KR19990029891A - 방출제어 및 서방형 경피 투여용 신규 조성물 - Google Patents

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KR19990029891A
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다리오 카라라
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그루멩 쟝 마리
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Abstract

본 발명에서는,
A) 유연한 지지층;
B) 하기 성분을 포함하는 점착층; 및
- 감압점착성 중합체 매트릭스,
- 결합성 개선제,
- 점착부여제,
- 제 1성분으로서 각각 CH3-(CH2)n-COOH 또는 CH3-(CH2)n-CH2OH (n은 6 내지 16의 정수임)로 표현되는 포화지방산 또는 지방알콜을 포함하고, 제 2성분으로서 각각 CH3-(CnH2(n-1))-COOH 또는 CH3-(CnH2(n-1))-CH2OH (n은 8 내지 22의 정수임)로 표현되는 모노불포화 지방산 또는 지방알콜을 포함하여 이루어지고, 상기 제 1성분과 제 2성분의 사슬길이가 서로 다른 것을 조건으로 하는 투과촉진제 배합체,
C) 사용할 때 제거되는 보호성 박리막(release liner)을 필수성분으로 포함하고, 방출제어 시스템을 통해 약물을 경피투여하는 패치제를 제공한다.

Description

방출제어 및 서방형 경피 투여용 신규 조성물
본 발명은, 투과촉진제로서 다양한 사슬길이를 갖는 2종류 이상의 지방산 또는 알콜 배합체를 포함하는 방출제어 및 서방형 약물의 경피투여용 신규 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 장시간 동안 점착성이 양호하고 자극성이 적으며 활성성분의 경피투여에 유용한 모노리식 경피투여제(monolithic transdermal device)을 제공한다. 상기 제제는 치료학적으로 유효한 정도의 전신 농도를 얻을 수 있는 투과 속도로 활성성분 또는 그 배합체를 피부로 투여하는 제제이다. 상기 제제는 표피의 최외층이 갖는 장벽성질을 최소화시키는 화학물질을 일정량 포함하며 서방형 및 방출제어형 투과 속도를 제공한다. 상기 화학물질로는, 올레인산, 팔미톨레인산, 팔미틴산, 미리스틴산, 라우린산 등과 같은 지방산과, 올레일 알콜, 팔미틸 알콜, 미리스틸 알콜, 라우릴 알콜, n-데카놀 등과 같은 지방알콜이 있다. 상기 제제는, 장기간에 걸쳐 양호한 점착력과 낮은 자극발생 가능성을 보장해 주는 일정량의 화학물질을 포함한다.
약물의 경피투여 및 투과촉진제 사용에 관해 이용가능한 특허 및 간행물들은 많이 있으나, 본 발명에서 제공되는 점착성 모노리식 경피투여제의 투과촉진제 조성물 및 이를 약물의 경피 투여에 사용하는 것과 관련되어서는 본 발명자는 어떠한 선행 문헌도 아는 바가 없다.
본 발명은 투과촉진 조성물을 기초로하는 신규 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 점착성 손실을 피하기 위한 셀룰로오스 유도체(에틸셀룰로오스)와 같은 화학물질이 일정량 포함되어 있는 점착성 매트릭스내에 서로 다른 사슬길이를 갖는 지방산과 지방알콜을 포함하여 이루어지는 투과촉진제 조성물에 관한 것이다. 상기 제제는 약물을 단독 또는 그 혼합물 형태로 경피 투여하기에 적합하며 따라서 7일까지의 걸친 장기간 동안 치료학적으로 유용한 농도를 제공하게 된다.
경피흡수를 통해 약물을 전달하는 방법은 약물의 흡수를 정밀하게 제어할 수 있기 때문에, 피부를 체내 약물 도입의 창구로 이용하면 특별한 효과를 얻을 수 있다. 예를 들어, 경피투여 방법은, 위장관을 통해 투여하는 경우 흡수동태를 예상할 수 없게 만드는 요소들, 즉 산도의 변화, 위장관 운동 및 음식물 내용등의 요소들을 피할 수 있다. 따라서, 피부를 통해 약물을 방출제어하여 도입하게 되면, 약물의 혈중 농도를 상당한 정도로 제어할 수 있다.
약물의 경피전달은 특히 만성질환 환자에게 유리하다. 많은 만성질환 환자들이, 반복적으로 불쾌한 증상을 유발시키는 약물을 하루에 수회나 투여해야 되는 처방으로 인해 어려움을 겪고 있다. 동일한 약물에 대해, 자주 투여할 필요가 없는, 어떤 경우에는 일주일에 한 번 또는 두 번만 투여하면 되는 경피시스템을 사용한다면 약물투여에 대한 환자들의 순응도는 훨씬 더 높을 것이다.
모노리식 경피 약물 전달 시스템은 활성 성분을 감압(pressure sensitive)점착성 제제에 도입하는 것을 포함한다. 상기 감압성 점착제는, 피부에 효과적으로 점착되어 약물이 피부를 통해 감압성 점착제로부터 환자의 혈류중으로 이동할 수 있어야 한다.
약물의 경피투여 방법은, 기존의 다수의 투여 경로에 비하여 치료학적으로나 환자의 순응도에 있어서 유리하다. 그러나, 이러한 치료법의 주요 단점은, 피부를 통해 전달될 수 있는 약물량이 제한된다는 것이다. 이렇게 약물량이 제한되는 것은 몇가지 요인 때문이다. 피부는 원래 그 성질상 방어벽으로 작용하기 때문에, 피부를 통한 대부분 화합물들의 수송 속도는 매우 느리다.
피부를 통한 흡수 속도는, 기름/물 분배계수, 약물의 극성과 그 이온화 정도, 약물의 용해도 특성, 약물 분자량, 약물 휘발성, 약물 농도 및 약물 운반체의 성질등에 영향받는다.
각질층의 장벽 성질을 극복하고 활성성분의 피부 흡수를 촉진하기 위해, 많은 화합물들을 투과촉진제로서 기재하고 있다. 예를 들어, 몽가르드(Mllgarrd)의 논문(Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, 마르셀 덱커, 뉴욕 1993, p229-242)에는 아존, 글리콜, 피롤리돈, 지방알콜, 지방산 및 이들의 에스테르 등이 투과촉진제로서 기재되어 있다.
촉진제의 거동은, 투과 약물과 경피 투여제의 제형에 의존한다. 즉, 투과촉진제는, 호리(Hori), 사토(Satoh) 및 마이바크(Maibach)의 논문(Percutaneous Absorption, 마르셀 덱커, 뉴욕 1989, p197-214)에서 인용되듯이, 반드시 모든 약물의 흡수를 증가시키지는 않는다.
과학 문헌들로부터, 배합체 형태로 있는 2종류 이상의 투과촉진제들이 피부 흡수를 촉진시키는데 상승적으로 작용하는 예를 다수 찾아볼 수 있다.
투과촉진제를 배합하는 경우 각각의 투과촉진 성분이 단독으로 사용되었을 때 나타내는 각 반응들의 합 보다도 그 이상의 큰 효과가 도출될 때 진정한 상승 효과가 있는 것이다. 그러나, 실용적인 이유로 상기 상승효과의 정의는, 2종류 이상의 투과촉진제가 피부를 통한 및 피부로의 약물 수송을 증가시키는데 있어 배합체 상태로서 상호 좋게 작용하는 모든 경우까지 포함하는 것으로 확장된다.
쿠퍼(Cooper)(1984)는, 프로필렌 글리콜과 올레인산의 경우에서, 상기 투과촉진제들이 단독으로 사용되는 경우에 비해 배합되어 사용되는 경우에 살리실산의 투과를 증가시켰다고 보고하였다. 아웅스트(Aungst) 등은(1986) 나플록센 흡수에 관한 시험관내 연구에서, 투과촉진제가 약물 운반체에 의존하며 약물 운반체를 배합하는 경우가 하나의 운반체를 단독으로 사용하는 경우에 비해 흡수를 더 촉진시킨다는 사실을 밝혔다.
그린(Green), 귀(Guy) 및 해드그래프트(Hadgraft)(1988)는 전하를 띤 또는 띠지 않는 수많은 분자들의 인간 피부 투과성을 증가시키기 위해 올레인산과 라우린산을 사용할 수 있다고 보고하였다. 상기 보고에서는, 각질층 구조가 파괴되었기 때문에 투과성이 증가된 것이라고 시사하고 있다.
지방산은, 일부 약물들을 경피 전달하기 위한 효과적인 투과촉진제라고 기재되어 있다. 골든(Golden) 등은(1987), 지방산의 투과촉진 기전은, 각질층에 빽빽히 채워져 있는 각질층 지질이 파괴되어 투과물질의 확산 저항이 감소되기 때문일 것이라고 가정하였다.
반면, 카디르(Kadir) 등은 그의 논문(Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, 마르셀 덱커, 뉴욕 1993, p215-227)에서, 일부 촉진제들의 작용 방식이 대부분의 연구에서 여전히 불명확한데, 이는 투과촉진제가 피부의 장벽 성질에 미치는 직접적인 효과와 다른 한편으로 투과촉진제가 약물 수송체내에 있는 투과물질들의 열역학적 활동도에 미치는 효과를 구별하지 않았기 때문이라고 역설하였다. 경피투여 제제에 투과촉진제를 도입하면 매트릭스내에 존재하는 약물의 열역학적 활동도가 변화되어 긍정적 혹은 부정적인 밀어냄(push) 효과를 가져오게 된다는 것은 꽤 그럴 듯 하다. 게다가, 일부 투과촉진제들은 상상컨대 매우 잘 배열되어 있는 각질층의 세포간 지질 구조를 통과하여 지질 아실 사슬의 유동성을 증가시킴으로써 그 저항을 감소시키고, 따라서 잡아당김(pull) 효과를 제공할 수 있다.
현재는, 지방산과 지방알콜이 피부 투과성을 증가시키는 기전이 각질층의 세포간 지질과의 상호작용과 연관되어 있다는 사실이 잘 받아들여지고 있다. 시차주사열량계(DSC)와 푸리에 변환적외분광법(FTIR)을 이용하여 지질 이중막의 변형이 평가되었다. 이러한 방법들은, 상기 촉진제 시스템이 각질증에 존재하는 지질 이중막의 라멜라 구조배열을 파괴함으로써 세포간 매질의 유동성을 증가시킨다는 것을 나타내준다. 몽가르드(Mllgarrd)의 논문(Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, 마르셀 덱커, 뉴욕 1993, p229-242)에서 언급된 바와 같이, 올레인산과 프로필렌 글리콜을 포함하는 2 성분 조성물에 있어서, 프로필렌 글리콜은 올레인산의 피부투과를 증가시키고 올레인산은 프로필렌 글리콜의 투과를 촉진시키는 것으로 생각된다. 따라서, 이러한 상호 효과로 약물 분자가 좀 더 빠르게 피부를 통해 확산해 나갈수 있는 것이다.
모노리식 경피 시스템은 지지층(backing layer), 매트릭스층 및 박리막(release liner)을 포함하는 시스템이다. 상기 매트릭스층은, 약물이 그 내부에 용해 또는 분산되어 있는 점착성 중합체 물질로 이루어져 있고, 상기 제형으로부터 약물이 방출되는 속도는, 확산에 관한 피크(Fick) 법칙에 따라 중합체 매트릭스내의 확산에 의해 제어된다.
이러한 형태의 경피 약물 전달 시스템은, FDA의 승인을 받은 니트로글리세린 치료 시스템(3M 회사의 미니트란 제품) 또는 에스트라디올(3M 회사의 클리마라 제품)의 개발 및 마케팅으로 예시된다.
본 발명과 관련있는 문헌들에 대해 주의깊게 조사한 후, 본 발명자들은 경피 시스템으로부터 피부로 투과촉진제를 방출시키는 방법과 관련된 과학적인 정보가 부족하다는 것을 알게 되었다. 오직 EP 0 279 982에만, 약물이 피부를 통해 전달되는 것을 돕기위해, 피임제 투여와 함께 투과촉진제로서의 글리세롤 모노올레이트를 전달하는 약물 전달 시스템에 대해 기재되어 있기 때문에, 본 발명에서는 글리세롤 모노올레이트의 방출 프로필을 보여주는 결과를 밝히고자 한다.
EP 0 519 926 B1에는 경피 약물 시스템이 기재되어 있는데, 상기 문헌에 의하면 활성성분의 방출 속도는 약물 저장소(환형의 폴리사카라이드)내에 있는 활성성분의 포접배합체의 해리 속도에 의해 제어된다.
WO 93/25168에는, 글리세린을 이용하여 생물학적 막을 통한 약물전달을 제어하고 완화시킨 경피 약물 전달 시스템이 기재되고 있다.
USP 5 466 465에는, 약물 과립이 활성 성분의 방출을 경시적으로 제어하는 물질중에 둘러싸여 있는 경피 약물 전달 시스템이 기재되어 있다.
EPA 0 413 553에는, 약물 전달이 이상성(biphasic)인 경피 약물 전달 시스템에 관해 기재되어 있다. 즉, 약물이 운반되는 제 1상에서는 약물이 치료적으로 유효한 속도로 방출되고, 다음 제 2상에서는 약물이 전혀 전달되지 않는다.
EPA 0 575 133에는, 하나 이상의 에스트로겐과 결합된 게스토덴을 포함하는 경피제제가 청구되어 있다. 또한 투과촉진제의 도입에 대해서도 기재되어 있다.
EPA 0 279 977에는, 약물과 함께 수크로오스 모노코코에이트, 글리세롤 모노올레이트, 수크로오스 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트 등과 같은 투과 촉진제를 포함하고 있는 중합체 매트릭스를 이용하여, 프로게스테론 및 에스트라디올을 단독 또는 결합된 상태로 체내에 투여하기 위한 경피투여제에 관해 기재되어 있다.
USP 5 023 084에는, 폴리아크릴, 실리콘 또는 다른 적절한 중합체 점착제 및 투과촉진제로서의 n-데실 알콜 또는 카프린산으로 만들어진 중합체층을 포함하는 에스트로겐/프로게스틴의 경피투여제가 청구되어 있다.
WO 90/11 064에는, 에스트로겐 및 프로게스틴 또는 이들의 혼합물을 위한 피부 투과촉진 조성물에 관해 기재되어 있다. 상기 조성물은 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 메틸 라우레이트 등 외에도 디에틸렌 글리콜 모노에틸 또는 모노메틸 에테르를 포함한다.
USP 4 764 381에는, 2-에틸-1,3-헥산디올 단독 및/또는 이와 올레인산과의 배합체를 이용한 약물의 경피전달을 위한 약제학적 제제에 관해 기재되어 있다.
EP 0 551 349에는, 프로필렌 글리콜, 디에틸 글리콜, 글리세롤, 지방알콜, 에스테르, 트르글리세리드 등과 같이, 경피제제에서 활성 성분의 포화용액 또는 과포화용액을 형성하기에 적합한, 고비점(110℃ 이상의) 용매의 용도가 청구되어 있다.
USP 4 863 970에는, 올레인산, 올레일 알콜 또는 저급 알콜과 결합되어 있는 올레인산의 글리세롤 에스테르 등을 포함하는 이상성 투과 촉진 조성물이 기재되어 있다.
USP 5 378 473에는, 반감기가 짧거나 중간 정도인 벤조디아제핀의 경피투여에 사용되는 [CH3(CH2)mCOO]nR의 에스테르, 바람직하기로는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(PGML) 및 글리세롤 모노올레이트(GMO)의 투과촉진제로서의 용도가 청구되어 있다.
WO 95/01767에서는, 케토롤락 트로메타민과 몰시도민을 경피 투여하기 위한 모노리식 매트릭스 제제에 관해 기재하고 있고, 또 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(PGML)와 프로필 글리콜(PG)을 투과촉진제로서 밝히고 있다.
이제까지 언급한 발명 또는 간행물중에, 활성 성분 또는 그 혼합물을 경피 투여하기 위하여 고안된 에틸셀룰로오스 및 적절한 점착부여 수지와 같은 결합성 개선제를 첨가함으로써 양호한 점착성과 낮은 자극성을 갖는 모노리식 경피 제제에 있어서, 올레인산과 라우린산, 올레인산과 라우릴 알콜, 올레일 알콜과 라우린산 또는 올레일 알콜과 라우릴 알콜과 같이 지방산 및/또는 지방알콜의 배합체를 보고한 경우는 하나도 없다.
본 발명에서 밝히는 결합성 개선제의 첨가에 관해 기재한 특정 문헌은 없다. 일반적으로 PSA에 촉진제를 첨가하면 PSA를 경화시켜 PSA의 전단응력을 저하시킨다. 전단응력이 저하되면 피부에 점착성 잔류물이 남거나, 사용중 패치의 가장자리가 떨어지거나(결합성 상실) 또는 점착성이 소실된다. 문헌(Satas D., chapter 4: Tack, in Handbook of pressure sensitive adhesive technology, N. York 1989, pp. 38-60)에 기재된 대로 점착부여제를 첨가하면 점성과 점착성이 회복될 수 있다.
치엔(Chien)은 그의 논문(Transdermal Controlled Systemic Medications, 마르셀 덱커, 뉴욕 1987, pp 25-81)에서, 특정 활성 성분에 대한 피부 투과촉진제의 효능은 투과촉진제의 종류, 투과촉진제의 농도 및 제제로부터의 방출 방법에 대한 함수라고 결론짓고 있다.
여기에서 제공되는 선행 문헌들은, 본 특허 출원에서 밝히는 바와 같이, 일부 활성 성분을 위한 투과촉진제 조성물 및 적절히 제어된 피부 투과 속도를 달성하기 위해서는 다양한 변수들을 주의깊게 조사해야만 한다는 것을 증명해주고 있다. 물론 이론적인 접근을 위해서는 선행 문헌들이 유용했다.
본 발명의 목적은, 많은 활성 성분에 대해 적절한 경피 투과촉진 효과를 보이는 경피투여제를 제공하는 것이다.
본 발명의 주요 목적은, 많은 활성 성분 또는 그 혼합물들에 대해 적절하게 그리고 서방형으로 경피 투여를 증가시키는 패치제를 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 경피투여 패치제에 있어서, 투과촉진제의 방출성을 시험하기 위한 패들 오버 디스크 장치에 대한 개략도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 경피투여 패치제에 있어서, 약물의 피부 투과속도를 시험하기 위한 수직 확산셀 장치이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는,
a) 유연한 지지층;
b) 하기 성분을 포함하는 점착층; 및
ⅰ) 감압점착성 중합체 매트릭스,
ⅱ) 결합성 개선제,
ⅲ) 점착부여 레진,
ⅳ) 투과촉진제로서의 지방산 및/또는 지방알콜,
ⅴ) 하나 이상의 약물, 및
ⅵ) 담체 또는 약물 운반체, 항산화제, 보존제 등;
c) 사용할 때 제거되는 보호막을 포함하는 신규 제형인 모노리식 경피투여제를 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 바람직하기로는 아크릴인 점착성 매트릭스내에, 제 1성분으로서 각각 CH3-(CH2)n-COOH 또는 CH3-(CH2)n-CH2OH로 표현되는, 여기서 n은 6 내지 16의 정수로서 바람직하기로는 8 내지 12의 정수이고 가장 바람직하기로는 10인, 포화지방산 또는 지방알콜을 포함하고; 제 2성분으로서 각각 CH3-(CnH2(n-1))-COOH 또는 CH3-(CnH2(n-1))-CH2OH로 표현되는, 여기서 n은 8 내지 22의 정수로서 바람직하기로는 14 내지 18의 정수이고 가장 바람직하기로는 16인, 모노불포화 지방산 또는 지방알콜을 포함하며, 바람직하기로는 포화 아비에트산의 펜타에리트리톨 에스테르인 점성부여제 및 바람직하기로는 에틸셀룰로오스인 결합성 개선제를 포함하는 피부 투과촉진제 조성물을 제공한다. 상기 모노리식 매트릭스층은 또한 부가적으로 희석제, 용해제, 안정화제, 운반체, 살균제(biocides), 항산화제, 자극완화제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 경피 전달 시스템은 하나 이상의 활성 성분 또는 그 혼합물을 포함한다.
본 발명의 경피 전달 시스템은 하기 a), b) 및 c)를 포함한다:
a) 경피 전달되는 약물이 실질적으로 투과될 수 없고, 임의적으로, 특히 수일간의 장기간 동안 사용되는 경우에는 공기가 통할수 있는 지지층.
b) 상기 지지층과 접해있고, 내부에 유효량의 약물 또는 2종류 이상의 약물이 배합되어 용해되어 있거나 미세분산되어 있는 점착성 중합체 매트릭스로서; 상기 중합체층은, 치료 대상 피부에 밀접하게 접촉되어 있는 경피제제를 피부에 점착시킴으로써 약물이 피부를 통해 흡수되도록 해주고; 상기 점착층은 하나 이상의 지방산 및/또는 하나 이상의 지방알콜로 구성되어 있는 적절한 투과촉진제 조성물을 유효량 포함한다.
c) 사용할 때에 제거되는 보호 박리막.
상기 제형의 주요 활성 성분을 기술하기 위해 사용되는 용어 약물(drug)은, 상기 제형을 사용하는 대상에 대해 치료적, 예방적 또는 다른 유리한 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 혼합물을 의미한다. 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 약물 종류의 예로는, 항염증제, 진통제, 관절염 치료제, 신경안정제, 마약 길항제, 항파킨슨제, 항암제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진토제, 항콜린제, 항히스타민제, 편투통 치료제, 예컨대 칼륨채널 차단제와 같은 관상동맥혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제, 협심증 치료제, 호르몬제, 피임제, 혈전증 치료제, 이뇨제, 고혈압 치료제, 심혈관계 약물, 화학물질 의존성 약물, 알파-아드레날린 수용체 차단제(알파-차단제) 등이 있다. 이러한 종류의 적절한 약물은, 원래 피부를 투과할 수 있거나 아니면 본 발명의 촉진제 조성물이 피부에 미치는 효과로 인해 피부를 투과할 수 있다. 상기 제형의 크기는 환자의 수용성을 이유로 제한되기 때문에, 낮은 혈중농도에서 효능이 있는 약물이 바람직하다. 구체적인 약물의 예로는, 에스트라디올, 프로게스테론, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 레보노르게스트렐, 에티노디올 디아세테이트, 노르게스타메이트, 게스토덴, 데소게스트렐, 3-케토 데소게스트렐, 데메게스트톤, 프로메게스톤, 노르머게스트렐, 테스토스테론, 디하이드로에피안드로스테론, 하이드로코르티손 및 이들의 에스테르와 같은 스테로이드 화합물; 아밀 니트레이트, 니트로글리세린 및 이소소르비드 니트레이트와 같은 니트로 화합물; 니코틴, 클로로페니라민, 테르페나딘 및 트리프롤리딘과 같은 아민 화합물; 피록시캄과 같은 옥시캄 유도체; 인도메타신, 디클로페낙, 케토프로펜, 케토롤락과 같은 소염, 해열 또는 진통제; 티오뮤카아제와 같은 뮤코폴리사카리다아제; 부프레노르핀, 펜타닐 및 펜타닐 유도체 또는 유사체, 날록손, 코데인, 디하이드로에르고타민, 피조틸린, 살부타몰 및 테르부탈린과 같은 마약성 화합물; 알프로스타딜과 같은 PGA, PGB, PGE류 화합물, 미소프로스톨과 엠프로스틸과 같은 PGF류 화합물, 오메프라졸과 같은 프로스타글란딘 화합물; 메토클로프라미드와 스코폴라민과 같은 벤자미드 화합물; 성장호르몬유리인자, 성장 인자(EGF, TGF, PDGF 등) 및 소마스토스타틴과 같은 펩티드 화합물; 클로니딘; 니페디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 에페드린, 프로프라놀롤, 메토프롤롤 및 스피로노락톤과 같은 디하이드로피리딘 화합물; 하이드로클로로티아지드와 플루나리진과 같은 싸이아지드 화합물; 몰시도민과 같은 시도논이민 화합물; 헤파린 분획과 같은 황산화 폴리사카라이드 화합물; 알푸조신, 탐술로신, 프라조신 및 테라조신과 같이 알파-1 아형 수용체에 선택적으로 작용하는 알파-차단제 화합물; 알프라졸람, 브로마제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 및 트리아졸람과 같이 반감기가 단기 또는 중기인 벤조디아제핀; 부스피론과 같은 아자스피로데칸디온 화합물; 할로페리돌과 같은 부티로페논 화합물; 암로디핀과 같은 디하이드로피리딘 화합물; 아포몰핀과 같은 아포르핀 화합물; 브로모크립틴, 페르골리드와 같은 에르골린 화하물; 셀레길린과 같은 프로피닐아민 화합물; 옥시부티닌과 같은 시클로헥실만델레이트 화합물 및 경우에 따라, 상기 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 산염 또는 염기염 화합물이 있다.
본 발명에서 활성 성분은 단일의 활성 성분 또는 2종류 이상의 활성 성분의 배합체를 의미하는 것으로 이해된다.
지지층은, 활성 성분이 피부로부터 멀리 위치하는 쪽의 저장소 표면을 통해 빠져나가는 것을 방지하고 본 발명의 경피 시스템을 지지하는 역할을 한다. 상기 지지층은 경피 제형의 약물이 실질적으로 투과할 수 없는 물질로 만들어진다. 상기 지지층은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리(에틸렌 프탈레이트)와 같은 폴리에스테르 등과 같은 중합체로 만들어지고, 만일 상기 투여량 단위가 예컨대 수일에 걸쳐 사용되는 등 장기간 사용되는 경우에는 알루미늄 호일과 같은 금속성 호일을 갖는 라미네이팅된 중합체 필름과 같은 호일로 만들어진다. 그 예로서, 3M사의 스코치팩(Scotchpak) 제품 1012, 1220, 1006, 9722, 9727, 9729 등이 있다.
박리막은 당업계에 잘 알려진 바와 같이 제조시에 경피 전달 제제에 포함될 수 있다. 박리막은 경피 전달 제제를 피부에 사용하기 직전에 제거된다. 적합한 박리막로는 실리콘층으로 코팅된 폴리에틸렌 또는 폴리에스테르 필름이 적합한데, 예컨대 Daubert HDPE 164Z, Daubert PESTR 164Z, Release International 5-EST-A-S242M, Adhesives Rearch Inc. ML 7138 및 ML 8329가 있다.
상기 점착성 중합체는, 바람직하기로는 아크릴산 에스테르와 비닐아세테이트로 이루어진 가교-형성 또는 비형성된 적절한 공중합체, 실리콘 점착제 또는 적절한 폴리이소부티렌으로 만들어질 수 있다. 아크릴 중합체의 예로는, 내쇼날 스타치 앤드 케미칼(National Starch and Chemical Co.)사의 Duro Tak 2153, 2852, 2516, 2287 및 2620 등; 몬산토(Monsanto Co.)사의 Gelva MAS 737 및 788 등; 다우 코닝(Dow Corning) 실리콘 점착제 97-9179 및 97-9120 등; 엑손(Exxon)사의 Vistanex PIB 점착제류 등등이 있다.
점착부여제는, 바람직하기로는 점착제제에 적절한 점착성을 부여해주는 적절한 레진 또는 로진으로서, 예를 들면 Foral 105-E와 같은 고농도 수소화 로진의 펜타에리스리톨 에스테르; Foral 85-E와 같은 고농도 수소화 로진의 글리세롤 에스테르; Foralyn 110, Pentatyn H-E와 같은 부분 수소화 로진의 펜타에리스리톨 에스테르; Pentatyn A, permalyn 5110, 6110, 5135와 같은 로진의 펜타에리스 에스테르; Foralyn 90과 같은 수소화 로진의 글리세롤 에스테르; 스타이벨라이트(Staybelite) 에스테르 10-E; 헤르쿨스(Hercules Inc)사의 스타이벨라이트 에스테르 3과 같은 수소화 로진의 트리에틸렌 글리콜 에스테르 등이 있다.
본 발명의 조성물에 결합성 개선제를 첨가할 수 있는데, 이는 점착성 제제의 결합성을 개선시켜 준다. 그 예로서는, 에틸셀룰로오스(엑토셀(Ethocel)), EHEC, HPMC(메토셀(Methocel)) 니트로셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, CMC, HPC(클루셀(Klucel))과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아고무, 잔탄고무, 구아르고무 등과같은 천연고무; 다관능성 알릴-에스테르와 부분적으로 가교를 형성하고 있고, 유리형의 -COOH 기를 56% 내지 68% 포함하며, 카르보폴 934, 974, 980, ETD 2020, ETD 2001, Ultrez 10과 같은 카르보머(Carbomer)형태의 아크릴산 중합체; Kollidon CL, VA 64 등과 같은 폴리비닐피롤리돈 유도체; Lutrol F 등급 127, 68 등과 같은 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체 등이 있다.
경피 투여에 적합한 운반체 및/또는 담체로는 액상물질, 용매, 용해제 등이 있는데, 그 예로는, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜 등과 같은 폴리하이드로알콜이 있다.
경피 투여에 적합한 항산화제 및/또는 보존제로는, 부틸 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸 하이드록시 아니솔(BHA), DL-알파토코페롤, 항산화 복합체, 에데테이트, 에데테이트 디소디움 등이 있다.
점착층은 바람직하기로는 두께가 마이크론-범위 정도로 얇은데, 바람직하기로는 25 내지 250㎛이고, 보다 바람직하기로는 40 내지 200㎛이며, 가장 바람직하기로는 50 내지 150㎛이다.
투과촉진제로서 작용하는 포화 및 불포화 지방산 및/또는 지방알콜은 점착성 중합체내로 완전히 도입된다. 본 발명의 모노리식 경피투여제를 만드는데 사용될 수 있는 구체적인 피부 투과촉진제로는, 올레인산, 올레일 알콜, 스테아린산, 스테아릴 알콜, 팔미틴산, 팔미틸 알콜, 미리스틸 알콜, 미리스틴산, 라우린산, 라우릴 알콜, 카프린산, 데실 알콜 등과 같은 포화 및 불포화 지방산 및 알콜이 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에서는 기본적으로 하기 조성을 갖는 모노리식 경피시스템이 제공된다: 20 내지 85중량%의 점착성 중합체, 5 내지 25중량%의 점착부여제, 0.5 내지 15중량%의 활성 성분, 3 내지 18중량%의 지방산 또는 지방알콜 및 사슬길이가 다른 3 내지 18중량%의 다른 지방산 또는 다른 지방알콜.
본 발명의 경피 치료시스템은, 도너의 논문(Transdermal Controlled Systemic Medications, 마르셀 덱커, 뉴욕 1987, pp 349-364)에 기재되어 있듯이 용융혼합, 용해, 코팅, 건조, 필름 라미네이팅 및 다이절단과 그 다음 단계인 포장단계와 같이 종래 기술 방법에 따라 만들 수 있다.
본 발명에서 밝히는 촉진제 배합체의 작용기전은 지금까지 알려진 과학적 지식으로는 완전하게 명확히 설명되지는 않지만, 다음과 같이 설명될 수 있다:
지방산 또는 지방알콜은 지용성이기 때문에 주로 각질층에 분포되어 각질층 지질과 상호작용을 할 수 있고(당김), 제제의 매트릭스내에 남아 있는 지방산 또는 지방알콜은 모노리식 매트릭스내에 존재하는 활성 성분의 열역학적 활동도를 증가시킬 수 있다(밀어냄).
점착성 매트릭스내에 남아있게 되는 지방산 또는 지방알콜은 다른 지방산 또는 지방알콜의 방출과 약물의 방출을 촉진할 가능성이 있다. 따라서 상기 효과에 의해 활성 성분 분자가 피부를 통해 더욱 빠르게 그리고 더욱 서서히 확산될 수 있다.
더욱이, 당김 효과가 촉진제때문이라면 라우린산 또는 라우릴 알콜은 초기단계에서 높은 촉진인자를 발휘할 가능성이 있는 반면, 올레인산 또는 올레일 알콜은 후기 단계에서 약물의 투과 속도를 증가시킬 가능성이 있다. 게다가, 상기 투과촉진제들을 혼합사용하면 7일간에 걸쳐 적절하고도 지속적인 약물의 혈청농도를 얻을 수 있다.
본 발명은, 인간에게 경피 투여되는 신규 조성물 및 이로 부터 투여량이 조절된 활성 성분을 제공하는 방법에 관한 것이다.
서로 다른 물리화학적 성질 또는 서로 다른 화학구조군의 피부 투과촉진제들을 2종류 이상 배합하여 사용하면, 종종 경피 흡수 증가와 같은 월등한 효과를 얻을 수는 있지만 그 효과는 지속적이지 못한 반면, 동일한 화학구조군의 투과촉진제들을 배합하여 사용하면 약물이 7일간에 걸쳐 서방형으로 또 방출제어형으로 피부로 흡수되는 결과를 얻을 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 의하면, 본 발명의 경피제제중에 용해되어 있는 활성 성분의 양은 약 0.5 내지 15.0중량%를 포함한다. 선택된 제 1지방산인 라우린산은 3.0 내지 18.0중량%, 바람직하기로는 4.0 내지 15.0중량%, 가장 바람직하기로는 12.0중량%로 포함되어 있고, 선택된 제 2지방산인 올레인산은 3.0 내지 18.0중량%, 바람직하기로는 5.0 내지 15.0 중량%, 가장 바람직하기로는 6.0중량%로 포함되어 있다. 점착부여제인 Foral 105-E는 5.0 내지 25.0중량%, 바람직하기로는 7.0 내지 15.0중량%, 가장 바람직하기로는 15.0중량%로 포함되어 있다. 에틸셀룰로오스는 점착성(점착 및 결합)을 증가시키고 또 균형을 유지하기위해 사용되는데, 1.0 내지 5.0중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 1.5중량%, 가장 바람직하기로는 0.3중량%로 포함된다. 항산화제인 BHT 및 BHA는 0.01 내지 1.5중량%, 바람직하기로는 0.01 내지 0.8중량%, 가장 바람직하기로는 BHA가 0.03중량%, BHT가 0.3중량% 포함된다. 그리고, 마지막으로 아크릴 점착성 폴리머인 Duro Tak 87-2852는 20.0 내지 85.0중량%, 바람직하기로는 40.0 내지 80.0중량%, 가장 바람직하기로는 62.0중량% 포함된다.
상기 각 중량%는 상기 제형의 전체 중량을 기준으로 한다.
올레인산 및 라우린산으로 표현되는 화학구조를 변형시키는 것이 당업자들에게 시사될 수 있는데, 이러한 변형으로 인해 상기 화합물들의 바람직한 투과촉진제로서의 기능은 실질적으로는 떨어지지 않는다.
본 발명의 제형 단위를 만들기 위해 다른 약물 또는 지방산 또는 지방알콜을 사용하는 것이 당업자에게 암시될 수 있을 것이다. 이러한 다른 약물 또는 지방산 또는 지방알콜을 사용하는 한 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 한다.
용어의 정의
본 발명에서 사용된 투과촉진(penetratio enhancement 또는 permeation enhancement)이란, 약리활성성분에 대하여 피부의 투과성을 증가시키는 것으로서, 즉 약물이 피부를 통해 혈류중으로 들어가는 속도를 증가시키는 것이다. 상기 촉진제들, 보다 상세하게는 본 발명의 투과촉진제 조성물을 사용하여 얻은 투과촉진 효과는, 본 발명의 실시예에서 기재한 확산셀 장치를 이용하여 동물 또는 인간의 피부를 통해 약물이 확산되는 속도를 측정함으로써 관찰될 수 있다.
본 발명에서 사용된 효과적인 또는 적절한 투과촉진제란, 목적하는 피부 투과성을 증가시키고 이에 상응하여 목적하는 투과 깊이, 투여 속도 및 약물 전달량을 제공하는 투과촉진제를 의미한다.
경피 전달이라는 용어는, 경피(또는 피부를 통한) 투여 및 경점막 투여, 즉 피부 또는 점막조직을 통해 약물을 혈류중으로 전달하는 양자 모두를 포함하고는 의미로 사용하고자 한다.
본 발명에서 사용되는 모노리식 시스템이란, 경피 약물 전달시스템을 말하는 것으로, 상기 시스템은 약물이 매트릭스내에 용해 또는 분산되어 있어 상기 매트릭스가 약물의 저장고 역할을 하며 또한 상기 경피제제가 피부에 확실히 점착되도록 해주는 감압성 점착제를 포함한다. 이러한 시스템에 있어서 매트릭스로부터 활성 성분의 방출은 확산을 통해 이루어진다.
점착부여제란, 점착제의 점성을 증가시켜 주고 약물을 경피투여하기에 적합한 수지를 가리킨다. 이러한 물질은 통상적으로는 천연 레진 또는 로진 물질이거나 또는 글리세롤 또는 아비에트산의 펜타에리트리톨 에스테르 등과 같이 완전히 합성된 중합체 물질이다.
결합성 개선제란, 점착성 제제 또는 조성물의 결합력을 개선시키는데 효과가 있는 적합한 물질 또는 중합체면 모두 가능한데, 예를 들면 셀룰로오스 유도체, 카르보머, 폴리메타클릴레이트 등이 있다.
본 발명에서 사용되는 운반체 또는 담체란, 약물을 경피투여하기에 적합한 운반체 물질을 가리키는 것으로, 예컨대 액상물질, 용매, 액상 희석제, 용해제 등과 같이 당업계에 알려져 있는 물질이면 모두 가능한데, 독성이 없고 조성물내의 다른 성분에 해로운 방식으로 작용하지 않는 물질이다. 본 발명에 사용되기에 적합한 담체의 예로는, 물, 알콜, 폴리알콜, 글리콜, 에틸 아세테이트 등이 있다.
본 발명에서 사용되는 약리활성 성분 또는 약물이란, 목적하는 전신효과를 포함하여 경피투여 또는 경점막투여하기에 적합한 화학물질 또는 화합물이면 모두 가능하다.
지방산 또는 지방알콜이란, 포유동물의 피부를 통한 약물의 투과를 촉진시키는 효과가 있는 8 내지 18개의 탄소원자를 갖는 포화지방산 또는 지방알콜, 또는 8 내지 24개의 탄소원자를 갖는 불포화 지방산 또는 지방알콜이면 모두 가능하다. 뿐만 아니라, 약물의 경피투과를 촉진시키는 효과가 있고 상기 특정된 수의 탄소원자를 포함하는 지방산과 지방알콜의 배합체이면 모두 사용가능하다. 투과촉진제 지방산 또는 지방알콜은, 바람직하기로는 12 내지 18개의 탄소원자를 갖는 화합물이거나 이들의 혼합물이고, 특히 바람직하기로는 라우린산 및 라우릴 알콜과 같이 12개의 탄소원자를 갖는 것과 올레인산 및 올레일 알콜과 같이 18개의 탄소원자를 갖는 지방산 및 지방알콜이다. 투과촉진제 및 지방산 또는 지방알콜이라는 용어는 후술하는 명세서의 나머지 부분에서 호환적으로 사용되는 것으로 이해되어야 한다.
약리활성성분의 치료적으로 유효한 양이란, 목적하는 치료 효과를 낼 수 있으면서도 독성이 발생하지 않는 양을 의미한다.
제어방출 및 서방성이란, 일정 방출기간 동안 일정 시간에서 원하는 속도로 점차적으로 방출되는 것을 의미한다.
본 발명의 실시예에서는 약물이 감압점착성 중합체내에 포함되어 있는 제형을 제공한다. 상기 점착층은 그 일면이 불투과성 필름(지지)으로 보호되어 있고 다른 일면은 실리콘처리된 제거용 박리막으로 보호되어 있다.
상기 제제는 매티스 랩코터(Mathis Labcoater)와 매티스 랩드라이어(Mathis Labdrier) 장치를 이용하여 직접코팅법으로 제조되는데, 박리막상에 점착성 매트릭스를 코팅한 후 용매를 증발시키고, 라미네이팅 공정을 통해 상기 점착성 필름위에 지지쉬트를 코팅한다.
상기 코팅방법은 하기와 같이 실시된다;
운반체 물질 전면에 걸쳐 고정된 닥터 나이프를 설치하고, 상기 나이프 앞으로 상기 중합체가 확장되면 나이프가 작용하여 중합체밑으로 깔려있는 박리막상에 상기 중합체층을 형성하게 된다. 상기 중합체층의 두께는 일차적으로는 박리막과 나이프 사이의 거리에 따라 결정된다. 상기 박리막은 건조실(drier chamber)로 진행해 가고, 건조실내에서는 하기 표와 같이 온도와 팬 속도를 점차적으로 증가시켜 용매를 증발시킴으로써 상기 점착성 매트릭스가 고화된다.
건조 단계 시간(분) 온도(℃) 팬 속도(rpm)
1 15 40 700
2 20 55 1000
3 25 70 1200
상기 일련의 단계에 의해, 표면건조에 의한 경색이 발생하지 않은 채 용매가 증발된다.
건조 단계후, 라미네이팅 공정이 실시되는데, 이 단계에서 점착층상에 지지쉬트가 형성되며, 점착 매트릭스의 두께는 80 내지 100㎛가 된다.
마지막으로, 연구목적에 적합한 크기가 되도록 상기 쉬트를 면적이 2.54㎠인 원형으로 다이커팅 한다.
상기 코팅방법과 라미네이팅방법은 문헌에 자세히 기재되어 있다: Satas D., 1989; Grant O.W. 및 Satas D., 1984; Mushel L.A., 1984.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 본 발명이 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예1 (플라세보 NEp35)
본 발명에서 기재한 제조방법에 따라, 라우린산 5.971중량%, 올레인산 6.097중량%, 에틸셀룰로오스 0.253중량%, Foral 105-E(점착부여제) 9.929중량%, Duro Tak 87-2852(37.1% 용액) 77.717중량%, BHT 0.030중량%, BHA 0.003중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 2 (플라세보 NEp36)
본 발명에서 기재한 제조방법에 따라, 라우린산 5.995중량%, 에틸셀룰로오스 0.253중량%, Foral 105-E 9.922중량%, Duro Tak 87-2852(37.1% 용액) 83.797중량%, BHT 0.030중량%, BHA 0.004중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 3 (플라세보 NEp37)
본 발명에서 기재한 제조방법에 따라, 올레인산 6.017중량%, 에틸셀룰로오스 0.256중량%, Foral 105-E(점착부여제) 9.978중량%, Duro Tak 87-2852(37.1% 용액) 83.716중량%, BHT 0.029중량%, BHA 0.004중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 4 (Nep 136)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.510중량%, 17베타-에스트라디올 1.507중량%, 라우린산 12.004중량%, 올레인산 6.115중량%, 에틸셀룰로오스 0.245중량%, Foral 105-E 10.048중량%, Duro Tak 87-2852(35.9% 용액) 62.537중량%, BHT 0.030중량%, BHA 0.003중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 5 (Nep 140)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.531중량%, 17베타-에스트라디올 1.495중량%, 글리세롤 모노올레이트 6.091중량%, 에틸셀룰로오스 0.250중량%, Foral 105-E 9.974중량%, Duro Tak 87-2852(37.6% 용액) 74.630중량%, BHT 0.026중량%, BHA 0.003중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 6 (Nep 141)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.530중량%, 17베타-에스트라디올 1.500중량%, 글리세롤 모노라우레이트 6.015중량%, 에틸셀룰로오스 0.247중량%, Foral 105-E 9.983중량%, Duro Tak 87-2852(37.6% 용액) 74.695중량%, BHT 0.026중량%, BHA 0.004중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 7 (Nep 135)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.490중량%, 17베타-에스트라디올 1.506중량%, 올레인산 5.965중량%, 에틸셀룰로오스 0.262중량%, Foral 105-E 9.973중량%, Duro Tak 87-2852(35.9% 용액) 74.767중량%, BHT 0.033중량%, BHA 0.003중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 8 (Nep 142)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.513중량%, 17베타-에스트라디올 1.508중량%, 이소프로필 미리스테이트 6.088중량%, 에틸셀룰로오스 0.275중량%, Foral 105-E 10.017중량%, Duro Tak 87-2852(37.6% 용액) 74.563중량%, BHT 0.033중량%, BHA 0.004중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 9 (Nep 143)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.493중량%, 17베타-에스트라디올 1.529중량%, 글리세롤 모노디카프릴레이트 6.022중량%, 에틸셀룰로오스 0.247중량%, Foral 105-E 10.028중량%, Duro Tak 87-2852(37.6% 용액) 74.650중량%, BHT 0.029중량%, BHA 0.003중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 10 (Nep 123)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.475중량%, 17베타-에스트라디올 1.494중량%, 에틸셀룰로오스 0.244중량%, Foral 105-E 10.000중량%, Duro Tak 87-2852(37.7% 용액) 80.758중량%, BHT 0.027중량%, BHA 0.003중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 11 (Alp 010)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 알프라졸람 7.356중량%, 에틸셀룰로오스 0.486중량%, Foral 105-E 9.801중량%, Duro Tak 87-2852(37.2% 용액) 82.325중량%, BHT 0.027중량%, BHA 0.006중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 12 (Alp 012)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 알프라졸람 7.364중량%, 올레인산 5.846중량%, 에틸셀룰로오스 0.491중량%, Foral 105-E 9.809중량%, Duro Tak 87-2852(37.2% 용액) 76.454중량%, BHT 0.030중량%, BHA 0.005중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 13 (Alp 013)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 알프라졸람 7.290중량%, 올레인산 5.853중량%, 라우린산 5.829중량%, 에틸셀룰로오스 0.481중량%, Foral 105-E 9.717중량%, Duro Tak 87-2852(37.2% 용액) 70.794중량%, BHT 0.029중량%, BHA 0.006중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 14 (TTp 001)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 테스토스테론 2.755중량%, 올레인산 5.638중량%, 라우린산 11.022중량%, 에틸셀룰로오스 0.226중량%, Foral 105-E 9.108중량%, Duro Tak 87-2852(36.0% 용액) 71.219중량%, BHT 0.028중량%, BHA 0.004중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 15 (TTp 002)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 테스토스테론 3.009중량%, 올레인산 0.264중량%, Foral 105-E 9.995중량%, Duro Tak 87-2852(36.0% 용액) 86.697중량%, BHT 0.032중량%, BHA 0.003중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 16 (TTp 005)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 테스토스테론 2.296중량%, 에틸셀룰로오스 0.250중량%, Foral 105-E 9.895중량%, 올레인산 6.053중량%, Duro Tak 87-2852(35.9% 용액) 80.808중량%, BHT 0.025중량%, BHA 0.006중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 17 (Nep 144)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.527중량%, 17베타-에스트라디올 1.504중량%, 라우린산 11.991중량%, 올레일 알콜 6.090중량%, 에틸셀룰로오스 0.247중량%, Foral 105-E 10.035중량%, Duro Tak 87-2852(36.0% 용액) 62.572중량%, BHT 0.031중량%, BHA 0.003중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 18 (Nep 145)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.516중량%, 17베타-에스트라디올 1.499중량%, 라우릴 알콜 12.160중량%, 올레일 알콜 6.067중량%, 에틸셀룰로오스 0.254중량%, Foral 105-E 10.011중량%, Duro Tak 87-2852(36.0% 용액) 62.459중량%, BHT 0.030중량%, BHA 0.005중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 19 (Nep 137)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.321중량%, 17베타-에스트라디올 1.464중량%, 라우린산 11.712중량%, 올레인산 5.949중량%, 에틸셀룰로오스 0.251중량%, Foral 105-E 19.517중량%, Duro Tak 87-2852(37.6% 용액) 53.754중량%, BHT 0.030중량%, BHA 0.003중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 20 (Np 003)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.305중량%, 에틸셀룰로오스 0.250중량%, Foral 105-E 9.666중량%, Duro Tak 87-2852(36.2% 용액) 82.751중량%, BHT 0.027중량%, BHA 0.001중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 21 (Np 004)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.517중량%, 올레일 알콜 6.094중량%, 에틸셀룰로오스 0.259중량%, Foral 105-E 9.929중량%, Duro Tak 87-2852(36.2% 용액) 76.162중량%, BHT 0.034중량%, BHA 0.006중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 22 (Np 005)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.481중량%, 올레일 알콜 6.112중량%, 라우린산 11.919중량%, 에틸셀룰로오스 0.259중량%, Foral 105-E 9.943중량%, Duro Tak 87-2852(36.2% 용액) 64.255중량%, BHT 0.026중량%, BHA 0.005중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 23 (Pbo 03wt)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 올레인산 12.18중량%, 라우린산 12.10중량%, Foral 105-E 12.07중량%, Duro Tak 87-2852(36.01% 용액) 63.62중량%, BHT 0.03중량%, BHA 0.005중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 24 (Pbo 16wt)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 올레인산 12.06중량%, 라우린산 11.98중량%, 에틸셀룰로오스 0.50중량%, Foral 105-E 11.98중량%, Duro Tak 87-2852(35.39% 용액) 63.45중량%, BHT 0.03중량%, BHA 0.004중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 25 (Pbo 17wt)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 올레인산 11.97중량%, 라우린산 11.90중량%, 에틸셀룰로오스 2.49중량%, Foral 105-E 11.89중량%, Duro Tak 87-2852(35.59% 용액) 61.72중량%, BHT 0.03중량%, BHA 0.003중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 26 (Pbo 12wt)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 올레인산 12.11중량%, 라우린산 11.94중량%, 에틸셀룰로오스 9.95중량%, Foral 105-E 11.96중량%, Duro Tak 87-2852(36.39% 용액) 54.00중량%, BHT 0.04중량%, BHA 0.005중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 27 (Pbo 10wt)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 올레인산 11.91중량%, 라우린산 11.89중량%, Foral 105-E 23.76중량%, Duro Tak 87-2852(36.39% 용액) 52.41중량%, BHT 0.03중량%, BHA 0.004중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 28 (Pbo 19wt)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 올레인산 11.72중량%, 라우린산 11.61중량%, 에틸셀룰로오스 0.48중량%, Foral 105-E 23.22중량%, Duro Tak 87-2852(37.23% 용액) 52.93중량%, BHT 0.03중량%, BHA 0.005중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 29 (Pbo 13wt)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 올레인산 12.12중량%, 라우린산 11.95중량%, 에틸셀룰로오스 4.98중량%, Foral 105-E 23.94중량%, Duro Tak 87-2852(36.39% 용액) 46.97중량%, BHT 0.03중량%, BHA 0.005중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 30 (Pbo 09-02wt)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 올레인산 11.76중량%, 라우린산 11.76중량%, 에틸셀룰로오스 9.81중량%, Foral 105-E 23.54중량%, Duro Tak 87-2852(37.23% 용액) 43.09중량%, BHT 0.03중량%, BHA 0.005중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 31 (Pbo 11wt)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 올레인산 12.82중량%, 라우린산 11.80중량%, Duro Tak 87-2852(36.39% 용액) 75.35중량%, BHT 0.03중량%, BHA 0.005중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 32 (Pbo 08wt)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 올레인산 12.35중량%, 라우린산 11.86중량%, 에틸셀룰로오스 9.89중량%, Duro Tak 87-2852(36.39% 용액) 65.86중량%, BHT 0.03중량%, BHA 0.005중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 33 (Nep 176)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.980중량%, 17베타-에스트라디올 2.190중량%, 라우린산 3.99중량%, 올레인산 9.11중량%, 에틸셀룰로오스 0.25중량%, 펜탈린 A 19.98중량%, Duro Tak 87-2852(37.6% 용액) 56.45중량%, BHT 0.030중량%, BHA 0.006중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 34 (Nep 205)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 노르에틴드론 아세테이트 7.990중량%, 17베타-에스트라디올 2.200중량%, 라우린산 3.99중량%, 올레인산 8.98중량%, 에틸셀룰로오스 0.25중량%, 펜탈린 A 19.98중량%, Duro Tak 87-2852(37.6% 용액) 56.58중량%, BHT 0.030중량%, BHA 0.004중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 35 (LNEp 006)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 레보노르게스트렐 0.807중량%, 17베타-에스트라디올 1.994중량%, 라우린산 3.99중량%, 올레인산 9.07중량%, 에틸셀룰로오스 0.25중량%, 펜탈린 A 19.93중량%, Duro Tak 87-2852(37.6% 용액) 63.93중량%, BHT 0.030중량%, BHA 0.004중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 36 (Alp 006)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 알프라졸람 7.400중량%, 라우린산 5.940 량%, 올레인산 5.910중량%, 에틸셀룰로오스 0.490중량%, Foral 105 E 9.770중량%, Duro Tak 87-2852(37.0% 용액) 70.450 량%, BHT 0.030중량%, BHA 0.005중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
실시예 37 (Ttp 036)
본 발명에서 기재한 방법에 따라, 테스토스테론 8.990중량%, 라우린산 3.97중량%, 올레인산 9.09중량%, 에틸셀룰로오스 0.50중량%, 펜탈린 A 9.97중량%, PVP K30 9.97중량%, Duro Tak 87-2852(37.0% 용액) 57.55중량%, BHT 0.030중량%, BHA 0.003중량%로 이루어진 점착성 매트릭스를 제조하였다.
투과촉진제 방출에 관한 시험관내 연구
패들 오버 디스크법(paddle over disk method)을 이용하여 라우린산과 올레인산의 방출 시험을 실시하였다(장치 5, USP 23, 약물 방출 724).
도 1은 상기 장치를 보여준다.
상기 실험에서, 서로 다른 시간에 취한 샘플내에 남아있는 약물을 측정(HPLC법에 의해)함으로써 라우린산과 올레인산의 방출 프로필을 결정하였다.
실시된 예는 실시예 1; 실시예 2; 및 실시예 3이었다.
용해조건은: 패들 속도: 50rpm; 온도 32℃; 용매; 0.3%의 소듐 도데실 설페이트 수용액; 부피 500㎖; 샘플 프로그램: 0.5; 1.0; 2.0; 4.0; 8.0 및 24시간.
상기 실험에서 얻은 결과를 하기 [표 1]에 나타내었는데, [표 1]은 실시예1과 실시예 2에서 얻은, 라우린산의 잔류정도를 보여준다. [표 2]는 실시예 1과 실시예 3에서 얻은, 올레인산의 잔류정도를 보여준다.
시간(h) 라우린산의 잔류(%)
실시예 1 실시예 2
평균 표준편차 평균 표준편차
0.5 77.23 1.93 78.72 0.10
1 62.42 3.49 73.34 1.32
2 47.92 1.48 60.10 1.42
4 28.65 0.16 43.07 0.94
8 8.67 0.92 20.52 0.82
24 0.53 0.08 2.68 0.34
시간(h) 올레인산의 잔류(%)
실시예 1 실시예 2
평균 표준편차 평균 표준편차
0.5 93.30 2.18 96.54 4.86
1 88.89 3.34 90.27 1.84
2 87.07 6.32 81.20 11.69
4 80.19 1.94 79.18 0.03
8 60.08 0.28 64.31 2.44
24 19.30 0.95 29.48 0.96
하기 [그래프 1]은 [표 1]과 [표 2]의 값들을 나타낸다.
[그래프 1]에는 라우린산과 올레인산 배합체를 포함하고 있는 실시예 1에서 얻은 투과촉진제의 잔류정도가 나타나 있고, [그래프 2]에는 라우린산만을 포함하는 실시예 2와 올레인산만을 포함하는 실시예 3에서 얻은 투과촉진제의 잔류정도가 나타나있다.
[그래프 1]
실시예 1의 투과촉진제의 잔류
[그래프 2]
실시예 2와 실시예 3의 투과촉진제의 잔류
투과촉진제 방출에 관한 생체내 연구
하기 생체내 연구에 의해 라우린산과 올레인산의 피부 전달에 관한 분석을 실시하였는데, 이 결과는 시험관내 연구 결과를 확증시켜 준다.
본 발명의 경피제제로부터 96시간 동안 생체내 시험 피부로 방출되는 라우린산과 올레인산의 양을 평가하였다. 6명의 건강한 성인 자원자에게 본 발명의 경피 약물 전달시스템을 사용하였고, 사용한지 96시간 후에, 상기 패치를 제거하고 남아있는 투과촉진제의 양을 측정(HPLC법 사용)함으로써 지방산의 생체내 방출프로필이 결정되었다.
실시된 예는 앞서 시험관내 시험에서와 동일하다: 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3.
상기 패치를, 복부의 건조하고 정상상태이며 직접 접촉되는 피부 부분에 사용한 다음, 96시간이 경과한 후 제거하고, 사용한 화합물의 화학식과 자원자에 관한 사항이 라벨에 표시되어 있는 플라스크에 두었다.
하기 [표 3]에, 사용후 96시간 경과 후에 남아있는 투과촉진제(올레인산과 라우린산)의 각각의 평균값과 표준편차 값이 나타나있다.
자원자 실시예 1 실시예 2 실시예 3
올레산잔류량 (%) 라우르산 잔류량(%) 라우르산 잔류량(%) 올레산 잔류량(%)
JR 97.55 73.94 83.80 105.47
LP 106.79 80.12 85.60 117.61
DC 106.79 56.37 63.40 112.15
RK 95.66 50.77 58.20 106.28
HG 108.11 68.73 76.20 113.56
GP 112.64 81.47 79.20 121.05
평균 104.59 68.56 74.40 112.69
표준편차 6.58 12.60 11.17 6.14
하기 [그래프 3] 내지 [그래프 6]은 상기 [표 3]에서 보인 각 약물의 잔류량 및 그 평균값을 나타낸 것이다.
[그래프 3]
실시예 1의 올레인산의 잔류량
[그래프 4]
실시예 3의 올레인산의 잔류량
[그래프 5]
실시예 1의 라우린산의 잔류량
[그래프 6]
실시예 2의 라우린산의 잔류량
상기 시험관내 시험 및 생체내 시험에 의해, 점착성 매트릭스로부터의 올레인산과 라우린산의 방출은 서로다른 거동을 보인다는 것을 알았다.
라우린산은 속방출성이고 올레인산은 서방출성을 보인다. 두 화합물은 모두 양호한 투과촉진제이므로, 이러한 차이점은 패치 제형의 설계 또는 그 제제화에 이용될 수 있다. 라우린산의 초기 촉진효과와 올레인산의 말기 촉진효과를 배합하면, 경피제제를 사용한시간 동안 내내 약물이 서서히 방출되는 효과를 얻을 수 있다.
약물 방출에 관한 시험관내 연구
이 연구를 수행하기 위해 미국약전(U.S.Pharmacopeia 23)(1995)에 기재되어 있는 패들 오버 디스크법(장치 5)을 이용하였다. 장치 5는 기본적으로는 32±0.5℃로 유지되는 수조가 구비되어 있는 장치 2(패들법)와 동일한 용해장치를 이용한다. 방출면이 위쪽으로 향해있는 경피투여용 패치를, 디스크 어셈블리에 의해 플라스크 바닥에 고정되어 있는 불활성 물질의 스크린에 접착시켜 패치가 패들날의 바닥으로부터 25±5mm 떨어져 평행하게 위치하도록 하였다(도 1).
하기 표와 그래프는 시험관내 약물의 방출 결과를 보여준다.
시간(h) 알프라졸람 방출(%)
실시예 11 실시예 12(OA) 실시예 13(OA/LA)
평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0.25 2.82 0.02 3.28 0.30 5.62 0.36
0.5 4.28 0.04 5.12 0.22 8.84 0.64
1 6.24 0.18 7.37 0.09 12.95 0.81
1.5 7.97 0.05 9.39 0.16 16.49 1.08
2 10.22 0.22 11.08 0.18 18.58 0.87
3 12.61 0.20 13.88 0.60 23.37 0.98
4 13.43 0.36 16.00 0.12 28.01 1.51
6 16.47 0.45 19.76 0.20 34.54 2.13
8 19.32 0.64 23.16 0.23 40.51 2.47
24 33.11 1.43 40.42 0.31 67.55 2.80
29 38.49 1.11 45.96 0.48 76.05 2.91
OA: 올레인산
LA: 라우린산
[그래프 7]
알프라졸람 방출(%) (용해시험)
시간(h) 노르에틴드론 아세테이트 방출(%)
실시예 4 실시예 7(OA) 실시예 10
평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0.25 12.43 0.21 7.43 0.03 4.80 0.80
0.5 17.18 0.37 10.08 0.01 7.17 0.71
1 24.87 0.34 14.56 0.02 10.90 0.57
1.5 31.06 0.21 18.48 0.28 14.12 0.53
2 34.65 0.37 21.01 0.25 16.08 0.61
3 42.00 0.30 25.83 0.22 19.00 0.25
4 47.41 0.74 29.91 0.29 21.92 3.02
6 55.59 1.34 36.59 0.37 29.21 0.87
7.5 58.94 1.01 39.20 0.25 31.35 1.17
26 87.40 0.59 72.12 1.84 62.78 1.94
32 89.73 0.13 76.77 1.52 69.61 1.72
OA : 올레인산
LA : 라우린산
[그래프 8]
노르에틴드론 아세테이트 방출(%) (용해 시험)
시간(h) 테스토스테론 방출(%)
실시예 14(OA/LA) 실시예 15 실시예 16(OA)
평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0.25 15.70 0.96 5.45 0.70 7.59 0.32
0.5 25.76 1.02 9.00 0.76 12.59 0.69
1 33.51 0.90 11.28 0.97 16.16 0.77
1.5 39.04 0.07 14.05 1.61 19.28 1.12
2 43.83 0.59 16.72 1.45 22.43 1.49
3 53.02 0.30 20.76 1.80 27.49 1.77
4 59.45 0.46 24.65 2.14 32.45 1.93
6 67.10 0.07 30.01 2.70 38.66 2.95
8 73.47 0.13 35.01 2.92 44.85 3.17
24 87.72 3.17 61.17 6.71 70.75 4.84
30 94.46 0.13 66.56 7.34 78.74 3.85
OA : 올레인산
LA : 라우린산
[그래프 9]
테스토스테론 방출(%) (용해 시험)
시간 (h) 노르에틴드론 아세테이트 방출(%)
실시예 18(OAL/LAL) 실시예 19(OA/LA)
평균 표준편차 평균 표준편차
0.33 15.99 1.10 11.11 0.57
0.5 20.15 1.33 12.43 0.12
1 29.09 1.99 18.90 0.90
2 36.69 1.10 23.99 1.12
3 43.68 1.61 27.86 2.57
4.66 63.36 2.63 41.56 0.30
6.33 72.13 3.13 46.39 1.57
25 98.53 N.A 83.09 10.41
OA : 올레인산
LA : 라우린산
OAL : 올레일 알콜
LAL : 라우릴 알콜
[그래프 10]
노르에틴드론 아세테이트 방출(%) (용해시험)
시간(h) 노르에틴드론 아세테이트 방출(%)
실시예 20 실시예 21(OAL) 실시예 21(LA/OAL)
평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0.25 5.20 0.02 8.30 0.34 12.82 0.25
0.5 7.73 0.00 12.69 0.82 18.83 0.33
1 11.22 0.27 18.04 0.83 27.25 0.39
1.5 13.74 0.05 22.19 1.15 33.49 0.43
2 16.04 0.07 26.00 1.31 38.68 0.49
3 19.45 0.10 31.64 1.68 46.10 0.49
4 23.31 0.13 37.84 2.03 53.89 0.51
6 29.11 0.09 47.00 2.17 64.26 0.40
8 32.70 0.10 52.58 2.60 70.34 0.73
24 57.43 1.39 83.88 4.21 95.51 0.00
31.5 67.69 0.29 92.94 3.50 100.19 0.11
LA : 라우린산
OAL : 올레일 알콜
[그래프 11]
노르에틴드론 아세테이트 방출(%) (용해시험)
여기에서 밝힌 모든 시험관내 약물 방출 결과는, 본 발명의 경피제형을 사용하는 경우, 점착성 중합체 매트릭스로부터의 약물 방출이 증가하는 것을 보여준다. 그 결과 약물 투과속도가 증대할 것이라는 것이 예상된다.
시험관내 약물 방출 연구
더 나아가, 도 2에서 보이는 바와 같이 확산실(diffusion chamber)을 이용하여 기니 피그의 복부피부를 통한 약물의 시험관내 투과시험을 실시하였다. 생후 8 내지 16개월된 암컷 기니 피그의 복부 피부 위에 있는 털을 제거한 후, 72시간 후에 경부를 탈구시켜 희생시켰다. 장애가 없는 동물만을 사용하였다. 수술로 복부 피부층 전체 두께를 도려내어 표면적이 1.77㎠이고 표피부분이 위쪽으로 노출된 수직 확산셀 구획사이에 장착하였다. 35℃에서 실시예에서 미리 만들어진 경피제제의 주어진 표면을 표피층 위쪽에 설치하고 진피층은 소듐 도데실 설페이트(SDA)와 접촉하도록 하였다. 아래쪽 구획으로 투과되어 오는 약물은, 주어진 시간에 채취한 샘플을 HPLC법으로 측정하여 모니터링하였다.
상기 시험관내 약물 투과 연구에서, 본 발명의 실시예들을 선행문헌에 상세히 기재되어 있는 일부 잘 알려진 투과촉진제들을 이용하여 만든 제제들과 비교하였다.
하기 표와 그래프는 상기 시험관내 시험 결과를 보여준다.
시간(h) 에스트라디올 투과량(㎍/sqcm)
실시예 4 실시예 5(GMO) 실시예 6(GML)
평균 SEM 평균 SEM 평균 SEM
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
24 2.26 1.14 0.00 0.00 0.42 0.42
48 61.70 21.26 9.90 3.86 20.79 8076
72 114.73 14.11 38.13 18.73 71.03 25.23
96 138.16 13.36 72.5 21.15 105.28 24.76
OA : 올레인산
LA : 라우린산
GMO : 글리세롤 모노올레이트
GML : 글리세롤 모노라우레이트
[그래프 12]
기니 피그의 피부를 투과하는 에스트라디올의 시험관내 투과량(표 9)
시간(h) 노르에틴드론 아세테이트 투과량(㎍/sqcm)
실시예 4(OA/LA) 실시예 5(GMO) 실시예 6(GML)
평균 SEM 평균 SEM 평균 SEM
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
24 11.97 6.71 1.92 0.68 2.27 0.97
48 340.59 105.37 47.97 27.80 106.69 48.26
72 653.70 77.61 196.29 113.24 376.90 145.26
96 797.15 73.95 373.71 127.73 697.64 150.44
OA : 올레인산
LA : 라우린산
GMO : 글리세롤 모노올레이트
GML : 글리세롤 모노라우레이트
[그래프 13]
기니 피그 피부를 투과하는 노르에틴드론 아세테이트의 시험관내 투과량(표 10).
시간(h) 에스트라디올 투과량(㎍/sqcm)
실시예 4(OA/LA) 실시예 8(IPM) 실시예 9(GMDC)
평균 SEM 평균 SEM 평균 SEM
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
24 5.00 0.99 3.11 1.23 3.23 0.60
48 30.10 8.54 16.17 3.52 14.86 5.37
72 86.35 28.18 42.27 5.50 36.83 11.97
96 111.96 29.11 92.74 14.95 66.93 12.81
OA : 올레인산
LA : 라우린산
IPM : 이소프로필 미리스테이트
GMDC : 글리세롤 모노디카프릴레이트
[그래프 14]
기니 피그 피부를 투과하는 에스트라디올의 시험관내 투과량(표 11).
시간(h) 노르에틴드론 아세테이트 투과량(㎍/sqcm)
실시예 4(OA/LA) 실시예 8(IPM) 실시예 9(GMDC)
평균 SEM 평균 SEM 평균 SEM
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
24 8.63 1.13 5.60 2.22 8.02 0.91
48 134.64 58.32 54.32 19.63 55.17 23.76
72 439.83 180.61 180.61 18.44 177.48 66.82
96 607.17 175.95 175.95 86.19 86.19 71.53
OA : 올레인산
LA : 라우린산
IPM : 이소프로필 미리스테이트
GMDC : 글리세롤 모노디카프릴레이트
[그래프 15]
기니 피그 피부를 투과하는 노르에틴드론 아세테이트의 시험관내 투과량(표 11).
시간(h) 에스트라디올 투과량(㎍/sqcm)
실시예 4(OA/LA) 실시예 17(OAL/LA) 실시예 18(OAL/LAL)
평균 SEM 평균 SEM 평균 SEM
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
24 1.99 0.29 1.95 0.23 2.09 0.47
48 11.00 0.95 9.29 1.19 10.88 1.82
72 31.72 5.29 21.31 1.75 38.32 7.82
96 63.44 5.93 55.20 11.32 75.61 12.96
OA : 올레인산
LA : 라우린산
OAL : 올레일 알콜
LAL : 라우릴 알콜
[그래프 16]
기니 피그 피부를 투과하는 에스트라디올의 시험관내 투과량(표 13).
시간(h) 노르에틴드론 아세테이트 투과량(㎍/sqcm)
실시예 4(OA/LA) 실시예 17(OAL/LA) 실시예 18(OAL/LAL)
평균 SEM 평균 SEM 평균 SEM
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
24 4.36 0.51 3.47 0.66 4.83 1.15
48 26.46 2.38 27.61 7.46 55.57 17.19
72 147.06 42.39 105.65 20.13 269.82 53.54
96 356.28 44.00 335.28 104.27 501.16 68.49
OA : 올레인산
LA : 라우린산
OAL : 올레일 알콜
LAL : 라우릴 알콜
[그래프 17]
기니 피그 피부를 투과하는 노르에틴드론 아세테이트의 시험관내 투과량(표 14)
시간(h) 에스트라디올 투과량(㎍/sqcm)
실시예 4(OA/LA) 실시예 7(OA)
평균 표준편차 평균 표준편차
0 0.00 0.00 0.00 0.00
24 5.25 0.43 0.00 0.00
48 8.19 0.87 6.07 1.30
72 51.12 8.16 27.60 4.27
96 104.01 8.91 50.53 5.30
OA : 올레인산
LA : 라우린산
[그래프 18]
기니 피그 피부를 투과하는 에스트라디올의 시험관내 투과량(표 15)
시간(h) 노르에틴드론 아세테이트 투과량(㎍/sqcm)
실시예 4(OA/LA) 실시예 7(OA)
평균 표준편차 평균 표준편차
0 0.00 0.00 0.00 0.00
24 4.49 0.36 1.98 0.18
48 27.62 7.91 9.80 0.25
72 207.57 56.51 59.07 25.06
96 558.56 53.14 139.29 45.50
OA : 올레인산
LA : 라우린산
[그래프 19]
기니 피그 피부를 통해 투과되는 노르에틴드론 아세테이트의 시험관내 투과량(표 16)
시간(h) 실시예 35(OA/LA) 실시예 36(OA/LA) 실시예 37(OA/LA)
레보노르게스테렐 알프라졸람 테스토스테론
평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
24 3.61 0.59 49.84 17.18 16.90 6.05
48 7.71 1.52 287.07 23.44 41.21 9.78
72 13.69 2.61 496.17 42.50 73.24 15.82
96 --- --- 631.83 26.17 109.82 20.17
[그래프 20]
기니 피그 피부를 통해 투과되는 레보노르게스트렐의 시험관내 투과량(표 17)
[그래프 21]
기니 피그 피부를 통해 투과되는 알프라졸람 시험관내 투과량(표 17)
[그래프 22]
기니 피그 피부를 통해 투과되는 테스토스테론 아세테이트의 시험관내 투과량(표 17)
인간에 대한 적용 시험(human wearing test)
이 연구의 목적은, 부착성 개선제의 거동 및 작용을 증명하기 위해 본 발명의 일부 프로토타입의 부착성을 평가하는 것이다.
이러한 특성을 결정하기 위한 시험관내 시험법은 다양하다. 그러나, 이러한 특성과 인간 피부에 실제적으로 사용하는 것과의 상관성이나 추정성은 마련되어 있지 않다. 이러한 이유 때문에 인간에 대한 적용 시험을 수행하는 것이 좋다.
주요 감압점착제(PSA)의 성질을 평가한다는 것은 3가지 기본 특성을 평가하는 것을 말한다: 피부(peel) 부착성, 점성력 및 전단응력(결합력).
한가지 성질이 증가되는 것이 또 다른 성질을 없애거나 해로운 영향을 미치지 않아야 한다는 것을 고려하여, 사용할 때마다 상기 성질들이 서로 다르게 배합되는 것이 요구된다.
앞서 기재한 바와 같이, 상기 감압점착제(PSA)에 투과촉진제를 첨가하면 PSA가 경화되고 그 전단응력이 저하된다. 전단저항이 저하되면 피부에 점착제 잔류물이 남게되거나(결합성 상실), 패치를 사용하는 동안 그 가장자리가 떨어지게 되거나 또는 점착성이 상실된다. 패치를 장기간 사용하기 위해서는 점착제가 물리학적 성질을 적절히 유지하는 것이 중요하다.
11명의 자원자에게 각각의 패치를 1회 사용하여 3일 동안 점착성 성능 및 국소 내성을 시험하였다. 상기 자원자들을 24시간 마다 관찰하였다. 각 제제를 위해 11명에 대해 하기 평가를 실시하였다.
점착성
- 점착력
- 가장자리의 점착제 잔류(패치를 사용하는 동안)
- 패치를 떼어낸 후 점착제의 이행정도
피부 내성
- 홍반
- 부종
- 소양증
점착성에서는, 모든 성질(결합력, 점착력 및 점성력)에 대한 거동을 평가하였다. 결합력이란 점착제가 분리되는 것에 대한 저항력을 말하므로, 말끔히 제거(패치를 제거한 후에 점착제가 전혀 남지않는 것)되기 위해서는 양호한 결합력이 필요하다. 콜드 플로우, 점착력 및 점성은 특히 패치 사용중의 점착력 및 점착제 잔류물을 고려하여 평가하였다.
피부 내성(skin tolerance)과 관련해서는, 특히 홍반, 부종 및 소양증을 평가하였다.
그 결과가 하기 [표 13]과 [표 19]에 나타나있다. 각 표에는, 패치를 사용한지 72시간이 경과한 후에 얻은 자원자들의 평균치가 포함되어 있다.
점착성 시험 결과
뱃치번호 조성(%) 점착성(%)* 가장자리 점착 잔류** 점착제 이행(제거)***
PSA 에틸셀룰로오스 Foral105 E
Pbo. 03 63.62 --- 12.0 90 3 20
Pbo. 16 63.45 0.5 12.0 100 2 20
Pbo. 17 61.72 2.5 12.0 100 2 10
Pbo. 12 54.00 10.0 12.0 100 0 0
Pbo. 10 53.09 --- 24.0 90 3 30
Pbo. 19 52.93 0.5 24.0 100 2 20
Pbo. 13 46.97 5.0 24.0 95 1 10
Pbo. 09 43.09 10.0 24.0 100 1 0
Pbo. 11 75.35 --- --- 0 --- ---
Pbo. 08 65.86 10.0 --- 85 0 0
모든 뱃치에는 항산화제로서의 BHT(0.03%)와 BHA(0.04%), 올레인산 12% 및 라우린산 12%가 포함되어 있다.
상기 PAS는 모든 뱃치에 있어서 Duro Tak 87-2852이다.
* 점착성은 패치 사용중 피부에 점착된 패치의 표면에 따라 0에서 100%로 표시하였다.
** 가장자리 점착 잔류물은 패치 사용중 피부에 남아있는 가장자리 잔류물의 넓이(양)에 따라 0에서 4로 표시하였다.
*** 점착제 이행(제거)이란, 패치 제거중에 점착제가 패치상의 정상적 위치에서 패치가 사용되는 피부 표면으로 이행되는 것을 말하는 것으로, 전체 패치중 이행되는 점착제의 %를 0에서 100%로 표시하였다.
피부 반응시험 결과
뱃치번호 조성(%) 홍반 부종 소양증
PSA 에틸셀룰로오스 Foral105 E
Pbo. 03 63.62 --- 12.0 0 0 0
Pbo. 16 63.45 0.5 12.0 0 0 0
Pbo. 17 61.72 2.5 12.0 2 0 0
Pbo. 12 54.00 10.0 12.0 0 0 0
Pbo. 10 53.09 --- 24.0 0 0 0
Pbo. 19 52.93 0.5 24.0 0 0 0
Pbo. 13 46.97 5.0 24.0 0 0 0
Pbo. 09 43.09 10.0 24.0 0 0 1
Pbo. 11 75.35 --- --- --- --- ---
Pbo. 08 65.86 10.0 --- 0 0 1
모든 뱃치에는 항산화제로서의 BHT(0.03%)와 BHA(0.04%), 올레인산 12% 및 라우린산 12%가 포함되어 있다.
상기 PAS는 모든 뱃치에 있어서 Duro Tak 87-2852이다.
패치를 제거한 후 즉시 관찰하였다.
홍반, 부종 및 소양증은, 0에서 4의 숫자로 표시되었는데, 0은 반응이 전혀 없는 것을 의미하고 4는 반응이 심각한 정도를 말한다. 모든 경우에서, 4는 상기 시험을 중지하는 것을 의미한다.
폐경기 여성에서 17베타-에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트의 생체이용율
에스트라디올과 노르에틴드론 아세테이트를 활성성분으로 포함하는 40㎠크기의 경피투여용 패치제를 12명의 폐경기 여성의 복부 부위에 한 장씩 부착시킨 후 7일 후에 제거하고, 상기 12명의 폐경기 여성의 에스트라디올과 노르에틴드론의 혈청내 농도를 측정함으로써, 에스트라디올과 노르에틴드론 아세테이트의 투과속도를 평가하였다. 참조군으로서 Estragest TTS(상품명)을 사용하였다. Estragest TTS는 상업적으로 구입가능한 배합 패치제로서 3일 또는 4일간 사용할 수 있도록 만들어져있다. 동일한 치료기간 동안 두 개의 Esteragest TTS를 사용하였다. 하나는 치료 초기에 사용하여 4일째되는 날에 제거하였고, 다른 하나는 복부의 다른 부위에 부착하여 3일후에 제거하여 7일간 치료를 하였다.
상기 연구는, 12명의 건강한 폐경기 여성을 대상으로 한, 개방되고(open label), 무작위의, 이중 교차 시험으로, 상대적 생체이용율에 관한 연구였다. 유실기간은 한달이었다.
정맥혈액 샘플을, 먼저 즉시 채취하고(기저값), 본 발명의 배합패치 또는 Estragest TTS를 부착한 시간으로부터 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192시간째에 각각 채취하였다.
분석검정법으로는: 방사성면역검정법(RIA)을 이용하여 에스트라디올과 노르에틴드론 혈청농도를 분석하였다.
그 결과가 [표 20]과 [표 21], 그리고 [그래프 23]과 [그래프 24]에 나타나 있다.
생체이용율 연구 결과
에스트라디올의 혈청내 농도(pg/㎖)
시간(h) 0 8 24 48 72 96 120 144 168 192
평균 16 38 54 61 55 55 51 46 47 20
SEM 2 6 5 5 5 6 6 4 6 2
노르에틴드론의 혈청내 농도(pg/㎖)
시간(h) 0 8 24 48 72 96 120 144 168 192
평균 53 180 536 601 578 788 504 516 457 110
SEM 1 33 99 104 114 204 91 78 74 21
[그래프 23]
에스트라디올의 혈청내 농도
[그래프 24]
노르에틴드론의 혈청내 농도
에스트라디올의 농도는, 본 발명의 배합패치의 경우에는 8시간때에 정상상태(steady state)에 이른 반면 Estragest TTS에서는 48시간때에 평탄역에 이르렀으며 두 경우 모두 168시간때 까지 그 농도가 유지되었다.
정상상태에서의 에스트라디올의 평균 혈청농도는, 본 발명의 배합패치의 경우에는 50pg/㎖ 이었고 Estragest TTS의 경우에는 53pg/㎖이었다.
노르에틴드론의 농도는, 본 발명의 배합패치의 경우에는 24시간때에 정상상태에 이르러 168시간때까지 유지되었고, Estragest TTS의 경우에는 48시간때에 정상상태에 이르러 168시간때까지 유지되었다.
정상상태에서의 노르에틴드론의 평균 혈청농도는, 본 발명의 배합패치의 경우에는 569pg/㎖ 이었고, Estragest TTS의 경우에는 663pg/㎖ 이었다.
명백히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 패치제는 본 발명에서 청구하는 투과촉진제의 배합으로 인해 활성성분을 더 신속히 그리고 지속적으로 체내에 전달한다.
본 발명에 의한 약물 투과에 관한 시험관내 시험결과는 약물의 투과속도가 더 높고 지속적으로 되었다는 것을 증명해주었다.
앞서 시험관내 방출시험과 생체내 방출시험에서 역설한 바와 같이, 서로 다른 사슬길이를 갖는 지방산 또는 지방알콜이 서로 다른 방출거동을 보인다는 사실에서 우리는 최적의 약물 투과속도를 갖는 모노리식 경피투여 시스템을 제제화할 수 있었다. 더욱이, 인간 부착 시험 결과로, 증가된 양의 에틸셀룰로오스를 포함하는 패치의 경우 점착제의 점착성능, 특히 결합력이 일반적으로 개선된다는 것을 알 수 있었다. 이러한 사실은, 패치를 제거한 후에 점착제의 이행도가 감소되었고 또 패치사용중 및 패치를 제거한 후 피부에 남아있는 가장자리 잔류물이 감소된 것에 의해서 증명된다. 또한, 홍반, 부종 및 소양증이 어떠한 경우에서도 유의성 수준으로 관찰되지 않았다(내성이 양호함). 결론적으로, 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스유도체와 점착부여제 레진을 첨가하면 양호한 성능의 점착성이 개선되고 또 회복된다는 것을 발견하였다.
더 나아가, 생체이용율에 관한 시험결과에 의해, 본 발명의 제제가 보다 신속하고도 서방형의 약물 혈장 농도를 제공하므로 장기간에 걸쳐 활성성분을 경피 투여하는데 있어 유용하다는 것을 보여주는 시험관내 약물 투과 시험결과가 확증되었다. 따라서, 약물을 보다 짧은 시간내에 정상상태의 농도에 도달시켜 이러한 상태가 보다 장시간 동안 지속되도록 할 수 있다.
본 발명은, 결합성 개선제를 첨가하여 얻은 투과촉진 제제 및 양호한 점착성으로 인해, 장기간 즉 7일에 걸쳐 서방출되고 방출제어되며 적절한 약물의 혈장 농도를 달성하기 위한 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 제공되는 경피투여용 패치제는, a)유연성 있는 지지, b)감압점착성 매트릭스, 결합성 개선제, 점착부여제, 투과촉진제로서의 지방산 및/또는 지방알콜, 하나 이상의 약물 및 약물 담체 또는 운반체, 항산화제, 보존제등의 첨가제가 균일하게 혼합되어 있는 점착층 및 c)박리막으로 이루어져 있는 모노리식 경피투여 제형으로서, 피부에 적용되는 경우 약물이 7일간에 걸쳐 치료학적 유효량만큼 피부로 방출제어 및 서방출된다.

Claims (7)

  1. 방출제어 시스템을 통한 약물의 경피투여용 패치제로서,
    A) 경피 투여되는 약물이 실질적으로 투과되지 않는 유연성 지지층;
    B) 하기 성분을 포함하는 점착층; 및
    - 비닐아세테이트와 아크릴산 에스테르의 가교-형성 또는 비형성 공중합체, 실리콘 수지 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 감압점착성 중합체 매트릭스,
    - 셀룰로오스 알킬 에스테르와 하이드로알킬에스테르, 폴리비닐-피롤리돈, 아라비아고무, 잔탄고무 및 구아르 고무 등의 천연고무, 다관능성 알릴-에테르와 가교를 형성하고 있고 -COOH 유기기를 56% 내지 68% 포함하고 있는 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 공중합체 또는 아크릴산 중합체 및 일부의 알킬기가 4차 아미노기를 포함하고 있는 메타크릴산 알킬-에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합성 개선제,
    - 글리세롤 에스테르 또는 펜트에리트리톨 에스테르 형태의 로진 및 수소화 로진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 점착부여제,
    - 제 1성분으로서 각기 CH3-(CH2)n-COOH 또는 CH3-(CH2)n-CH2OH (n은 6 내지 16의 정수임)로 표현되는 포화지방산 또는 지방알콜을 포함하고, 제 2성분으로서 각각 CH3-(CnH2(n-1))-COOH 또는 CH3-(CnH2(n-1))-CH2OH (n은 8 내지 22의 정수임)로 표현되는 모노불포화 지방산 또는 지방알콜을 포함하여 이루어지고, 상기 제 1성분과 제 2성분의 사슬길이가 서로 다른 것을 조건으로 하는 투과촉진제 배합체,
    - 활성 성분으로서의 하나 이상의 약물,
    - 약물 운반체, 용해제, 항산화제, 보존제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 보조제,
    C) 사용하는 순간에 제거되는 박리막을 필수성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 패치제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 점착층내에 포함되어 있는 성분의 함량이 점착층 (B)의 전체 중량에 대하여,
    - 점착성 중합체 매트릭스가 20 내지 85중량% 이고,
    - 점착부여 수지가 5 내지 25중량% 이고,
    - 약물이 0.5 내지 15중량% 이며,
    - 결합력 증진제가 5중량% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 경피 투여용 패치제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 박리막 (C)가 실리콘층으로 코팅된 폴리에틸렌 또는 폴리에스테르 필름인 것을 특징으로 하는 약물 경피 투여용 패치제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 투과촉진제 배합체가 점착층 전체 중량에 대하여 3 내지 18중량%의 라우린산 또는 라우릴 알콜과 3 내지 18중량%의 올레인산 또는 올레일 알콜로 이루어진 것을 특징으로 하는 약물 경피 투여용 패치제.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 결합성 개선제가 에틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약물 경피 투여용 패치제.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 지지층 (A)가, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리에틸렌테레프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로서 임의적으로 알루미늄 호일이 라미네이팅 되어 있는 것임을 특징으로 하는 약물 경피 투여용 패치제.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 감압점착성 중합체가 Duro Tak 87-2852인 것을 특징으로 하는 약물 경피 투여용 패치제.
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