TWI511733B - 經皮投與***之裝置及其用途 - Google Patents
經皮投與***之裝置及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI511733B TWI511733B TW098123258A TW98123258A TWI511733B TW I511733 B TWI511733 B TW I511733B TW 098123258 A TW098123258 A TW 098123258A TW 98123258 A TW98123258 A TW 98123258A TW I511733 B TWI511733 B TW I511733B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- estradiol
- weight
- polymer matrix
- drug delivery
- day
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本文描述用於經皮傳遞***之組合物及方法。
本發明一般而言係關於經皮藥物傳遞系統,且更特定言之係關於用於傳遞***之經皮藥物傳遞系統。使用經皮系統(例如,包含含有藥物之壓敏性黏著劑的貼片)作為經皮膚傳遞藥物之方式已為熟知。然而,仍需要經設計用於傳遞特定藥物(諸如***)之經皮藥物傳遞系統,且仍特別需要展現所要藥物動力學特性之較小經皮藥物傳遞系統。
呈劑型之經皮傳遞系統(黏著貼片)經過去25年已成為眾多專利申請案之主題,從而產生許多專利,但相比之下商業產品較少。對此領域中之工作者而言,相對較少數目之商業產品不足為奇。儘管法規、經濟及市場阻礙在限制市場上之產品數目方面起一定作用,但開發達成所要物理及藥物動力學參數之經皮傳遞系統以滿足醫師及患者需求的任務更加艱巨。商業產品開發期間應考慮之參數可包括藥物溶解度,藥物穩定性(例如,可由與其他組份材料及/或環境之相互作用而產生),治療量之藥物經預期使用持續時間以所要傳遞速率的傳遞,施用之解剖部位處之足夠黏著性,使用期間與移除期間及之後最少不適、刺激及敏感情況下的完整性(例如,最小捲曲、起皺、分層及滑動),及移除之後最少殘餘黏著劑(或其他組份)。就製造及患者之觀點而言,尺寸亦可為重要的,且就患者之觀點而言,外觀可為重要的。商業產品開發之物理製造及生產態樣(例如材料、設備及勞動力之身分及成本)及調節順應性所需之支持分析方法亦值得注意。
當開發商業經皮藥物傳遞系統時所考慮之物理參數(尺寸,例如施用部位處之表面積)常常由諸如所要藥物傳遞速率及日劑量之其他物理及藥物動力學需求規定及限制。一般而言,開發經預期治療持續時間將達成目標治療濃度上之藥物傳遞的相對「較大」經皮藥物傳遞系統比開發仍展現可接受之藥物動力學特性的較小經皮藥物傳遞系統更為容易。甚者,因為尺寸直接影響成本(例如,組份材料之成本、封裝材料之成本、生產及製造設備之成本、相對於每一運作期之產品產量的勞動力成本,等)且與較大系統相比患者一般偏愛較小系統(出於美觀原因與舒適性,此係由於較小表面可允許使用較少侵蝕性黏著劑),所以對較小經皮藥物傳遞系統存在需要。
根據一實施例,提供一種經皮藥物傳遞系統,其包含界定活性表面積之含藥物層且包含包含***之聚合物基質,其中以該活性表面積計,該系統包括大於0.156 mg/cm2
之***且達成大於0.01毫克/平方公分/天之***通量。在一些實施例中,聚合物基質包含聚合物摻合物,該聚合物摻合物包含丙烯酸系黏著劑、聚矽氧黏著劑及可溶性PVP。在一些實施例中,聚合物基質包含約2-25重量%丙烯酸系黏著劑、約45-70重量%聚矽氧黏著劑、約2-25重量%可溶性PVP、約5-15%穿透增強劑及約0.1-10重量%***,皆以聚合物基質之總乾重計。在一些實施例中,聚合物基質包含約20重量%丙烯酸系黏著劑、約56.9重量%聚矽氧黏著劑、約7.5重量%可溶性PVP、約6.0重量%油醇、約8.0重量%二丙二醇及約1.6重量%***。在一些實施例中,以丙烯酸系黏著劑與聚矽氧黏著劑之總重量計,丙烯酸系黏著劑及聚矽氧黏著劑以約1:2至約1:6之比率存在。
在一些實施例中,穿透增強劑包含油醇或二丙二醇或兩者。
在一些實施例中,聚合物基質包含經選自由至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天及至少7天組成之群的時段有效傳遞治療有效量之***的***量。在一些實施例中,聚合物基質包含有效傳遞選自由約0.025、0.0375、0.05、0.075及0.1毫克/天組成之群的***量之***量。
在一些實施例中,聚合物基質具有大於約10 mg/cm2
之塗布重量。在一些實施例中,聚合物基質具有選自由約12.5 mg/cm2
及約15 mg/cm2
組成之群的塗布重量。
在一些實施例中,系統具有選自由2.5、3.75、5.0、7.5及10.0 cm2
組成之群之尺寸的約60%且分別每天有效傳遞約0.025、0.0375、0.05、0.075及0.1毫克/天之***量的活性表面積。
根據一些實施例,提供一種包含聚合物基質之經皮藥物傳遞系統,該聚合物基質包含***,其中該系統具有選自由2.5、3.75、5.0、7.5及10.0 cm2
組成之群之尺寸的約60%且分別每天有效傳遞約0.025、0.0375、0.05、0.075及0.1毫克/天之***量的活性表面積。
根據一些實施例,提供一種投與***之方法,其包含對有需要之個體的皮膚或黏膜施用如本文所述之經皮藥物傳遞系統,諸如包含界定活性表面積之含藥物層且包含包含***之聚合物基質的經皮藥物傳遞系統,其中以該活性表面積計,該系統包括大於0.156 mg/cm2
之***且達成大於0.01毫克/平方公分/天之***通量。在一些實施例中,系統具有選自由2.5、3.75、5.0、7.5及10.0 cm2
組成之群之尺寸的約60%且分別每天有效傳遞約0.025、0.0375、0.05、0.075及0.1毫克/天之***量的活性表面積。
根據一些實施例,提供一種製造用於投與***之經皮藥物傳遞系統之方法,其包含形成包含***及聚合物摻合物之聚合物基質,該聚合物摻合物包含丙烯酸系黏著劑、聚矽氧黏著劑及可溶性PVP,且將該聚合物基質施用於支持層使得該系統包括大於0.156 mg/cm2
之***。在一些實施例中,系統具有選自由2.5、3.75、5.0、7.5及10.0 cm2
組成之群之尺寸的約60%之活性表面積。在一些實施例中,聚合物基質包含約20重量%丙烯酸系黏著劑、約56.9重量%聚矽氧黏著劑、約7.5重量%可溶性PVP、約6.0重量%油醇、約8.0重量%二丙二醇及約1.6重量%***。在一些實施例中,聚合物基質以大於約10 mg/cm2
之塗布重量施用於支持層。在一些實施例中,聚合物基質塗布重量係選自由約12.5 mg/cm2
及約15 mg/cm2
組成之群。
經皮傳遞系統之領域遭受需要平衡許多不同競爭因素以開發展現(例如)臨床功效與令人滿意之耐磨性,同時保持可為患者接受之商業產品的問題。舉例而言,當選擇經皮傳遞系統之尺寸時,必須使促成較小尺寸之因素(諸如較低成本、較佳黏著效能及改良之美觀性)與促成較大尺寸之因素(諸如目標傳遞速率(通量)及日劑量)保持平衡。Vivelle-Dot經皮投與***之產品(由Noven Pharmaceutcials Inc.製造)以五種不同活性表面積(2.5、3.75、5.0、7.5及10.0 cm2
)可用,其每天各自傳遞不同藥物量(分別為0.025、0.0375、0.05、0.075及0.1毫克/天)。Vivelle-Dot產品中之每一者包括0.156 mg/cm2
***。
根據一些實施例,本發明提供用於經皮傳遞***之經皮藥物傳遞系統,其具有小於Vivelle-Dot之活性表面積,但達成約等於或大於Vivelle-Dot產品之日劑量。舉例而言,本發明包括以較小尺寸之系統達成約等於Vivelle-Dot產品之日劑量的經皮藥物傳遞系統。在不犧牲日劑量之情況下提供較小系統之能力表示顯著進步。
申請者驚訝地發現增加含藥物黏著層之塗布重量使得每單位面積之通量增加,且因此允許開發達成相當日劑量之較小經皮藥物傳遞系統。此結果為令人驚訝的,此係由於塗布重量通常經選擇以控制傳遞之持續時間,但一般不理解為影響傳遞速率。因此,儘管此項技術中已知增加塗布重量以提供經較長時段之傳遞,但尚未得知增加塗布重量可增加傳遞速率或通量,且因此允許在保持日劑量的同時開發較小系統。
根據一些態樣,提供用於經皮傳遞***之經皮藥物傳遞系統及方法。在特定實施例中,系統展現與其他已知***裝置(諸如Vivelle-Dot,由Noven Pharmaceutcials Inc.製造)相比通量增加,且因此展現每單位面積之藥物傳遞增加。舉例而言,在一些實施例中,系統展現大於Vivelle-Dot產品所展現之0.01毫克/平方公分/天的通量,諸如Vivelle-Dot產品通量之約1.25倍(包括1.125至1.375倍,諸如1.25倍)、約1.33倍(包括1.197至1.463倍,諸如1.33倍)、約1.5倍(包括1.35至1.65倍,諸如1.5倍)、約1.67倍(包括1.503至1.837倍,諸如1.67倍)、約1.75倍(包括1.575至1.925倍,諸如1.75倍)、約2倍(包括1.8至2.2倍,諸如2倍)、約3倍(包括2.7至3.3倍,諸如3倍)、約4倍(包括3.6至4.4倍,諸如4倍)或約5倍(包括4.5至5.5倍,諸如5倍)之通量。在一些實施例中,系統與其他已知***裝置相比具有較大塗布重量。舉例而言,在一些實施例中,系統具有使得每單位面積之***量大於Vivelle-Dot產品之0.156 mg/cm2
***的塗布重量,諸如Vivelle-Dot產品之塗布重量之約1.25倍(包括1.125至1.375倍,諸如1.25倍)、約1.33倍(包括1.197至1.463倍,諸如1.33倍)、約1.5倍(包括1.35至1.65倍,諸如1.5倍)、約1.67倍(包括1.503至1.837倍,諸如1.67倍)、約1.75倍(包括1.575至1.925倍,諸如1.75倍)、約2倍(包括1.8至2.2倍,諸如2倍)或約3倍(包括2.7至3.3倍,諸如3倍)之塗布重量,或更大塗布重量。因此,根據一些態樣,本發明允許使用較小裝置以達成相當的藥物傳遞。
除非另作定義,否則本文所用之技術及科學術語具有一般熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義。本文中提及一般熟習此項技術者已知之各種方法。陳述該等所提及之已知方法的公開案及其他材料如同全文陳述一般以引用的方式全部併入本文中。可利用一般熟習此項技術者已知之任何合適材料及/或方法執行本發明。然而,描述特定材料及方法。除非另作註釋,否則以下描述及實例中所提及之材料、試劑及其類似物可自商業來源獲得。
除非明確規定僅表示單數,否則如本文所用之單數形成「一」及「該」表示單數與複數。
術語「約」及使用範圍(無論是否由術語約修飾)一般意謂所包括之數目不限於本文所陳述之精確數目,且意欲指代大體上處於引用範圍內同時不偏離本發明之範疇的範圍。如本文所用之「約」應為一般熟習此項技術者所理解,且將根據其所使用之情形而在某種程度上有所不同。若在給定術語所使用之情形下該術語之使用對一般熟習此項技術者而言不甚明朗,則「約」將意謂至多加上或減去特定術語之10%。
如本文所用之片語「大體上不含」一般意謂所述組合物(例如經皮藥物傳遞系統、聚合物基質,等)所排除組份之含量占所討論組合物總重量之約5重量%以下、約3重量%以下或約1重量%以下。
如本文所用之「個體」表示需要藥物療法之任何動物,包括人類。舉例而言,個體可正罹患可用***治療或預防之病況或處於發展出該病況之風險中,或可能出於健康維護之目的而服用***。
如本文所用之片語「治療有效量」及「治療濃度」分別意謂個體中之藥物劑量或血漿濃度,其對需要投與該藥物治療之個體提供特定藥理學反應。應強調的是,藥物之治療有效量或治療濃度在治療本文所述之病況/疾病方面並非始終有效,即使該劑量被熟習此項技術者視為治療有效量。僅為方便起見,下文之例示性劑量、藥物傳遞量、治療有效量及治療濃度係參考成人個體提供。熟習此項技術者可依治療特定個體及/或病況/疾病所需,根據標準規範來調整該等用量。
如本文所用之「活性表面積」意謂經皮藥物傳遞系統之含藥物層的表面積。
如本文所用之「塗布重量」係指經皮藥物傳遞系統之活性表面積之每單位面積之含藥物層的重量。
如本文所用之「***」包括***類固醇,諸如***(17-β-***)、苯甲酸***、17β-環戊丙酸***(estradiol 17β-cypionate)、雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)、烯雌馬性素(equilenin)、雌馬性素(equilin)、雌三醇、雌酮、炔雌醇、結合型***、酯化***及其混合物。
如本文所用之「通量」(亦稱為「滲透速率」)定義為藥物經皮膚或黏膜組織之吸收,且由菲克擴散第一定律(Fick's first law of diffusion)說明:J=-D(dCm/dx)其中J為以g/cm2
/sec為單位之通量,D為藥物經皮膚或黏膜之擴散係數(以cm2
/sec為單位)且dCm/dx為藥物跨越皮膚或黏膜之濃度梯度。
如本文所用之術語「經皮」係指藉助於與皮膚或黏膜直接接觸而傳遞、投與或施用藥物。該傳遞、投與或施用亦稱為經真皮、經皮、經黏膜及經頰。如本文所用之「真皮」包括皮膚及黏膜,其包括口、頰、鼻、直腸及***黏膜。
如本文所用之「經皮藥物傳遞系統」係指包含在施用於皮膚(或上文所述之任何其他表面)後釋放***之組合物的系統(例如裝置)。經皮藥物傳遞系統可包含襯底層、含藥物層及釋藥襯膜層。在一些實施例中,經皮藥物傳遞系統為大體上無水之固體形式,其能夠順應與之接觸之表面,且能夠維持該接觸以有利於局部施用而無不良生理反應,且不會在局部施用於個體期間因水性接觸而明顯分解。許多該等系統在此項技術中為已知的且市售可得,諸如經皮藥物傳遞貼片。如下文所述,在一實施例中,經皮藥物傳遞系統包含包含壓敏性黏著劑或生物黏著劑之含藥物聚合物基質,且用於直接施用於使用者(例如個體)之皮膚。在其他實施例中,聚合物基質為非黏著性的且可具有獨立黏著構件(諸如獨立黏著層)以供施用及黏著於使用者之皮膚。
如本文所用之「聚合物基質」係指含有一或多種藥物之聚合物組合物。在一些實施例中,基質包含壓敏性黏著性聚合物或生物黏著性聚合物。在其他實施例中,基質不包含壓敏性黏著劑或生物黏著劑。如本文所用,若聚合物本身具有黏著劑之特性或若藉由添加增黏劑、增塑劑、交聯劑或其他添加劑而充當黏著劑,則該聚合物為「黏著劑」。因此,在一些實施例中,聚合物基質包含其中溶解或分散有***之壓敏性黏著性聚合物或生物黏著性聚合物。聚合物基質亦可包含本文所述之任何增黏劑、增塑劑、交聯劑或其他添加劑中之一或多者。美國專利6,024,976描述根據本文所述之經皮系統而適用之聚合物摻合物。美國專利6,024,976之全部內容以引用的方式併入本文中。
如本文所用之術語「壓敏性黏著劑」係指在施加極輕微壓力下瞬間黏著於大多數基板且保持永久黏性之黏彈性材料。若聚合物本身具有壓敏性黏著劑之特性或藉由與增黏劑、增塑劑或其他添加劑混雜而充當壓敏性黏著劑,則其為處於如本文所用之術語之含義內的壓敏性黏著劑。
術語壓敏性黏著劑亦包括不同聚合物之混合物及不同分子量之聚合物(諸如聚異丁烯(PIB))之混合物,其中各所得混合物為壓敏性黏著劑。在最後一種狀況下,混合物中較低分子量之聚合物不應視為「增黏劑」,該術語專用於除分子量以外與其所添加至的聚合物不同之添加劑。
在一些實施例中,聚合物基質在室溫下為壓敏性黏著劑且具有經皮藥物傳遞技術中所用之黏著劑的其他理想特徵。該等特徵包括對皮膚之良好黏著性、在不對皮膚造成實質性創傷的情況下剝離或以其他方式移除之能力、隨老化而保持黏性,等。在一些實施例中,聚合物基質具有使用示差掃描熱析儀所量測之介於約-70℃與0℃之間的玻璃轉移溫度(Tg
)。
如本文所用之術語「基於橡膠之壓敏性黏著劑」係指具有壓敏性黏著劑之特性且含有至少一種天然或合成彈性聚合物的黏彈性材料。
在一些實施例中,經皮藥物傳遞系統包括一或多個額外層,諸如一或多個額外聚合物基質層或一或多個使經皮藥物傳遞系統黏著於使用者之皮膚的黏著層。在其他實施例中,經皮藥物傳遞系統為單片的,意謂其包含單一聚合物基質層,該單一聚合物基質層包含其中溶解或分散有藥物壓敏性黏著劑或生物黏著劑,且無速率控制膜。
經皮藥物傳遞系統可包括藥物不可滲透之襯底層或薄膜。在一些實施例中,襯底層與聚合物基質層之一個面相鄰。當存在時,襯底層保護聚合物基質層(且所存在之任何其他層)免受環境損害且防止使用期間藥物損失及/或其他組份釋放於環境中。適用作襯底層之材料在此項技術中已為熟知且可包含聚酯、聚乙烯、乙酸乙烯酯樹脂、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚胺基甲酸酯及其類似物之薄膜,金屬箔,非編織織物,布及市售疊層。典型襯底材料具有2至1000微米範圍內之厚度。
經皮藥物傳遞系統可包括與襯底層相比通常定位於與系統之相對面相鄰的釋藥襯膜。當存在時,釋藥襯膜在使用前自系統移除以在局部施用之前暴露聚合物基質層及/或黏著層。適用作釋藥襯膜之材料在此項技術已為熟知且包括Dow Corning Corporation之名為Bio-Release襯膜及Syl-off7610之市售產品及3M之1022 Scotch Pak。
如本文所用之「單片」經皮藥物傳遞系統可包括襯底層及/或釋藥襯膜。
根據一些實施例,經皮藥物傳遞系統包含含藥物聚合物基質層,該含藥物聚合物基質層包含壓敏性黏著劑摻合物,該壓敏性黏著劑摻合物包含丙烯酸系聚合物、聚矽氧聚合物及/或可溶性PVP中之一或多者,諸如包含丙烯酸系聚合物及聚矽氧聚合物;丙烯酸系聚合物及可溶性PVP;聚矽氧聚合物及可溶性PVP;或丙烯酸系聚合物、聚矽氧聚合物及可溶性PVP之壓敏性黏著劑摻合物。
如此項技術中之術語「丙烯酸系聚合物」在本文中可與「聚丙烯酸酯」、「聚丙烯酸系聚合物」及「丙烯酸系黏著劑」互換使用。基於丙烯酸之聚合物可為各種丙烯酸或丙烯酸酯之均聚物、共聚物、三元聚合物及其類似物中之任一者。在一些實施例中,基於丙烯酸之聚合物為黏著性聚合物。在其他實施例中,基於丙烯酸之聚合物藉由添加增黏劑、增塑劑、交聯劑或其他添加劑而充當黏著劑。術語「丙烯酸系聚合物」可包括如本文所述之任意一或多種丙烯酸系聚合物之組合,諸如一或多種均聚物、共聚物、三元聚合物及/或多聚物。
丙烯酸系聚合物可包括均聚物及/或可包括共聚物、三元聚合物及/或多聚物。舉例而言,丙烯酸系聚合物可為各種丙烯酸之均聚物、共聚物、三元聚合物及其類似物中之任一者。在一些實施例中,丙烯酸系聚合物構成聚合物基質之聚合物含量的約2重量%至約95重量%,包括約3%至約90%及約5%至約85%,諸如2%至95%、3%至90%及5%至85%。在一些實施例中,丙烯酸系聚合物之量及類型視所用***之類型及量而定。
適用於實施本發明之丙烯酸系聚合物包括丙烯酸之一或多個單體與其他可共聚單體之聚合物。丙烯酸系聚合物亦包括丙烯酸烷酯及/或甲基丙烯酸烷酯及/或可共聚之第二單體或具有官能基之單體的共聚物。亦涵蓋基於丙烯酸之聚合物以其官能基為基礎之組合。具有官能基之基於丙烯酸之聚合物包括除非官能性單體單元以外亦含有其他具有自由官能基之單體單元的共聚物及三元聚合物。單體可為單官能的或多官能的。如此項技術中已知,藉由改變所添加之各種類型單體的量,可改變所得丙烯酸系聚合物之黏著特性。在一些實施例中,丙烯酸系聚合物包含至少50重量%之丙烯酸酯或丙烯酸烷酯單體、0至20%之可與丙烯酸酯共聚之官能性單體及0至40%之其他單體。
可使用之丙烯酸酯單體包括丙烯酸及甲基丙烯酸及丙烯酸烷酯或甲基丙烯酸烷酯中之任意一或多者,該丙烯酸烷酯或甲基丙烯酸烷酯為諸如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷酯、甲基丙烯酸十二烷酯、丙烯酸十三烷酯、甲基丙烯酸十三烷酯、丙烯酸縮水甘油酯及相應甲基丙烯酸酯。
非官能性的基於丙烯酸之聚合物可包括任意一或多種不具有或大體上不具有自由官能基的基於丙烯酸之聚合物。
可使用之可與上述丙烯酸烷酯或甲基丙烯酸烷酯共聚之官能性單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯醯胺、二甲基丙烯醯胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯、丙烯酸第三丁基胺基乙酯、甲基丙烯酸第三丁基胺基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯及甲基丙烯酸甲氧基乙酯中之任意一或多者。
如本文所用之「官能性單體或基團」為通常於基於丙烯酸之聚合物中的單體單元,其具有直接對基於丙烯酸之聚合物進行改質或提供進一步反應之位點的反應性化學基團。官能基之實例包括羧基、環氧基、羥基、硫氧基及胺基。具有官能基之基於丙烯酸之聚合物除如上文所述之非官能性單體單元以外亦含有其他具有自由官能基之單體單元。單體可為單官能的或多官能的。典型官能基包括羧基、羥基、胺基、醯胺基、環氧基等。典型羧基官能性單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸(itaconic acid)、順丁烯二酸及丁烯酸。典型羥基官能性單體包括甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸羥甲酯、甲基丙烯酸羥甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥丁酯、甲基丙烯酸羥丁酯、丙烯酸羥戊酯、甲基丙烯酸羥戊酯、丙烯酸羥己酯、甲基丙烯酸羥己酯。如上文所述,在一些實施例中,任意一或多種丙烯酸系聚合物不包括該等官能基。
適合於實施本發明之丙烯酸系黏著劑之其他細節及實例描述於Satas,「Acrylic Adhesives」,Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology,第2版,第396-456頁(D.Satas編)Van Nostrand Reinhold,New York(1989);「Acrylic and Methacrylic Ester Polymers」,Polymer Science and Engineering
,第1卷,第2版,第234-268頁,John Wiley & Sons,(1984);美國專利第4,390,520號;及美國專利第4,994,267號,所有該等文獻之全部內容皆以引用的方式明確併入本文中。
合適之丙烯酸系聚合物亦包括市售可得之壓敏性黏著劑,諸如由National Starch and Chemical Corporation(Bridgewater,N.J.)以商標DURO-TAK出售之基於丙烯酸之黏著劑中的任意一或多者(諸如DURO-TAK87-2287、87-4098、87-2852、87-2196、87-2296、87-2194、87-2516、87-2070、87-2353、87-2154、87-2510、87-9085、87-9088及73-9301)。其他合適之丙烯酸系黏著劑包括由Roehm Pharma GmbH(Darmstadt,Germany)以商標EUDRAGIT出售之丙烯酸系黏著劑、由Cytec Surface Specialties(St.Louis,Mo.)以商標GELVAMultipolymer Solution出售之丙烯酸系黏著劑(諸如GELVA2480、788、737、263、1430、1753、1151、2450、2495、3067、3071、3087及3235)。舉例而言,可使用在聚合鏈中具有反應性官能性OH基團之羥基官能性黏著劑。此類型之黏著劑的非限制性商業實例包括GELVA737、788及1151與DURO-TAK87-2287、87-4287、87-2510及87-2516。如上文所述,可使用任意一或多種丙烯酸系聚合物。
如本文所用且如此項技術中已知之術語「基於聚矽氧」之聚合物可與術語矽氧烷、聚矽氧烷及聚矽氧互換使用。合適之基於聚矽氧之聚合物亦可為壓敏性黏著劑。因此,在一些實施例中,基於聚矽氧之聚合物為黏著性聚合物。在其他實施例中,基於聚矽氧之聚合物藉由添加增黏劑、增塑劑、交聯劑或其他添加劑而充當黏著劑。可使用本文所述之任何矽聚合物或兩者或兩者以上之任何組合。
合適之聚矽氧烷包括基於以下兩個主要組份之聚矽氧壓敏性黏著劑:(i)聚合物或膠,及(ii)增黏樹脂。聚矽氧烷黏著劑可藉由在適當有機揮發性溶劑(諸如乙酸乙酯或庚烷)中經由縮合反應使膠(通常為高分子量聚二有機矽氧烷)與樹脂交聯以產生三維矽酸鹽結構來製備。可調整樹脂與聚合物之比率以改變聚矽氧烷黏著劑之物理特性。Sobieski等人,「Silicone Pressure Sensitive Adhesives」,Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology,第2版,第508-517頁(D.Satas編),Van Nostrand Reinhold,New York(1989)。
例示性的基於聚矽氧之聚合物為黏著劑(例如,能夠黏著於局部施用之部位),包括壓敏性黏著劑。具有降低之矽烷醇濃度的基於聚矽氧之聚合物的說明性實例包括以下基於聚矽氧之黏著劑(及封端聚矽氧烷黏著劑):諸如美國專利第Re.35,474號及美國專利第6,337,086號中所述之彼等黏著劑,該等專利之全部內容以引用的方式併入本文中;及可自Dow Corning Corporation(Dow Corning Corporation,Medical Products,Midland,Michigan)以BIO-PSA7-4100、7-4200及7-4300產品系列購得之彼等黏著劑;及以相容性有機揮發性溶劑(諸如乙酸乙酯或庚烷)產生且以BIO-PSA7-4400系列、BIO-PSA7-4500系列及BIO-PSA7-4600系列購得之非敏化壓敏性黏著劑。
適用於本文所述之聚合物基質及組合物及方法之聚矽氧壓敏性黏著劑的其他細節及實例在以下美國專利中提及:第4,591,622號、第4,584,355號、第4,585,836號及第4,655,767號,該等專利之全部內容皆以引用的方式明確併入本文中。亦應瞭解,聚矽氧流體亦預期用於本文所述之聚合物基質及方法。
在一些實施例中,聚矽氧烷構成聚合物基質之聚合物含量的約9%至約97%,包括約8%至約97%及約14%至約94%,諸如9%至97%、8%至97%及14%至94%。
在一些實施例中,聚合物基質包括可溶性PVP。已發現可溶性PVP在預防黏著劑型經皮藥物傳遞系統中之藥物(諸如***)結晶方面高度有效。可溶性PVP亦可調節藥物之經皮滲透速率。可使用本文所述之任何可溶性PVP或兩者或兩者以上之任何組合。
術語「PVP」或「聚乙烯吡咯啶酮」係指含有N-乙烯吡咯啶酮作為單體單元之聚合物,通常為均聚物或共聚物。典型PVP聚合物為均聚PVP及共聚物乙酸乙烯酯乙烯吡咯啶酮。已知均聚PVP在製藥工業有多種名稱,包括聚烯吡酮(Povidone)、聚維酮(Polyvidone)、聚維德南(Polyvidonum)、可溶性聚維德南及聚(1-乙烯基-2-吡咯啶酮)。已知製藥工業已知共聚維德(Copolyvidon)、共聚維酮(Copolyvidone)及共聚維德南(Copolyvidonum)為共聚物乙酸乙烯酯乙烯吡咯啶酮。當關於PVP使用術語「可溶性」時,意謂聚合物
可溶於水中且一般大體上不交聯,且具有小於約2,000,000之分子量。一般而言,參見Buhler,KOLLIDON.RTM.:POLYVINYLPRYRROLIDONE FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY,BASF Aktiengesellschaft(1992)。
所使用可溶性PVP之量及類型可視所存在之***之量及類型以及黏著劑之類型而定,但很容易經由常規實驗確定。通常,以聚合物基質之總重量計,PVP以約1重量%至約20重量%、較佳約5重量%至15重量%之量存在。然而,視所用之特定藥物及摻合物之所要特性而定,PVP之量可高於20%,例如至多40%。可溶性PVP之分子量可為約2,000至1,100,000,包括5,000至100,000及7,000至54,000。在一些實施例中,可溶性PVP之分子量為約17,000至約90,000,諸如約17,000至約60,000,包括17,000至90,000及17,000至60,000。
在一些實施例中,聚合物基質包含可溶性PVP與基於橡膠之壓敏性黏著劑及聚丙烯酸酯聚合物,諸如丙烯酸系聚合物、聚矽氧烷與可溶性PVP之摻合物。在一些實施例中,選擇摻合物以影響藥物傳遞之速率。更特定言之,可選擇複數種包括可溶性聚乙烯吡咯啶酮之聚合物(其可對藥物具有不同溶解度參數且可彼此不混溶),以調整藥物在聚合物基質中之溶解度,藉此控制系統中藥物之最大濃度且調節藥物經真皮之傳遞。
可調整各聚合物組份之量,諸如基於丙烯酸之聚合物及基於聚矽氧之聚合物的量,以改變聚合物基質中藥物之飽和濃度而影響藥物自系統且經皮膚傳遞之速率。在一些實施例中,基於丙烯酸之聚合物及基於聚矽氧之聚合物以約2:98至約96:4之重量比使用,包括約2:98至約90:10及2:98至約86:14,諸如2:98至96:4、2:98至90:10及2:98至86:14。
經皮藥物傳遞系統中***之重量濃度通常為約0.1%至約50%,包括約0.1%至約40%及約0.3%至約30%,諸如0.1%至50%、0.1%至40%及0.3%至30%,皆以聚合物基質之總重量計。在一些實施例中,***為***,且以約0.1%至10%之量存在,包括約0.1%至約5%,諸如0.1%至10%及0.1%至5%,皆以聚合物基質之總重量計。與***至經皮藥物傳遞系統中之高裝料量或低裝料量無關,可調配壓敏性黏著劑組合物以維持可接受之剪切黏著、黏性黏著及剝離黏著特性。
經皮藥物傳遞系統可包含以下組份中之任意一或多者。
在一實施例中,聚合物基質包含一或多種穿透增強劑。「穿透增強劑」為已知促進藥物經皮膚傳遞之試劑。此等試劑亦已稱作催速劑、佐劑及吸收促進劑,且在本文中統稱作「增強劑」。此類試劑包括具有多種作用機制之彼等試劑,包括具有改良經皮吸收之功能的彼等試劑,例如,藉由改變角質層保水能力、軟化皮膚、改良皮膚之滲透性、充當穿透助劑或毛囊開放劑或改變包括邊界層之皮膚的狀態。
說明性穿透增強劑包括(但不限於):多元醇,諸如二丙二醇、丙二醇及聚乙二醇;油,諸如橄欖油、角鯊烯及羊毛脂;脂肪醚,諸如十六烷基醚及油基醚;脂肪酸酯,諸如十四烷酸異丙酯;影響角蛋白保水能力之尿素及尿素衍生物,諸如尿囊素(allantoin);影響角蛋白滲透性之極性溶劑,諸如二甲基癸基磷氧化物、甲基辛基亞碸、二甲基月桂基醯胺、十二烷基吡咯啶酮、異山梨糖醇、二甲基縮丙酮化物、二甲亞碸、癸基甲基亞碸及二甲基甲醯胺;軟化角蛋白之水楊酸;作為穿透助劑之胺基酸;作為毛囊開放劑之菸鹼酸苄酯;及改變皮膚之表面狀態及所投與之藥物的較高分子量脂族界面活性劑,諸如月桂基硫酸鹽。其他試劑包括油酸及亞麻油酸、抗壞血酸、泛醇、丁基化羥基甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亞麻油酸酯、油酸丙酯及棕櫚酸異丙酯。
在一實施例中,穿透增強劑為油醇。在另一實施例中,穿透增強劑為二醇,諸如二丙二醇、丙二醇、丁二醇或聚乙二醇。在其他實施例中,穿透增強劑包含至少兩種穿透增強劑之混合物。舉例而言,穿透增強劑可包含油醇及一或多種多元醇,諸如甘油、二丙二醇、丁二醇、丙二醇。舉例而言,穿透增強劑可包括油醇及二丙二醇。
在一些實施例中,以聚合物基質之乾重計,穿透增強劑以聚合物基質之乾重的至多約30重量%(包括至多27%至33%,諸如至多30%)、至多約20重量%(包括至多18%至22%,諸如至多20%)、至多約10重量%(包括至多9重量%至11重量%,諸如至多10重量%)或至多約5重量%(包括至多4.5至5.5%,諸如5%)之量使用。在一些實施例中,穿透增強劑以約5%至約15%之量使用,包括4.5%至16.5%,諸如5%至15%。在特定實施例中,穿透增強劑包含油醇與二丙二醇之混合物,其總計為聚合物基質之約14重量%,包括12.6重量%至15.4重量%,諸如14重量%。聚合物基質可進一步包含各種增稠劑、填充劑及已知用於經皮藥物傳遞系統之其他添加劑或組份。
併入聚合物基質中之***的量視特定藥物、所要治療作用及系統將提供治療之時間跨度而變。對大部分藥物而言,藥物穿過皮膚將為傳遞中之限速步驟。系統中藥物之最低量係基於在系統將提供治療之時間跨度內穿過皮膚之藥物量來選擇。在一些實施例中,用於經皮傳遞***之系統經約1天、約3天、約7天或更長之時段使用。因此,在一實施例中,系統包含足以經1天至3天、7天或更長之時段傳遞治療有效量之藥物的藥物(例如***)量,該時段包括歷時1天、歷時2天、歷時3天、歷時4天、歷時5天、歷時6天、歷時7天或歷時更長時段。在一些實施例中,***之治療有效量為約0.025-0.1毫克/天(包括0.0225至0.11毫克/天,諸如0.025至0.1毫克/天),諸如約0.025毫克/天(包括0.0225至0.0275毫克/天,諸如0.025毫克/天)、約0.0375毫克/天(包括0.03375至0.04125毫克/天,諸如0.0375毫克/天)、約0.05毫克/天(包括0.045至0.055毫克/天,諸如0.05毫克/天)、約0.075毫克/天(包括0.0675至0.0825毫克/天,諸如0.075毫克/天)及約0.1毫克/天(包括0.09至0.11毫克/天,諸如0.1毫克/天)。因此,在一些實施例中,經皮藥物傳遞系統包含有效達成傳遞至少約0.025毫克/天至至少約0.1毫克/天(包括0.0225至0.11毫克/天,諸如0.025至0.1毫克/天)之***的***量。在一些實施例中,系統包含有效達成傳遞約0.025毫克/天至約0.1毫克/天(包括0.0225至0.11毫克/天,諸如0.025至0.1毫克/天),諸如約0.025毫克/天(包括0.0225至0.0275毫克/天,諸如0.025毫克/天)、約0.0375毫克/天(包括0.03375至0.04125毫克/天,諸如0.0375毫克/天)、約0.05毫克/天(包括0.045至0.055毫克/天,諸如0.05毫克/天)、約0.075毫克/天(包括0.0675至0.0825毫克/天,諸如0.075毫克/天)及約0.1毫克/天(包括0.09至0.11毫克/天,諸如0.1毫克/天)之***的***量。如上文所述,在一些實施例中,此等速率係經至少約1天之施用持續時間而達成,該持續時間包括至少約3天及至少約7天,諸如至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天及至少7天。因此,舉例而言,經皮藥物傳遞系統可包含至少約0.39 mg至至少約1.56 mg***(包括0.351至1.716 mg,諸如0.39至1.56 mg),諸如約0.39 mg(包括0.351至0.429 mg,諸如0.39 mg)、約0.585 mg(包括0.5265至0.6435 mg,諸如0.585 mg)、約0.78 mg(包括0.702至0.858 mg,諸如0.78 mg)、約1.17 mg(包括1.053至1.287 mg,諸如1.17 mg)及約1.56 mg(包括1.404至1.716 mg,諸如1.56 mg)。在一些實施例中,經皮藥物傳遞系統與Vivelle-Dot產品相比包含較少量之***,但達成相當的藥物傳遞。舉例而言,在一些實施例中,本發明之經皮藥物傳遞系統在6 cm2
裝置中可含有約1.44 mg(包括1.296至1.584 mg,諸如1.44 mg)或約1.2 mg(包括1.08至1.32 mg,諸如1.2 mg)之***,且達成與在10 cm2
裝置中含有約1.56 mg***之Vivelle-Dot產品相當的藥物傳遞。
在一些實施例中,系統包含聚合物基質,該聚合物基質包含以聚合物基質之乾重計約1重量%至約70重量%(包括約2重量%至約25重量%)之量的基於丙烯酸之聚合物,諸如2-25重量%之基於丙烯酸之聚合物。
在一些實施例中,系統包含聚合物基質,該聚合物基質包含以聚合物基質之乾重計約5重量%至約70重量%(包括約45重量%至約70重量%)之量的聚矽氧聚合物,諸如45-70重量%之聚矽氧聚合物。
在一些實施例中,系統包含聚合物基質,該聚合物基質包含以聚合物基質之乾重計約1重量%至約30重量%(包括約2重量%至約25重量%)之量的可溶性PVP,諸如2-25重量%之可溶性PVP。
在一些實施例中,系統包含聚合物基質,該聚合物基質包含以聚合物基質之乾重計約1重量%至約10重量%(包括約4重量%至約8重量%)之量的油醇,諸如4-8重量%之油醇。
在一些實施例中,系統包含聚合物基質,該聚合物基質包含以聚合物基質之乾重計約重量%1至約10重量%(包括約5重量%至約10重量%)之量的二丙二醇,諸如5-10重量%之二丙二醇。
在一些實施例中,聚合物基質包含約2-25重量%之丙烯酸系黏著劑、約45-70重量%之聚矽氧黏著劑、約2-25重量%之可溶性PVP、約5-15%之穿透增強劑及約0.1-10重量%之***,皆以聚合物基質之總乾重計。在特定實施例中,聚合物基質包含約20重量%(包括18重量%至22重量%,諸如20重量%)之丙烯酸系黏著劑;約56.9重量%(包括51.21重量%至62.59重量%,諸如56.9重量%)之聚矽氧黏著劑;約7.5重量%(包括6.75重量%至8.25重量%,諸如7.5重量%)之可溶性PVP;約6.0重量%(包括5.4重量%至6.6重量%,諸如6.0重量%)之油醇;約8.0重量%(包括7.2重量%至8.8重量%,諸如8.0重量%)之二丙二醇;及約1.6重量%(包括1.44重量%至1.76重量%,諸如1.6重量%)之***。
在一些實施例中,以丙烯酸系黏著劑及聚矽氧黏著劑之重量計,丙烯酸系黏著劑與聚矽氧黏著劑以約1:2至小於約1:7(諸如至多約1:6)之比率存在。舉例而言,在一些實施例中,以丙烯酸系黏著劑及聚矽氧黏著劑之重量計,丙烯酸系黏著劑與聚矽氧黏著劑以約1:2、1:3、1:4、1:5或1:6之比率存在。在特定實施例中,以丙烯酸系黏著劑及聚矽氧黏著劑之重量計,丙烯酸系黏著劑與聚矽氧黏著劑以1:2.8之比率存在。
如上文所述,在聚合物基質包含壓敏性黏著劑或生物黏著劑之實施例中,聚合物基質可充當系統(例如儲集裝置)之黏著部分,或可充當多層系統之一或多個層。或者,包含其中溶解或分散有藥物之壓敏性黏著劑或生物黏著劑的聚合物基質可構成單片裝置。在聚合物基質不包含黏著劑但替代地(例如)包含聚合藥物儲集層之實施例中,如熟習此項技術者所熟知,該聚合物基質可與一或多個黏著層或與周圍黏著部分組合使用。
在一些實施例中,系統基本上由聚合物基質層組成。「基本上由聚合物基質層組成」意謂系統不含有影響藥物傳遞之任何其他層,諸如額外速率控制聚合物層、速率控制膜或藥物儲集層。然而,應瞭解,基本上由聚合物基質層組成之系統可包含襯底層及/或釋藥襯膜。
如上文所論述,在一些實施例中,系統與其他已知***裝置(諸如由Noven Pharmaceutcials Inc.製造之Vivelle-Dot)相比具有較大通量,且因此展現活性表面積之每單位面積的藥物傳遞增加。舉例而言,在一些實施例中,系統展現大於Vivelle-Dot產品所展現之0.01毫克/平方公分/天之通量,諸如Vivelle-Dot產品之通量的約1.25倍(包括1.125至1.375倍,諸如1.25倍)、約1.33倍(包括1.197至1.463倍,諸如1.33倍)、約1.5倍(包括1.35至1.65倍,諸如1.5倍)、約1.67倍(包括1.503至1.837倍,諸如1.67倍)、約1.75倍(包括1.575至1.925倍,諸如1.75倍)、約2倍(包括1.8至2.2倍,諸如2倍)、約3倍(包括2.7至3.3倍,諸如3倍)、約4倍(包括3.6至4.4倍,諸如4倍)或約5倍(包括4.5至5.5倍,諸如5倍)之通量。在特定實施例中,系統展現Vivelle-Dot產品之通量的約1.67倍(包括1.503至1.837倍,諸如1.67倍)之通量,例如約0.0167毫克/平方公分/天(包括0.01503至0.01837毫克/平方公分/天,諸如0.0167毫克/平方公分/天)之通量。
在一些實施例中,系統與其他已知***裝置相比具有較大塗布重量。舉例而言,在一些實施例中,系統具有使得活性表面積之每單位面積之***量大於Vivelle-Dot產品之0.156 mg/cm2
***的塗布重量,諸如Vivelle-Dot產品之塗布重量之約1.25倍(包括1.125至1.375倍,諸如1.25倍)、約1.33倍(包括1.197至1.463倍,諸如1.33倍)、約1.5倍(包括1.35至1.65倍,諸如1.5倍)、約1.67倍(包括1.503至1.837倍,諸如1.67倍)、約1.75倍(包括1.575至1.925倍,諸如1.75倍)、約2倍(包括1.8至2.2倍,諸如2倍)或約3倍(包括2.7至3.3倍,諸如3倍)之塗布重量,或更大塗布重量。在特定實施例中,系統具有Vivelle-Dot產品之塗布重量之約1.25倍的塗布重量,例如約12.5 mg/cm2
(包括11.25至13.75 mg/cm2
,諸如12.5 mg/cm2
)之塗布重量。在其他特定實施例中,系統具有Vivelle-Dot產品之塗布重量之約1.5倍的塗布重量,例如約15 mg/cm2
(包括13.5至16.5 mg/cm2
,諸如15 mg/cm2
)之塗布重量。
系統可具有適合於經皮施用之任何形狀或尺寸。在一些實施例中,系統小於Vivelle-Dot產品,但達成相當的日劑量。舉例而言,系統可具有Vivelle-Dot產品之活性表面積之0.9、0.8、0.7、0.75、0.66、0.6、0.5、0.4、0.33、0.3、0.25、0.2或0.1倍的活性表面積。在一些實施例中,系統具有Vivelle-Dot產品尺寸之約60%(包括54%至66%,諸如60%)的活性表面積,諸如2.5、3.75、5.0、7.5或10.0 cm2
之約60%(包括54%至66%,諸如60%),且傳遞與相應Vivelle-Dot產品之***日劑量相當的***日劑量。在一實施例中,系統具有約6 cm2
(包括5.4至6.6 cm2
,諸如6 cm2
)之活性表面積且傳遞與10 cm2
Vivelle-Dot產品之***日劑量相當的***日劑量,例如約0.1毫克/天(包括0.09至1.1毫克/天,諸如1毫克/天)。
本文所述之聚合物基質可由此項技術中已知之方法製備。可由此項技術中已知之方法使聚合物基質成形為系統。舉例而言,可由此項技術中已知之方法將聚合物基質材料塗覆於襯底層及釋藥襯膜上,且成形為適於使用之尺寸及形狀。
舉例而言,在形成聚合物基質後,可以熟習此項技術者已知之任何方式使其與支持層(諸如釋藥襯膜層或襯底層)接觸。該等技術包括軋輥塗布、熱熔塗布、溶液塗布等。
舉例而言,可藉由摻合聚合物基質之組份,將基質材料塗覆於諸如襯底層或釋藥襯膜之支持層上且移除任何殘留溶劑來製備聚合物基質。可在任何階段添加***。在一實施例中,將所有聚合物基質組份(包括***)摻合在一起。在另一實施例中,將除***以外之聚合物基質組份摻合在一起,且接著將***溶解或分散於其中。步驟之次序,成份量及攪動或混合之量及時間可由熟練從業者確定及優化。在包含丙烯酸系聚合物、聚矽氧烷及可溶性PVP之特定實施例的情形中所說明之例示性一般方法如下:將適量可溶性PVP、溶劑、增強劑及有機溶劑(例如甲苯)在容器中組合且充分混合在一起。
接著將***添加至混合物中且進行攪動直至藥物均勻混入為止。
接著將適量聚矽氧烷及丙烯酸系聚合物添加至藥物混合物中,且充分混合。
接著將調配物轉移至塗布操作,在該操作中將該調配物以受控指定厚度塗布於保護性釋藥襯膜上。接著使經塗布之產品穿過烘箱以驅散所有揮發性處理溶劑。
接著使釋藥襯膜上之乾燥產品接合至襯底材料且繞成輥以供儲存。
自輥材料模切(die-cut)適當尺寸及形狀之「系統」且接著裝袋。
可遵循類似方法製造如本文所述之包含不同組份的系統。適合於製造本文所述之系統的其他製造方法在此項技術中為已知的。
在一些實施例中,提供一種藉由將如本文所述之系統施用於有需要之個體的皮膚或黏膜而實現***(諸如***)之經皮藥物傳遞的方法。在一些實施例中,該系統包含***,且系統經至少約1天、至少約2天、至少約3天、至少約4天、至少約5天、至少約6天或至少約7天之時段施用,諸如歷時1、2、3、4、5、6或7天。在一些實施例中,該方法有效達成在施用時段期間個體中***之治療濃度。如上文所述,典型劑量處於至少約0.025毫克/天至至少約0.1毫克/天之***範圍內,諸如約0.025毫克/天至約0.1毫克/天之***(包括0.0225至0.11毫克/天,諸如0.025至0.1毫克/天),諸如約0.025毫克/天(包括0.0225至0.0275毫克/天,諸如0.025毫克/天)、約0.0375毫克/天(包括0.03375至0.04125毫克/天,諸如0.0375毫克/天)、約0.05毫克/天(包括0.045至0.055毫克/天,諸如0.05毫克/天)、約0.075毫克/天(包括0.0675至0.0825毫克/天,諸如0.075毫克/天)及約0.1毫克/天(包括0.09至0.11毫克/天,諸如0.1毫克/天)。
本文所述之實施例並不意欲為限制性的。因此,舉例而言,特定描述之實施例之任何態樣、特徵或組份可與亦特定描述之一或多個其他任何態樣、特徵或組份組合。所有此等組合及排列預期為本發明之一部分。
以下特定實例作為本文所述之經皮藥物傳遞系統及聚合物基質的說明而包括在內。此等實例決不意欲限制本發明之範疇。本發明之其他態樣將為熟習本發明所屬技術者顯而易見。
製備具有以下組成之聚合物基質:
丙烯酸系黏著劑 20%
聚矽氧黏著劑 56.9%
聚烯吡酮(PVP) 7.5%
油醇 6.0%
二丙二醇,USP 8.0%
*** 1.6%
(所有%皆為重量%,以總聚合物基質之乾重計)
聚合物基質以12.5(●)或15(▲)mg/cm2
之塗布重量塗覆於釋藥襯膜上。
進行人類屍體皮膚滲透研究以定量測定經角質層之有效滲透。藉由熱分離技術自低溫保藏之裂層屍體皮膚獲得角質層。自疊層切割5/16"直徑之樣本,一式四份,且安放於角質層之1/2"切片上。接著將此等樣本置放於經改進之法蘭茲擴散池(Franz diffusion cell)上。用7.5 mL於去離子水中之0.9% NaCl及0.01% NaN3
填充接受器。將池維持於恆定32℃下且以約300 rpm磁力攪拌。在指定時間點,以完全置換受體相而獲得受體相之樣本。藉由利用Waters HPLC儀器進行高效液相層析(HPLC)來量化此等樣本。在50℃(柱溫)下使用C-8(15 cm×4.6 mm)5 μm粒徑管柱(由MetaChem Technologies,Inc.,Torrance,Calif.製造之HYPERSIL)。
圖1說明與Vivelle-Dot(◆)相比,本發明之經皮傳遞系統(▲及●)隨時間(0-81小時)之***通量(μg/cm2
/h)。
結果顯示本發明之系統與Vivelle-Dot產品相比具有較大通量且儘管其尺寸顯著較小,但能夠達成治療日劑量。
圖1說明與Vivelle-Dot(◆)相比,本發明之經皮傳遞系統(▲及●)隨時間(0-81小時)之***通量(μg/cm2
/h)。
(無元件符號說明)
Claims (18)
- 一種單片的***經皮藥物傳遞系統,其包含一層界定活性表面積之單一聚合物基質層且包含含有***作為唯一藥物之聚合物基質,其中該聚合物基質中***之量及其塗布重量致使以該活性表面積計,該聚合物基質層包括大於0.156毫克/平方公分之***且達成大於0.01毫克/平方公分/天之***通量,且其中該聚合物基質具有大於10毫克/平方公分至15毫克/平方公分之塗布重量。
- 如請求項1之經皮藥物傳遞系統,其中該聚合物基質包含聚合物摻合物,該聚合物摻合物包含丙烯酸系黏著劑、聚矽氧黏著劑及可溶性聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)。
- 如請求項2之經皮藥物傳遞系統,其中該聚合物基質包含2-25重量%之丙烯酸系黏著劑、45-70重量%之聚矽氧黏著劑、2-25重量%之可溶性PVP、5-15%之穿透增強劑及0.1-10重量%之***,皆以該聚合物基質之總乾重計。
- 如請求項3之經皮藥物傳遞系統,其中該穿透增強劑包含油醇。
- 如請求項3之經皮藥物傳遞系統,其中該穿透增強劑包含二丙二醇。
- 如請求項3之經皮藥物傳遞系統,其中該穿透增強劑包含油醇及二丙二醇。
- 如請求項2至6中任一項之經皮藥物傳遞系統,其中以該 丙烯酸系黏著劑及該聚矽氧黏著劑之總重量計,該丙烯酸系黏著劑與該聚矽氧黏著劑係以1:2至1:6之比率存在。
- 如請求項1至6中任一項之經皮藥物傳遞系統,其中該聚合物基質包含的***量可在選自下列各物所組成群中之時間期間傳遞治療有效量之***:至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天及至少7天。
- 如請求項1至6中任一項之經皮藥物傳遞系統,其中該聚合物基質包含的***量可有效傳遞選自下列各物所組成群中之***量:0.025、0.0375、0.05、0.075及0.1毫克/天。
- 如請求項1之經皮藥物傳遞系統,其中該聚合物基質具有選自由12.5毫克/平方公分及15毫克/平方公分組成之群的塗布重量。
- 如請求項1至6中任一項之經皮藥物傳遞系統,其中該系統活性表面積為選自由2.5、3.75、5.0、7.5及10.0平方公分組成之群之尺寸的60%且分別每天有效傳遞0.025、0.0375、0.05、0.075及0.1毫克/天之***量。
- 一種單片的***經皮藥物傳遞系統,其包含含有***作為唯一藥物之單一聚合物基質層,其中該聚合物基質中***之量及其塗布重量致使該系統的活性表面積為選自由2.5、3.75、5.0、7.5及10.0平方公分組成之群之尺寸的60%且分別每天有效傳遞0.025、0.0375、 0.05、0.075及0.1毫克/天之***量,且其中該聚合物基質具有大於10毫克/平方公分至15毫克/平方公分之塗布重量。
- 如請求項1至6及12中任一項之經皮藥物傳遞系統,其用於投與***予需要之個體。
- 一種***之用途,其用於製造經皮投與***予需要之個體之藥劑,其中該藥劑為單片的經皮藥物傳遞系統形式,其包含一個界定活性表面積之單一聚合物基質層且包含含有***作為唯一藥物之聚合物基質,其中該聚合物基質中***之量及其塗布重量致使以該活性表面積計,該聚合物基質包括大於0.156毫克/平方公分之***且達成大於0.01毫克/平方公分/天之***通量,且其中該聚合物基質具有大於10毫克/平方公分至15毫克/平方公分之塗布重量。
- 如請求項14之用途,其中該系統的活性表面積為選自由2.5、3.75、5.0、7.5及10.0平方公分組成之群之尺寸的60%且分別每天有效傳遞0.025、0.0375、0.05、0.075及0.1毫克/天之***量。
- 一種製造供投與***用之單片的經皮藥物傳遞系統之方法,其包含形成包含***作為唯一藥物及聚合物摻合物之聚合物基質,該聚合物摻合物包含丙烯酸系黏著劑、聚矽氧黏著劑及可溶性PVP,且將該聚合物基質塗覆於支持層上以形成單一聚合物基質層,使得該聚合物基質中***之量及其塗布重量致該系統包括大於0.156 毫克/平方公分之***,且其中該聚合物基質係以大於10毫克/平方公分至15毫克/平方公分之塗布重量塗覆於支持層。
- 如請求項16之方法,其中該系統之活性表面積為選自由2.5、3.75、5.0、7.5及10.0平方公分組成之群之尺寸的60%。
- 如請求項16之方法,其中該聚合物基質塗布重量係選自由12.5毫克/平方公分及15毫克/平方公分組成之群。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12/216,811 US8231906B2 (en) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | Transdermal estrogen device and delivery |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201004630A TW201004630A (en) | 2010-02-01 |
TWI511733B true TWI511733B (zh) | 2015-12-11 |
Family
ID=41119408
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW098123258A TWI511733B (zh) | 2008-07-10 | 2009-07-09 | 經皮投與***之裝置及其用途 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8231906B2 (zh) |
EP (2) | EP2310001B1 (zh) |
JP (3) | JP5676440B2 (zh) |
KR (1) | KR20110039331A (zh) |
AR (1) | AR072492A1 (zh) |
CA (1) | CA2729950C (zh) |
CL (1) | CL2009001556A1 (zh) |
DK (1) | DK2310001T3 (zh) |
ES (1) | ES2548457T3 (zh) |
HK (1) | HK1155942A1 (zh) |
MX (1) | MX2011000332A (zh) |
PT (1) | PT2310001E (zh) |
RU (2) | RU2526186C2 (zh) |
TW (1) | TWI511733B (zh) |
UY (1) | UY31975A (zh) |
WO (1) | WO2010006143A2 (zh) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8231906B2 (en) | 2008-07-10 | 2012-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal estrogen device and delivery |
US11786455B2 (en) | 2011-05-10 | 2023-10-17 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
US9925264B2 (en) | 2011-05-10 | 2018-03-27 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
US9283174B2 (en) | 2011-05-10 | 2016-03-15 | Tatsuya Mori | Non-aqueous patch |
MX367430B (es) | 2011-09-27 | 2019-07-11 | Itochu Chemical Frontier Corp | Parche no acuoso. |
ES2692663T3 (es) * | 2011-12-26 | 2018-12-04 | Tritech Biopharmaceuticals Co. Ltd. | Método y composición farmacéutica mejorada para mejorar la entrega transdérmica del inhibidor PDE-5 |
US9295726B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-03-29 | Noven Pharamceuticals, Inc. | Multi-polymer compositions for transdermal drug delivery |
JP2016505006A (ja) | 2012-12-28 | 2016-02-18 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール用の経皮薬物送達システム |
US11337936B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-05-24 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer |
AR095260A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Noven Pharma | Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación |
AR095259A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Noven Pharma | Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria |
US20160199317A1 (en) * | 2013-08-30 | 2016-07-14 | 3M Innovative Properties Company | Estradiol containing transdermal drug delivery systems and compositions |
GB201317718D0 (en) | 2013-10-07 | 2013-11-20 | Buzzz Pharmaceuticals Ltd | Novel formulation |
US10406116B2 (en) | 2015-02-06 | 2019-09-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery |
KR102565565B1 (ko) | 2015-02-06 | 2023-08-09 | 노벤 파머수티컬즈, 인코퍼레이티드 | 경피 약물 전달용 감압 접착제 |
GB201520647D0 (en) * | 2015-11-23 | 2016-01-06 | Buzzz Pharmaceuticals Ltd | Transdermal patches |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6221383B1 (en) * | 1994-01-07 | 2001-04-24 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US20060078602A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK144382C (da) | 1977-11-08 | 1982-07-26 | Kroyer K K K | Apparat til fremstilling af et baneformet fiberprodukt |
FR2439148A1 (fr) * | 1978-10-20 | 1980-05-16 | Salgar Supplies | Dispositif racleur reglable pour le nettoyage des bandes transporteuses |
JPS5843368B2 (ja) | 1980-10-30 | 1983-09-27 | 日東電工株式会社 | 消炎鎮痛貼付剤 |
GB2105990B (en) | 1981-08-27 | 1985-06-19 | Nitto Electric Ind Co | Adhesive skin patches |
DE3315272C2 (de) | 1983-04-27 | 1986-03-27 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
US4559222A (en) | 1983-05-04 | 1985-12-17 | Alza Corporation | Matrix composition for transdermal therapeutic system |
US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
US4585836A (en) | 1984-10-29 | 1986-04-29 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure-sensitive adhesive process and product with improved lap-shear stability-II |
US4591622A (en) | 1984-10-29 | 1986-05-27 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure-sensitive adhesive process and product thereof |
US4584355A (en) | 1984-10-29 | 1986-04-22 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure-sensitive adhesive process and product with improved lap-shear stability-I |
US4655767A (en) | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
US4938759A (en) | 1986-09-02 | 1990-07-03 | Alza Corporation | Transdermal delivery device having a rate controlling adhesive |
US4911707A (en) | 1987-02-13 | 1990-03-27 | Ciba-Geigy Corporation | Monolithic user-activated transdermal therapeutic system |
US4746515A (en) | 1987-02-26 | 1988-05-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate |
US4983395A (en) | 1987-11-12 | 1991-01-08 | Theratech Inc. | Device for administering an active agent to the skin or mucosa |
US4915950A (en) | 1988-02-12 | 1990-04-10 | Cygnus Research Corporation | Printed transdermal drug delivery device |
US4994267A (en) | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system |
US5300291A (en) | 1988-03-04 | 1994-04-05 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Method and device for the release of drugs to the skin |
US4994278A (en) | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Breathable backing |
US5446070A (en) | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US5474783A (en) | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US4814168A (en) | 1988-03-04 | 1989-03-21 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal multipolymer drug delivery system |
US5271940A (en) | 1989-09-14 | 1993-12-21 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal delivery device having delayed onset |
US5350581A (en) | 1989-12-14 | 1994-09-27 | Pharmetrix Corporation | Method for manufacturing transdermal devices |
US5633009A (en) | 1990-11-28 | 1997-05-27 | Sano Corporation | Transdermal administration of azapirones |
IT1253265B (it) * | 1991-11-25 | 1995-07-14 | Rotta Research Lab | Preparato a matrice copolimerica adesiva a base acrilica per il rilascio transdermico dell'estradiolo. |
JP2960832B2 (ja) | 1992-05-08 | 1999-10-12 | ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | エストラジオールの投与システム |
US5584355A (en) * | 1992-10-14 | 1996-12-17 | Burns; David J. | Electrical vehicle |
GB2273044B (en) | 1992-12-02 | 1997-04-09 | Pacific Chem Co Ltd | Medicinal patches for percutaneous administration |
US5797960A (en) * | 1993-02-22 | 1998-08-25 | Stevens; John H. | Method and apparatus for thoracoscopic intracardiac procedures |
DE4310012A1 (de) | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
US5762952A (en) | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
US5567488A (en) | 1993-09-16 | 1996-10-22 | The Dow Chemical Company | Multilayer barrier film for transdermal drug delivery system and ostomy applications |
DE4405898A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Schering Ag | Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide |
US5474787A (en) | 1994-10-21 | 1995-12-12 | The Wm. Wrigley Jr. Company | Chewing gum containing a lecithin/glycerol triacetate blend |
US5565286A (en) * | 1994-11-17 | 1996-10-15 | International Business Machines Corporation | Combined attenuated-alternating phase shifting mask structure and fabrication methods therefor |
US5906830A (en) | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
US5902603A (en) | 1995-09-14 | 1999-05-11 | Cygnus, Inc. | Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use |
US5928666A (en) | 1996-11-12 | 1999-07-27 | Cygnus Inc. | Crystalline form of estradiol and pharmaceutical formulations comprising same |
US7150881B2 (en) | 1997-06-26 | 2006-12-19 | Mylan Technologies, Inc. | Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs |
NZ504108A (en) | 1997-09-26 | 2002-06-28 | Noven Pharma | Bioadhesive compositions comprising a polyvinylpyrrolidone polymer and methods for topical administration of active agents |
WO2000041538A2 (en) | 1999-01-14 | 2000-07-20 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Dermal compositions |
US20030170195A1 (en) | 2000-01-10 | 2003-09-11 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for drug delivery |
US6337086B1 (en) | 1999-02-06 | 2002-01-08 | Dow Corning Corporation | Pressure sensitive adhesive compositions for transdermal drug delivery devices |
AU3104301A (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
DE10012908B4 (de) | 2000-03-16 | 2005-03-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische Matrixsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU2001295058B2 (en) | 2000-09-24 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Drying method for selectively removing volatile components from wet coatings |
DK1406633T3 (da) * | 2001-06-18 | 2011-10-31 | Noven Pharma | Forbedret lægemiddeltilførsel i transdermale systemer |
JP4323138B2 (ja) | 2002-06-05 | 2009-09-02 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤およびその製造方法 |
US20040086551A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Miller Kenneth J. | Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl |
WO2005025549A2 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Multi-layer transdermal drug delivery device |
CN100457064C (zh) | 2003-10-28 | 2009-02-04 | 诺芬药品公司 | 透皮递药装置 |
US20050202073A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
WO2006041907A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal delivery of estradiol |
US8231906B2 (en) | 2008-07-10 | 2012-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal estrogen device and delivery |
JP5435520B1 (ja) * | 2013-03-29 | 2014-03-05 | 古河電気工業株式会社 | 有機電子デバイス用素子封止用樹脂組成物、有機電子デバイス用素子封止用樹脂シート、有機エレクトロルミネッセンス素子、及び画像表示装置 |
-
2008
- 2008-07-10 US US12/216,811 patent/US8231906B2/en active Active
-
2009
- 2009-07-08 UY UY0001031975A patent/UY31975A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-08 AR ARP090102610A patent/AR072492A1/es unknown
- 2009-07-08 CL CL2009001556A patent/CL2009001556A1/es unknown
- 2009-07-09 KR KR1020117002884A patent/KR20110039331A/ko active Search and Examination
- 2009-07-09 PT PT97902118T patent/PT2310001E/pt unknown
- 2009-07-09 DK DK09790211.8T patent/DK2310001T3/da active
- 2009-07-09 JP JP2011517610A patent/JP5676440B2/ja active Active
- 2009-07-09 WO PCT/US2009/050069 patent/WO2010006143A2/en active Application Filing
- 2009-07-09 MX MX2011000332A patent/MX2011000332A/es active IP Right Grant
- 2009-07-09 RU RU2011101477/15A patent/RU2526186C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-07-09 ES ES09790211.8T patent/ES2548457T3/es active Active
- 2009-07-09 CA CA2729950A patent/CA2729950C/en active Active
- 2009-07-09 EP EP09790211.8A patent/EP2310001B1/en not_active Revoked
- 2009-07-09 TW TW098123258A patent/TWI511733B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-07-09 EP EP15173544.6A patent/EP3173078A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-09-22 HK HK11109973.9A patent/HK1155942A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-20 US US13/553,972 patent/US9730900B2/en active Active
-
2013
- 2013-09-12 US US14/024,985 patent/US9724310B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-23 RU RU2014125322/15A patent/RU2014125322A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-09-25 JP JP2014194881A patent/JP6118774B2/ja active Active
-
2015
- 2015-06-12 US US14/738,255 patent/US20150272905A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-30 US US14/870,574 patent/US9833419B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-02 JP JP2016234965A patent/JP2017039781A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6221383B1 (en) * | 1994-01-07 | 2001-04-24 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US20060078602A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI511733B (zh) | 經皮投與***之裝置及其用途 | |
US9320742B2 (en) | Transdermal testosterone device and delivery | |
US10987316B2 (en) | Compositions and methods for transdermal delivery of tertiary amine drugs | |
CA2896055C (en) | Compositions and methods for transdermal delivery of amphetamine and clonidine | |
US10231977B2 (en) | Transdermal drug delivery systems for levonorgestrel and ethinyl estradiol | |
US8784877B2 (en) | Transdermal levonorgestrel device and delivery | |
US20140276479A1 (en) | Transdermal drug delivery system with overlay | |
US20180036319A1 (en) | Transdermal drug delivery systems for norethindrone acetate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |