA^TM)의 중량비 1/1 이상에서 고체분산체가 형성됨을 알 수 있다.

피록시캄(piroxicam), 베네디핀 염산(benedipine hydrochloride) 약물의 고체분산체에 대해서도 상기와 동일한 방법으로 시차주사열량(DSC) 분석하였으며, 그 결과 약물 단독으로 분석하면 용융에 의한 흡열피크가 뚜렷하게 나타나나, 고체분산체의 경우에서는 약물의 용융에 의한 흡열피크를 관찰할 수 없었는데 이는 참고문헌[①International Journal of Pharmaceutics, Vol. 143, p59∼66(1996), ②Chemical Pharmaceutical Bulletin, Vol. 44, No. 2, p364∼371(1996)]과 일치하는 결과이다.

또한, 약물(itraconazole)과 pH의존성 친수성 폴리머(유드라짓 E^™, AEA^TM)의 물리적 혼합물(physical mixture)과, 본 발명에 따른 고체분산체와의 비교를 위하여 시차주사열량 분석을 실시하였다. 약물(itraconazole)/친수성 폴리머(유드라짓 E^™, AEA^TM)가 1/1 및 1/2의 중량비를 이루는 물리적 혼합물에서는 약물의 용융에 의한 흡열피크(endothermic peak)가 뚜렷하게 나타났다.

(실시예 12) 원말 및 AEA^TM, 유드라짓^TME로 제조한 고체분산체의 분말 X선 회절시험

원말 및 AEA^TM, 유드라짓^TME로 제조한 고체분산체에 대하여 분말 X선 회절을 실시하였다. 사용된 기기는 Enraf noinus FR 590이다. 분말 X선 회절은 일정한 속도로 X선을 조사하면서 시료의 결정형에 따라 회절되는 각도를 특징적인 피이크로 나타내는 실험이다. 분말 X선 회절 결과 이트라코나졸의 경우 특징적인 결정형 피이크가 발생한 반면, 고체 분산체를 형성함에 따라 이러한 특징적인 결정형 피이크가 사람짐에 따라 무정형으로 형질전환 되었음을 관찰할 수 있었다. 이는 고체 분산체의 형성으로 인하여 에너지 상태가 높은 무정형으로 형질전환을 함에 따라 용해도와 초기 용출율을 향상시킬 수 있다는 참고문헌(International Journal of Pharmaceutics, Vol. 123, p25∼31(1995))과 일치하는 결과이다.

또한, 약물과 pH의존성 친수성 폴리머(AEA^TM, 유드라짓^TME)의 물리적 혼합물 (physical mixture)과, 본 발명에 따른 고체분산체와의 비교를 위하여 분말 X선 회절시험을 실시하였다. 약물/친수성 폴리머(AEA^TM, 유드라짓^TME)가 1/1.5의 중량비를 이루는 물리적 혼합물에서는 약물특유의 결정성 피이크가 관찰됨을 확인할 수 있었다.

(실시예 13) 원말 및 AEA^TM, 유드라짓^TME로 제조한 고체분산체의 전자현미경 확인시험

원말 및 AEA^TM, 유드라짓^TME로 제조한 고체분산체에 대하여 전자현미경 확인시험을 실시하였다. 사용된 기기는 JEOL, JSM-35CF이다. 전자현미경 확인시험은 시료를 고배율로 관찰함으로써 시료의 표면상태와 입자 크기를 확인할 수 있는 시험방법이다. 전자현미경 관찰 결과 이트라코나졸 원말은 결정성을 갖는 수십㎛의 입자덩어리 분포를 보인 반면, 고체분산체를 형성함에 따라 1∼5㎛의 입자분포를 갖는 구형의 무정형 입자가 형성되었음을 관찰할 수 있었다. 이는 고체분산체의 형성으로 입자분포가 작아지면서 친수성 담체와 밀접하게 접촉함에 따라 용해도와 초기용출율을 증가 시킬 수 있다는 참고문헌(International Journal of Pharmaceutics, Vol. 123, p25∼31(1995))과 일치하는 결과이다.

(실시예 14) 용출시험(Dissolution test)

대한약전 일반시험법중 용출실험법에 따라 생체외(in vitro) 약효평가를 실시하였다. 용출시험용 제제는 다음의 과립화 및 타정 방법으로 정제 1정(이트라코나졸 100 ㎎ 함유)을 취하여 사용하였다. 패들(Paddle)법을 적용하였으며, 패들 회전속도는 100 rpm, 용출액 온도는 37±0.5℃, 시험액은 제1액(pH 1.2±0.1)을 사용하였다. 검액 채취는 5, 10, 30, 60분에 용출액 2 ㎖를 취하였고, 이때 미리 37℃로 가온한 제1액 2 ㎖로 보충하였다. 검액은 먼저 원심분리하고 상등액을 취하여, 0.45 ㎛ 막여과한 후 HPLC로 약물의 함량을 측정하여 각 시간별 용출된 약물의 양(% released)을 구하였다. 그 결과는 다음 표 7에 나타내었다.

시간처방	용출된 약물의 양(% Released)(검체수=6, 평균±표준편차)
시간처방	5분	10분	30분	60분
실시예 1	54.58±1.97	64.06±1.76	85.28±2.61	91.25±0.74
실시예 2	95.07±2.44	98.28±0.78	99.86±1.68	97.51±1.01
실시예 3	88.08±2.39	95.96±4.45	98.47±4.13	97.84±4.51
실시예 4	87.87±3.53	97.93±1.61	99.80±2.74	99.32±2.32
실시예 5	89.48±5.61	97.57±1.79	98.98±1.60	99.17±1.75
실시예 6	79.91±5.98	97.61±2.93	100.47±1.29	99.81±2.16
실시예 7	82.50±9.69	99.28±2.49	100.87±0.94	99.59±1.31
비교실시예 1	-	-	0.58±0.01	0.61±0.03
비교실시예 2	-	-	0.78±0.02	0.89±0.01
비교실시예 3	3.20±0.78	6.89±0.13	9.46±0.74	11.25±0.94
비교실시예 4	3.10±0.23	4.74±0.47	7.48±0.25	9.92±0.32
비교실시예 5	7.06±0.78	19.55±1.23	48.10±1.20	64.87±1.25
비교실시예 6	51.91±5.90	67.61±2.93	80.47±1.20	91.81±2.10
비교실시예 7	42.40±8.69	59.21±2.40	74.28±2.40	92.50±1.31
비교실시예 8	44.50±9.60	59.20±2.49	72.28±2.49	89.59±1.31
비교예	1.92±0.42	17.60±1.73	62.95±2.57	86.46±1.80
비교예: 시판중인 이트라코나졸 100㎎이 함유된 캡슐(capsule) 제제(상품명: SPORANOX™)

상기 표 7의 용출시험 결과, 본 발명에 따른 고체분산체(실시예 1∼7)를 사용하여 제조한 경구 제형은 비교실시예의 고체분산체보다 인공 위액(pH 1.2)에서 매우 빠르고 완전하게 약물을 용출시킴을 알 수 있다.

(실시예 15) 경시적 안정성 시험(Stability test)

40℃, 75% 상대습도하에 각 검체들을 2 개월간 방치하면서 제제의 용출율의 변화를 확인 경시적인 제제의 안정성을 비교 확인하였다 그 결과는 아래의 표 8과 같다.

구 분	용출함량(%) (용출시간 : 30분)
구 분	개시일	1주	2주	4주	8주
실시예 1	85.28±2.61	84.25±1.68	85.34±1.74	83.47±2.10	84.35±1.34
실시예 3	97.84±4.51	96.80±4.50	95.74±4.31	94.30±4.21	94.85±3.51
실시예 6	99.81±2.16	98.80±2.10	97.86±2.11	96.51±2.10	94.61±2.14
비교실시예 6	80.47±1.20	79.75±2.11	69.71±2.30	66.51±2.11	62.51±1.90
비교실시예 7	74.28±1.31	72.54±1.30	67.56±1.29	64.30±1.11	56.35±1.24
비교실시예 8	72.27±1.31	67.50±1.29	65.51±1.30	61.54±1.29	56.69±1.24

본 발명의 효과는 이트라코나졸에 친수성 폴리머 및 용매에 분산시키고, 이를 분무건조시켜 고체분산체를 형성시켜 제조된 생체이용율이 향상된 이트라코나졸 경구용 제제를 제공하는 것이다. 즉 본 발명은 물에 난용성인 이트라코나졸을 경구 제형으로 제제화함에 있어서, 약제학적으로 안정하고 낮은 pH에서 빠르게 용해되어 단시간에 용출되는 특성을 지니는 pH 의존성의 친수성 폴리머를 이용하여 용해, 분무건조시켜 고체분산체를 형성 제조하여 용해도를 크게 향상시키고 음식물 섭취여부와 무관하게 빠르게 용출되어 이트라코나졸의 생체이용율을 향상시킨 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

Claims

이트라코나졸 1중량부에 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머 0.5∼5.0 중량부를 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 중에서 선택된 1종이상의 용매에 용해, 분산, 분무건조시켜 고체분산체를 형성하여 제조된 생체이용율이 향상된 이트라코나졸 경구용 제제
제 1항에 있어서, 상기 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머가 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 또는 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 중에서 선택된 1종 이상의 폴리머임을 특징으로 하는 이트라코나졸 경구용 제제
제 1항에 있어서, 상기 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머는 상기 이트라코나졸 1 중량부에 대하여 1.0∼2.5 중량부 포함함을 특징으로 하는 이트라코나졸 경구용 제제
제 1항에 있어서, 이트라코나졸과 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머를 용해한 용액의 농도를 3∼10%(w/w)하고, 주입온도를 35 ∼ 40℃ 로 하여 분무건조시킴을 특징으로 하는 이트라코나졸 경구용 제제
제 1항에 있어서, 이트라코나졸과 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머의 고체분산체제에 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하여 제조된 것임을 특징으로 하는 이트라코나졸 경구용 제제
제 1항의 이트라코나졸 경구용 제제를 정제(tablet), 산제(powder), 과립제(granule), 캡슐제(capsule : granule, pellet)등의 제형으로 제조함을 특징으로 하는 이트라코나졸 경구용 제제