KR101168449B1 - 침투 증진인자가 필요없는 호르몬의 경피 전달계 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 게스토덴, 및 선택적으로 에스트로겐(예, 에티닐 에스트라디올)과 같은 낮은 함량의 호르몬을 갖는 의약-함유 층을 포함하는 패치에 관한 것이다. 상기 패치를 여성에게 투여 시, 상기 의약-함유 층에 침투 증진인자 또는 투과 증진인자를 도입할 필요 없이 안정한 상태 조건에서 적어도 1.0 ng/ml의 게스토덴의 혈장 수준이 수득된다. 호르몬의 만족할만한 혈장 수준이 또한 적어도 1 주의 기간에 걸쳐 수득되어, 상기 패치로 하여금 주마다 패치를 투여하는 개념의 여성 피임법에 사용되도록 적용가능하게 한다.
경피 전달, 패치, 호르몬, 침투 증진인자, 피임, 게스토덴, 에스트로겐, 프로게스틴

Description

침투 증진인자가 필요없는 호르몬의 경피 전달계 {TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM OF HORMONES WITHOUT PENETRATION ENHANCERS}
본 발명은 약제학적 조제 기술의 분야에 관한 것이다. 본 발명은, 여성에 있어서 배란을 억제하는 데 효과적인 혈장 농도 윤곽을 수득하기 위해, 적어도 1종의 호르몬, 바람직하게는 게스토덴과 같은 프로게스틴, 및 선택적으로 에스트로겐을 경피 전달하기 위한 저 투여량 약제학적 조성물을 제공한다.
피임을 제공하기 위한 에스트로겐 및 프로게스틴의 경피 전달은 공지된 개념이다 (Sitruk-Ware, Transdermal application of steroid hormones for contraception, J Steroid Biochem Molecul Biol, Volume 53, p 247-251). 그러나, 에스트로겐 및 프로게스틴은 일반적으로 피부에 잘 침투하지 못하고, 그러한 이유로 경피 계에 있어서 피부 침투 증진 작용을 갖는 물질을 도입하는 것이 일반적이다.
다음의 문헌은 접착제 층에 존재하는 프로게스틴 및 에스트로겐을 가지며 침투 증진인자의 필요가 강조되어 있는 다수의 경피 계를 기재한다:
WO 92/07590은 게스토덴 및 에스트로겐을 경피 전달하여 약 0.9 ng/ml의 게스토덴 최대 혈장 수준을 수득하기 위한 침투 증진인자를 갖는 조성물을 기재한다.
WO 97/397443은 피임 유효량의 에스트로겐 및 프로게스틴을 전달하기 위해 30 내지 60％ 사이의 침투 증진인자를 함유하는 경피 계에 관한 것이다.
WO 01/37770은 에티닐에스트라디올 및 레보노르게스트렐(Levonorgestrel)을 피임 유효량으로 전달하기 위해 10 내지 60％ 사이의 침투 증진인자를 함유하는 경피 계에 관한 것이다.
US 5,512,292 호는 피임 유효량의 게스토덴 및 에티닐에스트라디올과 같은 에스트로겐을 적합한 투과 증진인자와 함께 포함하는 조성물에 관한 것이다. 함께 전달된 상기 에스트로겐의 양은 일정하고도 피임 유효한 비율로 유지되는 한편, 함께 전달되는 게스토겐의 양은 월경 주기의 단계에 따라 변한다.
US 5,376,377 호에는 침투 증진인자를 갖거나 갖지 않는 경피 계 사이의 비교 연구가 나타나 있다. 상기 연구는 에틸렌 비닐 아크릴레이트 및 활성 성분으로 게스토덴 및 에스트로겐(에티닐에스트라디올)으로 만들어진 접착제 층을 포함한다. 상기 연구 결과는 피임 유효량을 수득하기 위해 상기 접착제 층에 침투 증진인자의 도입 필요성을 지적한다. 약 0.8 ng/ml의 최대 혈장 수준이 수득되었다.
마지막으로, WO 90/04397도 선택적으로 에티닐에스트라디올과 같은 에스트로겐과 조합되어, 게스토덴의 경피 전달을 위한 조성물의 예를 개시하고 있으며, 여기에서 상기 조성물은 1,2-프로판디올 또는 이소프로필미리스테이트와 같은 침투 증진인자를 더 포함할 수 있다. 접착제 층으로서 다수의 다양한 중합체가 언급되어 있다. 침투 증진인자와 조합된 극성 중합체(폴리아크릴레이트 및 실리콘)의 예가 구체적으로 개시되어 있다. 안정한 상태 조건에서 게스토덴의 수득되는 혈장 수준은 약 250 내지 337 pg/ml였다.
침투 증진인자 외에도, 용해된 의약의 양을 증가시키기 위해 의약-함유 층에 가용화제 등을 첨가하거나, 상기 층에서 의약의 결정화를 저해하는 물질을 첨가하는 것이 또한 제시된다.
예를 들면, US 6,521,250에는 스티렌-이소프렌 블럭 공중합체 및 수소화된 수지 산 또는 그 유도체의 혼합물을 포함하며, 상기 수지의 양이 55 내지 92％인 접착제 층이 개시되어 있다. 그러한 접착제 층은, 상기 계가 장시간 적용의 경우 피부와 적절한 접착성 접촉을 가지며 호르몬의 결정화를 방지한다는 점에서 프로게스틴과 조합된 에스트라디올의 경피 전달에 적합해 보인다.
미국 특허 제 5,904,931 호는 의약-함유 층에 스테로이드(게스토덴 등) 및 디메틸 이소소르비드를 함유하는 TTS 계에 관한 것이다. 후자는 상기 의약-함유 층에서 스테로이드의 용해도를 증진시킨다. 상기 의약-함유 층에서 게스토덴의 농도는 상기 층의 1 내지 40 중량％에서 변할 수 있고, 상기 의약-함유 층은 폴리아크릴레이트, 실리콘, 스티렌-부타디엔 공중합체 및 폴리이소부틸렌과 같은 접착제로 구성될 수 있다. 특히, 폴리아크릴레이트와 같은 극성 중합체가 적합하다.
DE 199 06 152는 게스토덴이, 폴리이소부틸렌과 같은 접착성 중합체에 첨가되기 전, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 극성 중합체에 파묻혀 있는 경피 의약 전달 계에 관한 것이다. 따라서, 상기 경피 의약 전달 계는 2-상의 계이고, 상기 의약-함유 층은 극성 중합체의 함량 때문에 투명하지 않으며, 이는 물에 노출 시 유백색의 반점의 존재를 초 래한다. 상기 의약-함유 층에서 게스토덴의 양은 상기 의약-함유 층의 5.1 중량％이다.
WO 02/45701에서는, 접착제 층에 25 중량％에 이르는 양으로 로진 에스테르를 가하는 것이 예를 들면 호르몬과 같은 활성 물질의 결정 형성을 충분히 억제할 수 있음이 강조된다. 상기 접착제 층은 공지되고 경피 계에 사용하기 적합한 모든 비독성의 천연 및 합성 중합체, 예를 들면 폴리아크릴레이트, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 스티렌 블럭 공중합체 등을 포함할 수 있다. 특히, 폴리아크릴레이트가 강조된다. 상기 TTS 계는 스테로이드(게스토덴)에 적합하며, 이는 실질적으로 아포화 상태보다는, 담체 조성물 중 그 농도에 있어서 실질적으로 포화 또는 그 근처 또는 그 이상의 양으로 상기 접착제 층에 도입될 수 있다. 바람직하게는, 스테로이드의 양은 총 담체 조성물의 건조 중량을 기준으로 약 0.1％ 내지 약 6 중량％이다.
불행하게도, 침투 증진인자는 피부 자극과 같이 피부에 나쁜 영향을 줄 수 있으며, 이는 어느 정도 경피 계가 사용자에게 수용되지 못하게 한다. 뿐만 아니라, 침투 증진인자는 활성 물질의 안정성에 부정적인 영향을 주어 장기 보관을 곤란하게 할 수도 있음이 일반적으로 알려져 있다. 또한, 침투 증진인자의 도입에 의해 점도가 감소되어 패치의 연부를 따라 어두운 고리의 형성 우려를 초래하는 것이 또한 인식된다.
그러므로, 상기 언급된 단점이 없는 경피 계, 예를 들면 게스토덴과 같은 스테로이드 호르몬의 치료적 유효량을 수득하기 위해 침투 증진인자를 필요로 하지 않는 경피 계를 위한 요구가 존재한다.
게스토덴은 프로게스테론-같은 활성 윤곽을 갖는 공지의 경구적으로 활성인 합성 프로게스틴이다 (미국 특허 제 4,081,537 호 참조). 이는 특정 에스트로겐과 조합되어 경구 피임제로 사용된다.
발명의 요약
본 발명은, 호르몬-함유 접착제 층에 침투 증진인자를 도입할 필요 없이 피임 유효 수준이 수득되도록, 호르몬의 경피 전달을 위해 적합하게 조제된 조성물에 관한 것이다. 실제 호르몬은 바람직하게는 게스토덴과 같은 프로게스틴 등의 스테로이드계 호르몬이며, 이는 선택적으로 에스트로겐과 조합되어 사용된다. 당 분야에서의 일반적 지식과는 달리, 본 발명자는 제한된 수의 성분을 포함하는 경피 계를 제공하였다. 예를 들면, 높은 방출 속도 및 치료적으로 유효한 혈장 수준을 수득하기 위해 침투 증진인자 또는 투과 증진인자가 필요하지 않다.
본 발명자는 스테로이드계 호르몬(예, 게스토덴)에 대한 용해성을 갖는 의약-함유 층의 선택이 혈중 호르몬의 치료적 유효 수준을 성공적으로 수득하는 데 결정적임을 발견하였다. 본원에서 실시예 2는 게스토덴의 방출 속도에 있어서 두 게스토덴-함유 층의 비교를 나타낸다. 극성 중합체(폴리아크릴레이트)로 된 의약-함유 층은 원하는 높은 방출 속도를 수득하기 위해 상기 층의 3.9 중량％의 게스토덴 농도를 필요로 한다는 것이 명백하게 보여진다. 놀랍게도, 종전에 공지된 것과는 반대로 침투 증진인자를 사용하지 않고도, 폴리이소부틸렌과 같은 덜 극성인 중합체를 포함하는 의약-함유 층에서는 1.9 중량％의 게스토덴 농도로 동일하게 높은 방출 속도를 수득할 수 있다. 또한 생체 내 연구는, 폴리아크릴레이트보다는 오히려 폴리이소부틸렌과 같은 더 비극성인 종류의 중합체를 함유하는 의약-함유 층이 높은 혈장 AUC를 수득하는 면에서 더 나음을 나타내었다 (실시예 4).
따라서, 본 발명은 예상할 수 있었던 것과는 달리, 폴리이소부틸렌과 같은 비극성 중합체를 바람직하게 함유하고 3 중량％ 이하의, 게스토덴에 대한 제한된 용해도를 갖는 것으로 특징되는 의약-함유 층을 사용하는 것이 상기 의약-함유 층에서 게스토덴의 실제 부하가 낮음에도 불구하고 게스토덴의 높은 방출 속도를 가짐을 발견하였다. 이는 피부 자극의 위험을 줄이고, 사용자 및 환경에 대한 호르몬의 노출을 감소시키는 점에서 종래의 공지된 TTS 계에 비하여 명백한 장점이다.
추가의 장점은 상기 의약-함유 층이 단상의 계이며 층에 걸쳐 고르게 분포된 의약을 함유한다는 것이다. 즉, 상기 의약-함유 층은 균질하다. 물을 흡수하거나 물을 보유하는 경향을 갖는 극성 중합체 또는 여타 극성 첨가제의 부재 하에, 상기 의약-함유 층은 투명하다. 따라서, 의약 전달 계를 통해 피부가 육안으로 검사될 수 있는 투명한 조성물이 본 발명에 의해 제공된다. 투명하지 않은 계는 눈에 뜨이며 피임용 패치로서는 의도되지 않는 아픔을 나타내기 때문에 투명성은 명백한 장점이다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 국면은 스테로이드계 호르몬, 바람직하게는 게스토덴 또는 그의 유도체(에스테르)와 같은 프로게스틴, 및 선택적으로 에스트로겐을 로 된 경피 전달용 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 상기 호르몬 및 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 의약-함유 층을 포함하 며, 상기 의약-함유 층은 의약-함유 층의 3 중량％ 이하의, 상기 호르몬(게스토덴)에 대한 용해도를 갖는다.
특정 국면에서, 본 발명은 게스토덴 또는 그 유도체와 같은 프로게스틴, 및 의약-함유 층의 약 15 내지 99 중량％의 양의 중합체를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 중합체는 상기 의약-함유 층의 3 중량％ 이하의, 게스토덴에 대한 용해도를 갖는 의약-함유 층을 형성하는 탄화수소 중합체, 폴리실록산, 폴리-아크릴레이트 및 그 혼합물로 구성되는 군에서 선택된다.
또 다른 특정 국면에서, 본 발명은 게스토덴 또는 그 유도체와 같은 프로게스틴, 의약-함유 층의 약 15 내지 99 중량％의 양의 중합체, 의약-함유 층의 1 내지 85％ 범위의 양과 같은 85 중량％ 이하의 양의 로진 에스테르 등의 점착부여제, 및 선택적으로 에스트로겐으로 주로 구성되는 의약-함유 층을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 특정 국면에서, 본 발명은
i) 프로게스틴, 바람직하게는 게스토덴 또는 그의 에스테르와 같은 유도체; 및
ii) 폴리이소부틸렌, 폴리부텐, 폴리이소프렌, 폴리스티렌, 스티렌 이소프렌 스티렌 블럭 중합체, 스티렌 부타디엔 스티렌 블럭 중합체 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택된 중합체를 포함하는 의약-함유 층을 포함하는 경피 전달용 조성물에 관한 것이다.
또 다른 특정 국면에서, 본 발명은 경피 전달용 투명 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 프로게스틴, 바람직하게는 게스토덴 또는 그의 유도체(그의 에스테르 등)를 포함하는 의약-함유 층을 포함하고, 의약-함유 층은 상기 의약-함유 층의 3 중량％ 이하의 게스토덴 용해도를 갖는다.
본 발명의 조성물로 조제된 게스토덴을 투여함으로써 게스토덴의 비교적 높은 혈장 수준이 지속된 시간 동안 유지될 수 있음이 놀랍게도 발견되었다. 게스토덴 및 선택적으로 에스트로겐의 투여로부터 초래되는 게스토덴의 혈장 윤곽 및 혈장 수준은 여성의 배란을 억제하는 데 효과적이다.
따라서 본 발명의 조성물은 배란의 억제 또는 선택적으로 자궁내막증, 월경전 증후군, 갱년기 장애의 치료, 골다공증의 예방, 월경 주기의 조절 또는 월경 주기의 안정화를 위해 사용될 수 있다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 선택적으로 에스트로겐과 조합된 여기에 기재된 조성물의 여성 배란 억제를 위한 용도에 관한 것이다. 상기 조성물이 단독으로 투여될 경우, 수득되는 게스토덴의 혈장 농도-시간 곡선은 안정한 상태 조건에서 측정할 경우 적어도 1.0 ng/ml의 농도로 게스토덴의 혈장 수준을 갖는 것으로 특징된다. 이와 함께, 본 발명은 여성 등 암컷에서 배란을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 게스토덴 또는 그 유도체를, 선택적으로 에스트로겐과 조합하여, 피부 또는 점막에 국소 투여하는 것을 포함하며, 상기 게스토덴을 1회 투여 시, 수득된 게스토덴의 혈장 농도-시간 곡선은 안정한 상태 조건에서 측정 시 적어도 1.0 ng/ml의 농도의 게스토덴 혈장 수준을 갖는 것으로 특징지워진다.
마지막으로, 본 발명은 치료 기간의 길이에 따라, 여기에 기재된 것과 같은 조성물의 형태 등으로 게스토덴 또는 그 유도체의 경피 전달을 위한 형태로 조제된, 1 내지 11 투여 단위, 예를 들면 9 또는 3 투여 단위를 포함하는 키트에 관한 것이다. 투여 형태는 게스토덴 및 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 의약-함유 층을 포함하며, 여기에서 상기 의약-함유 층은 상기 의약-함유 층의 3 중량％ 이하의, 게스토덴에 대한 용해도를 갖는다.
본 발명은 의약-함유 층에 피부 침투 증진인자가 반드시 도입되지 않아도, 피부 또는 점막에 국소 적용 시 호르몬의 피임 유효량과 같은 치료적 유효량을 초래하는 호르몬의 경피 전달용 조성물(경피적 치료 계)을 제공한다.
여기에서 사용되는 "국소적" 또는 "국소적으로"라는 용어는 피부 및 점막을 포함하는 포유류의 표면과 조성물을 직접 접촉시키는 것을 나타낸다.
"점막"이라는 용어는 구강, 질, 직장, 코 또는 눈에 존재하는 표면과 같이 피부가 아닌 포유류의 임의 표면 막을 의미한다. 즉, 상기 점막은 구강, 질, 직장, 코 또는 눈의 점막일 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 조성물을 국소적으로 투여 시 피부 또는 점막에 가까이 또는 그와 직접 접촉하게 놓여지도록 적합화된 의약-함유 층을 포함하는 한, 여러 다양한 적용 형태로 고안될 수 있다.
그러므로, 바람직한 적용 형태에서, 상기 조성물, 예를 들면 경피적 치료 계는
a) 백킹 층;
b) 상기 호르몬 또는 상기 호르몬과 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 성분의 혼합물을 포함하는 적어도 하나의 의약-함유 층; 및
c) 선택적으로 제거가능한 박리 라이너 또는 보호 층으로 주로 구성된다.
바람직하게는, 상기 백킹 층, 의약-함유 층 및 제거가능한 박리 라이너(또는 보호 층)은 투명하며, 이는 피부가 보이는 것을 의미한다.
의약-함유 층이 피부 또는 점막에 충분한 자가-점착성을 나타내지 못할 경우, 이는 전체 적용 기간에 걸쳐 상기 조성물의 피부에 대한 접착을 보장하도록 감압 접착제 층 또는 감압 접착제 연부 또는 고리로 된 추가 층을 구비할 수 있다. 상기 감압 접착제 층은 상기 의약-함유 층과 피부 사이에 위치할 수 있고, 상기 접착제 고리는 상기 의약-함유 층의 연부 주위 또는 상기 연부에 위치할 수 있다. 선택적으로, 상기 조성물은 또한 하나 이상의 막 또는 접착제 층을 포함할 수 있다. 예를 들면, 호르몬의 방출을 제어하기 위한 막이 상기 의약-함유 층과 감압 층 사이에 또는 상기 의약-함유 층과 피부 사이에 위치할 수 있다.
상기 의약-함유 층의 크기는 다양한 합리적인 크기에서 선택된다. 여기에서 사용되는, 합리적인 크기란 약 5 내지 20 cm2, 바람직하게는 약 7 내지 15 cm2, 가장 바람직하게는 10 cm2와 같이 약 8 내지 12 cm2의 표면적인 것을 의미한다. 특히, 상기 표면적은 피부 또는 점막과 접촉하거나 그에 가까이 근접한 면적이다.
본 발명에 따르면, 호르몬에 대하여 최소화된 용해도를 갖는 의약-함유 층이 스테로이드계 호르몬의 충분한 피부 침투를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에서, 상기 의약-함유 층은 그의 게스토덴에 대한 용해도를 정의하는 것으로 특징된다. 특히, 상기 피부 침투 속도는 피부 침투 증진인자를 도입할 필요없이 충분하다. 예를 들면, 본 발명의 스테로이드계 호르몬의 피부 침투는 순환 혈액 중 스테로이드계 호르몬의 치료적 유효량, 예를 들면 호르몬의 피임 유효량의 결과를 가져온다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
따라서, 본 발명은 첫 번째 국면에서 예를 들면 게스토덴 또는 그 유도체와 같은 프로게스틴 등의 스테로이드계 호르몬의 경피 전달용 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 의약-함유 층 및 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하며, 상기 의약-함유 층은 상기 의약-함유 층의 3 중량％ 이하의 게스토덴에 대한 용해도를 갖는다. 상기 조성물은 선택적으로 에스트로겐을 포함한다.
그 일부 구현예에서, 의약-함유 층의 게스토덴에 대한 용해도는 상기 의약-함유 층의 2.5 중량％ 이하, 바람직하게는 2.0％ 이하, 예를 들면 1.8％ 이하이다. 원칙적으로, 상기 용해도는 매우 낮을 수 있지만, 상기 용해도의 최저 수준에 있어서 임계 수준은 상기 의약-함유 층에서 게스토덴의 약 0.1％, 예를 들면 약 0.2％, 0.3％, 0.5％, 0.7％, 0.8％, 0.9％ 또는 1 중량％이다. 상기 의약-함유 층의 게스토덴에 대한 용해도는 약 0.1％ 내지 3％, 예를 들면 약 0.2％ 내지 3％, 0.4％ 내지 3％, 0.5％ 내지 3％, 0.8％ 내지 3％ 또는 1％ 내지 3％의 범위인 것으로 일반적으로 생각된다. 또 다른 구현예에서, 상기 범위의 상한은 3 중량％가 아니며, 2.5％, 2.2％ 또는 2.0％와 같이 더 낮다.
여기에서 사용되는 "게스토덴"이라는 용어는 게스토덴(13β-에틸-17α-에티닐-17β-히드록시-4,15-고나디엔-3-온), 그의 유도체 또는 그의 혼합물, 예를 들면 상기 유도체의 혼합물 또는 게스토덴과 유도체의 혼합물을 의미하는 것을 나타낸다. 상기 유도체는 에테르, 에스테르, 아세탈 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 같이, 17β-히드록시 기의 유도체일 수 있다. 예를 들면, 알카노일 기에 2 내지 8 개의 탄소원자를 갖는 알카노에이트를 포함하는, 아실 기에 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 에스테르.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 게스토덴의 에스테르는 게스토덴 프로피오네이트, 게스토덴 발레레이트, 및/또는 게스토덴 카프로네이트이며, 이는 미국 특허 제 5,858,394 호에 기재되어 있다.
언급된 바와 같이, 본 발명자들은 본 발명의 적합한 의약-함유 층이 상기 의약-함유 층의 3 중량％ 이하의 스테로이드계 호르몬(예, 게스토덴)에 대한 용해도를 갖는 것임을 발견하였다.
"의약-함유 층의 3 중량％ 이하의, 게스토덴에 대한 용해도"와 같은 스테로이드계 호르몬에 대한 용해도"라는 어구는, 시각적으로 투명한 용액을 생성하는 특정 의약-함유 층에 용해될 수 있는 게스토덴과 같은 스테로이드계 호르몬의 양을 특징짓는 것을 의미한다. (~에 대한 용해도)라는 용어는 의약-함유 층 중 게스토덴과 같은 호르몬의 실제 농도를 의미하는 것으로 이해되어서는 아니된다. 후술하는 바와 같이, 의약-함유 층 중 호르몬의 총 농도는 상기 의약-함유 층의 3 중량％ 이상 또는 이하일 수 있다. 또한, 상기 의약-함유 층 중 호르몬의 총 농도는 포화 또는 아포화된 수준으로 상기 호르몬을 포함하는 의약-함유 층을 가져올 수 있다.
게스토덴과 같은 호르몬에 대하여 특정의 용해도를 갖는 의약-함유 층을 선택하기 위해서, 그 호르몬이 완전히 용해되고 수득되는 의약-함유 층이 시각적으로 투명한지 여부를 결정하도록 다음의 시험이 수행될 수 있다.
하나의 시험 방법은 상기 호르몬이 완전히 용해되어 고체 입자가 육안으로 또는 25X의 배율을 갖는 현미경을 이용하여 검출되지 않는지 여부를 결정하는 것이다.
또 하나의 방법은 다음 방법에 의해 호르몬에 대한 상기 의약-함유 층의 용해도를 실제적으로 측정하는 것이다. 상기 방법은 완전히 용해된 형태로 호르몬을 포함하는 의약-함유 층으로부터 및 호르몬이 부분적으로 용해되어 있는 의약-함유 층으로부터 호르몬의 방출 속도 상수를 결정하는 것에 근거한다.
상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
첫 번째로, 다양한, 예를 들면 증가하는 양의 호르몬을 갖는 동일한 의약-함유 층을 제조한다. 일반적으로, 적어도 3 개의 다양한 의약-함유 층은 상기 호르몬을 상기 의약-함유 층 내에 완전히 용해된 형태로 함유해야 하고, 적어도 3 개의 의약-함유 층은, 예를 들어 상기 호르몬이 고체 입자의 형태인, 부분적으로 용해된 호르몬을 함유해야 한다.
제조 방법과 관련하여, 다음 단계들이 뒤따를 수 있다. 접착제 층을 제조하기 위해 당 분야에 공지된 임의의 다른 방법들도 적절할 수 있다:
- 의약 물질을 적절한 용매에 용해 또는 현탁시킨다.
- 중합체, 선택적으로 점착부여제 및 다른 부형제를 적절한 용매에 용해시킨다.
- 상기 두 용액을 교반하면서 합하여 균질한 혼합물을 수득한다.
- 상기 혼합물을 적절한 두께로 박리 라이너 상에 피복하고 가열 하에 건조시켜 용매를 증발시킨다.
- 수득되는 라미네이트를 백킹 포일로 덮는다.
두 번째로, 유럽 약전(Ph. Eur 2.9.4. 경피 패치에 대한 용해 시험) 또는 미국 약전(USP 26, <724> 의약 방출, 장치 5 (원판 위의 패들))의 관련 부분에 주어진 장치 및 시험 조건을 이용하여 상기 의약-함유 층으로부터 의약의 방출 속도를 시험한다.
- 정의된 면적을 갖는 시료를 상기 의약-함유 층으로부터 절단한다.
- 박리 라이너를 제거한 후, 32℃ ± 0.5℃에서 평형된 적절한 용해 매질로 미리 채운 용기에 상기 시료를 넣는다 (상기 언급된 약전에 기재된 대로). 상기 의약-함유 층이 상기 용해 매질과 접촉되어야 한다. 용매 매질의 시료는 소정의 시간 간격에 채취되고 상기 용해 매질에 용해된 호르몬의 양은 HPLC 또는 다른 적절한 정량화 방법을 이용하여 측정된다. 상기 용해 매질은 침강 조건을 보장하는 것들로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 적합한 용해 매질은 30 중량％ 이하의 에탄올, 이소프로판올 및 디옥산과 같은 유기 용매를 함유하는 수용액이다.
세 번째로, 두 종류의 의약-함유 층으로부터 호르몬의 방출 속도를 다음과 같이 측정한다:
- 각각의 의약-함유 층의 면적 단위 당 방출되는 호르몬의 양을 상기 언급된 용해 데이터 및 상기 의약-함유 층의 비표면적으로부터 계산한다.
- 각각의 의약-함유 층에 대한 방출 속도 상수는 면적 단위 당 호르몬의 양에 대한 적어도 3 개의 데이터 지점 대 시간의 제곱근의 선형 회귀 분석에 의해 수득된 기울기로 결정된다.
- 각각의 의약-함유 층에 대한 방출-속도 상수를 상기 의약-함유 층 중 호르몬의 농도에 대하여 플롯한다. 다음, 완전히 용해된 호르몬을 갖는 의약-함유 층에 대하여 및 부분적으로 용해된 호르몬, 즉 호르몬의 고체 입자가 존재하는 의약-함유 층에 대하여 별도로 선형 회귀 분석을 수행한다. 상기 두 회귀선은 하나의 점에서 서로 교차할 것이다. 상기 두 회귀선의 교차 지점에서 판독될 수 있는 호르몬의 농도가 상기 호르몬의 의약-함유 층 중 "용해도"를 나타낸다.
"의약-함유 층"이라는 용어는 스테로이드계 호르몬이 존재하는 경피 조성물 또는 계의 부분을 나타내는 의미이다. 상기 의약-함유 층은 반-고체 또는 고체 형태일 수 있고, 상기 층에 직접 조제된 호르몬을 포함한다. 본 발명의 호르몬은 상기 호르몬의 농도 및 물리화학적 성질에 따라 그 안에 분산되거나, 부분적으로 분산되거나, 부분적으로 용해되거나 완전히 용해될 수 있다. 상기 의약-함유 층은 겔 또는 액체의 형태인 것을 의미하지는 않는다. 의도적으로, 상기 의약-함유 층은 피부 또는 점막과 직접 접촉하는 것을 의미한다. 그러나, 일부 구현예에서는, 상기 의약-함유 층과 피부 또는 점막의 사이에 위치한, 소위 의약-비함유 층이라고 하는 추가의 층이 존재한다.
언급된 바와 같이, 본 발명에 따르는 조성물은 피부 침투 증진인자를 반드시 포함하지 않는다. 따라서, 본 발명의 일부 구현예에서, 상기 의약-함유 층은 피부 침투 속도 증진인자의 존재를 배제하며, 이는 상기 의약-함유 층이 피부 침투 속도 증진인자를 포함하지 않는 성분들로 주로 구성되는 것을 의미한다. 이는 예를 들면 2％ 미만, 즉 1％ 미만, 바람직하게는 0.5％ 미만, 즉 0.2％ 미만, 0.1 중량％ 미만의 상기 의약-함유 층이 피부 침투 증진인자로 구성됨을 의미한다.
본 발명에 따르면, 적절한 의약-함유 층의 선택이 피부 침투를 수행한다. 상기 적절한 의약-함유 층은 바람직하게는 중합체 또는 중합체의 혼합물로 제조된다. 상기 중합체는 접착 성질을 가지거나 두드러진 접착 성질을 갖지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 의약-함유 층은 소위 감압 접착제 층이다.
원칙적으로 게스토덴에 대한 상기 용해도의 결과를 가져오는 중합체의 임의 혼합물이 적용될 수 있다. 즉, 본 발명의 하나의 구현예에서 상기 의약-함유 층은 접착 성질을 갖거나 갖지 않을 수 있는 적어도 1종의 중합체를 포함한다. 전형적으로, 그러한 중합체는 탄화수소 중합체, 폴리실록산, 폴리-아크릴레이트 또는 이들의 혼합물의 종류의 생물학적으로 허용되는 친지질 중합체이다. 바람직하게는, 상기 중합체는 상기 의약-함유 층의 3 중량％ 이하의, 게스토덴에 대한 용해도를 갖는 의약-함유 층을 형성하는 탄화수소 중합체, 폴리실록산 및/또는 폴리아크릴레이트에서 선택될 수 있다.
중합체의 양은 어느 정도 결정적인 변수이다. 적절한 양은 사용되는 중합체 및 스테로이드계 호르몬의 실제 종류에 의존할 수 있다. 일반적으로, 중합체의 양은 의약-함유 층의 적어도 1 중량％, 예를 들면 적어도 5％, 10％, 15％ 또는 20％이다. 그러나, 바람직하게 상기 중합체는 상기 의약-함유 층의 적어도 25％, 30％, 35％, 40％, 45％, 50％, 55％, 60％, 65％, 70％, 75％ 또는 적어도 80 중량％의 양으로 상기 의약-함유 층에 존재한다. 달리 말하면, 상기 중합체는 상기 의약-함유 층의 약 1 내지 99 중량％, 예를 들면 약 5 내지 99％, 10 내지 99％, 15 내지 99％ 또는 20 내지 99％의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 중합체는 상기 의약-함유 층의 약 15 내지 99％, 예를 들면 약 15 내지 90％, 15 내지 85％ 또는 15 내지 80％, 예를 들면 약 20 내지 85％, 20 내지 75％, 예를 들면 약 25 내지 85％, 25 내지 75 중량％의 양으로 상기 의약-함유 층에 존재한다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 특정 국면은 게스토덴 또는 그의 유도체와 같은 스테로이드계 호르몬, 및 선택적으로 에스트로겐의 경피 전달을 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은
- 적어도 1종의 게스토덴 또는 그의 유도체와 같은 스테로이드계 호르몬, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용되는 성분 또는 담체;
- 바람직하게는 상기 의약-함유 층의 약 15 내지 99 중량％의 양의 중합체 또는 중합체 혼합물을 포함하는 의약-함유 층을 포함하며,
여기에서 상기 중합체는 상기 의약-함유 층의 3 중량％ 이하의, 상기 스테로이드계 호르몬에 대한 용해도를 갖는 의약-함유 층을 형성하는, 탄화수소 중합체, 폴리실록산, 폴리-아크릴레이트 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택된다.
언급된 바와 같이, 탄화수소 중합체와 같은 중합체의 더욱 비-극성인 종류를 포함하는 접착제 층이 폴리아크릴레이트 같은 극성 종류의 중합체보다 우수한 것으로 밝혀졌다 (실시예 2). 따라서 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 의약-함유 층은 중합체로서, 바람직하게는 폴리이소부틸렌, 폴리부텐, 폴리이소프렌, 폴리스티렌, 스티렌 이소프렌 스티렌 블럭 중합체, 스티렌 부타디엔 스티렌 블럭 중합체 및/또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있는, 탄화수소 중합체를 포함한다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 일부 구현예에서, 상기 의약-함유 층은 접착제이다. 우선적으로, 상기 의약-함유 층의 중합체는 점착부여제와 같은 추가의 점착성 물질이 필요하지 않도록 적합한 접착 성질을 갖는다. 상기 의약-함유 층의 접착 강도를 개선할 필요가 있다고 생각될 경우에, 상기 층은 점착부여제를 더 포함한다.
"점착부여제"라는 용어는 접착성 층의 피부 또는 점막에 대한 접착 강도를 개선하는 물질을 나타낸다.
점착부여제의 예는 탄화수소 수지, 로진 수지 및 테르펜 수지에서 선택된다. 탄화수소 수지의 예는 엑손모빌로부터 에스코레즈(Escorez(R))라는 상품명 하에; 이스트만(Eastman)으로부터 레갈라이트(Regalite(R)), 피코택(Piccotac(R)) 및 피코(Picco(R))라는 상품명 하에 또는 BP로부터 인도폴(Indopol(R))이라는 상품명 하에 시판된다. 본 발명에 따르는 경피 시스템에 적합한 로진 에스테르의 예는 수소화된 목재 로진의 에스테르, 예를 들면 수소화된 목재 로진의 펜타에리트리톨 에스테르, 부분적으로 수소화된 목재 로진의 에스테르, 예를 들면 부분적으로 수소화된 목재 로진의 펜타에리트리톨 에스테르, 목재 로진의 에스테르, 개질된 목재 로진의 에스테르, 부분적으로 이량체화된 로진의 에스테르, 탈 오일 로진의 에스테르, 이량체화된 로진의 에스테르 및 유사한 로진, 및 이들의 조합 및 혼합물을 포함한다. 그러한 로진 에스테르는 포랄(Foral(R)), 포랄린(Foralyn(R)), 펜탈린(Pentalyn(R)), 퍼말린(Permalyn(R)) 및 스테이벨라이트(Staybelite(R))라는 상표명 하에 시판된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 의약-함유 층은 점착부여제를 펜타에리트리톨 에스테르와 같은 로진 에스테르의 형태로 포함한다.
상기 점착부여제는 상기 의약-함유 층 중 스테로이드계 호르몬의 상기 임계 용해도가 현저하게 영향받지 않는 한 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 즉, 점착부여제는 상기 의약-함유 층의 약 0.1 내지 95％, 예를 들면 0.5 내지 95％, 예를 들면 1％ 내지 95 중량％의 양으로 상기 의약-함유 층에 존재할 수 있다. 즉, 상기 점착부여제는 약 1 내지 85％, 1 내지 75％, 1 내지 65％, 1 내지 55％, 1 내지 50％, 1 내지 45％, 1 내지 40％ 또는 더욱 바람직하게는 약 1 내지 35％, 예를 들면 바람직하게는 1 내지 30％, 더욱 바람직하게는 1 내지 25％의 양으로 존재할 수 있다. 명백히, 의약-함유 층 중 점착부여제의 양은 상기 의약-함유 층 중 스테로이드계 호르몬의 용해도에 대하여 결정적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구현예에서, 점착부여제는 상기 의약-함유 층에 35％ 이하, 예를 들면 30％ 이하의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 점착부여제의 양은 상기 의약-함유 층 중량의 25％ 이하, 예를 들면 20％ 또는 15％ 이하, 더욱 바람직하게는 10％, 7％, 5％ 이하의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 특정 국면은 게스토덴 또는 그의 에스테르 및 선택적으로 에스트로겐의 경피 전달을 위한 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은
- 적어도 1종의 스테로이드계 호르몬, 예를 들면 게스토덴, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 성분(들) 및/또는 담체(들);
- 바람직하게는 상기 의약-함유 층의 약 15 내지 99 중량％의 양인 중합체 또는 중합체 혼합물 (상기 중합체는 바람직하게는 탄화 수소 중합체, 폴리실록산, 폴리-아크릴레이트 및 그의 혼합물, 가장 바람직하게는 탄화수소 중합체 (폴리이소부틸렌, 폴리부텐, 폴리이소프렌, 폴리스티렌, 스티렌 이소프렌 스티렌 블럭 중합체, 스티렌 부타디엔 스티렌 블럭 중합체 및/또는 그의 혼합물)로 구성되는 군에서 선택된다. 언급된 바와 같이 상기 의약-함유 층은 상기 언급된 것과 같은 게스토덴에 대한 용해도를 갖는다); 및
- 상기 의약-함유 층의 85 중량％ 이하의 양인 점착부여제; 및
- 선택적으로 에스트로겐으로 주로 구성되는 의약-함유 층을 포함한다.
언급된 바와 같이, 의약-함유 층은 게스토덴에 대한 용해도 기준이 부합하는 층을 형성하는 성분으로 구성되어야 한다. 바람직하게는, 상기 기준은 상기 의약-함유 층이 중합체 또는 중합체의 혼합물 및 선택적으로 점착부여제와 함께 본 발명의 호르몬으로 주로 구성될 경우에 부합된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 적합한 중합체는 친지질성이고 실질적으로 임의의 유리된 친수성 기가 존재하지 않는다. 즉, 임의의 적합한 탄화수소 중합체, 폴리실록산 또는 폴리-아크릴레이트가, 유리된 친수성 작용기, 예를 들면 카르복실-, 에스테르-, 히드록시-, 아미노-, 아미드, 할로겐- 또는 술포- 기와 같은 제한된 양의 작용기를 측쇄에 갖는 중합체로부터 선택된다. 그러므로, 일부 구현예에서, 상기 중합체는 주로 폴리-아크릴레이트를 배제하며, 그 중 일부는 유리된 카르복실 및/또는 히드록실 기를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 중합체는 탄화수소 중합체, 폴리-실록산 또는 2 종류의 중합체의 혼합물이다. 언급된 바와 같이, 탄화수소 형 중합체는 카르복실-, 에스테르-, 히드록시-, 아미노-, 아미드, 할로겐- 또는 술포- 기와 같은 친수성 작용기가 측쇄에 실질적으로 없는 비-극성 종류의 중합체이다. 그러므로 가장 바람직한 구현예에서, 상기 중합체는 탄화수소 중합체이다.
과도한 탄화수소 중합체가 고분자량 및 저분자량 또는 이들의 혼합물의 양자로 존재한다. 전형적으로, 상기 탄화수소 중합체는 폴리이소부틸렌, 폴리부텐, 폴리이소프렌, 폴리스티렌, 스티렌 이소프렌 스티렌 블럭 중합체, 스티렌 부타디엔 스티렌 블럭 중합체 또는 이들의 혼합물의 형태이다. 고분자량 중합체의 분자량(적어도 폴리이소부틸렌에 관한)은 통상적으로 500,000 내지 2,000,000 Da의 범위 내인 한편, 저분자량의 것은 약 20,000 내지 100,000 Da의 범위이다. 전형적으로, 그러한 중합체는 고분자량 중합체 및 저분자량 중합체의 혼합물을 포함하며, 여기에서 전체 혼합물 중 총 혼합물 중 저분자량 폴리이소부틸렌의 양은 적어도 50％이다.
바람직한 구현예에서, 상기 탄화수소 중합체는 폴리이소부틸렌, 폴리부텐, 폴리이소프렌, 가장 바람직하게는 폴리이소부틸렌이다.
본 발명의 일부 구현예에서 상기 중합체는 이소프렌 공중합체를 배제한다.
폴리-실록산은 전형적으로 유리된 실라놀 기 또는 또는 말단-보호된(endcapped) 실라놀 기를 갖는 고분자량 폴리디메틸실록산이다 (Bio-PSA(R)).
상기 언급된 것과 같이 일부 구현예에서 배제되거나 최소의 양으로 사용될 수 있는 폴리-아크릴레이트이 전형적인 예는 아크릴계 에스테르의 단독 중합체, 두 종류 이상의 아크릴계 에스테르 단위로 된 공중합체 또는 아크릴계 에스테르 또는 다른 작용성 단량체의 공중합체에서 선택된 중합체를 포함한다. 아크릴계 에스테르는 부틸 메타크릴레이트, 펜틸 메타크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 헵틸 메타크릴레이트, 옥틸 메타크릴레이트, 노닐 메타크릴레이트, 데실 메타크릴레이트를 비제한적으로 포함한다. 예를 들면, 에틸렌/에틸아크릴레이트 공중합체, 폴리메타크릴레이트 중합체 및 폴리실록산-폴리메타크릴레이트 공중합체. 언급된 바와 같이, 친수성 작용기를 함유하는 작용성 단량체, 예를 들면 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트 등, 및 메타크릴레이트, 디메틸메타크릴아미드와 같이 아미드 기를 함유하는 단량체는 적합한 중합체로서 배제될 수 있다.
또한, 같은 이유로 폴리알킬렌(폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌), 폴리아세테이트 (에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체), 폴리비닐렌 (폴리비닐리덴 클로라이드, 에틸렌-비닐 알코올 공중합체, 에틸렌-비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐피롤리돈) 폴리카보네이트, 셀룰로오스 중합체(메틸 또는 에틸 셀룰로오스 유도체, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 에스테르)는 본 발명에 따르는 적절한 중합체가 아닐 수 있으며 본 발명의 일부 구현예에서 배제되거나 적어도 제한된 양으로 사용된다. 그러나 이러한 배제가 상기 조성물의 다른 층 또는 부분에서 상기 중합체의 사용을 막는 것은 아니다.
더 나아가서, 일부 구현예에서, 상기 의약-함유 층은 폴리비닐피롤리돈과 같은 결정화 저해제, 메틸 또는 에틸 셀룰로오스 유도체 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물과 같은 셀룰로오스 중합체를 포함하지 않거나 적어도 제한된 양으로만 포함한다.
또한 일부 구현예에서, 디메틸-이소소르비드와 같은 가용화제가 상기 의약-함유 층에 존재하지 않거나 적어도 제한된 양으로만 존재한다.
"제한된 양"이라는 용어는 문제의 중합체 또는 가용화제가 상기 의약-함유 층 중 10％ 미만, 예를 들면 상기 층의 8, 5, 3, 2, 1, 0.5 또는 0.2 중량％ 미만의 농도로 존재함을 의미한다.
언급된 바와 같이, 피부 침투 증진인자 및/또는 투과 증진인자를 도입하지 않고 스테로이드계 호르몬의 충분한 피부 침투를 제공하는 것이 가능하였다. 즉, 본 발명의 흥미로운 구현예에서, 피부 침투 증진인자 및/또는 투과 증진인자가 의약-함유 층에서 배제되거나 제한된 양으로 상기 의약-함유 층에 존재하며, 이러한 양은 상기 의약-함유 층 중량의 5％ 미만, 예를 들면 4％, 3％, 2％, 1％, 0.5％ 또는 0.2％ 미만이다.
"피부 침투 증진인자" 및 "투과 증진인자"라는 용어는 본 발명에서 상호교환가능한 용어임을 의미하며, 사용자의 피부에 의약과 함께 투여될 경우 활성 의약에 대한 향상된 피부 침투/투과를 제공하는 화합물을 나타낸다. 경피 조성물에서 침투/투과 증진인자는 의약-함유 층에서 의약의 열역학적 활성을 변화시킬 것이고, 그럼으로써 긍정적이거나 부정적인 "추진(push)" 작용을 선도할 것이다. 뿐만 아니라, 일부 침투/투과 증진인자는 각질 층의 고도로 질서있는 세포간 지질 구조 내로 침투하여 지질 아실 사슬 이동성을 증가시킴으로써 그 저항을 감소시키고 따라서 "당기는(pull)" 작용을 제공하는 것으로 생각될 수 있다.
물질의 임의의 피부 침투/투과 증진 효과는 침투 증진인자를 갖거나 갖지 않는 동일한 조성물을, 예를 들면 털이 없는 생쥐 피부 등을 사용하여 시험하면 인지될 수 있다. 당업자는 그러한 시험 방법을 알고 있다.
전형적인 침투/투과 증진인자는 다음에 나열된 화합물의 군에 포함된다:
- 약 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 1가 알코올과 같은 알코올류, 예를 들면 에틸, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 옥타닐 데카닐 및/또는 벤질 알코올; 1,2-프로판디올과 같은 2가 알코올, 글리세린, 소르비톨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가 알코올; 8 내지 18 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 지방 알코올, 예를 들면 카프릴-, 데실-, 라우릴-, 2-라우릴-, 미리스틸-, 세틸-, 스테아릴-, 올레일-, 리놀레일- 및 리놀레닐알코올.
- 8 내지 18 개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산과 같은 지방산, 예를 들면 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 팔미트산, 트리아세틴, 아스코르브산, 판테놀, 부틸화된 히드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페릴 리놀레이트. 여타 지방산들은 발레리안산(valerian acid), 카프론산, 카프릴산, 펠라르곤산(pelargon acid), 카프린산, 이소발레리안산, 네오펜탄산, 네오헵탄산 및/또는 이소스테아린산을 비제한적으로 포함한다.
- 에스테르, 예를 들면 지방족 에스테르 에틸 아세테이트, 젖산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르, 화학식 CH3--(CH2)n--COOR의 지방산 에스테르 (식 중, n은 8 내지 18이고, R은 최대 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기임), 예를 들면 라우르산, 미리스트산, 스테아르산 및 팔미트산의, 예를 들면 상기 산의 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, sec-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르와 같은 지방산 에스테르, 또는 화학식 R'OCO(CH2)mCOOR'(식 중, m은 4 내지 8의 수이고, R'은 각 경우에 최대 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기임)의 디카르복실산 디에스테르, 예를 들면 프로필 올레이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리콜 팔미테이트, 글리콜 라우레이트, 도데실 미리스테이트, 이소프로필 미리스테이트 및 글리콜 스테아레이트. 적합한 디카르복실산 디에스테르는 예를 들면 디이소프로필 아디페이트, 디이소부틸 아디페이트 및 디이소프로필 세바케이트이다.
- 에테르, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (2) 올레일 에테르 및 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르를 포함하는 지방족 알코올(예를 들면 세틸, 라우릴, 올레일 및 스테아릴)의 폴리에틸렌 글리콜 에테르.
- 알칸, 예를 들면 6 내지 17 개의 탄소 원자로 된 사슬 길이를 갖는 알칸.
- 아미드, 예를 들면 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 디메틸 라우르아미드, 디메틸 라우릴아미드 및/또는 지방산 아미드 및 그들의 유도체.
- 아미드, 예를 들면 고리형 우레아, 도데실-우레아, 디페닐-우레아 및/또는 알란토인과 같은 긴 지방족 사슬, 또는 방향족 아미드, 우레아 및 우레아 유도체를 갖는 아미드.
- 아미노산.
- 아미노 아세테이트의 유도체와 같은 아미노 아세테이트, 예를 들면 도데실-N,N-디메틸아미노아세테이트 및 도데실-2-메틸-2-(N,N-메틸아미노아세테이트), 데실-2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트, 데실-2-(N,N-디메틸아미노)-부티레이트, 옥틸-2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트, 및/또는 도데실-(N,N-디메틸아미노페닐아세테이트.
- 아존 유도체, 예를 들면 1-도데실아자시클로헵탄-2-온 유도체, 아자시클로알칸온 유도체 및/또는 헥사메틸렌라우라미드 유도체.
- 알파, 베타 및 감마 시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린.
- 글리세리드, 예를 들면 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노라우레이트 및 글리세롤 모노리놀레이트를 포함하는 모노글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜-3-라우르아미드 (PEG LR), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트 (PGML), 글리세롤 모노올레이트 (GMO), 글리세롤 모노리놀레이트 및/또는 글리세롤 모노라우레이트 (GML).
- 글리콜, 예를 들면 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 또는 프로필렌 글리콜 디프로필렌 글리콜 및/또는 트리메틸렌 글리콜.
- 오일, 예를 들면 무기, 식물성, 동물성 및 어류의 지방 및 오일, 예를 들면, 면실유, 옥수수유, 홍화씨유, 올리브 및 피마자유, 스쿠알렌 및/또는 라놀린.
- 프로필렌 글리콜과 같은 폴리올.
- 피롤리돈, 예를 들면 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 도데실-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카르복실산, N-헥실-, N-라우릴-, 4-카르복시-, 4-카르복시탄소 유도체, 3-히드록시-N-메틸-2-피롤리돈, N-파네실(farnesyl)-2-피롤리돈, N-(2(데실티오)에틸)-2-피롤리돈 및/또는 N-(2-히드록시에틸)-2-피롤리돈.
- 술폭시드 유도체와 같은 술폭시드류, 예를 들면 메틸옥틸-술폭시드, 디메틸-술폭시드 (DMSO), 헥실메틸-술폭시드 (헥실-MSO) 및/또는 데실메틸-술폭시드 (데실-MSO).
- 계면활성제, 예를 들면 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 옥타데실트리메틸암모늄클로라이드, 세틸피리디늄클로라이드 및/또는 동등한 양이온성 화합물과 같은 양이온성 계면활성제, 소듐 라우릴 설페이트 및/또는 소듐 도데실 설페이트와 같은 화합물을 비제한적으로 포함하는 황산염 등의 음이온성 계면활성제, 및 폴리소르베이트, 소르비탄-모노팔미테이트 및/또는 소르비탄-폴리올레이트를 비제한적으로 포함하는 소르비톨의 에스테르 및 소르비톨 무수물과 같은 비이온성 계면활성제.
- 테르펜, 케톤 및 산화물.
프로게스틴 같은 스테로이드계 호르몬 외에, 1종 이상의 중합체, 1종 이상의 점착 부여제 및 선택적으로 에스트로겐, 의약-함유 층 또는 조성물의 다른 부분은 안정화제, 염료, 안료, 비활성 충진재, 노화방지제, 산화방지제, 엘라스토머, 열가소성 물질 및 여타 당 분야에 공지된 경피 조성물의 통상적인 성분들을 또한 함유한다. 바람직하게는, 상기 조성물 또는 적어도 상기 의약-함유 층은 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및/또는 디메틸-이소소르비드를 포함하지 않거나 제한된 양(상기 의약-함유 층 중량의 1％, 0.8％, 0.5％, 0.2％ 또는 0.1％ 미만)으로만 포함한다.
본 발명의 조성물은 투명하거나 적어도 매우 흥미로운 구현예에서 투명하며, 이는 피부가 상기 의약 전달 계를 통해 육안으로 검사될 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 상기 의약-함유 층은 의약(여기에서는 프로게스틴)이 상기 의약-함유 층에 완전히 용해되어 있는 단일상의 계임을 말한다. 단일상 계의 성질은 후술하는 시험 방법에 의해 의약-함유 층의 기계적 신장에 의해 확인될 수 있다.
의약-함유 층은 또한 균질인 것으로 특징된다. "균질"이라는 용어는 그 매트릭스가 하나의 중합체 상으로 이루어진 단일상의 계를 표현하기 위해 사용된다. 상기 계는 적어도 2 개의 중합체 상으로 이루어진 다상의 계로부터 구별될 수 있다. 대부분의 경우 다상의 계는 그들의 불투명한 외관에 의해 시각적으로 감지될 수 있다. 불투명한 외관은 상기 중합체 상의 회절 지수의 차이로 인한 빛의 회절에 의해 초래된다. 단일상의 계를 검출하기 위한 다른 방법들은 현미경 또는 레올로지 방법 또는 중합체 박막을 기계적으로 신장시키는 것에 의한다. 기계적으로 신장시키는 도중 다상의 계로 이루어진 중합체 박막은 시각적으로 판단되는 바와 같이 불투명해진다.
즉, 요약하면 본 발명의 흥미로운 구현예는
i) 게스토덴 또는 그의 유도체와 같은 프로게스틴; 및
ii) 폴리이소부틸렌, 폴리부텐, 폴리이소프렌, 폴리스티렌, 스티렌 이소프렌 스티렌 블럭 중합체, 스티렌 부타디엔 스티렌 블럭 중합체 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택된 중합체를 포함하는 의약-함유 층을 포함함이 이해되어야 한다.
그의 또 다른 흥미로운 구현예에서, 상기 의약-함유 층은 다음의 변수로 특징되며, 이는 단일의 변수로서 존재하거나 변수들의 조합으로 존재할 수 있다;
? 의약-함유 층은 상기 의약-함유 층의 3 중량％ 이하의, 게스토덴에 대한 용해도를 갖는다;
? 상기 의약-함유 층은 디메틸이소소르비드를 배제하거나 상기 층의 0.5 중량％ 미만의 양으로 디메틸이소소르비드를 함유한다;
? 상기 의약-함유 층은 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필셀룰로오스를 배제하거나 상기 층 중량의 2％ 미만의 양으로 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필셀룰로오스를 함유한다;
? 상기 의약-함유 층은 상기 층에 완전히 용해된 프로게스틴(게스토덴 또는 그의 에스테르)을 함유한다;
? 의약-함유 층은 상기 의약-함유 층의 0.5 내지 3 중량％의 양으로 게스토덴 또는 그 에스테르를 포함한다;
? 상기 의약-함유 층은 투명하다;
? 상기 의약-함유 층은 균질하다;
? 상기 의약-함유 층은 단일상이다;
? 상기 의약-함유 층은 피부 침투 증진인자를 배제하거나 상기 층의 2 중량％ 미만의 양으로 함유한다;
? 상기 의약-함유 층은 상기 층의 약 15 내지 99 중량％의 양으로 상기 중합체를 포함한다;
?상기 의약-함유 층은 로진 에스테르와 같은 점착부여제를 상기 의약-함유 층의 85 중량％ 이하의 양으로 포함한다;
언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 선택적으로 에스트로겐과 조합된, 게스토덴과 같은 프로게스틴 등의 스테로이드계 호르몬의 피임 유효량을 전달하는 것을 특징으로 한다. 프로게스틴이 게스토덴 또는 그의 유도체인 구현예에서, 상기조성물은 적어도 25 μg/cm2*24h의 게스토덴 및/또는 그 유도체의 생체 외 털이 없는 생쥐 피부 투과 속도를 제공하는 것으로 특징될 수 있다. 달리 말하면, 상기 조성물은 게스토덴 및/또는 그 유도체를 1일 당 약 40 내지 70 μg의 양으로 전달하는 의약-함유 층을 갖는 것으로 특징될 수 있다.
본 발명의 조성물에 의약으로서 게스토덴 또는 그의 유도체만이 사용될 수 있는 것은 아니다. 디에노게스트, 드로스피레논, 레보르노르게스트렐, 시프로테론아세테이트, 테트라히드로디에노게스트, 노레티스테론, 노레티스테론아세테이트, 데소게스트렐, 3-케토-데소르게스트렐, 노르게스티메이트, 리네스트레놀, 메드록시-프로게스테론아세테이트, 노르게스트렐, 노르에티스테론에난테이트, 트리메게스톤 또는 알파 및 베타-프로게스테론 수용체 리간드와 같은 여타 프로게스틴이 게스토덴과 함께 또는 게스토덴 대신 상기 의약-함유 층에 포함될 수 있다.
언급된 바와 같이, 상기 조성물은 배란을 억제하는 데 효과적이다. 일부의 경우, 상기 조성물은 에스트로겐을 더 포함한다. 에스트로겐은 동일 의약-함유 층에서 프로게스틴과 함께 도입되거나 프로게스틴이 없는 별도의 의약-함유 층에 도입될 수 있다.
"에스트로겐"이라는 용어는 천연의 17β-에스트라디올, 및 천연 에스트로겐 및 17-알킬화된 에스트로겐의 에스테르와 같은 반-합성의 에스트로겐 유도체를 모두 포함한다. 천연 에스트로겐의 반-합성 에스테르는 예를 들면 에스트라디올-17-β-에난테이트, 에스트라디올-17-β-발레레이트, 에스트라디올-17-β-벤조에이트, 에스트라디올-17-β-운데카노에이트, 에스트라디올-16,17-헤미숙시네이트 또는 에스트라디올-17-β-시피오네이트를 포함한다. 17-알킬화된 에스트로겐의 예는 에티닐에스트라디올, 에티닐에스트라디올-3-이소프로필술포네이트, 퀴네스트롤, 메스트라놀 또는 메틸 에스트라디올이다. "에스트로겐"이라는 용어는 디에틸스틸베스트롤, 디엔에스트롤, 클로미펜, 클로로트리아네센 또는 시클로페닐(cyclofenil)과 같은 에스트로겐 활성을 갖는 비-스테로이드계 화합물을 포함할 수도 있다.
바람직한 구현예에서, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올이다.
혈액 중 호르몬의 치료적 유효량을 수득하기 위해, 의약-함유 층 중 의약의 실제 농도가 조절될 수 있다. 일반적으로 말해서, 상기 의약-함유 층은 호르몬의 치료적 유효량을 수득하기 위해 흡수되는 호르몬의 양의 과량으로 특정 호르몬을 함유해야 한다. 통상적으로, 상기 과량은 작으며, 예를 들면 호르몬의 양은 원하는/필요한 양의 호르몬의 10 배 미만, 바람직하게는 5 배 미만, 예를 들면 2 배 미만이다. 예를 들면, 사용자에게 호르몬의 전체적인 노출을 감소시키기 위해 호르몬의 양을 제한하는 것이 중요한 것으로 또한 고려된다. 그러므로, 게스토덴 또는 그 유도체와 같은 프로게스틴 등 스테로이드계 호르몬의 상기 의약-함유 층 중 적절한 농도는 상기 의약-함유 층의 약 0.5 내지 10 중량％이다. 더 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 호르몬의 농도는 약 0.5 내지 10％, 예를 들면 약 0.75 내지 5％이다. 언급된 바와 같이, 게스토덴과 같은 호르몬의 총 농도는 상기 호르몬을 포화된 또는 아-포화된 수준으로 포함하는 의약-함유 층의 결과를 가져올 수 있다. 매우 흥미로운 구현예에서, 게스토덴 또는 그 유도체와 같은 스테로이드계 호르몬의 상기 의약-함유 층 중 농도는 약 1 내지 3％, 예를 들면 1 내지 2％이다.
마찬가지로, 에스트로겐을 더 포함하는 본 발명의 일부 구현예에서, 에스트로겐은 접착제 층의 약 0.5 내지 10 중량％, 바람직하게는 약 0.75 내지 5％, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 3％, 예를 들면 1 내지 2％의 양으로 상기 의약-함유 층에 존재한다.
또한, 게스토덴 또는 그의 유도체와 같은 프로게스틴은 약 4 내지 0.5, 바람직하게는 2 내지 0.5의 범위, 예를 들면 1:1의 상기 에스트로겐에 대한 질량 비를 갖는다.
본 발명의 조성물로 조제된 게스토덴 또는 그의 유도체를 투여함으로써 지속된 시간동안 게스토덴의 비교적 높은 혈장 수준이 유지될 수 있음이 놀랍게도 발견되었다. 또한 놀랍게도, 게스토덴 또는 그 유도체 및 선택적으로 에스트로겐의 투여로부터 결과된 바와 같이 게스토덴의 혈장 윤곽 및 혈장 수준은 여성의 배란을 억제하는 데 효과적임이 발견되었다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 국면은, 선택적으로 에스트로겐과 조합된 본 발명 조성물의, 여성과 같은 암컷의 배란 억제를 위한 용도에 관한 것이다. 상기 의약이 단독으로 투여될 경우, 안정한 상태 조건에서 측정할 경우 적어도 1.0 ng/ml의 농도의 게스토덴 혈장 수준을 갖는 것으로 특징되는 게스토덴의 혈장 농도-시간 곡선이 수득된다. 다음과 같이, 본 발명의 국면은 선택적으로 에스트로겐과 조합된 게스토덴 또는 그의 유도체의 유효량을 피부 또는 점막에 국소적으로 투여하는 것을 포함하여, 상기 게스토덴을 1회 투여 시, 안정한 상태 조건에서 측정할 경우 적어도 1.0 ng/ml의 농도의 게스토덴 혈장 수준을 갖는 것으로 특징되는 게스토덴의 혈장 농도-시간 곡선이 수득되도록 하는, 여성과 같은 암컷의 배란을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
그렇지 않으면, 본 발명의 용도 및 방법은 다른 증상, 게스토덴 또는 그의 유도체와 같은 프로게스틴 또는 프로게스틴과 에스트로겐의 조합을 투여함으로써 통상적으로 치료될 수 있는 장애 또는 증상들의 치료를 위한 것이다.
그러므로, 본 발명의 일부 구현예에서, 상기 용도 및 방법은 자궁내막증, 월경 전 증후군, 갱년기 장애의 치료, 월경 주기의 조절 및/또는 월경 주기의 안정화를 위한 것임이 일반적으로 이해되어야 한다.
예를 들면, 에스트로겐을 이용한 동시적 치료없이 프로게스틴을 투여하는 것이 불규칙한 출혈 및 비정상 출혈을 치료할 수 있다. 여기에서 사용되는 "불규칙한 출혈"이라는 용어는 임신하지 않은 여성의 규칙적인 매달의 월경 기간 외의 임의의 자궁 출혈을 의미한다. 자궁 출혈은, 월경 주기 또는 월경 기간이 너무 짧거나, 너무 길거나, 너무 잦거나, 너무 뜸하거나, 규칙적인 26-30일 월경 주기 외에 해당하는 불규칙한 간격으로 나타나는 경우 불규칙한 것이다. 월경 주기는 상기 출혈의 예상된 시작일보다 15 내지 50일 이상 지연될 경우 너무 긴 것으로 분류된다. "비정상 출혈"이라는 용어는 7일 이상 지속되는 기간을 가지고, 매 1 시간 또는 2 시간보다 더 많이 교환이 필요할 정도로 충분한 위생 보호 제품을 통해 전형적으로 적시는 심한 출혈을 의미한다. 비정상 출혈은 이미 폐경기에 도달한 여성의 출혈, 에스트로겐 대체 요법의 부작용으로 인한 비정상 자궁 출혈, 통상적으로 비정상적인 응혈의 결과로서 생기는 자궁암의 증상으로서의 비정상 출혈, 유전된 출혈 장애 또는 혈소판의 수준에 영향을 주는 의학적 질병 때문인 여성의 출혈은 포함하지 않는다.
다른 구현예에서, 프로게스틴은, 게스토덴 또는 그 유도체와 같은 프로게스틴, 및 폐경기와 관련된 증상 및 질환, 예를 들면 안면 홍조, 발한 발작, 두근거림, 수면 장애, 심기의 변화, 신경과민, 불안, 기억력 감퇴, 자신감 상실, 성욕 상실, 집중력 감퇴, 정력 감퇴, 박력 감소, 과민성, 비뇨생식기 위축, 유방의 위축, 심혈관 질환, 모발 분포, 모발 두께의 변화, 피부 상태의 변화 및/또는 골다공증과 같은 갱년기 장애의 치료를 위한 에스트로겐의 조합을 포함하는 본 발명의 의약을 투여하는 등에 의해, 에스트로겐과 조합되어 투여된다. 가장 현저하게, 상기 치료는 안면 홍조, 발한 발작, 두근거림, 수면 장애, 심기의 변화, 신경과민, 불안, 비뇨생식기 위축, 유방의 위축 또는 골다공증의 예방 또는 관리를 위한 것에 관한다.
갱년기 장애의 치료와 관련하여, 에스트로겐은 에스트라디올 및 그의 에스테르, 예를 들면 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트와 같은 천연의 에스트로겐에서 선택될 수 있다. 또한, 천연 에스트로겐은 에스트론, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트 및 공역된 에퀸 에스트로겐을 포함하는 공역 에스트로겐, 예를 들면 에스트로겐 설페이트, 17β-에스트라디올 설페이트, 17α-에스트라디올 설페이트, 에퀼린 설페이트, 17β-디히드로에퀼린 설페이트, 17α-디히드로에퀼린 설페이트, 에퀼레닌 설페이트, 17β-디히드로에퀼레닌 설페이트 및 17α-디히드로에퀼레닌 설페이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 안정한 상태 조건에서 게스토덴의 혈장 농도-시간 곡선은 적어도 1.5 ng/ml, 예를 들면 적어도 2.0 ng/ml 또는 적어도 2.5 ng/ml의 농도의 게스토덴 혈장 수준을 갖는 것으로 특징된다. 다른 흥미로운 구현예에서, 안정한 상태 조건에서 게스토덴의 혈장 농도-시간 곡선은, 바람직하게는 본 발명의 조성물 형태로 게스토덴 또는 그 유도체의 조성물을 1회 투여 후 첫 번째 6 일째에, 1 내지 8 ng/ml 범위, 바람직하게는 1.5 내지 6 ng/ml 범위의 게스토덴 혈장 수준을 갖는 것으로 특징된다.
또 다른 구현예에서, 안정한 상태 조건에서 게스토덴의 혈장 농도-시간 곡선은, 상기 의약의 단일 투여 후 18 내지 60 시간 동안 게스토덴 최대 혈장 농도를 가지며/또는 상기 의약의 단일 투여 후 5 내지 7일 동안 안정한 상태 조건에서, 투여 후 첫 번째 18 내지 60 시간 동안 수득되는 게스토덴의 최대 혈장 수준의 적어도 50％ 정도를 갖는 것으로 특징된다.
게스토덴은, 각 28일 주기 내에 게스토덴/조성물이 21일 (3주) 동안 7일 간격으로 투여된 다음 7일 (1주) 동안 게스토덴 또는 그 유도체의 투여가 없도록 28일의 주기로 반복하여 투여되는 것이 바람직하다. 즉, 게스토덴/조성물은 각 28일 주기 내에서 1, 8 및 15일째에 투여된다. 바람직하게는, 상기 1일째는 월경의 시작일이거나, 월경 시작일로부터 첫째, 둘째, 셋째, 넷째, 다섯째 또는 여섯째 날과 같이 임의의 다른 적합한 날일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 선택적으로 에스트로겐과 조합된 게스토덴은 12 주의 각 주기 내에서 11주의 연속되는 기간 동안 7일 간격으로 게스토덴/조성물을 투여한 다음 7일 (1주) 동안 게스토덴 또는 그의 유도체를 투여하지 않도록 하는 12 주 주기로 반복 투여된다.
피임 효과 및 안전성을 향상시키기 위해, 에스트로겐이 게스토덴과 동시에 투여될 수 있다. 에스트로겐은 상기 언급된 에스트로겐에서 선택될 수 있다.
이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 용도 및 방법은 여기에 정의된 것과 같은 조성물의 형태일 수 있는 게스토덴 또는 그 유도체의 적용을 포함한다. 따라서, "의약"이라는 용어는 여기에서 정의된 것과 같은 조성물을 포함한다. 또한, "의약"이라는 용어는 본 발명의 키트를 포함하는 것으로 의미된다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 게스토덴 또는 그의 유도체와 같은 프로게스틴의 경피 전달을 위한 형태로 조제된 12 주의 처치 기간을 위해 의도된 1 내지 11 투여 단위를 포함하는 키트에 관한 것이며, 상기 투여 단위는 게스토덴 및 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 의약-함유 층을 포함하고, 의약-함유 층은 상기 의약-함유 층의 3 중량％ 이하의, 상기 게스토덴에 대한 용해도를 갖는다. 상기 투여 단위는 여기에 기재된 조성물을 포함할 수 있다. 그 하나의 구현예에서, 11 투여 단위는 11 주의 기간 동안 주 1회 연속적으로 투여된 다음 1 주는 투여 단위를 투여하지 않거나 속임약을 투여한다.
다른 구현예에서, 상기 키트는 12 주의 처치 기간을 위해 의도되지만, 키트는 1 내지 9 투여 단위를 포함한다. 하나의 구현예에서, 3-투여 단위가 3 주 동안 매주 투여된 다음, 1 주는 투여 단위를 투여하지 않거나 속임약을 투여한다. 즉, 키트는 4 주의 처치 기간을 위해 의도되며 상기 키트는 1-3 투여 단위를 포함하는 것이다.
각 투여 단위에서 게스토덴 또는 그 유도체와 같은 프로게스틴의 투여량은 6-일 투여량, 7-일 투여량, 8-일 투여량, 14-일 투여량 또는 21-일 투여량에서 선택된 투여량에 해당한다. 하나의 구현예에서, 각 투여 단위는 게스토덴 또는 그 유도체를 약 0.5 내지 5 mg, 바람직하게는 1 내지 3 mg, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 2.5 mg의 투여량으로 포함한다.
상기 키트는 위에 언급된 것과 같은 에스트로겐을 더 포함할 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 에스트로겐은 게스토덴 또는 그 유도체와 같은 프로게스틴과 함께 동일 투여 단위 내에 조합되거나 별도의 투여 단위로 제공될 수 있다. 상기 키트는, 예를 들면 에스트로겐을 포함하고 게스토덴을 포함하지 않는 1 내지 30 투여 단위를 더 포함할 수도 있다. 에스트로겐은 경피 전달, 질 전달 등을 위해 조제된 투여 형태일 수 있다. 그렇지 않으면, 에스트로겐은 정제, 알약, 캡슐, 분말, 페이스트 또는 과립의 형태와 같이 에스트로겐의 경구 전달을 위해 조제된 투여 단위의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 하나의 실시예가 여기에 포함된다.
도 1. 각각 1 주 및 3 주의 2 개의 처치 주기 도중 게스토덴(GSD)의 평균 혈청 수준. 부호는 다음과 같다:
■ 주기 1, 1 주
□ 주기 2, 1 주
▲ 주기 1, 2 주
△ 주기 2, 2 주
실시예 1
패치의 제조
본 발명의 조성물을 다음과 같이 제조하였다.
첫 번째 단계에서, 380 g의 게스토덴 및 선택적으로 180 g의 에티닐에스트라디올을 적절한 용매에, 예를 들면 16.8 kg의 디옥산에 용해시켰다. 두 번째 단계에서, 폴리이소부틸렌 및 헵탄 중 로진 에스테르(Arcare(R) MA 24A)의 혼합물 약 57 kg을 칭량하였다. 첫 번째 단계의 호르몬 용액을 교반 하에 상기 중합체 용액으로 전이시키고, 균질의 용액이 수득될 때까지 교반을 계속하였다. 그렇게 수득된 의약-함유 용액을 박리 라이너 (FL 2000 75 μm PET 1S; Fa Loparex)상에 피복하고 적절한 조건 하에 건조시켰다. 다음, 상기 건조된 의약-함유 층을 코트란(Cotran(R)) 9720 (3M)과 같은 백킹 포일/층으로 적층하였다. 이렇게 하여 수득된 라미네이트를 10 cm2 크기의 패치로 분할하면, 수득되는 패치는 다음 조성을 갖는다:
게스토덴: 1.9 mg
선택적으로 에티닐에스트라디올: 0.9 mg
중합체 97.2 mg
(예를 들면 MA-24A(R) 등의 점착부여제와 조합된 폴리이소부틸렌의 형태)
박리 라이너: 10 cm2
백킹 층: 10 cm2
또 다른 실시예에서, 수득되는 패치는 상기 언급된 것과 유사하지만 에티닐에스트라디올의 양이 0.6 mg이었다.
또 다른 실시예에서, 수득되는 패치는 상기 언급된 것과 유사하지만, 접착제가 탄화수소 중합체로 구성된 듀로-택(Duro-tak(R)) 10711이었다.
실시예 2
다양한 중합체를 갖는 조성물의 피부 침투 속도
의약-함유 층 중의 중합체로서 아크릴레이트-비닐아세테이트 중합체를 가지고 6개의 조성물(A-F)을 제조하였다. 또한, 조성물 G는 의약-함유 층 중의 중합체로서 폴리이소부틸렌을 이용하여 제조하였다. 제조는 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수행되었다. 조성물의 어느 것도 피부 침투 증진인자를 포함하지 않았다.
각 조성물을 생체 외 생쥐 피부 투과 시험으로 시험하였다. 시험은 할란 바이오서비스 포 사이언스 게엠베하(Harlan Bioservice for Science GmbH, Walsrode, Germany)로부터 입수가능한 털이 없는 생쥐 피부(HsdCpb: NMRI-nu)의 피부 제제를 이용하여 수행되었다. 피부 견본의 외측 상에 시험 조성물을 부착하였다. 양자를 안쪽이 수용체 매질과 접촉하도록 하여 투과 셀 내에 두었다. HEPES 완충된 수용액을 수용체 매질로 사용하였다. 미생물 성장을 방지하도록 소듐 아지드를 가하였다. 상기 수용체 용액을 32℃에서 유지하였다. 정해진 시간 간격에 상기 수용체 용액으로부터 시료를 취하고, 게스토덴 (GSD) 및 에티닐에스트라디올(EE)의 수용체 매질 중 농도를 HPLC로 분석하였다. 그 후, 활성 물질의 계산된 양을 이용하여 면 적 및 시간 단위 당 방출된 의약의 양[μg/cm2*24h]으로 유출 속도를 계산하였다.
생체 외 피부 침투 속도에 대한 결과:
조성물 A B C D E F G
GSD
(％ w/w)		 1.9 3.9 2.1 4.2 1.9 3.8 1.9
EE
(％ w/w)		 1.0 2.0 1.1 2.1 1.0 1.9 0.9
중합체 아크릴레이트 -
비닐아세테이트, 예.
듀로택 (Durotak(R)) 387-2051		 아크릴레이트 -
비닐아세테이트, 예:
듀로택(R)
387-2051		 아크릴레이트 -
비닐아세테이트, 예:
듀로택(R)
387-2825		 아크릴레이트 -
비닐아세테이트, 예:
듀로택(R)
387-2825		 아크릴레이트 -
비닐아세테이트, 예:
듀로택(R)
87-2097		 아크릴레이트 -
비닐아세테이트, 예:
듀로택(R)
87-2097		 PIB
예:
MA-24A
GSD 투과
μg/cm2*24h		 14.8 32.8 12.6 14.3 13.5 16.7 30.9
EE 투과
μg/cm2*24h		 2.6 6.5 1.5 2.8 1.3 1.9 8.1
상기 결과는 조성물 G(폴리이소부틸렌)로부터 에티닐 에스트라디올 뿐만 아니라 게스토덴의 투과 속도가 조성물 A-F로부터의 것보다 우수함을 나타낸다.
실시예 3
피임 효과 및 약물동력학적 윤곽
배란 억제에 대한 효과, 혈청 의약 농도 및 본 발명 패치의 안전성을 선발된 모집단의 여성에서 연구하였다. 연구 디자인은 피임 스테로이드를 이용한 임상 연구에 대한 EMEA 지침의 요건을 기초로 하였다 (Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP/EWP 519/98).
연구 디자인
연구는 3 단계를 갖는다: 2회의 세척 주기를 포함하는 전처리 및 선발된 여성이 배란성임을 확인하기 위한 1회의 추가 주기. 마지막으로, 두 번째 단계는 두 주기의 처치 단계이며, 이는 1-주기 후처리 단계로 구성되는 세 번째 단계로 이어진다.
본 연구에 등록된 여성은 18 내지 35 세의 연령을 가진, 18-26 kg/m2의 정상 체중 지수 및 28일±4일의 정상적인 월경 주기를 갖는, 건강하고, 임신 중이 아니며, 흡연자가 아니고 수유 중이 아닌 여성 자원자였다. 적용 부위가 쉽고 균일하게 평가될 수 있도록 밝은 피부색을 가진 여성만이 포함되었다.
시험 패치는 0.9 mg의 에티닐에스트라디올 및 1.0 mg의 게스토덴 및 아르케어(Arcare MA-24A(R))로 된 의약-함유 층을 포함하는 패치였고, 상기 의약-함유 층은 10 cm2의 크기를 가졌다. 아르케어 MA-24A(R)은 어드헤시브 리서치(Adhesive Research)의 제품인 폴리이소부틸렌 기재 접착제이다.
연구 도중, 에스트라디올, 프로게스테론, 난포 자극 호르몬, 성 호르몬 결합 단백질, 에티닐에스트라디올, 게스토덴과 같은 내인성 호르몬의 측정을 위해 채혈하였다. 난소의 난포-같은 구조의 발생을 평가하기 위해 경질 초음파 검사를 수행하였다. 패치 접착, 적용 부위에서의 피부 반응 및 여성의 일반적인 건강 상태를 평가하였다. 질 출혈 또한 평가하였다.
전-처리 주기 도중, 혈청 프로게스테론 값의 평가에 의해, 배란 전-주기 및 5 nmol/l를 초과하는 프로게스테론 혈청 수준을 갖는 여성만을 처치 단계로 허용한 점에서, 정상적으로 자생적인 배란이 이루어졌다.
처치 단계는 2회의 월경 주기를 포함하였다. 첫 번째 주기의 첫 번째 처치는 상기 주기에서 자원자의 월경이 시작된지 1일 후에 패치를 적용함으로써 시작되었다. 총 3 개의 시험 패치를, 예를 들면 첫 번째 주기의 1, 8 및 15일째에 적용하는 등, 7 일의 간격으로 - 각 처치 주기 도중 - 각각 상이한 적용 부위에서 - 적용하였다. 각 패치를 7일 동안 착용시킨 다음, 새로운 패치로 대체하여 총 21일이 연속 사용을 완료하였다. 이는 각각이 7 일의 간격으로 적용된 총 3 개의 패치로 시작되는 다음 처치 주기 이전, 7-일의 무-처치 간격으로 이어졌다. 패치가 소실되거나 40％ 이상이 떼어진 경우, 새 패치를 적용하였다.
첫 번째 처치 주기에서 우측으로 시작한 다음 교대되는 측으로, 배꼽 아래, 하복부의 청결하고 건조한, 손상되지 않고 바람직하게는 털이 없는 피부에 패치를 적용하였다.
약물동력학적 변수의 측정
주요 약물동력학적 변수는 배란이 억제된 여성의 비율이다. 소위 후그랜드(Hoogland) 방법에 따르면, 배란은 13 mm를 초과하는 난포 성장 및 이어지는 난소 파열과 함께, 난포 파열과 동시에 일어나는 5 nmol/l를 초과하는 혈청 프로게스테론 농도를 필요로 한다. 다음과 같이, 난포가 13 mm 미만이고 혈청 프로게스테론 농도가 난포 파열 시 5 nmol/l 미만일 때 배란이 억제되었다고 한다.
약물동력학적 변수의 결정
패치-착용 기간 도중 의약 농도 시간 곡선 아래의 면적과 같은 약물동력학적 변수 AUC(0-168h), Cmax, tmax, 및 각 주기 내의 누적 인자, 예를 들면 주기 1 또는 주기 2 내에 세 번째 패치의 AUC(0-168h)/첫 번째 패치의 AUC(0-168h)에 의해 측정된 것, 또는 두 주기 사이의 누적 인자, 예를 들면 주기 2에서 세 번째 패치의 AUC(0-168h)/주기 1에서 세 번째 패치의 AUC(0-168h). 상기 AUC는 선형 마름모 규칙에 따라 계산되었다.
에티닐에스트라디올 및 게스토덴을 포함하는 에스트로겐 및 프로게스틴의 혈청 농도는 패치의 약물동력학적 평가를 위한 연구를 통해 측정되었다. 샘플링 시점은 전처리 주기의 18 일째, 및 주기 1의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22, 및 주기 2의 1일째(새로운 패치의 적용 전), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22 일째였다.
에티닐에스트라디올 및 게스토덴의 농도는 당 분야에 공지된 통상의 방법에 의해 측정되었다. 구체적으로, 에티닐에스트라디올의 농도는, 산성화된 혈청으로부터의 추출 및 연속되는 유도체화에 뒤따르는 검출 방법으로서 화학적 이온화 방식으로 질량 스펙트럼 측정을 이용하는 기체 크로마토그래피에 의해 결정되었다. 게스토덴 농도는 토끼 항혈청 및 3H-표지된 게스토덴을 이용하는 방사면역측정법에 의해 측정되었다. 항온처리 및 원심분리 후, 수득되는 침전물을 NaOH로 재용해시켰다. 상기 분석은 약 250 pg/ml의 정량화 하한을 갖는다.
결과
주요 약물동력학적 변수는 배란 억제된 여성의 비율이었다.
배란 작용은 효과적으로 억제되었다. 즉,
배란 작용 없음: 주기 1: 78％, 주기 2: 56％.
잠재적 작용: 주기 1: 15％, 주기 2: 22％.
비-활성 FLS: 주기 1: 4％, 주기 2: 없음.
활성 FLS: 주기 1: 4％ 주기 2: 22％.
연구에 걸쳐 배란된 경우는 나타나지 않았다. 6 (배란) 미만의 후그랜드 평점으로 정의되는 배란 억제는 연구를 통해 고정된 프로토콜 데이터 당 모든 자원자의 경우에 충분하였다.
프로게스테론 농도는 각 처치 주기에서 2.5 nmol/l 미만으로 적절하게 억제되었다. 혈중 평균 에스트라디올 수준은 패치가 적용된 모든 날에 20 pg/ml 아래였다.
약물동력학적 결과
모든 투여전 시료에서, 에티닐에스트라디올 (EE) 및 게스토덴 (GSD) 혈청 농도는 정량화 한계 (LOQ: EE의 경우 10 pg/ml, GSD의 경우 250 pg/ml) 미만이었다. 연구 의약을 투여한 후, EE 및 GSD 혈청 농도는 모든 대상에 있어서 적어도 168 시간 동안 정량화 가능하였다. 표 2 및 3과 도 1의 결과를 참고하라.
- 에티닐 에스트라디올 (EE)의 평균 약물동력학적 변수
약물동력학적 변수 단위
 주기 1 주기 2
1 주 3 주 1 주 3 주
Cmax pg/ml 45.6 50.4 45.2 48.0
Tmax h 48 24 48 48
AUC (0-168h) ng x h / ml 5.3 6.1 5.1 5.8
- 게스토덴(GSD)의 평균 약물동력학적 변수
약물동력학적 변수 단위
 주기 1 주기 2
1 주 3 주 1 주 3 주
Cmax pg/ml 1564 3896 2219 4416
Tmax h 144 48 96 48
AUC (0-168h) ng x h / ml 194 524 302 598
실시예 4
인체에서 폴리이소부틸렌 접착제 및 아크릴계 조성물의 비교
건강한 폐경기 후의 자원자에서 1회 투여에 따르는 3 종의 상이한 경피 패치 조성물(A-C)로부터 에티닐에스트라디올 (EE) 및 게스토덴(GSD)의 평균 1일 전달을 측정하기 위해 무작위화된 교차 연구를 수행하였다. 그 목적은 또한 정맥 내 주사의 것과 경피 적용을 비교하고자 함이다.
시험 조성물은 다음과 같았다:
조성물 A (폴리이소부틸렌)
No.1 성분명 10 cm2 패치 당 양 비고
1 에티닐에스트라디올 0.95 mg
2 게스토덴 1.9 mg
3 폴리이소부틸렌 접착제 97.15 mg MA-24A
조성물 B (폴리이소부틸렌, 조성물 A의 70％)
No. 성분명 10 cm2 패치 당 양 비고
1 에티닐에스트라디올 0.67 mg
2 게스토덴 1.33 mg
3 폴리이소부틸렌 접착제 98.00 mg MA-24A
조성물 C (아크릴레이트)
No. 성분명 10 cm2 패치 당 양 비고
1 에티닐에스트라디올 0.67 mg
2 게스토덴 1.33 mg
3 아크릴계 접착제 73.5 mg Gelva(R) 7883
4 이소프로필 미리스테이트 5.0 mg 투과 증진인자
5 코포비돈 15.0 mg 결정화 저해제
(Kollidon VA64, BASF, Germany)
본 연구는 다음 변수에 의해 수행되었다:
패치는 7-일 착용 주기/시험으로 1회 경피 투여에 의해 투여되었다. 각 시험 처리 시 패치의 제거 후 1 주간의 세척을 수행하였다. 60 μg의 EE 및 75 μg GSD의 투여량이 한 차례 정맥 내 투여되었다.
동력학 측정을 위한 혈액 시료채취는 정맥 내 투여 72 시간 후에, 및 실시예 3에 기재된 것과 같은 경피 투여 12 일 후의 기간 동안에 있었다. GSD 및 EE의 혈액 수준의 측정은 실시예 3에 준하여 수행되었다.
결과:
게스토덴의 최대 농도는 폴리이소부틸렌 조성물 A 및 B와 아크릴계 조성물의 차이를 나타내는 다음 표에 주어진다. 숫자는 게스토덴 평균 혈청 수준의 시간 진행을 나타낸다.
변수 조성물 A 조성물 B 조성물 C
Cmax [pg/ml] 2082 1995 1277
tmax [h] 168 144 156
AUC (0-7d): [h*ng/ml] 243 257 155
상기 결과는 침투 증진인자와 조합된 아크릴레이트로 된 의약-함유 층을 포함하는 조성물 C 의 의약 전달이 조성물 A 및 B 의 의약 전달보다 상당히 낮음을 나타낸다.
실시예 5
1.9 mg의 게스토덴 및 0.9 mg의 에티닐에스트라디올을 함유하며 중합체의 다양한 혼합물로 구성된 의약-함유 층을 나타낸다 (A ~ M).
중합체
브랜드명		 중합체
화학명		 A B C D E F G
포랄 85E(R) 수소화된 로진의
펜타에리트리톨 에스테르		 20.0
포랄 105E(R) 수소화된 로진의
글리세롤 에스테르		 20.0 30.0
오파놀(Oppanol)
B10 N / SFN(R) 		폴리이소부틸렌
(MW 약 40.000 돌턴)		 57.2 57.2 67.2 55.2
오파놀 B11 SFN(R) 폴리이소부틸렌
(MW 약 49.000)		 62.2
오파놀 B12 SFN(R) 폴리이소부틸렌
(MW 약 55.000 돌턴)		 62.2 62.2
오파놀 B30 SFN(R) 폴리이소부틸렌
(MW 약 200.000 돌턴)
오파놀 B100 폴리이소부틸렌
(MW 약 1.000.000 돌턴)		 20.0 20.0 12.0 12.0 20.0 12.0 15.0
오파놀 B150 폴리이소부틸렌
(MW 약 2.600.000 돌턴)
인도폴 H300 합성 폴리부텐
(MW 약 1.300 돌턴)		 10.0
인도폴 H1900 합성 폴리부텐
(MW 약 2.500 돌턴)		 23.0
인도폴 H2100 합성 폴리부텐
(MW 약 2.500 돌턴)		 23.0
에스코레즈 5300 지환족 석유 탄화수소 수지 20.0
스테이벨라이트
에스테르 3E		 수소화된 수지의 에스테르
스테이벨라이트
에스테르 5E JQ		 부분적으로 수소화된 로진의
글리세롤 에스테르
크라톤(Kraton) D1161NU 스티렌-이소프렌-스티렌
블럭 중합체
중합체
브랜드명		 중합체
화학명		 H I J K L M
포랄 85E(R) 수소화된 로진의
펜타에리트리톨 에스테르		 10.0
포랄 105E(R) 수소화된 로진의
글리세롤 에스테르		 10.0 65.0
오파놀(Oppanol)
B10 N / SFN(R) 		폴리이소부틸렌
(MW 약 40.000 돌턴)		 67.2 67.2 75.7 75.7
오파놀 B11 SFN(R) 폴리이소부틸렌
(MW 약 49.000)
오파놀 B12 SFN(R) 폴리이소부틸렌
(MW 약 55.000 돌턴)		 57.2
오파놀 B30 SFN(R) 폴리이소부틸렌
(MW 약 200.000 돌턴)		 10.0 10.0
오파놀 B100 폴리이소부틸렌
(MW 약 1.000.000 돌턴)		 10.0 10.0 15.0
오파놀 B150 폴리이소부틸렌
(MW 약 2.600.000 돌턴)		 10.8 10.8
인도폴 H300 합성 폴리부텐
(MW 약 1.300 돌턴)
인도폴 H1900 합성 폴리부텐
(MW 약 2.500 돌턴)
인도폴 H2100 합성 폴리부텐
(MW 약 2.500 돌턴)
에스코레즈 5300 지환족 석유 탄화수소 수지
스테이벨라이트
에스테르 3E		 수소화된 수지의 에스테르 10.8
스테이벨라이트
에스테르 5E JQ		 부분적으로 수소화된 로진의
글리세롤 에스테르		 25.0 10.8
크라톤(Kraton) D1161NU 스티렌-이소프렌-스티렌
블럭 중합체		 32.2

Claims (40)

  1. 게스토덴, 및 폴리이소부틸렌들로 이루어진 군에서 선택된 담체를 포함하는 의약-함유 층을 포함하고, 상기 의약-함유 층은 상기 게스토덴에 대해 의약-함유 층의 중량을 기준으로 3％ 이하의 용해도를 가지며, 게스토덴이 의약-함유 층의 0.5 내지 3 중량％ 범위의 양으로 존재하는 것인, 경피 전달용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 의약-함유 층이 탄화수소 수지, 로진 수지 및 테르펜 수지로 이루어진 군에서 선택된 점착부여제를 더 포함하는 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 점착부여제가 로진 에스테르인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 게스토덴이 의약-함유 층에 완전히 용해되어 있는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약-함유 층이 2 중량％ 미만의 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약-함유 층이 0.5 중량％ 미만의 디메틸이소소르비드를 포함하는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약-함유 층이 투명한 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약-함유 층이 2 중량％ 미만의 피부 침투(penetration) 증진인자 또는 피부 투과(permeation) 증진인자를 포함하는 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐을 더 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 에스트로겐이 의약-함유 층의 0.5 내지 10 중량％의 양으로 의약-함유 층에 존재하는 것인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 에스트로겐이 의약-함유 층의 0.75 내지 5 중량％의 양으로 의약-함유 층에 존재하는 것인 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐에스트라디올인 조성물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 게스토덴이 의약-함유 층의 1 내지 2 중량％ 범위의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 담체가 30 중량% 이상의 양으로 존재하는 1종의 폴리이소부틸렌인 조성물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 담체가 이소프렌 공중합체를 실질적으로 포함하지 않는 조성물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 여성의 배란을 억제하기 위한 것인 조성물.
  17. a) 백킹(backing) 층;
    b) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 적어도 하나의 의약-함유 층; 및
    c) 임의로, 제거가능한 박리 라이너 또는 보호층
    으로 필수적으로 이루어진 경피 치료계.
  18. 제17항에 있어서, 게스토덴이 1 내지 3 mg의 투여량으로 존재하는 것인 경피 치료계.
  19. 제17항에 있어서, 게스토덴이 1.5 내지 2.5 mg의 투여량으로 존재하는 것인 경피 치료계.
  20. 제17항에 있어서, 에스트로겐을 더 포함하며, 상기 에스트로겐에 대한 상기 게스토덴의 질량비가 4 내지 0.5의 범위인 경피 치료계.
  21. 제20항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐에스트라디올인 경피 치료계.
  22. 제21항에 있어서, 1.9 mg의 게스토덴 투여량, 0.9 mg의 에티닐에스트라디올 투여량, 및 97.2 mg의 폴리이소부틸렌을 점착부여제와 조합하여 함유하는 경피 치료계.
  23. 제21항에 있어서, 1.9 mg의 게스토덴 투여량, 0.6 mg의 에티닐에스트라디올 투여량, 및 97.2 mg의 폴리이소부틸렌을 점착부여제와 조합하여 함유하는 경피 치료계.
  24. 제21항에 있어서, 게스토덴 1.9 중량％ 및 에티닐 에스트라디올 0.9 중량％를 함유하고, 담체가 폴리이소부틸렌인 경피 치료계.
  25. 제1항에 정의된 조성물을 포함하는 1 내지 11 투여 단위를 포함하는 키트.
  26. 제25항에 있어서, 게스토덴의 경피 전달을 위한 형태로 조제되었으며 12 주의 처치 기간 동안 사용하기 위한 것인 키트.
  27. 제26항에 있어서, 1 내지 9 투여 단위를 포함하며 12주의 처치 기간 동안 사용하기 위한 것인 키트.
  28. 제26항에 있어서, 11 투여 단위를 포함하며 12주의 처치 기간 동안 사용하기 위한 것인 키트.
  29. 제28항에 있어서, 11 투여 단위가 11 주의 기간 동안 주 1회 연속적으로 투여된 다음 1 주는 투여 단위가 투여되지 않거나 속임약(placebo)이 투여되는 것인 키트.
  30. 제26항에 있어서, 9 투여 단위를 포함하며 12주의 처치 기간 동안 사용하기 위한 것인 키트.
  31. 1 내지 3 투여 단위를 포함하고, 게스토덴의 경피 전달을 위한 형태로 조제되었고 4주의 처치 기간 동안 사용하기 위한 키트이며, 상기 투여 단위는 게스토덴, 및 폴리이소부틸렌들로 이루어진 군에서 선택된 담체를 포함하는 의약-함유 층을 포함하는 경피 전달용 조성물을 포함하고, 상기 의약-함유 층은 상기 게스토덴에 대해 의약-함유 층의 중량을 기준으로 3％ 이하의 용해도를 가지며, 게스토덴이 상기 의약-함유 층의 0.5 내지 3 중량％ 범위의 양으로 존재하는 것인 키트.
  32. 제31항에 있어서, 3 투여 단위를 포함하며 4주의 처치 기간 동안 사용하기 위한 것인 키트.
  33. 제32항에 있어서, 3 투여 단위가 3 주의 기간 동안 매주 투여된 다음 1 주는 투여 단위가 투여되지 않거나 속임약이 투여되는 것인 키트.
  34. 제25항 또는 제31항에 있어서, 각 투여 단위가 게스토덴을 0.5 내지 5 mg의 투여량으로 포함하는 것인 키트.
  35. 제25항 또는 제31항에 있어서, 의약-함유 층이 탄화수소 수지, 로진 수지 및 테르펜 수지로 이루어진 군에서 선택된 점착부여제를 더 포함하는 것인 키트.
  36. 제35항에 있어서, 점착부여제가 로진 에스테르인 키트.
  37. 제25항 또는 제31항에 있어서, 투여 단위가 에스트로겐을 더 포함하는 것인 키트.
  38. 제37항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올인 키트.
  39. 제25항 또는 제31항에 있어서, 투여 단위가
    a) 백킹 포일(foil)/층;
    b) 의약-함유 층; 및
    c) 제거가능한 박리 라이너
    로 필수적으로 이루어진 패치를 포함하고,
    의약-함유 층이 게스토덴 1.9 중량％ 및 에티닐 에스트라디올 0.9 중량％, 및 중합체로서 폴리이소부틸렌을 함유하는 것인 키트.
  40. 제17항에 있어서, 여성의 배란을 억제하기 위한 것인 경피 치료계.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2515918C (en) 2003-02-21 2010-11-16 Schering Ag Uv stable transdermal therapeutic plaster
US8962013B2 (en) 2005-05-02 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber
DE102005050729A1 (de) * 2005-10-19 2007-04-26 Schering Ag Verfahren zur präventiven bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption
FR2900048B1 (fr) * 2006-04-21 2012-11-16 Oreal Compositions comprenant un derive diphenyl-methane hydroxyle
DK2613772T3 (en) 2010-09-06 2017-03-06 Bayer Ip Gmbh TRANSDERMAL LOW DOSAGE PATTERNS WITH HIGH PHARMACEUTICAL RELEASE
AU2015203180B2 (en) * 2010-09-06 2016-06-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Transdermal therapeutic systems with crystallization-inhibiting protective film (release liner)
DE102010040299A1 (de) * 2010-09-06 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner)
JP6345120B2 (ja) * 2012-01-27 2018-06-20 アジル・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｇｉｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 経皮ホルモン送達
BR112017024783A2 (pt) * 2015-05-18 2018-08-07 Agile Therapeutics Inc composições contraceptivas e métodos para eficácia melhorada e modulação dos efeitos colaterais

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858394A (en) * 1993-08-26 1999-01-12 Schering Aktiengesellschaft Agent for transdermal administration that contains gestodene esters
US6071531A (en) * 1995-06-07 2000-06-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Transdermal patch and method for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3238389B2 (ja) * 1988-10-27 2001-12-10 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト ゲストデン含有の経皮適用のための薬剤
MX9101787A (es) * 1990-10-29 1992-06-05 Alza Corp Formulaciones,metodos y dispositivos anticonceptivos transdermicos
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices
DE4405898A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Ag Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide
EP0787488A4 (en) * 1994-11-18 1998-06-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co TRANSDERMAL ABSORBABLE PLASTER
JP4346696B2 (ja) * 1996-05-28 2009-10-21 久光製薬株式会社 経皮治療用装置
JP4167750B2 (ja) * 1997-04-16 2008-10-22 久光製薬株式会社 経皮吸収用基剤及び該基剤を含有する経皮吸収製剤
JP4399044B2 (ja) * 1998-10-14 2010-01-13 久光製薬株式会社 吸収促進剤及び該吸収促進剤を有してなる経皮吸収製剤
DE19906152B4 (de) * 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
EP1197212A4 (en) * 1999-07-01 2004-06-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co ADHESIVE COMPOSITION FOR PERCUTANE ABSORPTION
DE10053375C1 (de) * 2000-10-27 2002-01-24 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale therapeutische Systeme mit lichtempfindlichen Wirkstoffen
WO2002045701A2 (en) * 2000-12-05 2002-06-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858394A (en) * 1993-08-26 1999-01-12 Schering Aktiengesellschaft Agent for transdermal administration that contains gestodene esters
US6071531A (en) * 1995-06-07 2000-06-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Transdermal patch and method for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen

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