CN101039706A - 粘合剂组合物 - Google Patents
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Abstract
描述了一种粘合剂组合物,该组合物具有提高的初始粘着性,长期粘着性,吸水性和半透明性,可通过熔融挤出来制备。还描述了这些组合物的应用,例如它们用作水疱垫和创伤敷料。
Description
技术领域
本发明一般涉及接触皮肤的粘合剂组合物(adhesive compositions),更具体涉及可用于许多情况中,包括作为可施加到个体皮肤或其它体表的水疱贴剂的新型组合物。
背景技术
许多类型的绷带和创伤敷料是已知的,用于保护创伤、烧伤和水疱。通常,创伤敷料由吸收材料制成,这样可以清除伤口渗出液,使伤口干燥,便于伤口愈合。创伤敷料还可以含有一种或多种药理学活性剂,诸如抗生素、局部麻醉剂等。常用的创伤敷料包括纤维材料,诸如纱布和棉垫,该材料的优点在于它们是吸收性的,但是问题是纤维会粘着在伤口或新形成的组织上,在拆除创伤敷料时导致伤口受损。其它创伤敷料由泡沫材料和海绵制成,但是这些材料的吸收性能通常有限。而且,这类创伤敷料需要使用胶带,因为它们本身不具有粘合性。最后,这些创伤敷料中的许多不是半透明或透明的,结果在不拆除创伤敷料的情况下难以观察愈合情况。
为了增加常规纤维性创伤敷料的吸收性,已经将水溶胀型聚合物或“水凝胶”结合到施用到伤口上的纱布或其它纤维材料中。例如,授予Shah等的美国专利第5527271号中描述了一种复合材料,该材料由如棉纱布之类的纤维材料制成,并且浸渍了同时含有亲水和疏水链段的热塑性水凝胶形成共聚物。虽然所述的创伤敷料具有提高了的吸收容量,但是纤维对伤口或新形成组织的粘着性仍然是明显的缺陷。
另一种方法是使用水溶胀型聚合材料来替代纱布、棉垫等。由这类材料制成的与伤口接触的表面不仅比常规纤维材料的吸收性更强,而且还具有这样的优点,即在伤口愈合和拆除创伤敷料时不存在纤维粘着的风险。例如,在授予Samuelsen的美国专利第4867748号中揭示了这类创伤敷料,该专利文献中揭示了与不溶于水的、粘性的、弹性粘合剂混合或分散在这种粘合剂中的水溶性或水溶胀型水胶体制成的接触伤口的吸收性组合物的应用。授予Srensen等的美国专利第4,231,369号中描述了作为密封材料用于造口术装置的“水胶体药膏”,这是由疏水性压敏性粘合剂、弹性增塑剂和增粘性树脂制成的连续疏水相,和分散在其中的、由水溶性或水溶胀型聚合物制成的非连续相组成的材料。授予Naestoft等的美国专利第5,643,187号中也描述了这类药膏。授予Wulff等的美国专利第6,201,164号中描述了略有不同的水胶体状伤口凝胶的类型,该材料由水不溶性、水溶胀型、交联的纤维素衍生物、藻酸盐和水组成。
例如,如授予Chang等的美国专利第4,093,673号中所描述的,水凝胶绷带已经用于创伤敷料中。水凝胶绷带由液体吸收***联聚合物制成,在使用前具有较高的含水量。高含水量导致水凝胶表现出极弱或几乎没有的粘着性,需要使用胶带或药膏,例如可从Spenco Medical Ltd.,U.K购得的2nd Skin敷料。
但是,尽管在本领域中已经取得了一些进步,但是由水胶体和水凝胶制成的凝胶基创伤敷料仍然面临许多问题。出现这些问题的部分原因是人们对理想材料相互矛盾的要求。材料的粘着性不能太强,以至于与伤口粘着,结果在拆除时引起疼痛或者进一步的伤害。但是,创伤敷料又应该充分粘着在体表上,这样就不需要单独的胶带和橡皮膏。可以使用***粘合剂,但是需要额外的制备步骤。另外,在移动和静止时,创伤敷料都应该符合皮肤或其它体表的轮廓。对于也用作缓冲垫的创伤敷料来说,应该使用高粘着强度的材料,而没有粘着性的任何损失。
通过授予Cleary等的美国专利申请公开第2003/0170308号和授予Kulichikhin等的美国专利申请公开第2003/0225356号中描述的粘合剂组合物已经解决了这些问题中的许多。但是,尽管在本领域中已经取得了一些进步,仍然需要具有以下性质的自粘着敷料:迅速且长期的皮肤粘着性,较高的流体操作能力,较高的粘着强度,冷流降低,腐蚀性较弱,受控制的活性递送,容易制备和半透明性。本发明解决了这些要求,与美国专利申请公开第2003/0170308号中描述的制剂相比,提供了对冷流耐受性更高、对干燥皮肤粘着性更强的制剂。美国专利申请公开第2003/0225356号中描述的制剂也具有这些性质,但是本发明的制剂在不损失粘着性的情况下,具有更高的吸湿性。
发明概述
本发明的一方面涉及一种粘合剂组合物,该组合物包含:疏水性聚合物;弹性增塑剂;增粘性树脂;亲水性聚合物;能与亲水性聚合物氢键结合的补充聚合物;和粘土颗粒。
本发明的另一方面涉及一种粘合剂组合物,该组合物包含:疏水性聚合物,选自聚异戊二烯、丁基橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物;弹性增塑剂,选自苯乙烯基增塑剂、低分子量聚异丁烯、低分子量聚异戊二烯橡胶和它们的组合;增粘性树脂,选自氢化烃树脂、烃树脂和合成多萜烯树脂;亲水性聚合物,选自聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚丙烯酸类、聚甲基丙烯酸类、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、纤维素衍生物、多糖和它们的共聚物和混合物;补充聚合物,选自低分子量聚亚烷基二醇,低分子量多元醇、单体的和低聚的亚烷基二醇、醚醇、碳二酸(carbonic diacid)和烷二醇;页硅酸盐颗粒。
本发明的另一方面涉及一种施用于皮肤的粘合垫,其包括接触皮肤的本发明粘合剂组合物层和背衬层。
本发明的另一方面涉及一种创伤敷料,其包括由具有身体接触表面的面向身体的层,和向外的未封闭背衬层组成的叠层复合材料,其中至少一部分的身体接触表面由本发明的粘合剂组合物组成。
本发明的另一方面涉及一种经皮药物递送装置,其由含有治疗有效量的活性剂的药物储层、向外的背衬层和用于将该装置与体表固定的器材组成,其中所述器材包含本发明的粘合剂组合物。
本发明的另一方面涉及缓慢溶解的膜,其包含:亲水性聚合物,选自聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚丙烯酸类、聚甲基丙烯酸类、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、纤维素衍生物、多糖和它们的共聚物和混合物;补充聚合物,选自低分子量聚亚烷基二醇、低分子量多元醇、单体的和低聚的亚烷基二醇、醚醇、碳二酸和烷二醇;粘土颗粒。
本发明的另一方面涉及缓慢溶解的膜,其包含:亲水性聚合物,选自聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚丙烯酸类、聚甲基丙烯酸类、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、纤维素衍生物、多糖和它们的共聚物和混合物;补充聚合物,选自低分子量聚亚烷基二醇、低分子量多元醇、单体的和低聚的亚烷基二醇、醚醇、碳二酸和烷二醇;水溶胀型水不溶性聚合物;和粘土颗粒。
发明详述
本发明是可应用于以下第V部分中详细描述的许多应用的粘合剂组合物。特别是由于在潮湿和承重情况下的接触皮肤的粘着性,本发明的组合物可特别用于治疗水疱和足部护理中所用的医用膜。例如,可以将所述粘合剂施用到足底、脚趾或足部的任何其它位置,通过提供缓冲效应来治疗由骨痂、鸡眼、 炎或水疱引起的疼痛。
所述粘合剂组合物由以下组分构成:疏水性聚合物;弹性增塑剂;增粘性树脂;亲水性聚合物;能与亲水性聚合物氢键结合的补充聚合物;粘土颗粒。
本发明的组合物提供长时间的水合作用,这样它能够吸收来自环境或它所施用的体表的水。特别优选的是,该粘合剂在通常为72小时的使用时间内在吸收水后仍然保持半透明。该组合物具有快速的初始粘性,因为它在施用时能够迅速贴紧皮肤表面,该组合物是压力和身体敏感性的,并且能够在承受负载压力(例如,在粘合剂位于下足表面的情况)的同时保持极佳的粘着性。在此情况中,应该在粘着性和弹性回复之间寻找适当的折中:保持粘着性,而没有明显的冷流。另外,该组合物优选在至少72小时的连续使用过程中对皮肤和使用者没有伤害。
通过仔细选择粘合剂组合物中的各组分以及调节制造过程中的一个或多个参数,可以容易地实现上述特征。
在具体描述本发明的实施方式之前,先对描述本发明中所用的定义进行阐述。所阐述的定义仅适用于本专利文本中使用的术语,可能不适用于它处的相同术语,例如,在科学文献或其它专利或申请中,包括本发明发明人或相同受让人的其它申请中提及的相同术语可能不适用于本发明中的定义。另外,当给出实施例时,这些实施例仅是示例性而非限制性的,还应理解除非另有说明,本发明不受限于具体材料、活性剂、添加剂等,它们可以变化。例如,当指出一个实施例“包括”一个具体特征时,是指它可以具有该特征,但这类实施例并不仅限于包括该特征的实施例。因此,例如,“疏水性聚合物”包括两种或更多种这类聚合物的混合物,等等。最后,应该注意到,除非在文中另有清楚说明,说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个(种)”、和“这个(种)”包括复数指示物。因此,例如,“一种活性剂”包括两种或更多种这类试剂的混合物,等等。
1.定义
在本发明的说明书和权利要求书中,以下术语依据以下定义使用。
术语“疏水性聚合物”和“亲水性聚合物”是根据聚合物在100%相对湿度下吸收的水蒸汽的量来定义的。根据这种分类方式,疏水性聚合物在100%相对湿度(rh)下最多只吸收1重量%的水,而中等亲水性聚合物吸收1-10重量%的水,亲水性聚合物能够吸收超过10重量%的水,吸湿性聚合物吸收超过20重量%的水。
术语“粘性”和“粘性的”是定性术语。但是,文中所用的术语“基本上非粘性的”“略微粘性的”和“粘性的”可以使用由PSA TackDetermination/Polyken Probe方法(Solutia,Inc.)得到的数值进行定量。“基本上非粘性的”是指粘性数值小于约25克-厘米/秒的粘合剂,“略微粘性的”是指粘性数值约为25克-厘米/秒至100克-厘米/秒的粘合剂,“粘性的”是指粘性数值至少为100克-厘米/秒的粘合剂。
术语“半透明”表示能够透过光从而通过该材料可以看见物体或影像的材料。文中的半透明材料可以是“透明的”或“不透明的”,指该材料是光学清晰的。术语“半透明”指非“不透明”材料,不透明是指通过该材料无法看到物体或影像。
术语“活性剂”指适用于局部或经皮给药并产生所需效果的化学材料或化合物。该术语包括治疗有效、预防有效和美容有效的试剂。还包括文中具体提及的这些活性剂的药学上可接受、药理学活性衍生物,包括,但不限于,盐、酯、酰胺、药物前体、活性代谢物、包合配合物、同系物等,这些衍生物也通常产生所需的效果。术语“活性剂”、“药物”和“治疗剂”在文中可交换使用。
“经皮”递送是指对个体的体表给予活性剂,使该试剂通过体表(例如皮肤)进入个体血流。术语“经皮”是指包括经粘膜给药,即对个体的粘膜(例如,舌下粘膜、口腔粘膜、***粘膜、直肠粘膜)表面给予药物,使该药剂通过粘膜组织进入个体血流。
术语“体表”指皮肤或粘膜组织,包括具有粘膜衬里的体腔的内表面。术语“皮肤”应解释为包括“粘膜组织”,反之亦然。
术语“治疗有效量”是指非毒性但是足以提供所需效果的活性剂的量。根据个体年龄和全身状况、具体的活性剂等因素,“有效的”量在各客体之间会有区别。因此,不是总可以指定确定的有效量。但是,在任何个体情况中,本领域一般技术人员使用常规实验方法可以确定合适的有效量。而且,结合到本发明粘合剂中的活性剂的确切有效量不是至关重要的,只要浓度在足以迅速施用制剂以使治疗有效量范围内的一定量活性剂得到递送的范围内即可。
II.组合物
通过选择各组分并调节制备过程的一个或多个参数可以实现所需的粘合剂性质。例如,为了提高、降低或消除粘着性,在制备过程中可以控制粘合剂的粘着强度。可通过改变不同粘合剂组分的类型和/或用量,或者通过改变制备方式来实现上述控制。例如,加入较多量的弹性增塑剂和增粘性树脂可以提高粘性,而减少这些组分的量、或加入防粘剂添加剂、或增加粉末状亲水性组分的含量,可以减低粘性。此外,就制备方法而言,使用常规熔融挤出方法制备的粘合剂往往粘性更高,而使用模塑步骤制备的粘合剂往往粘性较低。另外,通过改变某些组分的相对量(例如,减少粘土的量)或者通过改变制备方法的条件(温度、挤出速率、厚度等),可以使粘合剂具有半透明性。
对于如文中所述的组合物之类的多组分体系,与相容性或相图相关的问题也非常重要。通过调节组合物的温度,可以实现一定程度的混溶性(透明),该性质使制剂在冷却和固化时完全“冻结”。在此方式中,在挤出时,可以改变相平衡,由于复数切变和扩展域的作用,低分子量粘性组分可以迁移到制备的膜的四周。
而且,通过选择不同水溶胀型和水溶性亲水性聚合物以及它们的比例可以改变粘合剂在与水接触后溶胀的程度。可以使用水溶胀型和水溶性亲水性聚合物的组合来控制该组合物溶胀的程度,并使组合物能够在额外润湿后再施用到体表上。
在一个实施方式中,本发明的组合物由以下组分构成:疏水性聚合物;弹性增塑剂;增粘性树脂;亲水性聚合物;能够与所述亲水性聚合物氢键结合的补充聚合物;和粘土颗粒。应理解,该组合物可包括:不止一种疏水性聚合物的组合;不止一种弹性增塑剂的组合;不止一种增粘性树脂的组合;不止一种亲水性聚合物的组合;不止一种补充聚合物的组合;和/或不止一种粘土颗粒的组合。
通常,组合物包含约1-40重量%的疏水性聚合物、约1-30重量%的弹性增塑剂、约1-30重量%的增粘性树脂、约1-50重量%的亲水性聚合物、约1-30重量%的补充聚合物和约1-30重量%的粘土颗粒。
一个优选实施方式包含15-25重量%的疏水性聚合物、约10-20重量%的弹性增塑剂、约13-20重量%的增粘性树脂、约20-30重量%的亲水性聚合物、约8-18重量%的补充聚合物和约8-15重量%的粘土颗粒。
而另一个优选实施方式包含19-21重量%的疏水性聚合物、约14-16重量%的弹性增塑剂、约16-18重量%的增粘性树脂、约23-25重量%的亲水性聚合物、约11-13重量%的补充聚合物和约11-13重量%的粘土颗粒。
对于某些应用,例如作为缓慢溶解的膜,可以省略疏水性聚合物和弹性增塑剂。这类制剂通常包含约50-65重量%的亲水性聚合物、约35-45重量%的补充聚合物和约1-5重量%的粘土颗粒。
这些百分数仅仅是本发明组合物的示例性说明。当确定用于制剂的实际材料和用量时还需要考虑其它因素。例如,可以选择某些材料的重量比以最优化组合物的粘着强度、粘结强度和水吸附作用。类似地,可以选择这些相同材料的重量比,以使组合物具有一些粘合剂应用所需的半透明性质。
在本发明的一个示例性实施方式中,所述组合物包含:疏水性聚合物,选自聚异戊二烯、丁基橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物;弹性增塑剂,选自苯乙烯基增塑剂、低分子量聚异丁烯、低分子量聚异戊二烯橡胶和它们的组合;非极性增粘性树脂,选自氢化烃树脂、烃树脂和合成多萜烯树脂;亲水性聚合物,选自聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚丙烯酸类、聚甲基丙烯酸类、聚乙烯醇、聚乙烯基胺和它们的共聚物和混合物;补充聚合物,选自低分子量聚亚烷基二醇、低分子量多元醇、单体的和低聚的亚烷基二醇、醚醇、碳二酸和烷二醇;和页硅酸盐颗粒。
A.疏水性聚合物
合适的疏水性聚合物包括,但不限于,聚异丁烯、丁基橡胶、天然橡胶粘合剂、乙烯基醚聚合物、聚硅氧烷、聚异戊二烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、异丁烯-异戊二烯共聚物、丁二烯丙烯腈橡胶、聚氯丁二烯、乙烯-丙烯-二烯三元共聚物、丙烯酸酯类和它们的组合。聚异戊二烯、丁基橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物尤其适用于本发明。
在本发明的一个实施方式中,疏水性聚合物是三嵌段苯乙烯类共聚物,诸如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS),还可包括二嵌段共聚物,如苯乙烯-异戊二烯(SI)嵌段共聚物。
可商购的苯乙烯基嵌段共聚物如Vector系列(可从Dexco Polymers购得)特别适用于本发明。这些共聚物包括SIS Vector 4111(18重量%苯乙烯/82重量%异戊二烯)和4411(44重量%苯乙烯/56重量%异戊二烯),以及SIS/SI混合物,诸如Vector 4113(18重量%SI二嵌段(dib lock);共15重量%苯乙烯/85重量%异戊二烯)、Vector 4114(42重量%SI二嵌段;共15重量%苯乙烯/85重量%异戊二烯)、Vector 4213(25重量%SI二嵌段;共25重量%苯乙烯/75重量%异戊二烯)和Vector 4215(18重量%SI二嵌段;共30重量%苯乙烯/70重量%异戊二烯)。
在本发明的另一个实施方式中,疏水性聚合物是聚异戊二烯或丁基橡胶。可商购的聚异戊二烯如高分子量聚异戊二烯橡胶Natsyn2210(Goodyear Tire and Rubber)和丁基橡胶如高分子量丁基橡胶BR 065(Exxon)尤其适用于本发明。
对于不饱和橡胶的情况,可以加入固化剂以固定组合物的结构,并防止冷流。因为希望达到特定的流变性质,即减少冷流,也就是基本上完全的弹性回复,所以优选使不饱和疏水性组分(丁基橡胶、天然橡胶、合成聚异戊二烯橡胶等)交联。含有双键的聚合物经历化学交联过程,形成共价键。为了保持所需的粘性,所得化学网状结构的密度不应太高。可以通过交联剂的性质和数量以及反应遵循的温度-时间进程来控制交联值(以体积为单位)。对于丁基橡胶,苯酚甲醛树脂和烷基苯酚甲醛树脂是合适的交联剂,而过氧化二枯基可用于聚异戊二烯。
控制交联程度的最简便方法包括测量熔体粘度随时间的变化。所得流体动力学曲线表明交联速率,平台区域对应于不饱和疏水性聚合物的双键与交联剂化学相互作用的完成。
对于三嵌段共聚物如SIS或SBS的情况,由于苯乙烯嵌段的隔离和它们转变为玻璃态,所以三嵌段共聚物在冷却时发生固化。在环境温度下,三嵌段共聚物制剂的弹性反冲超过90%。在SIS和SBS的大分子中存在弹性异戊二烯或丁二烯嵌段,以及其它疏水相组分(例如,增塑剂),结果得到所需的粘性性质。
B.弹性增塑剂
对弹性增塑剂进行优选,使其与三嵌段共聚物相容,即形成溶液,而多嵌段共聚物位于相图中的指定温度-浓度范围内。因此,本领域技术人员容易通过疏水相组分的相图来指导各组分的适当用量。
合适的弹性增塑剂包括具有“多臂(AB)x”构型的嵌段共聚物,其中例如,A是包含芳基取代的乙烯基单体(优选苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基甲苯等)的聚合嵌段,B是弹性、共轭聚丁二烯或聚异戊二烯嵌段,x是等于或大于3的数值。优选的增塑剂是苯乙烯基聚合物,特别是苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物,和它们的组合。这些聚合物中的许多容易购得,例如以名称LVSI 101(Kraton)出售的苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物。
弹性增塑剂还可以是低分子量聚异丁烯或低分子量聚异戊二烯橡胶(MW=20,000-100,000),诸如顺式-1,4聚异戊二烯(例如,来自ElementisSpecialties Performance Polymers的Isolene400),它们任选地与石蜡油混合。
在本发明的一个实施方式中,疏水相-弹性增塑剂包括嵌段聚合物(例如,苯乙烯)和低分子量聚异戊二烯橡胶(例如,顺式-1,4聚异戊二烯)。
C.增粘性树脂
增粘性树脂是玻璃化转变温度相当高的较低分子量树脂(重均分子量通常小于约50,000)。它的作用是提高粘合力的强度。增粘性树脂包括,例如,松香衍生物、萜烯树脂和合成或天然衍生的石油树脂。这里优选的增粘性树脂一般是选自氢化烃树脂、烃树脂和合成多萜烯树脂的非极性增粘性树脂。增粘性树脂优选与疏水性聚合物/增塑剂组合物混溶,形成三元溶液。属于这些类别的可商购树脂包括Regalrez1085(氢化烃树脂)和RegaliteResins,诸如Regalite9100(部分氢化的烃树脂,可从Hercules购得);Escorez1304和Escorez1102(烃树脂)和Escorez5380(环状脂族烃树脂),可从Exxon Chemical Company购得;Wingtack95和Wingtack85(合成多萜烯树脂),可从Goodyear Tire and Rubber购得。
D.亲水性聚合物
合适的亲水性聚合物包括衍生自N-乙烯基内酰胺单体、羧基乙烯基单体、乙烯基酯单体、羧基乙烯基的酯单体、乙烯基酰胺单体、和/或羟基乙烯基单体的重复单元。这类聚合物包括,例如,聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、取代和未取代的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物(例如,聚丙烯酸类和聚甲基丙烯酸类)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基胺、它们的共聚物和混合物、以及它们与其它类型的亲水性单体(例如,乙酸乙烯酯)的共聚物。
文中可用的聚(N-乙烯基内酰胺)优选是N-乙烯基内酰胺单体单元的未交联均聚物或共聚物,其中聚(N-乙烯基内酰胺)共聚物全部单体单元中的大多数为N-乙烯基内酰胺单体单元。用于本发明的优选聚(N-乙烯基内酰胺)通过以下一种或多种N-乙烯基内酰胺单体的聚合反应来制备:N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-戊内酰胺和N-乙烯基-2-己内酰胺。可与N-乙烯基内酰胺单体单元一起使用的非N-乙烯基内酰胺共聚单体的非限制性例子包括N,N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺、2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙磺酸或其盐、乙酸乙烯酯。
聚(N-乙烯基酰胺)包括,例如,N-乙烯基乙酰胺。
聚(N-烷基丙烯酰胺)包括,例如,聚(甲基丙烯酰胺)和聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)。
羧基乙烯基单体的聚合物通常由以下物质形成:丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、异巴豆酸、衣康酸及其酸酐、1,2-二羧酸(诸如马来酸或富马酸)、马来酸酐、或它们的混合物,属于此类的优选亲水性聚合物包括聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸,最优选的是聚丙烯酸。
纤维素衍生物,主要是不同分子量的水溶性羟丙基纤维素(HPC)也合适作为亲水性聚合物。在熔化后,纤维素衍生物形成具有胆甾醇型结构的液晶(LC)熔体。也就是说,刚性大分子不是以各向同性聚合物的无规方式设置,而是形成层状结构;大分子长轴在层中以一个方向取向,该方向在通过一层到另一层时发生轻微的角度变化,形成所谓的胆甾醇型大分子螺旋结构。在加工这些聚合物的过程中存在平晶面间间距并且形成长纤维,提供了许多优点。在冷却时,HPC的LC熔体是具有复相结构的固体聚合物。
如水溶胀型琼脂之类的多糖也适合用作亲水性聚合物,并且可以储存大量湿气。
文中优选的亲水性聚合物如下:聚(N-乙烯基内酰胺),特别是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯基己内酰胺(PVCap);聚(N-乙烯基乙酰胺),特别是聚乙酰胺本身;羧基乙烯基单体的聚合物,特别是聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸;它们的共聚物和混合物。特别优选的是PVP和PVCap。
亲水性聚合物的分子量不是至关重要的;但是,亲水性聚合物的数均分子量通常大约为50,000-2,000,000,更通常约为100,000-1,500,000,在一些情况中还约为500,000-1,500,000。
E.补充聚合物
补充聚合物能够与亲水性聚合物氢键结合,并且任选地也能够与亲水性聚合物离子或共价结合。所述补充聚合物可以是能够与亲水性聚合物形成氢键的聚合物、低聚物或任何低分子量物质。
优选补充聚合物是补充低聚物。优选的补充低聚物是用羟基、氨基或羧基封端的低聚物。低聚物的玻璃化转变温度Tg通常约为-100℃至-30℃,熔点Tm通常约低于20℃。低聚物也可以是无定形的。亲水性聚合物和低聚物之间的Tg差值优选大于约50℃,更优选大于约100℃,最优选约为150℃至300℃。亲水性聚合物和补充低聚物应该是相容的,即能够形成具有单一Tg值的均相混合物,该Tg值介于混合前各组分的Tg值之间。
通常,补充低聚物的分子量约为45至800,优选约为45至600。补充低聚物优选是低分子量聚亚烷基二醇(分子量300-600),诸如聚乙二醇400,该物质也可以用作低分子量增塑剂,可以是羧基或氨基封端的。或者,可以加入不同化合物作为额外的低分子量增塑剂,在此情况中可以使用下文描述的任何低分子量增塑剂。在本发明的一个实施方式中,补充低聚物是能够与亲水性聚合物氢键结合的、每分子中含有至少两个官能团的补充低分子量或低聚增塑剂。
合适的补充低聚物的其它例子包括,但不限于,低分子量多元醇(例如,丙三醇)、单体的和低聚的亚烷基二醇如乙二醇和丙二醇、醚醇(例如,乙二醇醚)、碳二酸、烷二醇(从丁二醇至辛二醇),包括上述聚亚烷基二醇的羧基封端和氨基封端衍生物。文中优选的是任选用羧基封端的聚亚烷基二醇,而分子量约为300至600的聚乙二醇是最佳的补充低聚物。
从上述说明中应理解,同一种化合物,例如低分子量聚亚烷基二醇(诸如分子量约为300至600的聚乙二醇)可同时用作补充低聚物和弹性增塑剂。
因为补充低聚物本身可作为增塑剂,所以一般不需要加入增塑剂。但是,在组合物中另加入低分子量增塑剂是任选的,并且在一些情况中也是有利的。合适的低分子量增塑剂包括:邻苯二甲酸二烷基酯、邻苯二甲酸二环烷基酯、邻苯二甲酸二芳基酯和邻苯二甲酸烷基-芳基混合酯,诸如,邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丙酯、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯、邻苯二甲酸二异丙酯、邻苯二甲酸二戊酯和邻苯二甲酸二癸酯;磷酸烷基酯和磷酸芳基酯,诸如磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯酯和磷酸三苯酯;柠檬酸烷基酯和柠檬酸酯,诸如柠檬酸三甲酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯和柠檬酸三己酯;己二酸二烷基酯,诸如己二酸二辛酯(DOA)(也称为己二酸二(2-乙基己基)酯)、己二酸二乙酯、己二酸二(2-甲基乙基)酯和己二酸二己酯;酒石酸二烷基酯,诸如酒石酸二乙酯和酒石酸二丁酯;癸二酸二烷基酯,诸如癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯和癸二酸二壬酯;丁二酸二烷基酯,诸如丁二酸二乙酯和丁二酸二丁酯;乙醇酸烷基酯、丙三醇酸烷基酯、乙二醇酯和丙三醇酯,诸如二乙酸丙三醇酯、三乙酸丙三醇酯(三醋精)、丙三醇单乳酸酯二乙酸酯、乙醇酸甲基邻苯二甲酰基乙基酯、乙醇酸丁基邻苯二甲酰基丁基酯、二乙酸乙二醇酯、二丁酸乙二醇酯、二乙酸三甘醇酯、二丁酸三甘醇酯和二丙酸三甘醇酯;和它们的混合物。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯和己二酸二辛酯,最优选的是己二酸二辛酯。
F.粘土颗粒
使用在本发明组合物中的粘土颗粒在许多方面有利于本发明。例如,粘土颗粒有助于对除去皮肤表面湿气并储存湿气提供毛细管作用;粘土颗粒加强防止冷流的屈服性能;粘土颗粒有助于组合物维持其粘着性,并且在组合物施用到足底时对产生高弹性反冲、引入能捕获活性成分的纳米空间、然后在某些条件下(例如在与伤口渗出物接触后)释放活性成分提供结构支持,等等。
一般来说,粘土具有层状结构,在相邻片层之间存在间隙,例如在Na-蒙脱石中,该间隙约为1纳米。在块状时,粘土材料在潮湿时通常为塑性,在干燥时通常为硬性,并且常常主要由含水硅酸铝细薄片单独或与其它矿物组合形成。单独的粘土薄片是柔性和透明的。由于在表面上存在许多官能团,粘土能够与制剂中的其它组分相互作用。颗粒上的负电荷通过以下抗衡离子来平衡:Na+、Ca++、Ag+等,或它们的组合。因此,带电荷的粘土薄片与其它组分之间的离子相互作用是可能的。特别地,合适的粘土颗粒材料选自:页硅酸盐(层状硅酸盐)和层状双氢氧化物(具有混合金属氢氧化物的、带正电荷的、水镁石型层的矿物或合成材料)。这类材料详细描述在例如以下参考文献中:T.J.Pinnavaia和G.W.Beall编辑的“Polymer-ClayNanocomposites”(Wiley Series in Polymer Science,John Wiley & Sons,Ltd.,2000),该文献的内容通过参考结合于此。
在本发明的一个实施方式中,页硅酸盐选自:水铝英石(水合硅酸铝);鱼眼石(水合钾钠钙硅酸盐氢氧化物氟化物);班硅锰石(水合钾钙锰铁锌铝硅酸盐氢氧化物);碳硅碱钙石(水合钾钠钙硅酸盐碳酸盐氢氧化物氟化物);水硅钒钙石(水合钙钒酸盐硅酸盐);硅孔雀石(水合铜铝硅酸氢盐氢氧化物);粘土矿物(下文中详细描述);片硅碱钙石(水合钠钾钙铝硅酸盐氯化物氟化物硫酸盐);钠锆石(水合钠锆硅酸盐);硅钠钙石(水合钾钠钙硅酸盐氢氧化物氟化物);羟硅锌锰铁石(franklinfurnaceite)(钙铁铝锰锌硅酸盐氢氧化物);班硅锰石(franklinphilite)(水合钾锰铝硅酸盐);富锰绿泥石(锰镁铁硅酸盐氢氧化物);白钙沸石(水合钙硅酸盐氢氧化物);水硅钠石;水羟硅钠石;淡钡钛石(水合钡钠钛硼硅酸盐);麦羟硅钠石;马水钠硅石;云母类,诸如黑云母(钾铁镁铝硅酸盐氢氧化物氟化物)、锂云母(钾锂铝硅酸盐氢氧化物氟化物)、白云母(钾铝硅酸盐氢氧化物氟化物)、钠云母(钠铝硅酸盐氢氧化物)、金云母(钾镁铝硅酸盐氢氧化物氟化物)和铁锂云母(钾锂铝硅酸盐氢氧化物氟物);水硅铝锌石(minehillite)(水合钾钠钙锌铝硅酸盐氢氧化物);硅钠锶镧石(铈镧锶钙钠锰锌镁硅酸盐);八硅酸盐(octosilicate);五角石(水合钙钒酸盐硅酸盐);透锂长石(锂铝硅酸盐);葡萄石(钙铝硅酸盐氢氧化物);纤硅碱钙石(水合钙钠钾硅酸盐);硅钡石(硅酸钡);蛇纹石,诸如叶蛇纹石(镁铁硅酸盐氢氧化物)、斜纤蛇纹石(镁硅酸盐氢氧化物)、利蛇纹石(镁硅酸盐氢氧化物)、正纤维蛇纹石(镁硅酸盐氢氧化物)和蛇纹石(铁镁硅酸盐氢氧化物);铝硅铅矿(水合铅钙铝硅酸盐);和叶沸石(水合钙硅酸盐氢氧化物氟化物)。
在一个优选的实施方式中,所述粘土材料是选自下组的页硅酸盐:粘土矿物、水硅钠石、水羟硅钠石、麦羟硅钠石和马水钠硅石。
在另一个优选的实施方式中,所述页硅酸盐是粘土矿物,这是一组在硅酸盐片之间含有大量水的页硅酸盐。大部分粘土矿物除了含有大量水外,在化学和结构上与其它页硅酸盐相似,它们的阳离子取代程度更高。
合适的粘土矿物包括绿泥石,诸如锌铁绿泥石(baileychlore)(锌铁铝镁硅酸盐氢氧化物)、鲕绿泥石(铁镁铝硅酸盐氢氧化物氧化物)、一般化的矿物绿泥石、斜绿泥石(铬变种铬斜绿泥石)(铁镁铝硅酸盐氢氧化物)、锂绿泥石(锂铝硅酸盐氢氧化物)、镍绿泥石(镍镁铁铝硅酸盐氢氧化物)、锰绿泥石(锰铝硅酸盐氢氧化物)、叶绿泥石(铁镁铝硅酸盐氢氧化物)和铝绿泥石(镁铝铁硅酸盐氢氧化物);海绿石(钾钠铁铝镁硅酸盐氢氧化物);伊利石(水合钾铝镁铁硅酸盐氢氧化物);高岭石(铝硅酸盐氢氧化物);蒙脱石(水合钠钙铝镁硅酸盐氢氧化物);坡缕石(水合镁铝硅酸盐氢氧化物);叶蜡石(铝硅酸盐氢氧化物);锌皂石(水合钠锌铝硅酸盐氢氧化物);滑石(镁硅酸盐氢氧化物);和蛭石(水合镁铁铝硅酸盐氢氧化物)。
溶胀型粘土矿物是在它们的层之间含有碱金属并且在极性溶剂中能够溶胀的物质。这些矿物包括含锂物质,诸如锂绿泥石;含钠物质,诸如海绿石(也含有钾)、蒙脱石和锌皂石;含钾物质,诸如伊利石。在一些情况中,这类溶胀型材料比非溶胀型粘土矿物更优选。
希望用有机物质处理页硅酸盐颗粒,以使有机分子嵌入相邻的硅酸盐平面层之间。例如,可以用例如以下的有机物质进行处理:硅烷偶联剂;季铵化合物;具有选自胺、酰胺和它们的混合物的静电官能度的单体化合物;具有选自羟基、芳环、羰基、羧酸、多羧酸、醛、酮、胺、酰胺、醚、酯和它们的组合的官能度的单体化合物;N-烯基酰胺单体/烯丙基类单体组合,通过N-烯基酰胺单体和烯丙基类单体共聚形成的低聚物,通过N-烯基酰胺单体和烯丙基类单体共聚形成的聚合物,和它们的混合物;夹层聚合物;等等。
不考虑颗粒表面的一些疏水化作用,这样用氯化或溴化二(十八烷基二甲基)铵进行的处理,会导致粘土片层之间的明显分离,使它们均匀地分布在聚合物基质中。强化粘土颗粒的平均粒度通常约小于15μ,平均直径优选在约2-6μ的范围内。它们的厚度约为10-100纳米,因此可以称为纳米颗粒,所述组合物因此是“纳米复合物”。优选的粘土颗粒是蒙脱石颗粒,可以商标Cloisite Na+(间隔长度为11.7)、Cloisite 15A(间隔长度为31.5,用二(十八烷基二甲基)铵改性被赋予更强疏水性的粘土)、Cloisite 20A等从Southern Clay Products Co购得。
G.任选的添加剂
本发明的组合物还包含常规添加剂,诸如胶粘剂、抗氧化剂、交联或固化剂、pH调节剂、颜料、染料、折射颗粒、导电物质、抗微生物剂、活性剂和渗透促进剂。在一些需要降低或消除粘合作用的实施方式中,还可以使用常规的脱粘剂。按照不明显干扰所述粘合剂的所需化学和物理性质的方式选择这些添加剂及其用量。
胶粘剂
本发明的组合物还可以包含用于提高所述粘合剂粘着性质的额外的胶粘剂(adhesive agent),该胶粘剂在接触皮肤的粘合剂在使用时需承受较大机械应力的情况中能够特别有效地维持粘着作用。示例性的材料包括粘性橡胶,诸如聚异丁烯、聚丁二烯、丁基橡胶、聚苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和氯丁橡胶(聚氯丁二烯)。优选的胶粘剂包括低分子量聚异丁烯和丁基橡胶。
在一个实施方式中,加入疏水性压敏粘合剂材料,诸如PIB,该材料与SIS(35.0mJ/m2)和新鲜的组合物(32.5mJ/m2)相比,往往具有较低的表面能(30.5mJ/m2)。因此,PIB容易迁移到贴剂表面上。通过挤出步骤和/或加热贴剂(例如,在50℃加热2小时)可以加快上述迁移。在此处理之后,制剂的表面能等于30.7mJ/m2,即与PIB表面能接近。因此,在与皮肤接触区域引入PIB可以提高初始粘着性。
通过用PIB的稀氯仿溶液涂布贴剂表面可以实现类似的效果。在溶剂蒸发后,形成薄PIB层,加强了初始粘着性而不引起额外的冷流。因此,本发明还考虑将疏水性压敏粘合剂材料涂布到所述体系上,然后加热该涂料,除去任何溶剂,使材料能够扩散到体系中。
抗氧化剂
本发明的组合物还可以包含一种或多种抗氧化剂,抗氧化剂可用于提高组合物的氧化稳定性。加热、光照、杂质和其它因素都可能导致粘合剂氧化。因此,理想上,在处理和/或储存的过程中,氧化剂应起到保护作用,避免光诱导氧化、化学诱导氧化和热诱导氧化降解。如本领域技术人员所知道的,氧化降解包括产生过氧基,这些过氧基随后与有机物质反应,形成氢过氧化物。主抗氧化剂是过氧自由基清除剂,而二次抗氧化剂引起氢过氧化物分解,从而保护物质以免被氢过氧化物降解。大部分主抗氧化剂是空间位阻酚,文中所用的示例性化合物是四[(3,5-二-叔丁基-4-羟基氢化肉桂酸亚甲酯)]甲烷(例如,Irganox1010,来自Ciba-Geigy Corp.,Hawthorne,NY)和1,3,5-三甲基-2,4,6-三[3,5-二-叔丁基-4-羟基-苄基]苯(例如,Ethanox330,来自Ethyl Corp.)。可替代或补充主抗氧化剂的示例性二次抗氧化剂包括三(2,4-二-叔丁基苯基)亚磷酸酯(例如,Irgafos168,Ciba-GeigyCorp.)。其它抗氧化剂,包括但不限于多官能抗氧化剂,也可以用于本发明,并且可同时用作主抗氧化剂和二次抗氧化剂。由Ciba-Geigy制造的Irganox1520 D是多官能抗氧化剂的一个例子。维生素E抗氧化剂,例如由Ciba-Geigy以商品名IrganoxE17出售的,也可用于本发明的粘合剂。其它合适的抗氧化剂包括,但不限于,抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、醋酸生育酚、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、丁基化的羟基甲苯、丙二酸二(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苄基)丁基酯,(可作为Tinuvin144从Ciba-Geigy Corp.购得)或3,5-二-叔丁基-4-羟基氢化肉桂酸十八烷基酯(也称为3-(3′,5′-二-叔丁基-4′-羟基苯基)丙酸十八烷基酯)(可作为Naugard76从Uniroyal Chemical Co.,Middlebury,CT购得)和二(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基癸二酸酯)(可作为Tinuvin765从Ciba-Geigy Corp.购得)的组合。
当含有抗氧化剂时,该抗氧化剂在粘合剂组合物中的含量最多为2重量%,通常约为0.05重量%至1.5重量%。
pH调节剂
可用作pH调节剂的化合物包括,但不限于,丙三醇缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和柠檬酸-磷酸盐缓冲剂。可包含这些调节剂以确保组合物的pH与个体表面的pH相容。
颜料、染料和折射颗粒
为了美观的需要,或者是模拟皮肤表面的颜色,或者是提供其它有色粘合剂,粘合剂中通常包含颜料、染料和折射颗粒。
粘合剂中可包含的颜料和/或染料有许多。优选这类添加剂不会渗出、污损或刺激皮肤表面。折射颗粒是能够折射和反射照射到粘合剂上的光的颗粒,反射光的颜色随着观察粘合剂的角度不同而变化。示例性的折射颗粒是由经过压纹和铝化处理的聚酯制成的颗粒。
导电物质
组合物应具有导电性,以用于生物电极和其它电疗应用中,即将电极或其它导电元件附着到体表上。例如,粘合剂可用于将经皮神经刺激电极、电外科返回电极或EKG电极附着到病患皮肤或粘膜组织上。这类应用通常涉及调整粘合剂组合物,使其含有导电物质,从而使粘合剂组合物具有导电性。合适的导电物质包括通常在施用到皮肤或其它体表的导电粘合剂中发现的那些物质,包括可离子化的无机盐、有机化合物或它们的组合。可离子化导电电解质的例子包括但并不限于,例如,硫酸铵、乙酸铵、乙酸一乙醇胺、乙酸二乙醇胺、乳酸钠、柠檬酸钠、乙酸镁、硫酸镁、乙酸钠、氯化钙、氯化镁、硫酸钙、氯化锂、高氯酸锂、柠檬酸钠和氯化钾、氧化还原对(诸如三价铁和二价铁的盐如硫酸盐和葡糖酸盐的混合物)、和它们的组合。尽管电解质可以任何量存在于本发明的粘合剂组合物中,但是通常电解质在粘合剂中的含量约为0.1-15重量%。
制造生物医学电极的步骤在本领域中是众所周知的,容易对其进行调整将本发明的粘合剂结合到这类电极中。参见例如授予Nielsen等的美国专利第5,846,558号中所述,该文献中关于制造的详细描述通过参考结合于此。
抗微生物剂
组合物中可包含抗微生物剂以防止在储存中变质,即抑制如酵母和霉等微生物的生长。合适的抗微生物剂通常选自:对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)、苯甲酸钠、山梨酸、咪唑烷脲、蛋白质(即溶菌酶)、银盐和它们的组合。
活性剂
本发明的组合物中可包含一种或多种活性剂。可结合到本发明的粘合剂中的合适的活性剂包括通常通过体表和隔膜递送的许多类化合物,例如但不限于:***;止痛药;抗关节炎剂;抗癌剂,包括抗肿瘤药;抗胆碱能药;抗惊厥药;抗抑郁药;抗糖尿病药;止泻药;驱蠕虫剂;抗组胺剂;抗高血脂药;抗高血压药;抗感染药,诸如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、和抑菌和杀菌化合物;抗炎药;抗偏头痛药;止恶心药;抗帕金森氏病药;止痒剂;抗精神病药;退热药;抗痉挛药;抗结核药;抗溃疡剂;抗焦虑药;食欲抑制药;注意缺陷异常和注意缺陷障碍药;心血管用药,包括钙通道阻滞药、抗心绞痛药、中枢神经系作用药、β阻断药和抗心律失常药;腐蚀剂;中枢神经系兴奋药;感冒咳嗽用药,包括减充血剂;细胞活素类;利尿剂;遗传物质;草本药物;hormonolytics;***;降血糖药;免疫抑制剂;角质层分离剂;白细胞三烯抑制剂;有丝***抑制剂;肌肉松弛药;抗***;烟碱;营养剂,诸如维生素、必须氨基酸和脂肪酸;眼科药物,诸如抗青光眼制剂;减轻疼痛的药剂,诸如麻醉剂;拟迷走神经药物;肽药;解蛋白酶;精神兴奋药;呼吸用药,包括抗咳喘剂;镇静剂;类固醇,包括孕激素、***、皮质激素类、雄性激素和合成代谢剂;戒烟药;拟交感神经药;组织愈合增强剂;安定药;血管扩张药,包括总冠状血管(general coronary)、外周血管和脑血管扩张药;发疱剂(vessicants);和它们的组合。
在一个优选的实施方式中,活性剂选自:抗生素、抗真菌剂、抗炎药、抑菌和杀菌化合物、腐蚀剂、角质层分离剂、减轻疼痛的药剂、解蛋白酶、组织愈合增强剂、血管扩张药、发疱剂和它们的组合。通常活性剂以治疗有效的量存在。下文中陈述了属于这些类别的药物的例子。
“加载”到本发明粘合剂中的活性剂的释放通常涉及通过溶胀控制扩散机理进行的水的吸收和活性剂的解吸。粘合垫、创伤敷料、经皮药物递送装置等用品中可含有包含活性剂的粘合剂。
抗生素包括林肯霉素类抗生素(也称为最初从林肯链霉菌(Streptomyceslincolnensis)中回收的一类抗生素);四环素类抗生素(也称为最初从金霉素链霉菌(Streptomyces aureofaciens)回收的一类抗生素);硫磺基抗生素,诸如磺酰胺;等等。示例性林肯霉素类抗生素包括林肯霉素本身(6,8-二脱氧-6-[[(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷基)-羰基]氨基]-1-硫代-L-苏-α-D-半乳-八吡喃糖苷)、氯林肯霉素、林肯霉素的7-脱氧、7-氯代衍生物(即7-氯-6,7,8-三脱氧-6-[[(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷基)羰基]氨基]-1-硫代-L-苏-α-D-半乳-八吡喃糖苷)、和它们药理学上可接受的盐和酯。示例性四环素类抗生素包括四环素本身(4-(二甲基氨基)-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氢-3,6,12,12α-五羟基-6-甲基-1,11-二氧代-2-并四苯羧酰胺)、氯四环素、氧四环素、四环素、脱甲四环素、吡甲四环素、甲烯土霉素和强力霉素,和它们药学上可接受的盐和酯,特别是酸加成盐,诸如盐酸盐。示例性的硫磺基抗生素包括,但不限于,磺酰胺、乙酰磺胺、苯酰磺胺、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲唑和它们药理学上可接受的盐和酯,例如乙酰磺胺钠。
示例性的抗真菌剂包括氯二甲酚、环吡酮、克霉唑、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、托萘酯、十一碳烯酸等。
示例性的抗炎药包括皮质类固醇和非类固醇类抗炎药。非类固醇类抗炎药的例子包括阿明洛芬、苯噁洛芬、布替布芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸等。
示例性的抑菌和杀菌化合物包括:芳基汞化合物,诸如,硼酸苯汞或汞溴红;烷基汞化合物,诸如硫柳汞;氯胺;氯己啶(chlorohexidine);卤素化合物,诸如碘、碘代聚维酮络合物(iodopovidone complexes)(例如,PVP和碘的络合物,也称为“聚维啶(povidine)”,可以商品名Betadine从PurdueFrederick购得);碘化物盐;有机氮化合物,诸如8-羟基喹啉、氯喹那多、氯碘羟喹、依沙吖啶、海克替啶、氯己定和安巴腙;有机锡化合物,诸如苯甲酸三正丁基锡;氧化剂,诸如过氧化氢和高锰酸钾;酚类,诸如百里酚、邻苯基苯酚、2-苄基-4-氯苯酚、六氯酚和己基雷琐酚;银和含银化合物,诸如磺胺嘧啶、乙酰基单宁酸蛋白银(silver protein acetyltannate)、硝酸银、磷酸银、硫代硫酸银络合物、乙酸银、乳酸银、硫酸银和氯化银、和它们的组合;次氯酸钠;锌和锌盐;等等。
示例性的腐蚀剂包括鬼臼脂等。
示例性的角质层分离剂包括乳酸、水杨酸、尿素等。
示例性的疼痛减轻剂包括局部或表面麻醉剂,包括但不限于,醋胺丁香酚、阿法多龙醋酸酯、阿法沙龙、amucaine、阿莫拉酮、阿米卡因、奥布卡因、贝托卡因、苯柳胺酯、布比卡因、burethamine、布大卡因、布他本(butaben)、布坦卡因、丁硫妥、丁托西卡因、卡铁卡因、2-氯普鲁卡因、辛***、古柯乙烯(cocaethylene)、***、环甲卡因、狄布卡因、奎尼卡因、二甲卡因、地哌冬(diperadon)、达克罗宁、去水芽子碱、芽子碱、氨基苯甲酸乙酯、氯乙烷、依替卡因、乙苯噁啶、β-优卡因、尤普罗辛、非那可明、福吗卡因、海索比妥、己卡因、羟孕二酮、羟基普鲁卡因、羟丁卡因、对氨基苯甲酸异丁酯、kentamine、甲磺酸亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、美索比妥、氯甲烷、咪达***、麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、奥索卡因、奥昔卡因、对乙氧卡因、非那卡因、苯环利啶、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚多卡醇、丙吗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮尼地、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙泊酚、丙氧卡因、假***、吡咯卡因、利索卡因、水杨醇、丁卡因、硫烯比妥、thimylal、仲丁硫巴比妥、硫喷妥、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏等,丁卡因、利多卡因和丙胺卡因特别适用于本发明。
示例性的解蛋白酶包括那些是有效的伤口清洁剂的试剂,包括例如胃蛋白酶、胰蛋白酶、胶原酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶、氨基肽酶等。
组织愈合增强剂在本领域中也称为组织再生剂,包括胶原;糖胺聚糖,诸如透明质酸、肝素、硫酸肝素和硫酸软骨素;蛋白聚糖,诸如多(功)能(蛋白)聚糖和双糖链蛋白多糖;肽,诸如纤维结合素、玻璃粘连蛋白、骨桥蛋白和凝血栓蛋白,所有这些物质含有三肽序列RGD(精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸),该序列一般与粘合蛋白缔合,是与细胞表面受体相互作用所必需的;多肽生长因子,诸如血小板衍生的生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子和***;底物粘连分子,诸如纤维结合素、玻璃粘连蛋白和层粘连蛋白;等等。
示例性的血管扩张剂包括可用于提高真皮中血流的局部血管扩张剂,诸如发赤药和对抗刺激剂。发赤药包括烟酸、烟酸酯,诸如烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸丁氧基乙酯、烟酸苯乙酯和烟酸呋酯,以及精油,诸如芥子油、松节油、白千层油和辣椒油,以及它们的组分。
示例性的发疱剂(vessicants)包括斑蝥素等。
渗透促进剂
本发明的组合物中可包含一种或多种渗透促进剂。对于某些活性剂,为了实现治疗有效的通过皮肤或粘膜的通量,希望将活性剂与合适的渗透促进剂一起进行给药。合适的渗透增强剂的选择取决于递送的活性剂以及促进剂与粘合剂其它组分的相容性。
示例性的渗透促进剂包括但并不限于,例如,亚砜,诸如二甲亚砜和癸基甲基亚砜;醚,诸如二甘醇单***和二甘醇单甲醚;表面活性剂,诸如月桂酸钠,十二烷基硫酸钠、溴化十六烷基三甲基铵、氯化苄烷铵、Poloxamer(231,182,184)、Tween(20,40,60,80)和卵磷脂;1-取代的氮杂环庚-2-酮,特别是1-正十二烷基氮杂环庚(dodecylcyclazacycloheptan)-2-酮;醇,诸如乙醇、丙醇、辛醇、癸醇、苯甲醇等;脂肪酸,诸如月桂酸、油酸和戊酸;脂肪酸酯,诸如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯和油酸乙酯;多元醇及其酯,诸如丙二醇、乙二醇、丙三醇、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇单月桂酸酯;酰胺和其它含氮化合物,诸如尿素、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺;萜烯;烷酮;和有机酸,特别是水杨酸和水杨酸酯、柠檬酸和丁二酸;和它们的混合物。
水溶胀型水不溶性聚合物
例如,当本发明的组合物用作缓慢溶解的、含有一种或多种活性剂的膜时,希望该组合物除了包含亲水性聚合物、补充聚合物和粘土颗粒外,还包含水溶胀型水不溶性聚合物。
示例性的水溶胀型水不溶性聚合物是丙烯酸酯基聚合物或共聚物,一般由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯和/或其它乙烯基单体形成。这些聚合物中一些也属于上述亲水性聚合物的类别。合适的丙烯酸酯聚合物是可以商品名“Eudragit”从Rohm Pharma(德国)购得的共聚物。可使用溶解在有机溶剂、水性分散体中或作为干燥粉末的Eudragit系列E,L,S,RL,RS和NE共聚物。优选的丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,诸如Eudragit L和Eudragit S系列的聚合物。特别优选的这类共聚物是Eudragit L 30D-55和Eudragit L 100-55(后一种共聚物是Eudragit L 30D-55的喷雾干燥形式,可以用水再生)。Eudragit L 30D-55和Eudragit L 100-55共聚物的分子量约为135,000Da,游离羧基与酯基的比例约为1∶1。Eudragit L 100-55共聚物通常不溶于pH低于5.5的水性液体中。另一种特别合适的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物是Eudragit S-100,它与Eudragit L 30D-55的不同之处在于游离羧基与酯基的比例大约为1∶2。Eudragit S 100在pH低于5.5时是不溶的,但是不同于Eudragit L 30D-55,微溶于pH在5.5-7.0范围内的水性流体。该共聚物在pH等于或大于7.0时是可溶的。也可以使用Eudragit L100,该物质溶解度与pH的关系曲线介于Eudragit L 30D-55和Eudragit S100之间,该物质在pH低于6.0的情况下是不溶的。本领域技术人员将意识到,Eudragit L 30D-55、L 100-55、L 100和S 100可以被其它可接受的、具有类似的溶解度-pH性质的聚合物替代。其它合适的丙烯酸酯聚合物是可以商品名“Kollicoat”从BASF AG(德国)购得的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物。例如Kollicoat MAE具有与Eudragit L 100-55相同的分子结构。
H.其它成分
背衬部分
可以将本发明的组合物配制成包括背衬部分(backing member),该成分被层压到组合物上,用作敷料、垫子或经皮药物递送装置施用到皮肤后的外表面。示例性的背衬部分材料包括纤维或多孔板材料,诸如法兰绒、毛毡、棉花、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚醚酰胺等。背衬部分的厚度通常约为1-2.5密耳,但是按照需要可以厚一些或薄一些。如果需要的话,可以对背衬加以着色,进行金属处理,或者提供适用于书写的无光泽饰面。
背衬层可以是非封闭的(或“透气的”)即可以渗透湿气,一般由柔软的弹性外层和与该外层层叠的、施用到皮肤表面的本发明粘合剂组合物层制成,而所述外层由半透明或透明的膜、泡沫垫或纤维材料如织物制成。示例性的背衬材料包括透明聚氨酯、涂布有丙烯酸粘合剂(加强粘合剂组合物与背衬层之间的连接)的透明聚氨酯和泡沫聚氨酯。使用泡沫或织物背衬可以提高缓冲效果,但是,使用这类材料作为背衬也会降低产品的透明性。当特别优选具有透湿性时,例如在沐浴时,背衬层应该具有各向异性的湿气传输性质,即从皮肤通过组合物和背衬部分,然后到达环境,但是反之则不行。
一般而言,用于背衬层的材料应该使组合物符合皮肤的轮廓,使经常承受机械应变的如关节或其它弯曲点之类的皮肤区域在使用的过程中感觉舒适,粘合剂几乎没有或不可能由于皮肤和粘合剂在柔性或弹性方面的差异而从皮肤上脱落。
因为背衬部分覆盖组合物的大部分表面区域,高透水性背衬可用作水进入粘合剂的主要渠道。水渗透入背衬的程度和粘合剂在需要的使用时间内保持水的能力必须达到平衡。因此,如果粘合剂被设计成在所需的使用时间内,能充分保留从皮肤和粘合剂周围渗出的水,并且不会损失其粘结-粘着性质,则适合使用不透水性背衬。
但是,如果优选的是在使用的过程中让一些水离开粘合剂,则优选使用透水性或透湿性背衬。在此情况中,进入粘合剂的水量和湿蒸汽的传输速率应该达到平衡。而且水溶解于背衬层的能力不能过强,否则背衬层会溶胀,结果导致脱层或粘合剂过早地***。背衬的外表面理想上具有以下表面性质:能最大程度地减小粘合剂与通常用于短袜、长袜或床用织物的布料粘着的能力。
当所述组合物用于敷料或垫子时,背衬优选能够符合它所施用的皮肤表面的轮廓,例如,当足部处于休息状态时,背衬能够符合人脚的球部位(ball)和脚踵的曲率。在行走或奔跑的过程中,会有间歇增强的压缩力、拉伸力和剪切力作用在背衬和粘合剂上。使用柔性和/或弹性背衬部分,可以最大程度的减少粘合剂残渣渗出到背衬周边以外的概率,而粘合剂残渣的渗出会导致敷料或垫子与短袜或床罩粘着,结果可能导致与皮肤表面脱离。因此,背衬的磨擦系数、压缩性质和其它弹性性质也是需要重点考虑的因素。
在本发明的一个实施方式中,背衬是厚度约为1.5-2.0密耳的聚氨酯膜。在本发明的另一个实施方式中,背衬是聚合物泡沫材料。泡沫材料的多孔性可以提供一个粘合剂储藏库,这样当接触皮肤的粘合剂承受压力时,粘合剂制剂连续从孔洞中挤出,补充到与皮肤接触的粘合剂层。
释放衬垫
可以将本发明的组合物配制成包括释放衬垫(release liner),释放衬垫可用于在储存和使用前的过程中保护组合物。释放衬垫优选通过简单的剥离而除去,释放衬垫粘着的程度不强,在储存的过程中不难从组合物上除去。理想上,释放衬垫具有随时间保持接触的粘着性质。释放衬垫可由许多合适的材料通过材料织构或设计制成,但是这些材料优选与本发明的组合物、垫子(cushion)等有区别,并且对本发明组合物不具有渗透性。示例性的释放衬垫包括聚硅氧烷或氟碳处理的材料、聚酯、聚氯乙烯、乙酸纤维素、聚丙烯、聚乙烯和聚对苯二甲酸乙烯酯膜。释放衬垫通常厚约3密耳,但是按照需要可以厚一些或薄一些。
施涂片或装置
可以将本发明的组合物配制成包括施涂片或施涂装置,施涂片或施涂装置用于促进粘合剂、垫子等物质施用到合适的皮肤位置。例如,施涂片可以是2密耳厚的聚烯烃膜。
III.构造和尺寸
本发明组合物的皮肤接触区域可以是任何尺寸的,但是通常约3-250平方厘米,优选约为20-150平方厘米,具体取决于以下第V部分中描述的特定应用。
IV.制造
本发明的组合物是可以熔融挤出的,因此可使用简单的混合和挤出方法来制备本发明的组合物。称取本发明组合物的各组分,然后一般在约90-160℃的温度混合,例如使用Brabender、Haake或Baker Perkins Blender进行混合。可以加入溶剂,但不是必需的。使用单螺杆或双螺杆挤出机对所得组合物进行挤出操作。可以将组合物直接挤出在如背衬部分之类的衬底上,覆盖释放衬垫,修整外形,然后切割。另一种方法是将制剂薄层挤出在两个释放衬垫之间,然后切割和挤压(例如,使用Carver压力机进行)。
所得组合物的厚度可不同,但是通常约为0.10-1.0毫米,更通常约为0.20-0.60毫米。在一个优选的实施方式中,将组合物设计成具有带锥度的边。
各组分加入到混合器中的顺序对本发明来说不是至关重要的。但是,在一个优选的方法中,在与其它组分混合前,粘土颗粒先与补充聚合物混合,以达到均匀的分散。另外,宜在将粘土加入到制剂中前首先使粘土颗粒与二甘醇或聚乙二醇之类的组分混合,而在粘土结构中嵌入这些组分。在另一个优选的方法中,形成亲水性聚合物、补充聚合物和粘土颗粒的预混物。向该预混物中加入疏水性聚合物、增粘性树脂、其它粘土颗粒,最后加入弹性增塑剂。
每一次加料都可以升高或降低温度,以促进制备或控制产物性质。例如,某些组分可以在较低的温度加入,以防止它们发生化学分解。在此方式中,可通过改变温度状况、搅拌速度和时间来调整组合物的物理性质。
可以设计温度曲线,提供所需的组合物的一致性,这样可以挤压所形成的边缘,切割所需的创伤敷料、粘膜或垫子产品。用于制备的合适温度约为70-110℃。
V.具体应用
本发明的组合物可用于许多应用,例如经皮和/或经粘膜药物递送装置、局部和经皮药物制剂、减压垫(加药或未加药的)、绷带、造口术装置、修补物固定装置、面罩、吸声材料、消振材料或抗冲击材料等。而且,通过加入导电材料可以使组合物具有导电性,因此可用于将导电颗粒如电极(例如,经皮电神经刺激电极和电外科学返回电极或EKG监控电极)附着到个体表面上。
本发明的组合物具有若干明显的优点,包括:
(1)可以制备成半透明的,使人们可以观察伤口愈合的情况,而不需要将制剂从体表上移开;
(2)在接触水后表现出极高的溶胀性;
(3)含有纳米空间,以储存活性剂,并在合适的情况下释放它们;
(4)在使用过程中几乎或完全不发生冷流;
(5)在制备过程中容易调整,这样可以最优选粘着性、吸附性和半透明性之类的性质。
A.粘合垫
本发明的组合物可用于需要或希望产品粘着在体表上的许多应用中。这样的一个实施方式是粘合垫,该粘合垫包括接触皮肤的本发明组合物层和上述背衬层。
合适的粘合垫包括脚弓垫、水疱垫、囊炎垫、胼胝垫、鸡眼垫、肘垫、指垫、前臂垫、脚后跟垫、鞋垫、护膝、跖骨垫、胫垫、趾垫、护腕等。较佳地,粘合垫固定在皮肤上至少72小时。
粘合垫还可包含治疗有效量的上述活性剂。特别是粘合剂组合物中可包含如抑菌和杀菌化合物、抗生素以及它们的组合之类的活性剂。
粘合垫的皮肤接触面积约为3-250平方厘米,通常约为3-10平方厘米。胼胝粘合垫的常规形状是圆形,这类贴剂的直径通常约为3.15-3.50厘米。水疱垫、囊炎垫和鸡眼垫通常为带有不同尺寸锥形边的椭圆形状。
粘合垫特别适合作为减压垫使用于足部。在这样的一个实施方式中,粘合垫含有治疗dicubitis、静脉性(veinous)和糖尿病性足部溃疡等病症的活性剂。
B.创伤敷料
本发明的组合物可用作创伤敷料。一种示例性创伤敷料包含一种叠层复合物,该复合物包括具有身体接触表面的面向身体的层和向外的非封闭背衬层,其中至少一部分的身体接触表面由本发明的粘合剂组合物组成。
对于创伤敷料,合适的活性剂是可用于治疗伤口的试剂,包括但不限于,抗生素、抗真菌剂、抗炎药、抑菌和杀菌化合物、疼痛减轻剂、解蛋白酶、组织愈合增强剂、血管扩张剂和它们的组合。属于这些类别的具体活性剂在上文中进行了描述。
可以将创伤敷料设计成整个身体接触表面由粘合剂组成,或者周边由粘合剂构成,具有由高吸湿性容量的水凝胶或非粘着性水胶体之类的材料制成的内部伤口接触区域(基质-岛状物设计)。创伤敷料还可以包括背衬层和易除去的释放衬垫,释放衬垫覆盖面向身体的创伤敷料表面并与之共同延伸。
希望制备一种粘合剂组合物,该组合物在施用到体表后,基本上不具有粘着性,或者最多只是略带粘性。另外,该粘合剂组合物还包含治疗有效量的适用于施用到伤口上的上述活性剂。粘合剂组合物中尤其可包含抗生素、抗真菌剂、抗炎药、抑菌和杀菌化合物、疼痛减轻剂、解蛋白酶、组织愈合增强剂、血管扩张剂和它们的组合之类的活性剂。
皮肤接触区域通常约为3-250平方厘米,通常约为3-10平方厘米。创伤敷料通常是矩形的,面积通常高达250平方厘米。
C.经皮药物递送装置
当接触皮肤的粘合剂组合物结合到经皮药物递送装置中时,可实际应用。一种示例性的装置包括含有治疗有效量的活性剂的药物储存器,向外的背衬层,和用于将所述装置固定在体表的、包含本发明粘合剂组合物的装置。
在制造此类经皮药物递送装置的过程中,可以将接触皮肤的粘合剂组合物浇注或挤出到此类装置的背衬层或释放衬垫上,用作“贴剂”的皮肤接触面。药物储存器可与粘合剂组合物分离,或者粘合剂本身可用作装置中的药物储存器。
可使用本发明的这些药物递送装置对任何数量的活性剂进行给药。所述装置通常含有一定量的药理学活性剂,该活性剂能够在预定的递送时间内有效地提供所需的剂量,还可含有载体(例如,溶解活性剂的载体)、渗透促进剂,如果需要的话,还可含有任选的赋形剂,诸如着色剂、增稠剂、稳定剂、表面活性剂等。
经皮药物递送装置还可含有释放衬垫或速率控制膜,速率控制膜由选择的用以限制药物制剂中含有的一种或多种组分的通量的材料形成。可用于形成速率控制膜的代表性材料包括聚烯烃(诸如聚乙烯和聚丙烯)、聚酰胺、聚酯、乙烯-乙基丙烯酸酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-甲基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙基乙酸乙烯酯共聚物、聚异戊二烯、聚丙烯腈、乙烯-丙烯共聚物、聚硅氧烷-聚碳酸酯嵌段共聚物等。如果特定的药物可以散布在粘土晶体结构中,则在湿气存在下,药物将根据扩散定理释放。该过程伴随着粘土空隙内带电荷物质的交换,从而提供恒定的药物释放速率。
D.口腔护理产品
本发明的粘合剂组合物还可用于配制各种口腔护理产品。例如,这些粘合剂组合物可用于提供可以局部给予各种治疗口腔状况(例如,感染、发炎、冷疮、溃疡、外伤或龈炎)的活性成分的产品。组合物中可包含这些活性剂作为活性成分,例如抗生素、抗炎药、减轻疼痛的药剂、解蛋白酶、和组织愈合酶,例如II.G部分中所述的类型。例如,含有活性剂三氯生的组合物可用作抗龈炎制剂。使用在本发明粘合剂组合物中的、用于口腔护理制剂的活性剂也可以是呼吸清新剂、牙齿着色剂或其它美容剂。可以将使用本发明粘合剂组合物的口腔护理制剂设计成含有多种活性成分,这些活性成分可以在一个部分中或在组成口腔护理制剂的不同部分中。例如,多种活性成分除了位于直接与牙齿或口腔内其它表面接触的粘合剂层中以外,还可以位于不同层中。或者,两个或更多个并列设置的部分分别含有不同的活性成分。
本发明的粘合剂组合物尤其可用于牙齿美白产品。授予Singh等的美国公开专利申请第2004/0105834号中描述了设计牙齿美白产品的许多信息。
可由本发明的粘合剂组合物制成的一种示例性口腔护理产品包括可施用在整排牙齿上、由含粘合剂的材料形成的柔性带。该口腔护理产品包括:在施用到牙齿后提供体系外表面的外部背衬部分;与外部背衬部分接触的粘合剂层中的一种或多种活性成分(例如,牙齿美白或抗龈炎活性成分);在使用前覆盖否则将暴露的含活性成分的粘合剂组合物的、上述可除去释放衬垫。背衬部分可如II.G部分中所述。背衬部分可由惰性材料组成,例如,聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯等。理想上,背衬应较柔软,容易弯曲,这样可以使所述体系符合牙齿的轮廓,从而最大程度地降低给使用者带来的任何不适。背衬部分本身可含有活性成分。
可以将由本发明的粘合剂制剂制成的口腔护理产品设计成与口腔中的其它部分粘着,例如牙龈、腭或嘴唇周围的区域。
可以将本发明的粘合剂组合物设计成在如上所述与口腔中的湿气接触一段时间后溶解或消蚀。因此,它们可用于在口腔中会溶解或消蚀,从而不需要使用者除去的口腔护理产品。这类口腔护理产品可用于递送上述活性成分。在这类包括背衬部分的产品的配制中,希望背衬部分的消蚀速度明显比粘着在牙齿或其它口腔表面的介质的消蚀速度更慢。上述美国公开专利申请第2004/0105834号中讨论了这类背衬部分的设计。优选的一类背衬部分由丙烯酸酯聚合物制成。优选的丙烯酸酯聚合物是Eudragit共聚物(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物),诸如Eudragit系列E,L,S,RL,RS和NE共聚物。另外,可以使用Eudragit聚合物的混合物或Eudragit聚合物与其它聚合物和赋形剂(例如,缓冲剂、pH调节剂)的混合物来调整背衬部分相对于口腔护理产品剩余组分的消蚀速率。
E.需要粘着到体表的其它产品
本发明的组合物还可用于许多其它情况,例如,作为粘合剂将医疗装置、诊断体系和其它待固定的装置固定到体表上,和任何必须或希望粘着到体表的其它应用中。本发明的组合物还可作为密封剂用于造口术装置,作为修补剂(包括牙齿粘合剂),作为面罩,作为吸声、消振或抗冲击材料,作为化妆和医学美容凝胶产品的载体,作为含有药物的缓慢溶解膜或口腔应用的呼吸清新剂,还可以具有本领域技术人员已知、确认或还未知的其它用途。
除非另有指示,本发明的实施将采用本领域技术人员已知的聚合物化学和粘合剂制备的常规方法。这些技术在文献中都有全面描述。
实施例
以下实施例为本领域一般技术人员提供如何制备和使用本发明化合物的完整说明和描述,不旨在限制本发明人认为的本发明的范围。本发明人努力确保数值(数量,温度等)的准确性,但是应考虑存在误差和偏差。除非另有说明,份数为重量份数,温度为℃,压力等于或接近大气压。
缩写和商标
在实施例中使用以下缩写:
Cloisite Na+ 天然粘土(Southern Clay Products)
Cloisite 15A 用二(十八烷基)铵改性的天然粘土(Southern
Clay Products)
Eudragit Eudragit 100-55,甲基丙烯酸共聚物(Rohm
America Inc.)
HPC 羟丙基纤维素(Hercules)
Irganox Irganox1010,四[(3,5-二-叔丁基-4-羟基氢化肉
桂酸亚甲酯)]甲烷(Ciba-Geigy)
Isolene Isolene400,顺式-1,4聚异戊二烯(Elementis
Specialties Performance Polymers)
PEG PEG 400,聚乙二醇
1,2-PG 1,2-丙二醇
PIB 聚异丁烯,VistanexLM-MH(ExxonMobil
Chemical)
PVP Kollidon90聚乙烯基吡咯烷酮(BASF)
Regalite Regalite9100,部分氢化的烃树脂(Hercules)
SIS SIS Vector 4114,苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段
共聚物(Dexco Polymers);42重量%的苯乙烯-异
戊二烯二嵌段;苯乙烯∶异戊二烯的总比例为
15∶85
实施例1
按照以下步骤制备制剂1。向21克PEG中加入7克Cloisite Na+,手动混合,直到形成均匀的糊剂。向该糊剂中加入部分粉末化的PVP,直到可以操作为止。将所得预混物转移到带有两个σ-叶片转子的Haake混合器中,加热到130℃。在12分钟内,在30rpm的搅拌速率下,以小批量分批加入余下的PVP。将全部制剂继续混合60分钟。所得组合物示于表1中。
表1
组分 | 总量(克) | 总重量% |
PVPPEGCloisite Na+ | 42.021.07.0 | 60.030.010.0 |
水凝胶制剂1是透明的,硬度相当高,可以溶解在水中。该制剂可以使用在体表上,而没有明显的挤压。与类似的PVP-PEG组合物相比,该制剂的冷流明显减小,该特征可能是由于PEG和粘土的嵌入作用,阻止了制剂的迁移。为了证实上述猜测,获取X射线衍射图谱,该图谱表明粘土的底面(basal)反射迁移到更小的角度,即间隙距离增大。分子迁移的减少使PVP-PEG制剂的溶解时间缩短了约1.3倍。而对于粘膜施用的有前景候选项,优选将制剂改性成溶解时间增加。
实施例2
为了增加溶解时间,必须加强聚合物组分之间的相互作用。PVP和PEG能够在PEG的端羟基和PVP的羰基之间形成氢键。这种相互作用导致形成相当少见的物理网状结构,防止了快速溶解。这种额外的溶解延迟使得嵌入过程得以进行。为了提高氢键的密度,用低分子量1,2-PG替代PEG,并且另加入含有羧基(Eudragit)或羟基(HPC)的组分。结果,制备了表2所示的两种其它制剂,即制剂2和制剂3。
表2
组分 | 制剂2,总重量% | 制剂3,总重量% |
PVPPEGCloisite Na+EudragitHPC | 58.028.02.012.0- | 58.028.02.0-12.0 |
(MW=1,150,000)
按照如下步骤进行混合。将粉末化的PVP加入到液体1,2-PG中,直到形成粘性物质。通过手动操作将粘土颗粒分散在该物质中。然后将该物质转移到Haake混合器中,在搅拌速率为30rpm的情况下加热到130℃,以6-7分钟的间隔以小批量分批加入剩余的PVP和Eudragit(或HPC)。总混合时间约为60分钟。最终得到的制剂是透明的,可以通过热压容易地加工成厚度约为0.3毫米的样品。它们作为水疱和缓慢溶解膜进行测试。对于水疱应用,这些组合物使用24-36小时。该组合物对于作为缓慢溶解膜表现出良好的潜力。制剂2在口腔粘膜(牙弓和颊)上使用30-90分钟,提供稍微溶解并形成凝胶的溶胀膜。在不遗留任何残余物在粘膜表面的情况下除去膜。在口腔应用中,制剂3完全溶解,溶解时间大于20分钟。
实施例3
为了提高粘合剂对负载(例如,身体重量)的承受能力,将选择的水凝胶制剂与水胶体基质混合。为此目的,制备了若干种含有基于SIS的基质和高含量亲水相的制剂,即表3所示的制剂4-7。
第一阶段制备作为预混物(PM)的PVP/PEG/粘土组合物。向21克PEG中,加入7克Cloisite Na+或Cloisite 15A,手动混合,直到混合物达到较均匀地分散,大约需要5分钟。在此阶段中,PEG穿透到粘土间隙中。然后将该分散体放置在转速为30rpm的带有σ-叶片(可使用Benbary转子代替σ-叶片)的Haake混合器中。在室温和30rpm的转速下,在大约40分钟内,缓慢加入42克PVP。因此,PM中含有60%PVP、30%PEG和10%粘土。
由于预混组合物的高粘度,结果因为自加热而使温度升高到约50-60℃。在转子速度为60rpm的情况下继续混合约85分钟。在预混物制备完成后,从混合器中取出预混物。对于得到的全部水胶体制剂,混合的温度状况是类似的。
表3
组分 | 制剂4,重量% | 制剂5,重量% | 制剂6,重量% | 制剂7,重量% |
SISRegaliteIsolenePIB VistanexLM-MH石蜡油粘土CloisiteNa+粘土Cloisite15AIrganoxPM | 20.013.515.010.03.5--0.138.0 | 20.017.015.010.0---0.138.0 | 20.017.015.010.0--4.00.134.0 | 20.017.015.0--8.0-0.140.0 |
制剂7的混合情况如下。温度升高到130℃,在30rpm的转速下加入14克SIS和11.9克Regalite。在开始混合后大约15分钟后,加入28克PM(含有大约16.8克PVP、8.4克PEG和2.8克粘土)。大约15分钟后,另加入5.6克粘土。在大约10分钟后,加入10.5克Isolene。在加入最后一种组分后,将转速提高到60rpm,混合再继续30分钟。
用泵将该组合物从混合器中抽出,挤出到释放衬垫或其它合适的底物上。
测试制剂7与都购自ConvaTec Ltd.的商品DuoDERMControlFormula Dressing(“DuoDERM CGF”)和DuoDERMExtra Thin CGFDressing(“DuoDERM Thin”)对PET或PE底物以及人皮肤的粘着力。对PET和PE底物的粘着强度,以及湿蒸汽传输速率和吸水量的结果示于表4中。
表4
制剂 | 相对粘着力PET/PE(N/m)和失败特征 | MVTR,g/m2/24h,在20/37℃ | 吸水量,重量/重量%,在32℃ |
7(16.5密耳)DuoDERM CGFDuoDERM Thin | 308/205(粘着)285/165(粘结)298/147.5(粘结) | 165.4/2157/42.519.2/96.2 | 64.4/1.8158.1/1.3941.4/0.71 |
通过熔融混合和压制(或挤出)制备下表中所列的制剂7、制剂5和制剂6。所有制剂具有相同的设计:厚度为1.5密耳的背衬膜Medifilm 437(非粘着性),粘合剂层(约15密耳)和释放衬垫(具有一个抗粘着面的PET膜)。与DuoDERM敷料相比,制剂7具有几个重要优点:在对两个衬底的粘着强度大致相同的情况下,MVTR和吸水性更高。
相对于人体皮肤的剥离力的数据示于表5。剥离力是在180°方向时根据剥离力作用随使用时间的变化关系测得的。
表5
制剂 | 时间,小时 | |||
0.3 | 24 | 48 | 72 | |
567DuoDERM CGF | 13312138-M38-M67-M54-F30-M36-F55-M | 5083142-M271-M350-M358-F50-M61-F46-M | 1758233-F | 200-F58-M50-F |
制剂7的最不寻常特征是粘着性在使用时间内升高。对于两类志愿者(M=男性,F=女性),使用24小时后的剥离力比初始剥离力高4-7倍。对于其它制剂,包括DuoDERM CGF敷料,没有观察到这种效应。假设是由于存在10%的PIB,在挤出时形成疏水层,从而降低了湿气流的速率,那么制剂4-6也没有表现出这种效应。该效应的另一种解释是基于PVP-PEG组合物粘着强度对含水量的依赖。由于水存在下自由体积的增加和流变学性质的变化,该对聚合物的粘着强度最高。粘着强度的最高值对应于约20重量%的水,即在24小时内,制剂7中的水浓度达到该值。如果更加潮湿,剥离力下降。该制剂可以长期使用在全部或部分厚度的湿伤口上,或作为基质用于基质-岛状物敷料,或作为水疱贴剂。制剂4-6可用作鸡眼垫和囊炎垫、水疱贴剂、用于伤口的敷料等。表6给出了由制剂7制备的水疱贴剂与以品牌Dr.Scholl’s(Schering-Plough HealthCare Products Inc.)出售的水疱贴剂关于使用研究的比较结果。在该研究中使用了6位志愿者。
表6
样品: | 制剂7(10密耳) | 制剂7(15密耳) | Dr.Scholl | ||||||
实耗时间(小时)冲洗的#(#ofShowers) | 66.52.2 | 68.02.4 | 57.12.8 | ||||||
粘着性滑动边缘抬升舒适性冷流 | 初始 | 第2天 | 第3天 | 初始 | 第2天 | 第3天 | 初始 | 第2天 | 第3天 |
4.04.04.04.04.0 | -4.03.04.04.0 | -3.41.83.23.2 | 4.04.04.04.04.0 | -4.03.64.04.0 | -3.42.83.23.2 | 3.83.83.83.83.8 | -2.82.02.82.5 | -2.31.32.02.0 |
观察到制剂7的使用耐久性较高。当按照4-级标准评估初始粘着性、滑动、边缘抬升、舒适性、冷流等性质时,制剂7的上述性质比Dr.Scholl产品高得多,特别是在第2天和第3天时。发现贴剂厚度对使用结果没有明显影响,尽管15密耳(约375)贴剂的数据略好于10密耳贴剂的数据。
实施例4
制剂8-10用作能吸收大量湿气的非粘着性岛状物(island)。为了提高吸水性,向制剂中加入额外的亲水剂,诸如HPC和琼脂。另外,PM中含有的亲水性粘土Cloisite Na+与更疏水的、用溴化二(十八烷基)二甲基铵改性的Cloisite 15A混合使用。一般而言,发现HPC、琼脂和粘土会抑制初始粘着性和粘合强度。另外,除去增粘剂Regalite和低分子量PIB。所得制剂示于表7中。
表7
组分 | 制剂8 | 制剂9 | 制剂10 |
SISIsoleneHPC(MW=850,000)琼脂PM粘土Cloisite 15A | 10.010.020.040.020.0- | 15.020.025.0-40.0- | 20.010.010.010.035.015.0 |
这些制剂表现出极高的溶胀比率(按照溶胀样品重量与干燥样品重量的比较计算),高达20倍。还可以将制剂压制在一起,而没有明显的界面。基质-岛状物贴剂在健康手皮肤上的使用结果是成功的,60%使用者的使用时间超过80小时,20%使用者的使用时间超过100小时。
应理解,虽然结合了优选的具体实施方式对本发明进行了描述,但是上述说明以及实施例旨在说明而非限制本发明的范围,本领域技术人员应理解,在不背离本发明范围的情况下,可以进行各种变化,用各种等同内容进行替代。其它方面、优点和修改对本发明所属技术领域的技术人员来说是显而易见的。
因此,本发明的范围应该由所附权利要求以及这些权利要求要求的等同内容的全部范围来确定。
Claims (35)
1.一种粘合剂组合物,其包含:
疏水性聚合物;
弹性增塑剂;
增粘性树脂;
亲水性聚合物;
能与所述亲水性聚合物氢键结合的补充聚合物;和
粘土颗粒。
2.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述疏水性聚合物选自聚异丁烯、丁基橡胶、天然橡胶粘合剂、乙烯基醚聚合物、聚硅氧烷、聚异戊二烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、异丁烯-异戊二烯共聚物、丁二烯丙烯腈橡胶、聚氯丁二烯、乙烯-丙烯-二烯三元共聚物、丙烯酸酯和它们的组合。
3.如权利要求2所述的组合物,其特征在于,所述疏水性聚合物选自聚异戊二烯、丁基橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
4.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述弹性增塑剂选自苯乙烯基增塑剂、低分子量聚异丁烯、低分子量聚异戊二烯橡胶和它们的组合。
5.如权利要求4所述的组合物,其特征在于,所述苯乙烯基增塑剂选自苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物和它们的组合。
6.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述增粘性树脂是选自氢化烃树脂、烃树脂和合成多萜烯树脂的非极性增粘性树脂。
7.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述亲水性聚合物选自聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、纤维素衍生物、多糖、和它们的共聚物及混合物。
8.如权利要求7所述的组合物,其特征在于,所述亲水性聚合物选自聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、和它们的共聚物及混合物。
9.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述补充聚合物是选自下组的的低聚物:低分子量聚亚烷基二醇、低分子量多元醇、单体的和低聚的亚烷基二醇、醚醇、碳二酸和烷二醇。
10.如权利要求9所述的组合物,其特征在于,所述低聚物是低分子量聚亚烷基二醇。
11.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述粘土颗粒的平均直径约小于<15μ。
12.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述粘土颗粒由页硅酸盐组成。
13.如权利要求12所述的组合物,其特征在于,所述页硅酸盐是蒙脱石。
14.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述组合物包含约1-40重量%的疏水性聚合物;约1-30重量%的弹性增塑剂;约1-30重量%的增粘性树脂;约1-50重量%的亲水性聚合物;约1-30重量%的补充聚合物;和约1-30重量%的粘土颗粒。
15.如权利要求14所述的组合物,其特征在于,所述组合物包含约15-25重量%的疏水性聚合物;约10-20重量%的弹性增塑剂;约13-20重量%的增粘性树脂;约20-30重量%的亲水性聚合物;约8-18重量%的补充聚合物;和约8-15重量%的粘土颗粒。
16.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述组合物还包含活性剂。
17.如权利要求16所述的组合物,其特征在于,所述活性剂选自抗生素、抗真菌剂、抗炎药、抑菌和杀菌化合物、腐蚀剂、角质层分离剂、减轻疼痛的药剂、解蛋白酶、组织愈合增强剂、血管扩张药、发疱剂和它们的组合,通常活性剂以治疗有效的量存在。
18.如权利要求16所述的组合物,其特征在于,所述组合物还包含渗透促进剂。
19.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述组合物还包含至少一种选自下组的添加剂:胶粘剂、抗氧化剂、交联或固化剂、pH调节剂、颜料、染料、折射颗粒、导电颗粒和抗微生物剂。
20.一种粘合剂组合物,其包含:
疏水性聚合物,其选自聚异戊二烯、丁基橡胶苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物;
弹性增塑剂,其选自苯乙烯基增塑剂、低分子量聚异丁烯、低分子量聚异戊二烯橡胶和它们的组合;
增粘性树脂,其选自氢化烃树脂、烃树脂和合成多萜烯树脂;
亲水性聚合物,其选自聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、纤维素衍生物、多糖和它们的共聚物及混合物;
补充聚合物,其选自低分子量聚亚烷基二醇、低分子量多元醇、单体的和低聚的亚烷基二醇、醚醇、碳二酸和烷二醇;和
页硅酸盐颗粒。
21.如权利要求20所述的组合物,其特征在于,所述疏水性聚合物是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
22.如权利要求20所述的组合物,其特征在于,所述弹性增塑剂是低分子量聚异戊二烯橡胶。
23.如权利要求20所述的组合物,其特征在于,所述增粘性树脂是氢化烃树脂。
24.如权利要求20所述的组合物,其特征在于,所述亲水性聚合物选自聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)和它们的共聚物及混合物。
25.如权利要求20所述的组合物,其特征在于,所述补充聚合物是低分子量聚亚烷基二醇。
26.如权利要求20所述的组合物,其特征在于,所述页硅酸盐是蒙脱石。
27.一种施用到皮肤上的粘合垫,其包括:接触皮肤的如权利要求1所述的粘合剂组合物的层和背衬层。
28.一种创伤敷料,其包括一种叠层复合物,该复合物包括面向身体的、具有接触身体的表面的层,和向外的非封闭背衬层,其中至少一部分的接触身体的表面由如权利要求1所述的粘合剂组合物组成。
29.一种经皮药物递送装置,其由以下部分构成:含有治疗有效量的活性剂的药物储存器,向外的背衬层,和用于将所述装置固定在体表上的、包含如权利要求1所述的粘合剂组合物的装置。
30.一种缓慢溶解膜,其包含:
亲水性聚合物,其选自聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、纤维素衍生物、多糖和它们的共聚物及混合物;
补充聚合物,其选自低分子量聚亚烷基二醇、低分子量多元醇、单体的和低聚的亚烷基二醇、醚醇、碳二酸和烷二醇;和
粘土颗粒。
31.如权利要求30所述的组合物,其特征在于,所述粘土颗粒由页硅酸盐组成。
32.一种缓慢溶解膜,其包含:
亲水性聚合物,其选自聚(N-乙烯基内酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、纤维素衍生物、多糖和它们的共聚物及混合物;
补充聚合物,其选自低分子量聚亚烷基二醇、低分子量多元醇、单体的和低聚的亚烷基二醇、醚醇、碳二酸和烷二醇;
水溶胀型水不溶性聚合物;和
粘土颗粒。
33.如权利要求32所述的组合物,其特征在于,所述粘土颗粒由页硅酸盐组成。
34.一种施用到牙齿的口腔护理产品,其包括:接触牙齿的、如权利要求1所述的粘合剂组合物的层,和背衬层。
35.一种施用到口腔粘膜的口腔护理产品,其包括:接触粘膜的、如权利要求1所述的粘合剂组合物的层,和背衬层。
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