KR102459285B1 - 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온에 관한 약학 제제, 제조방법, 고체 형태 및 사용 방법 - Google Patents

1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온에 관한 약학 제제, 제조방법, 고체 형태 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온에 관한 제제, 제조방법, 고체 형태 및 사용 방법이 본원에 제공된다.

Description

1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온에 관한 약학 제제, 제조방법, 고체 형태 및 사용 방법{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS, PROCESSES, SOLID FORMS AND METHODS OF USE RELATING TO 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b]PYRAZIN-2(1H)-ONE}
본 출원은 미국 가출원번호 제61/813,064호(2013. 4. 17.자 출원) 및 미국 가출원번호 제61/911,201호(2013. 12. 3.자 출원)을 기초로 우선권 주장하며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
1. 분야
1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온에 관한 약학 제제, 제조방법, 고체 형태 및 사용 방법이 본원에 제공된다.
2. 배경
비정상적 단백질 인산화 및 질환의 원인 또는 결과 사이의 연관성은 20년 넘는 동안 알려져 왔다. 따라서, 단백질 키나제는 약물 표적의 매우 중요한 군이 되었다(문헌 [Cohen, Nat. Rev. Drug Discov. 1(4): 309-15 (2002)] 참조). 다양한 단백질 키나제 억제제는 다양한 질환, 예를 들어 암 및 만성 염증성 질환(당뇨병 및 뇌졸중 포함)의 치료에서 임상적으로 사용되어 왔다(문헌 [Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001)].
단백질 키나제 경로의 복잡한 사항 및 다양한 단백질 키나제와 키나제 경로 사이의 관련성 및 상호작용의 복합성의 설명은 다수의 키나제 또는 다수의 키나제 경로에 유익한 활성을 갖는 단백질 키나제 조절제, 조절인자 또는 억제제로서 작용할 수 있는 약제 개발의 중요성을 강조한다. 따라서 새로운 키나제 조절제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
FRAP, RAFTI 또는 RAPT1로도 칭해지는, mTOR(라파마이신의 포유동물 표적)로 명명된 단백질은, 2549-아미노산 Ser/Thr 단백질 키나제이고, 이는 세포 성장 및 증식을 조절하는 mTOR/PI3K/Akt 경로에서 가장 중대한 단백질 중 하나로 확인되어 있다(문헌 [Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006)]). mTOR은 2종의 복합체인 mTORC1 및 mTORC2 내에 존재한다. mTORC1은 라파마이신 유사체(예를 들어 템시롤리무스 또는 에베롤리무스)에 감수성이며, 한편 mTORC2는 대체로 라파마이신-비감수성이다. 몇몇 mTOR 억제제는 암 치료를 위한 임상적인 시도에서 평가되어 왔거나 평가되고 있다. 템시롤리무스는 2007년에 신장 세포 암종에서 사용이 승인되었고 에베롤리무스는 2009년에 혈관 내피 성장 인자 수용체 억제제에 진행된 신장 세포 암종 환자용으로 승인되었다. 또한, 시롤리무스는 1999년에 신장 이식 거부반응의 예방용으로 승인되었다. 이러한 mTORC1 화합물들의 흥미롭지만 제한적인 임상적 성공은 암 및 이식 거부의 치료에서 mTOR 억제제의 유용성과 mTORC1 및 mTORC2 억제 활성을 모두 갖는 화합물에 대한 증대된 가능성을 보여준다.
본원의 섹션 2에서 임의의 참조문헌에 대한 인용 또는 확인은 그 참조문헌이 본원에 대한 선행기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
3. 개요
화합물명 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 갖는 하기 화합물 1, 또는 그의 호변이성질체, 예를 들어 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소체(isotopologue), 대사체 및 입체이성질체의 제조방법이 본원에 제공된다.
화합물 1
Figure 112021079363768-pat00001
또한, 화합물 1 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 고체 형태가 본원에 제공된다.
또한, 화합물 1 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 동위원소체, 대사체 및 입체이성질체의 제제가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 1 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 동위원소체, 대사체, 고체 형태 및 입체이성질체는 암 및 키나제 경로(예를 들어, mTOR/PI3K/Akt 경로)의 억제에 의해 치료가능하거나 예방가능한 상태의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 실시양태는, 비제한적인 실시양태로 예시하고자 하는, 상세한 설명 및 실시예를 참조함으로써 보다 충분히 이해될 수 있다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 1의 형태들의 X-선 분말 회절도 스택 플롯을 도시한다.
도 2는 화합물 1의 형태 A의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 3은 화합물 1의 형태 A의 열중량 온도기록도를 도시한다.
도 4는 화합물 1의 형태 A의 시차 주사 열량측정 온도기록도를 도시한다.
도 5는 화합물 1의 형태 A의 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption) 플롯을 도시한다.
도 6은 1분동안 2000 psi에서 압착(compression)후 화합물 1의 형태 A의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 7은 화합물 1의 형태 B의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 8은 화합물 1의 형태 B의 열중량 온도기록도를 도시한다.
도 9는 화합물 1의 형태 B의 시차 주사 열량측정 온도기록도를 도시한다.
도 10은 화합물 1의 형태 B의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 11은 화합물 1의 형태 B의 동적 증기 흡착 플롯을 도시한다.
도 12는 화합물 1의 형태 C의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 13은 화합물 1의 형태 C의 열중량 온도기록도를 도시한다.
도 14는 화합물 1의 형태 C의 시차 주사 열량측정 온도기록도를 도시한다.
도 15는 화합물 1의 형태 C의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 16은 화합물 1의 형태 C의 동적 증기 흡착 플롯을 도시한다.
도 17은 화합물 1의 형태 D의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 18은 화합물 1의 형태 D의 열중량 온도기록도를 도시한다.
도 19는 화합물 1의 형태 D의 시차 주사 열량측정 온도기록도를 도시한다.
도 20은 화합물 1의 형태 D의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 21은 화합물 1의 형태 E의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 22는 화합물 1의 형태 E의 열중량 온도기록도를 도시한다.
도 23은 화합물 1의 형태 E의 시차 주사 열량측정 온도기록도를 도시한다.
도 24는 화합물 1의 형태 E의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 25는 화합물 1의 형태 E의 동적 증기 흡착 플롯을 도시한다.
도 26은 화합물 1의 호변이성질체를 도시한다.
도 27은 화합물 1 주 호변이성질체(major tautomer)의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 28은 화합물 1 부 호변이성질체(minor tautomer)의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 29는 화합물 1 주 호변이성질체(major tautomer)의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 30은 화합물 1 부 호변이성질체(minor tautomer)의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 31은 저강도 제제에 대한 용출 평균(Dissolution Averages)을 도시한다.
도 32는 고강도 제제에 대한 용출 평균을 도시한다.
도 33은 전반적인 생체이용율 연구 디자인을 도시한다. *크로스-오버 처리 순서는 4개 대상체의 블럭에서 무작위화된다. 각 대상체는 3가지 처리를 모두 받는다.
5. 상세한 설명
5.1 정의
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비-독성 산은 무기 및 유기 산, 예를 들어 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔설폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 비-독성 산은 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산, 및 메탄설폰산을 포함한다. 따라서 구체적인 염의 예는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 것들은 당업계, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 또는 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)]에 주지되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 80 중량% 초과 및 상기 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 20 중량% 미만, 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 90 중량% 초과 및 상기 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 10 중량% 미만, 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 95 중량% 초과 및 상기 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 5 중량% 미만, 또는 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 97 중량% 초과 및 상기 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 3 중량% 미만을 포함한다. 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 모든 이성질체 형태는 그의 혼합물을 비롯하여 본원에 개시된 실시양태 내에 포함된다. 상기 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용뿐만 아니라, 그러한 형태의 혼합물의 사용은 본원에 개시된 실시양태에 의해 포함된다. 예를 들어, 특정한 화합물의 거울상이성질체의 등량 또는 비-등량을 포함하는 혼합물은 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 표준 기술, 예를 들어 키랄 칼럼 또는 키랄 분할제를 사용하여 분할될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
또한 화합물이 E 및 Z 이성질체, 또는 그의 혼합물 및 시스 및 트랜스 이성질체 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다는 점을 주목해야 한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 시스 또는 트랜스 이성질체로서 단리된다. 다른 실시양태에서, 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물이다.
"호변이성질체"는 서로 평형 상태인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 용액 또는 수용액 중에 있는지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액 중에서, 피라졸은 서로의 호변이성질체로서 지칭되는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure 112021079363768-pat00002
당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 다양한 관능기 및 다른 구조는 호변이성질현상을 나타낼 수 있고, 화합물 1의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범주 내에 있다.
또한 화합물 1이 원자 중 1개 이상에서 원자 동위원소의 비천연 비율을 함유할 수 있다는 점을 주목해야 한다. 예를 들어, 화합물 1은 방사성 동위원소, 예를 들어 삼중수소(3H) 또는 탄소-14(14C) 등으로 방사성표지될 수 있거나, 예를 들어 중수소(2H), 탄소-13(13C), 또는 질소-15(15N)로 동위원소 농축(isotopically enriched)될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "동위원소체(isotopologue)"는 동위원소 농축 화합물이다. 용어 "동위원소 농축"은 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 농축"은 또한 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 1개 이상의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 소정의 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭한다. 방사성표지된 및 동위원소 농축된 화합물은 치료제, 예를 들어 암 및 염증 치료제, 연구 시약, 예를 들어 결합 검정 시약 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 화합물 1의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든지 또는 방사성이 아니든지, 본원에 제공된 실시양태의 범주 내에 포함되도록 의도된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 동위원소체가 제공되고, 예를 들어 동위원소체는 중수소, 탄소-13, 또는 질소-15 농축 화합물 1이다.
용어 "고체 형태"는 주로 액체 또는 기체상 상태가 아닌 물리적 형태를 지칭한다. 본원에 사용되고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "고체 형태"는, 본원에서 화합물 1을 지칭하는데 사용된 경우에, 주로 액체 또는 기체상 상태가 아닌 화합물 1을 포함하는 물리적 형태를 지칭한다. 고체 형태는 결정질 형태, 무정형 형태 또는 그의 혼합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 액정일 수 있다. 특정 실시양태에서, 용어 "화합물 1을 포함하는 고체 형태"는 화합물 1을 포함하는 결정 형태, 화합물 1을 포함하는 무정형 형태, 및 그의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 고체 형태는 A 형태, 형태 B, 형태 C, 형태 D 또는 형태 E이다.
본원에 사용되고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "결정질"은, 화합물, 물질, 변형물, 재료, 성분 또는 생성물을 기재하는데 사용된 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물, 물질, 변형물, 재료, 성분 또는 생성물이 X선 회절에 의해 결정시에 실질적으로 결정질인 것을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)]을 참조한다.
용어 "결정 형태(crystal form)" 또는 "결정질 형태(crystalline form)"는 결정질인 고체 형태를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 결정 형태는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 무정형 형태 및/또는 다른 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않는 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 약 1 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 7 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 9 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 35중량% 미만, 약 40 중량% 미만, 약 45 중량% 미만 또는 약 50 중량% 미만의 하나 이상의 무정형 형태 및/또는 다른 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91% 또는 약 90% 순수할 수 있다.
용어 "무정형" 또는 "무정형 형태"는, X선 회절에 의해 결정시에 문제의 물질, 성분 또는 생성물이 실질적으로 결정질이 아닌 것을 의미한다. 특히, 용어 "무정형 형태"는 무규칙성 고체 형태, 즉 장범위 결정질 규칙성이 결여된 고체 형태를 기재한다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않는 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 중량 기준으로 약 1 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 35 중량% 미만, 약 40 중량% 미만, 약 45 중량% 미만 또는 약 50 중량% 미만의 하나 이상의 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91% 또는 약 90% 순수할 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료"는, 전체적으로 또는 부분적으로, 질환이나 장애 또는 질환이나 장애와 연관된 증상의 완화, 또는 질환이나 장애 또는 질환이나 장애와 연관된 증상의 추가 진행 또는 악화의 저속화 또는 중단을 의미한다.
본원에서 사용되는 "예방"은, 질환이나 장애를 발생할 위험이 있는 대상체에서 질환이나 장애 또는 질환이나 장애와 연관된 증상의 발현, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
화합물 1과 관련한 용어 "유효량"은, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애와 연관된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 완화할 수 있거나, 또는 그러한 증상의 추가 진행 또는 악화를 저속화하거나 또는 정지시킬 수 있는 양을 지칭하고; 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 발생할 위험이 있는 대상체에서 질환 또는 장애를 방지할 수 있거나 또는 예방을 제공할 수 있는 양을 지칭한다. 한 실시양태에서 화합물 1의 유효량은 예를 들어 시험관내 또는 생체내에서, 세포에서 키나제를 억제하는 양이다. 한 실시양태에서, 키나제는 mTOR, DNA-PK, PI3K 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 유효량은 미처리 세포의 키나제에서의 활성에 비해 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 99%만큼 세포에서 키나제를 억제한다. 화합물 1의 유효량은, 예컨대 약학 조성물에서, 목적하는 효과를 발휘할 수준; 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 둘다를 위해 약 0.005 mg/kg 대상체 체중 내지 약 100 mg/kg 환자 체중의 단위 투여량일 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 본원에 개시된 화합물 1의 유효량은 치료할 적응증에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 염증성 상태를 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 있는 환자를 치료하기 위한 화합물의 유효량은, 상이한 장애, 예를 들어 암 또는 대사 장애를 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 있는 환자를 치료하기 위한 화합물 1의 유효량에 대해 상이할 가능성이 있는 것으로 예상된다.
용어 "환자"는 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그와 같은 동물을 비롯한 동물을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 한 실시양태에서, 포유동물, 또 다른 실시양태에서, 인간을 포함한다.
"암"이라는 용어는 주위 조직을 침입할 수 있고 새로운 신체 부위로 전이될 수 있는 세포의 증식으로 특징지어지는 다양한 악성 종양(malignant neoplasm)을 의미한다. 양성 및 약성 종양 모두 그들이 발견되는 조직의 유형에 따라 분류된다. 예를 들어, 섬유종은 섬유결합조직의 신생물이고, 흑색종(melanoma)은 색소(멜라닌)세포의 비정상적 종양이다. 피부, 기관지, 및 위 등의 상피 조직에서 유래되는 악성 종양은 암종(carcinoma)이라 불린다. 유방, 전립선 및 결장 등에서 발견되는 상피샘 조직(epithelial glandular tissue)의 악성 종양은 선암종(adenocarcinoma)으로 알려져 있다. 근육, 연골, 림프 조직, 뼈와 같은 결합 조직의 악성 종양은 육종(sarcoma)이라 불린다. 림프종 및 백혈병은 백혈구에서 나타나는 악성 종양이다. 전이 과정에서, 신체의 다른 영역으로의 종양 세포의 이동(migration)은 초기 발현 부위에서 떨어진 영역에서의 종양을 초래한다. 뼈 조직은 악성 종양의 전이가 가장 잘 나타나는 부위 중 하나로, 모든 암 사례 중 약 30%에서 일어난다. 악성 종양 중에서 폐암, 유방암, 전립선암 등은 특히 뼈에 전이되기 쉬운 것으로 알려져 있다.
신생물(neoplasm), 암(cancer), 종양 성장(tumor growth), 또는 종양 세포 성장(tumor cell growth)과 관련된 내용에서, 억제(inhibition)는, 그 중에서도, 원발성 종양 또는 속발성 종양의 지연된 발현, 원발성 또는 속발성 종양의 저속화된 발달, 원발성 또는 속발성 종양의 감소된 발생, 질환의 부차적 영향의 저속화 또는 감소된 중증도, 정지된 종양 성장, 및 종양의 퇴행 등에 의해 평가될 수 있다. 극단적으로, 완전 억제는, 본원에서 예방 또는 화학예방으로서 언급된다. 이러한 맥락에서, 용어 "예방"은 위험 개체에서 임상적으로 분명한 종양형성(neoplasia)의 발증을 완전히 예방하거나 전임상적으로 분명한 종양형성 단계의 발증을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 악성 세포로의 형질전환의 예방 또는 전암상태의 세포(premalignant cell)의 악성 세포로의 진행을 정지 또는 역전시키는 것이 이러한 정의에 의해 포함되는 것으로 의도된다. 이는 종양형성이 발생할 위험이 있는 이들의 예방적 치료를 포함한다.
특정 실시양태에서, 림프종의 치료는 하기에서 나타난 반응 및 엔드 포인트(end point) 정의를 사용하여 비-호지킨 림프종(NHL)에 대한 국제 워크샵 기준(IWC)으로 평가될 수 있다(문헌 [Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586] 참조).
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약어: CR, 완전 관해(complete remission); FDG, [18F]플루오로데옥시글루코스; PET, 양전자(positron) 방출 단층촬영; CT, 컴퓨터 단층촬영; PR, 부분 관해(partial remission); SPD, 직경의 곱의 합; SD, 안정한 질환; PD, 진행성 질환.
Figure 112021079363768-pat00004
약어: CR: 완전 관해, PR: 부분 관해.
한 실시양태에서, 림프종에 대한 엔드 포인트는 임상적 효용의 증거이다. 임상적 효용은 삶의 질 향상 또는 환자 증상, 수혈 요구, 빈번한 감염 또는 다른 파라미터들의 감소를 반영할 수 있다. 림프종 관련 증상의 재발 또는 진행까지의 시간은 또한 이러한 엔드 포인트에서 사용될 수 있다.
특정 실시양태들에서, CLL의 치료는 특히 여기서 나타난 반응 및 엔드 포인트 정의를 사용하여 CLL에 대한 국제 워크샵 지침(International Workshop Giudelines for CLL)으로 평가될 수 있다(문헌 [Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood, 2008; (111) 12: 5446-5456] 참조).
Figure 112021079363768-pat00005
A 그룹 기준은 종양 부하를 정의하고; B 그룹 기준은 조혈계(또는 골수) 기능을 정의한다. CR(완전 관해): 모든 기준을 충족시키며, 환자는 질환과 관련한 구조적 증상을 결여하여야 한다; PR(부분 관해): A 그룹의 기준 중 적어도 2개와 B 그룹의 기준 중 하나를 충족시켜야 한다; SD는 진행성 질환(PD)의 부존재 및 적어도 PR의 달성 실패이다; PD: A 그룹 또는 B 그룹의 상기 기준 중 적어도 하나를 충족시켜야 한다. 다발성 림프 결절의 곱의 합(임상 실험에서 CT 스캔에 의해 또는 일반적 관행에서의 물리적 시험에 의해 평가됨). 이러한 파라미터들은 몇몇 반응 카테고리와 무관하다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종의 치료는 하기에서 나타난 반응 및 엔드 포인트를 사용하여 다발성 골수종에 대한 국제 통일 반응 기준(IURC)으로 평가될 수 있다(문헌 [Durie BGM, Harousseau J-L, Miquel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006;(10) 10: 1-7] 참조).
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약어: CR, 완전 반응; FLC, 유리 경쇄; PR, 부분 반응; SD, 안정 질환; sCR, 엄중(stringent) 완전 반응; VGPR, 매우 양호한 부분 반응; a모든 반응 카테고리들은 임의의 새로운 치료법 도입 이전 임의의 시간에 수행되는 2개의 연속적 평가를 필요로 함; 모든 카테고리들은 또한 방사선 투과 연구가 수행되었던 경우, 진행성 또는 새로운 골병변(bone lesion)의 공지된 증거를 요구하지 않음. 방사선 투과 연구는 이러한 반응 요구 사항들을 만족시키는데 요구되지 않음; b반복 골수 생검으로의 확인이 요구되지 않음; c클론 세포의 존재/부존재는 k/λ 비율에 기초함. 면역조직화학 및/또는 면역 형광법에 의한 비정상적인 k/λ 비율은 분석을 위해 최소 100 혈장 세포를 필요로 함. 비정상적인 클론의 존재를 반영하는 비정상적인 비율은 > 4:1 또는 < 1:2의 k/λ이다. d하기 측정들 중 하나 이상으로 정의되는 측정가능한 질환: 골수 혈장 세포 ≥ 30%; 혈청 M-단백질 ≥ 1 g/dl (≥ 10 gm/l)[10 g/l]; 소변 M-단백질 ≥ 200 mg/24h; 혈청 FLC 분석: 관여 FLC 수준 ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l); 단, FLC 비율이 비정상적임.
특정 실시양태에서, 암의 치료는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST 1.1)(문헌 [Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216] 및 [Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247)] 참조)에 의해 평가될 수 있다. 새로운 표적 병변의 출현과 함께 또는 없이 표적 및 비표적(non-target) 병변에서 종양 반응의 모든 가능한 조합에 대한 전반적인 반응(overall response)은 다음과 같다:
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CR = 완전 반응; PR = 부분 반응; SD = 안정한 질환; 및 PD = 진행성 질환
표적 병변의 평가와 관련하여, 완전 반응(CR)은 모든 표적 병변의 소멸이고, 부분 반응(PR)은 기준선(baseline) 최장 직경의 합을 참조로 취하여 표적 병변의 최장 직경의 합의 적어도 30% 감소이고, 진행성 질환(PD)은 개시된 치료 또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현 이래로 기록된 가장 작은 최장 직경의 합을 참조로 취하여 표적 병변의 최장 직경의 합의 적어도 20% 증가이고, 안정한 질환(SD)은 개시된 치료 이래로 가장 작은 최장 직경의 합을 참조로 취하여 부분 반응의 자격을 얻기에 충분한 수축도 없고 진행성 질환의 자격을 얻기에 충분한 증가도 없는 것이다.
비표적 병변의 평가와 관련하여, 완전 반응(CR)은 모든 비표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정상화이고; 불완전 반응/안정한 질환(SD)은 하나 이상의 비표적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계 초과로 종양 마커 수준의 유지이고, 진행성 질환(PD)은 하나 이상의 새로운 병변의 출현 및/또는 기존 비표적 병변의 명백한 진행이다.
하기 기재된 절차, 관례 및 정의는 고등급 신경교종에 대한 반응 기준에 관한 신경종양학 반응 평가 (RANO) 작업 그룹으로부터의 권장을 구현하기 위한 가이드라인을 제공한다 (문헌 [Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al., Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neurooncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972]). 시점 반응 (TPR) 기준을 위한 RANO 기준에 대한 1차 변형은 글루코코르티코이드 용량에서의 변화를 규정하기 위한 작업 관례의 추가, 및 객관적인 방사선학적 분석에 초점을 둔 대상체의 임상적 열화 성분의 제거를 포함할 수 있다. 기준선 MRI 스캔은 화합물 처리를 재-개시하기 전에, 수술후 잔류 기간 말에 수행된 평가로서 규정된다. 기준선 MRI는 완전 반응 (CR) 및 부분 반응 (PR)을 평가하기 위한 참조로서 사용된다. 반면에, 기준선에서 또는 연속 평가에서 수득된 최소 SPD (수직 직경들의 곱의 합계)는 최저점 평가로 지정될 것이며, 진행을 결정하기 위한 참조로서 이용될 것이다. 임의의 프로토콜-규정된 MRI 스캔에 선행하는 5일 동안, 대상체는 글루코코르티코이드를 수용하지 않거나, 안정한 용량의 글루코코르티코이드 중이다. 안정한 용량은 MRI 스캔에 선행하는 연속적인 5일 동안 동일한 1일 용량으로서 규정된다. 처방된 글루코코르티코이드 용량이 기준선 스캔 5일 전에 변화된 경우에는, 상기 기재된 기준을 충족시키는 글루코코르티코이드 사용에 대해 새로운 기준선 스캔이 요구된다. 하기 정의가 사용될 것이다.
측정가능한 병변: 측정가능한 병변은 2차원적으로 측정될 수 있는 조영-증강 병변이다. 측정은 최대 증강 종양 직경 (최장 직경, LD로도 공지되어 있음)으로 수행된다. 최대 수직 직경은 동일한 영상에서 측정된다. 2차원 측정의 십자선은 교차해야 하며, 이들 직경의 곱이 계산될 것이다.
최소 직경: 구획이 5 mm이며 1 mm 스킵을 갖는 것인 T1-가중 영상. 측정가능한 병변의 최소 LD는 5 mm x 5 mm로 설정된다. 보다 큰 직경이 표적 병변으로서의 포함 및/또는 지정에 요구될 수도 있다. 기준선 후에, 측정을 위한 최소 요건보다 작아지거나 2차원 측정이 더 이상 가능하지 않게 된 표적 병변은 각각의 직경에 대해 디폴트 값이 5 mm일 때 5 mm 미만으로 기록될 것이다. 소멸한 병변은 0 mm x 0 mm로 기록될 것이다.
다중심성 병변: 다중심성 (연속성의 반대)으로 간주되는 병변은 2개 (또는 그 초과)의 병변들 사이에 정상 개입 뇌 조직이 있는 병변이다. 증강의 이산 초점이 있는 다중심성 병변에 대해, 접근법은 포함 기준을 충족시키는 각각의 증강 병변을 개별적으로 측정하는 것이다. 2개 (또는 그 초과)의 병변들 사이에 정상 뇌 조직이 없는 경우에, 이들은 동일 병변으로 간주될 것이다.
측정불가능한 병변: 상기 정의된 바와 같은 측정가능한 질환에 대한 기준을 충족시키지 않는 모든 병변 뿐만 아니라, 비증강 및 다른 진정으로 측정불가능한 병변은 측정불가능한 병변으로 간주될 것이다. 측정불가능한 병변은 특정한 최소 직경보다 작은 (즉, 5 mm x 5 mm 미만인) 증강 초점, 비증강 병변 (예를 들어, T1-가중 조영후, T2-가중 또는 유체-감쇠 역전 회복 (FLAIR) 영상에 보여지는 바와 같음), 출혈성 또는 우세형 낭포성 또는 괴사성 병변, 및 연수막 종양을 포함한다. 출혈성 병변은 종종 증강 종양으로서 잘못 해석될 수 있는 고유한 T1-가중 초고강도를 가지며, 이러한 이유로 기준선 또는 간헐적 아급성 출혈을 배제하기 위해 조영전 T1-증강 영상이 시험될 것이다.
기준선에서, 병변은 다음과 같이 분류될 것이다: 표적 병변: 각각이 적어도 10 mm x 5 mm로 측정되며 대상체 질환을 대표하는 5개 이하의 측정가능한 병변이 표적 병변으로서 선택될 수 있음; 비-표적 병변: 모든 측정불가능한 병변 (종괴 효과 및 T2/FLAIR 발견물 포함)을 비롯한 모든 다른 병변 및 표적 병변으로서 선택되지 않은 임의의 측정가능한 병변. 기준선에서, 표적 병변은 측정가능한 병변에 대한 정의에 기재된 바와 같이 측정되고, 모든 표적 병변의 SPD가 결정될 것이다. 다른 모든 병변의 존재는 문서화될 것이다. 모든 치료후 평가에서, 표적 및 비-표적 병변으로서의 병변의 기준선 분류는 유지될 것이며, 병변은 시간에 따라 일관된 방식으로 문서화되고 기재될 것이다 (예를 들어, 원 문서 및 eCRF 상에 동일한 순서에서 기록될 것임). 모든 측정가능한 및 측정불가능한 병변은, 변화를 해석하는데 있어서의 난점을 감소시키기 위해 연구 지속기간 동안 기준선에서와 동일한 기술을 사용하여 평가되어야 한다 (예를 들어, 대상체는 동일한 자기 공명 영상 스캐너 상에서 또는 적어도 동일한 자기 강도 하에 영상화되어야 함). 각각의 평가시에, 표적 병변이 측정될 것이고, SPD가 계산될 것이다. 비-표적 병변은 정성적으로 평가될 것이고, 새로운 병변은 존재한다면 개별적으로 문서화될 것이다. 각각의 평가시에, 시점 반응은 표적 병변, 비-표적 병변 및 새로운 병변에 대해 결정될 것이다. 종양 진행은 심지어 병변의 하위세트만이 평가되는 경우에도 확정될 수 있다. 그러나, 진행이 관찰되지 않는 경우에는, 객관적 상태 (안정성 질환, PR 또는 CR)는 모든 병변이 평가된 경우에만 결정될 것이다.
CR 및 PR의 전체 시점 반응에 대한 확인 평가는 그 다음에 예정된 평가시에 수행될 것이지만, 확인은 < 28일의 스캔 간격을 갖는 경우에는 일어나지 않을 수 있다. 확인 요건을 포함한 최상의 반응은 일련의 시점으로부터 유도될 것이다.
특정 실시양태에서, 암의 치료는 TOR 키나제 억제제로의 치료 전, 동안 및/또는 후, 순환 혈액 및/또는 종양 세포 및/또는 피부 생검 또는 종양 생검/흡인물(aspirate)로 S6RP, 4E-BP1, AKT, 및/또는 DNA-PK의 인산화의 억제에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, S6RP, 4E-BP1, AKT, 및/또는 DNA-PK의 인산화의 억제는 B-세포, T-세포 및/또는 단핵구에서 평가된다. 다른 실시양태에서, 암의 치료는 TOR 키나제 억제제 치료의 전, 동안 및/또는 후, 피부 샘플 및/또는 종양 생검/흡인물에서 DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PK) 활성의 억제에 의해, 예를 들어 DNA 손상 경로에 대한 생체마커로서 pDNA-PK S2056의 정량에 의해 평가될 수 있다. 한 실시양태에서 피부 샘플에 UV 광이 조사된다.
극단적으로, 완전 억제는, 본원에서 예방 또는 화학예방으로서 언급된다. 이러한 맥락에서, 용어 "예방"은 임상적으로 분명한 암의 발증을 완전히 예방하거나 암의 전임상적으로 분명한 단계의 발증을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 악성 세포로의 형질전환의 예방 또는 전암상태의 세포(premalignant cell)의 악성 세포로의 진행을 정지 또는 역전시키는 것이 이러한 정의에 의해 포함되는 것으로 의도된다. 이는 암을 발달시킬 위험이 있는 개체에서의 예방적 치료를 포함한다.
5.2 화합물 1
화합물명 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 갖는 하기 화합물 1, 또는 그의 호변이성질체, 예를 들어 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소체, 대사체 및 입체이성질체의 제조방법, 제제, 고체 형태 및 사용 방법이 본원에 제공된다.
화합물 1
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화합물 1의 호변이성질체는 다음을 포함한다.
Figure 112021079363768-pat00009
5.3 화합물 1의 제조방법
화합물 1의 제조방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 하기 화학식 G의 화합물을, 선택적으로 용매 중에, 산과 접촉시킨 후, 염기로 중화시키는 것을 포함하는 방법이다. 특정한 실시양태에서, 상기 용매는 1-프로판올, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 산은 수성 HCl, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이다. 특정 실시양태에서, 염기는 수성 KHCO3 또는 수성 NH4OH이다. 한 실시양태에서, 용매는 부가적으로 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 에탄올, 물 및 HCl의 혼합물에 보호된 화합물 G를 용해하고; (b) NH4OH로 중화하고; (c) 혼합물을 여과하고; (d) 고체를 수득하고; (e) 에탄올, 물 및 HCl의 혼합물에 탈보호된 화합물을 용해하고; (f) 용액을 활성탄으로 처리하고; (g) 활성탄을 여과로 제거하고; (h) NH4OH로 중화하고; (i) 혼합물을 여과하는 것을 포함한다.
화합물 1
Figure 112021079363768-pat00010
화학식 G
Figure 112021079363768-pat00011
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 G의 화합물의 제조를 추가로 포함하며, 상기 방법은 팔라듐 촉매, 용매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 E의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 PdAmphos2Cl2이다. 특정 실시양태에서, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 상기 염기는 K2CO3 또는 KHCO3이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 불순물을 제거하기 위하여 활성탄을 사용하는 것을 부가적으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 테트라하이드로퓨란 및 물 중에서 KHCO3, PdAmphos2Cl2, 화합물 E 및 화합물 F를 접촉시키고; (b) 용액을 활성탄으로 처리하고; (c) 활성탄을 여과로 제거하고; (d) 여과액을 농축하여 원래 부피의 약 70%로 농축하고; (e) 여과액을 냉각하고; (f) 여과액을 물과 접촉시키고; (g) 여과액을 결정질 G로 씨딩(seeding)하고; (h) 혼합물을 여과하는 것을 포함한다.
화학식 G
Figure 112021079363768-pat00012
화학식 E
Figure 112021079363768-pat00013
화학식 F
Figure 112021079363768-pat00014
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 E의 화합물의 제조를 추가로 포함하고, 상기 방법은 용매 중에 염기의 존재하에 하기 화학식 D의 화합물을 붕소 원(boron source) 및 팔라듐 촉매와 접촉시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서,상기 붕소 원은 비스(피나콜라토)디보론이다. 한 실시양태에서, 상기 팔라듐 촉매는 PdAmphos2Cl2이다. 한 실시양태에서, 상기 염기는 KOAc이다. 한 실시양태에서, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 불순물을 제거하기 위하여 활성탄을 사용하는 것을 부가적으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 화합물 D를 테트라하이드로퓨란 중에서 비스(피나콜라토)디보론, PdAmphos2Cl2 및 초산칼륨과 접촉시키고; (b) 혼합물을 여과하고; (c) 가온한(warm) 화합물 E의 테트라하이드로퓨란 용액을 활성탄으로 처리하고; (d) 활성탄을 여과로 제거하고; (e) 여과액을 농축하여 원래 부피의 약 20%로 농축하고; (f) 여과액을 냉각하고; (g) 여과액을 헵탄과 접촉시키고; (h) 혼합물을 여과하는 것을 포함한다.
화학식 E
Figure 112021079363768-pat00015
화학식 D
Figure 112021079363768-pat00016
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 D의 화합물의 제조를 추가로 포함하며, 상기 방법은, 선택적으로 용매 중에서, 선택적으로 염기의 존재하에, 하기 화학식 C의 화합물을 EtNH2와 접촉한 후, 산성화하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 염기는 EtNH2 또는 휘니그 염기이다. 특정 실시양태에서, 상기 용매는 물이다. 특정 실시양태에서, 산성화는 수성 H3PO4의 부가에 의해 실행된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 물 중에서 화합물 C를 과량의 에틸아민과 접촉시키고; (b) 용액을 인산으로 처리하고; (c) 혼합물을 여과하는것을 포함한다.
화학식 D
Figure 112021079363768-pat00017
화학식 C
Figure 112021079363768-pat00018
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 C의 화합물의 제조를 추가로 포함하고, 상기 방법은, 선택적으로 용매 중에서, 하기 화학식 B의 화합물을 염기와 접촉시킨 후, 산으로 중화하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 염기는 NaOH이다. 특정 실시양태에서 상기 용매는 테트라하이드로퓨란이다. 특정 실시양태에서, 중화는 수성 H3PO4의 부가에 의해 실행된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 테트라하이드로퓨란 및 물 중에서 화합물 B를 NaOH와 접촉시키고; (b) 용액을 인산 및 헵탄으로 처리하고; (c) 유기층을 농축하고; (d) 헵탄을 첨가하여 증류하고; (e) 용액을 결정질 화합물 C로 씨딩(seeding)하고; (f) 헵탄을 첨가하여 증류하고; (g) 슬러리를 냉각하고; (h) 혼합물을 여과하는 것을 포함한다.
화학식 C
Figure 112021079363768-pat00019
화학식 B
Figure 112021079363768-pat00020
한 실시양태에서, (a) 상승된 온도(예를 들어 약 45℃)에서 에탄올, 물 및 HCl의 혼합물에 화합물 1을 용해하는 단계; (b) 상승된 온도(예를 들어 약 45℃)에서 혼합물을 NH4OH로 중화하는 단계; (c) 예를 들어 실온에서, 혼합물을 여과하는 단계를 포함하는, 화합물 1의 재결정화 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 상승된 온도(예를 들어 약 45℃)에서 화합물 1 용액을 활성탄으로 처리하고, 중화 전에 활성탄을 제거하는 것을 부가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 상승된 온도(예를 들어 약 60℃)에서 화합물 1 용액을 금속 스캐빈저(metal scavenger)로 처리하고, 활성탄으로 처리하기 전에 금속 스캐빈저를 제거하는 것을 부가적으로 포함한다.
한 실시양태에서, (a) 화합물 1을 1-프로판올, 물 및 HCl에 용해하는 단계; (b) 혼합물을 상승된 온도(예를 들어 약 45℃ 내지 약 60℃)에서, 수성 염기(예를 들어 NH4OH 또는 KHCO3)로 중화하는 단계; (c) 예를 들어 실온에서, 혼합물을 여과하는 단계를 포함하는, 화합물 1의 재결정화 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 상승된 온도(예를 들어 약 45℃)에서 화합물 1 용액을 활성탄으로 처리하고, 중화 전에 활성탄을 제거하는 것을 부가적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 상승된 온도(예를 들어 약 60℃)에서 화합물 1 용액을 금속 스캐빈저(metal scavenger)로 처리하고, 활성탄으로 처리하기 전에 금속 스캐빈저를 제거하는 것을 부가적으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 1의 제조에 유용한, 합성 단계 i 내지 v(그 조합을 포함함)가 본원에 제공된다:
Figure 112021079363768-pat00021
여기서, 상기 단계 i)은 (a) 화합물 B를 테트라하이드로퓨란 중에서 수성 NaOH와 접촉시키고; (b) 용액을 인산 및 헵탄으로 처리하고; (c) 유기층을 농축하고; (d) 헵탄을 첨가하여 증류하고; (e) 용액을 결정질 화합물 C로 씨딩(seeding)하고; (f) 헵탄을 첨가하여 증류하고; (g) 슬러리를 냉각하고; (h) 혼합물을 여과하는 것을 포함하고,
상기 단계 ii)는 (a) 화합물 C를 물 중에서 과량의 에틸아민과 접촉시키고; (b) 용액을 인산으로 처리하고; (c) 혼합물을 여과하는 것을 포함하고,
상기 단계 iii)은 (a) 화합물 D를 테트라하이드로퓨란 중에서 비스(피나콜라토)디보론, PdAmphos2Cl2 및 초산칼륨과 접촉시키고; (b) 혼합물을 여과하고; (c) 가온한(warm) 화합물 E의 테트라하이드로퓨란 용액을 활성탄으로 처리하고;(d) 상기 활성탄을 여과로 제거하고; (e) 여과액을 농축하고; (f) 여과액을 냉각하고; (g) 용액을 결정질 화합물 E로 씨딩(seeding)하고; (h) 여과액을 헵탄과 접촉시키고; (i) 혼합물을 여과하는 것을 포함하고,
상기 단계 iv)는 (a) 테트라하이드로퓨란 및 물 중에서 KHCO3 또는 K2HCO3, PdAmphos2Cl2, 화합물 E 및 화합물 F를 접촉시키고; (b) 용액을 활성탄으로 처리하고; (c) 활성탄을 여과로 제거하고; (d) 여과액을 농축하고; (e) 여과액을 냉각하고; (f) 여과액을 물과 접촉시키고; (g) 여과액을 결정질 G로 씨딩(seeding)하고; (h) 혼합물을 여과하는 것을 포함하고,
상기 단계 v)는 (a) 상승된 온도(예를 들어 약 45℃)에서 에탄올, 물 및 HCl의 혼합물에 보호된 화합물 G를 용해하고; (b) NH4OH로 중화하고; (c) 혼합물을 여과하고; (d) 고체를 수득하고; (e) 상승된 온도(예를 들어 약 45℃)에서 에탄올, 물 및 HCl의 혼합물에 탈보호된 화합물을 용해하고; (f) 용액을 활성탄으로 처리하고; (g) 활성탄을 여과로 제거하고; (h) 상승된 온도(예를 들어 약 45℃)에서 NH4OH로 중화하고; (i) 용액을 결정질 화합물 1로 씨딩(seeding)하고; (j) NH4OH로 중화하고; (k) 여과액을 냉각하고; (l) 혼합물을 여과하는 것을 포함한다.
화합물 1의 제조방법은 본원에 제공된 실시예에 의해 추가적으로 예시된다.
한 실시양태에서, 화합물 1의 특정 동위원소체는 다음과 같이 제조된다.
Figure 112021079363768-pat00022
상기에서, 당업계의 숙련된 자에게 공지된 바와 같이, "D/H"는 아민 또는 트리아졸 질소가 각각 독립적으로 중수소로 교환될 수 있음을 의미하고, 염기 및 중수소 원은 동위원소 농축을 실행하기 위해 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물 1로부터 동위원소체로의 전환을 촉진(즉, 화합물 1을 염기 및 교환가능한 중수소 원과 접촉하는 것)하는데 사용되는 염기는 나트륨 C1-14 알콕사이드, 칼륨 C1-14 알콕사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 칼슘 하이드라이드, 세슘 카보네이트, 리튬 헥사메틸디실라자이드(LiHMDS), 리튬 디이소프로필아마이드(LDA), 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸-구아니딘(바튼 염기(Barton's Base)), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자바이사이클로(2.2.2)옥탄(DABCO), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA 또는 휘니그 염기), 피리딘, 2,6-디-tert-부틸-피리딘, 2,6-루티딘, 리튬 테트라메틸피페리다이드(LiTMP 또는 하푼 염기(harpoon base)), 7-메틸-1,5,7 트리아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔(MTBD), 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(PMP), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(TMP), 트리부틸아민, 2,4,6-트리-tert-부틸피리딘, 트리스(트리메틸실릴)아민, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아마이드, 나트륨 tert-부톡사이드, tert-부틸이미노-트리스(디메틸아미노)포스포레인, 또는 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린이다. 일부 실시양태에서, 염기는 칼륨 tert-부톡사이드이다.
특정 실시양태에서, 화합물 1로부터 동위원소체로의 전환을 촉진(즉, 화합물 1을 염기 및 교환가능한 중수소 원과 접촉하는 것)하는데 사용되는 중수소 원은 D2O, C1-14　알킬-OD, C1-14 알킬-COOD, 아릴-OD, 헤테로아릴-OD, 아릴-SO3D, 중수소 클로라이드, 중수소 브로마이드, 중수소 아이오다이드, 황산-D2, 및 질산-D1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 중수소 원은 모노듀테로화된(monodeuterated) tert-부틸 알콜(t-BuOD)이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1로부터 동위원소체로의 전환을 촉진하는데 사용되는 염기는 칼륨 tert-부톡사이드이고 중수소 원은 모노듀테로화된 tert-부틸 알콜(t-BuOD)이다.
한 실시양태에서, 화합물 1의 특정 동위원소체는, 화합물 1의 제조와 관련하여 상기에 따른 조건을 이용하여, 하기 합성 경로에 따라 제조된다.
Figure 112021079363768-pat00023
한 실시양태에서, 화합물 1의 특정 동위원소체는, 화합물 1의 제조와 관련하여 상기에 따른 조건을 이용하여, 하기 합성 경로에 따라 제조된다.
Figure 112021079363768-pat00024
5.4 화합물 1의 고체 형태
특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 고체 형태가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 결정질이다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 단일-성분 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 무수물이다.
임의의 특정한 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 특정 고체 형태는 제약 및 치료 투여 형태에 적절한 물리적 특성, 예를 들어 안정성, 용해도 및 용출 속도를 특징으로 한다. 더욱이, 임의의 특정한 이론에 얽매이기를 원하지는 않지만, 특정 고체 형태는, 특정 고체 형태를 고체 투여 형태의 제조에 적합하게 하는 특정한 과정(예를 들어, 수득, 여과, 세척, 건조, 밀링, 혼합, 정제화, 유동, 용해, 제제화 및 동결건조)에 영향을 미치는 물리적 특성(예를 들어, 밀도, 압축성, 경도, 형태, 절단, 점착성, 용해도, 수분 흡수, 전기적 특성, 열적 거동, 고체상 반응성, 물리적 안정성 및 화학적 안정성)을 특징으로 한다. 이러한 특성은 본원에 기재되고 당업계에 공지된 바와 같은 고체상 분석 기술(예를 들어, X선 회절, 현미경검사, 분광분석법 및 열 분석)을 비롯한 특정한 분석 화학적 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 제공된 고체 형태(예를 들어, 화합물 1의 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E)는 단결정 X선 회절, X선 분말 회절(XRPD), 현미경검사(예를 들어, 주사 전자 현미경검사(SEM)), 열 분석(예를 들어, 시차 주사 열량측정법(DSC), 열 중량 분석(TGA) 및 핫 스테이지 현미경검사) 및 분광분석법(예를 들어, 적외선, 라만 및 고체상 핵 자기 공명)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당업자에게 공지된 다수의 방법을 사용하여 특성화될 수 있다. 본원에 제공된 고체 형태의 입자 크기 및 크기 분포는 통상의 방법, 예컨대 레이저 광 산란 기술에 의해 결정될 수 있다.
본원에 제공된 고체 형태의 순도는 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 기체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 질량 분광측정법 (MS)에 의해 결정될 수 있다.
X선 분말 회절 패턴의 피크의 수치 값이 하나의 기계에서 또 다른 기계까지 다소 다를 수 있거나 또는 하나의 샘플에서 또 다른 샘플까지 다소 다를 수 있으며, 이에 따라 인용된 값은 절대치로 해석되어선 안되고, 가변성, 예를 들어 ±0.2도 2-세타가 허용된다 (문헌 [United States Pharmacopoeia, page 2228 (2003)] 참조). 화합물 1의 다양한 고체 형태에 대한 X-선 분말 회절 패턴의 스택 플롯(stack plot)이 도 1에 제시된다.
한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 무수물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 비흡습성이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 결정질이다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 대략 8.0, 9.8, 12.0, 15.9, 17.4, 17.9, 18.3, 19.5, 21.6, 21.9, 22.3, 24.0, 25.2, 26.4, 26.5, 27.1, 28.0, 29.4, 30.1, 31.3, 32.1, 36.4, 38.6 또는 39.4도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 대략 9.8, 12.0, 15.9, 17.4, 17.9, 21.9, 25.2 또는 27.1도의 2-세타 각도에서1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 대략 9.8, 12.0, 17.9 또는 25.2도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 표 2에 제시된 바와 같이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.2% 미만, 약 0.1% 미만, 약 0.05% 미만 또는 약 0.01% 미만, 예를 들어 약 0.009%의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 0.1% 미만의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 0.01%의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 열중량 온도기록도에서 약 260℃에서 열화될 때까지 중량 손실을 나타내지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 무수물이다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 비용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 DSC 온도기록도에서 약 270℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 DSC 온도기록도에서 약 268℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 DSC 온도기록도에서 약 270℃의 피크 온도 및 약 268℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 약 268-270℃의 용융 온도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 약 270℃의 용융 온도를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption, DVS) 플롯을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 비-흡습성이며, 예를 들어 약 0%에서 약 80% 상대 습도(RH)까지 습도를 증가시키는 경우에 약 0.35% w/w 미만의 질량 증가를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 약 80%에서 약 90% 상대 습도까지 습도를 증가시키는 경우에 약 0.08% w/w의 질량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 약 25℃에서의 약 0%에서 약 95% 상대 습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 2% w/w 이하, 약 1% w/w 이하, 약 0.6% w/w 이하, 약 0.5% w/w 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 약 25℃에서의 약 0%에서 약 95% 상대 습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 0.5% w/w의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 약 25℃에서의 약 0%에서 약 50% 상대 습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 2% w/w 이하, 약 1% w/w 이하, 약 0.6% w/w 이하, 약 0.4% w/w 이하, 약 0.2% w/w 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 약 25℃에서의 약 0%에서 약 50% 상대 습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 0.2% w/w의 중량 증가를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 고압에서 안정하다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는, 약 1분동안 2000 psi 압력 적용시, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 약 1분동안 2000 psi 압력 적용시 대략 8.0, 9.9, 12.1, 15.9, 17.3, 18.1, 18.3, 19.5, 21.8, 25.2, 또는 27.1도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 약 1분동안 2000 psi 압력 적용시 대략 8.0, 9.9, 12.1, 15.9, 17.3, 18.1, 21.8, 또는 25.2도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 약 1분동안 2000 psi 압력 적용시 대략 9.9, 12.1, 18.1, 또는 25.2도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 약 1분동안 2000 psi 압력 적용시 대략 8.0, 10.0, 12.0, 16.0, 17.5, 18.0, 22.0, 또는 25.0도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 약 1분동안 2000 psi 압력 적용시 대략 10.0, 12.0, 18.0, 또는 25.0 도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 A는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 실질적으로 순수한 형태 A는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 실질적으로 순수한 형태 A의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다.
한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 수화물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 결정질이다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 대략 4.9, 7.5, 8.6, 10.4, 10.9, 11.7, 12.1, 12.7, 14.4, 15.0, 16.2, 17.5, 17.9, 18.5, 19.9, 20.4, 21.9, 22.4, 23.6, 24.5, 25.5, 26.4, 27.3, 29.0, 29.8 또는 30.5도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 대략 4.9, 7.5, 8.6, 10.4, 11.7, 12.7, 17.9 또는 25.5도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 대략 7.5, 8.6, 10.4 또는 11.7도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 표 3에 제시된 바와 같이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 열중량 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 20% 미만, 약 15% 미만, 또는 약 10% 미만, 예를 들어 약 9.5%의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 10% 미만의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 비용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 DSC 온도기록도에서 약 268℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 DSC 온도기록도에서 약 265℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 DSC 온도기록도에서 약 268℃의 피크 온도 및 약 265℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 약 265-268℃의 용융 온도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 약 268℃의 용융 온도를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 실질적으로 도 10에 나타낸 바오 같은 1HNMR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 동적 증기 흡착(DVS) 플롯을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 B는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 실질적으로 순수한 형태 B는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 실질적으로 순수한 형태 B의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다.
한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 수화물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 결정질이다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 대략 5.9, 6.1, 7.4, 9.3, 11.7, 12.2, 12.3, 14.4, 14.7, 17.3, 17.9, 18.3, 18.7, 19.9, 23.7, 24.0, 24.3, 25.0, 25.7, 26.2, 26.5, 27.1, 28.3, 28.4, 28.9, 29.6, 29.9, 30.3, 31.1, 31.6, 34.8 또는 35.1도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 대략 5.9, 7.4, 9.3, 11.7, 12.2, 17.3, 19.9 또는 23.7도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 대략 7.4, 9.3, 11.7 또는 19.9도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 표 4에 제시된 바와 같이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 열중량 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 20% 미만, 약 15% 미만, 또는 약 10% 미만, 예를 들어 약 9.8%의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 10% 미만의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 2수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 비용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 DSC 온도기록도에서 약 268℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 DSC 온도기록도에서 약 265℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 DSC 온도기록도에서 약 268℃의 피크 온도 및 약 265℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 약 265-268℃의 용융 온도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 약 268℃의 용융 온도를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 실질적으로 도 15에 나타낸 바오 같은 1HNMR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 동적 증기 흡착(DVS) 플롯을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 C는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 실질적으로 순수한 형태 C는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 실질적으로 순수한 형태 C의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다.
한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 DMSO 용매화물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 결정질이다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 대략 6.1, 6.5, 8.3, 10.2, 10.7, 11.0, 13.0, 14.0, 14.1, 16.6, 17.1, 18.2, 19.2, 19.6, 20.2, 20.7, 21.9, 22.7, 23.4, 23.8, 24.3, 24.8, 24.9, 25.4, 26.1, 26.3, 26.9, 27.2, 27.9, 28.6, 29.4, 29.7, 30.5, 31.3, 31.7, 32.4, 32.8, 33.4, 33.8, 34.2, 35.0, 35.7, 36.4, 37.3 또는 39.0도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 대략 6.5, 11.0, 14.0, 18.2, 19.6, 20.2, 21.9 또는 23.4도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 대략 11.0, 20.2, 21.9 또는 23.4도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 표 5에 제시된 바와 같이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 열중량 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 150℃에서 약 30% 미만, 약 25% 미만, 또는 약 20% 미만, 예를 들어 약 19%의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 150℃에서 약 20%의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 열중량 온도기록도에서 약 120℃에서 열화될 때까지 중량 손실을 나타내지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 DSC 온도기록도에서 약 269℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 DSC 온도기록도에서 약 268℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 DSC 온도기록도에서 약 269℃의 피크 온도 및 약 268℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 약 268-269℃의 용융 온도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 약 269℃의 용융 온도를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 1HNMR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 D는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 실질적으로 순수한 형태 D는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 실질적으로 순수한 형태 D의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다.
한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 수화물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 결정질이다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 대략 3.5, 7.0, 9.3, 10.5, 12.1, 12.7, 15.3, 16.1, 18.6, 19.6, 21.5, 22.1, 23.2, 24.7, 25.5, 26.5 또는 28.1도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 대략 7.0, 9.3, 10.5, 12.7, 15.3, 18.6, 21.5 또는 23.2도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 대략 9.3, 10.5, 15.3 또는 18.6도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 표 6에 제시된 바와 같이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 열중량 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 4% 미만, 예를 들어 약 3.1%의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 3.2% 미만의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 3.1%의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 비용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 DSC 온도기록도에서 약 270℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 DSC 온도기록도에서 약 268℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 DSC 온도기록도에서 약 270℃의 피크 온도 및 약 268℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 약 268-270℃의 용융 온도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 약 270℃의 용융 온도를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 1HNMR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 동적 증기 흡착(DVS) 플롯을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 비-흡습성이며, 예를 들어 약 0%에서 약 80% 상대 습도(RH)까지 습도를 증가시키는 경우에 약 4% w/w 미만의 질량 증가를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 약 80%에서 약 90% 상대 습도까지 습도를 증가시키는 경우에 약 1.1% w/w의 질량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 약 25℃에서의 약 0%에서 약 95% 상대 습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 10% w/w 이하, 약 7% w/w 이하, 또는 약 6% w/w 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 약 25℃에서의 약 0%에서 약 95% 상대 습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 5.8% w/w의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 약 25℃에서의 약 0%에서 약 50% 상대 습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 10% w/w 이하, 약 5% w/w 이하, 약 4.6% w/w 이하, 약 3% w/w 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 약 25℃에서의 약 0%에서 약 50% 상대 습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 2.3% w/w의 중량 증가를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 형태 E는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 실질적으로 순수한 형태 E는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 실질적으로 순수한 형태 E의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다.
특정 실시양태에서, 화합물 1을 DMF에 용해하고, 가열한 후 실온으로 냉각하고, 여과하여 고체를 수득하고, 세척하고 건조하는 것을 포함하는, 화합물 1의 형태 A를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 형태 A를 제조하는 추가의 방법이 본원에 제공된 실시예에 나타나 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 1을 MeOH에 용해하고, 가열한 후 실온으로 냉각하고, 여과하여 고체를 수득하고, 세척하고 건조하는 것을 포함하는, 화합물 1의 형태 B를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1을 대략 50℃-70℃에서 MeOH에 용해하고, 용액을 신속히 냉각하고(예를 들어 냉장고에 방치함으로써), 약 24시간후 여과하여 고체를 수득하고, 공기 건조하는 것을 포함하는, 화합물 1의 형태 B를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 1을 MeOH:H2O(1:1)의 혼합물에 용해하고, 가열한 후 실온으로 냉각하고, 여과하여 고체를 수득하고, 세척하고 건조하는 것을 포함하는, 화합물 1의 형태 C를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1을 대략 50℃-70℃에서 MeOH:H2O(1:1)의 혼합물에 용해하고, 용액을 신속히 냉각하고(예를 들어 냉장고에 방치함으로써), 약 24시간후 여과하여 고체를 수득하고, 공기 건조하는 것을 포함하는, 화합물 1의 형태 C를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 1을 EeOH:H2O(1:1)의 혼합물에 용해하고, 가열한 후 실온으로 냉각하고, 여과하여 고체를 수득하고, 세척하고 건조하는 것을 포함하는, 화합물 1의 형태 C를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1을 대략 50℃-70℃에서 EeOH:H2O(1:1)의 혼합물에 용해하고, 용액을 신속히 냉각하고(예를 들어 냉장고에 방치함으로써), 약 24시간후 여과하여 고체를 수득하고, 공기 건조하는 것을 포함하는, 화합물 1의 형태 C를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 1을 DMSO에 용해하고, MTBE를 가하고, 슬러리를 교반하고, 여과하여 고체를 수득하고, 세척하고 건조하는 것을 포함하는, 화합물 1의 형태 D를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1을 실온에서 DMSO에 완전히 용해하고, 혼합물에 MTBE를 가하여 밤새 교반하고, 여과하여 고체를 수득하고, 공기건조하는 것을 포함하는, 화합물 1의 형태 D를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, MeOH 및 DCM의 1:1 혼합물 중에 화합물 1의 슬러리를 얻고, 슬러리를 교반하고, 여과하여 수득하고(예를 들어, 원심분리 여과), 선택적으로 세척하고 건조하는 것을 포함하는, 화합물 1의 형태 E의 제조방법이 본원에 제공된다.
헤테로아릴 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 개시된 바와 같이 헤테로아릴 화합물을 적절한 산과 반응시키는 등의 통상적인 공지 기술로 제조될 수 있다. 이러한 염은 일반적으로 적당한 온도에서 높은 수율로 만들어지며, 합성의 최종 단계에서 적절한 산성 세척으로부터 화합물을 단리하는 것만으로도 종종 제조된다. 염-형성 산은 적당한 유기 용매 또는 수성 유기 용매, 예를 들어 알칸올, 케톤 또는 에스테르 등에 용해된다. 한편, 헤테로아릴 화합물이 유리 염기 형태로 요망되는 경우, 이는 공지기술에 따라 염기성 최종 세척 단계로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 염산염을 제조하는 전형적인 기법은 유리 염기를 적절한 용매에 용해하고 염화수소 가스가 분자체를 통하여 버블링(bubbling) 하기 전에 분자체 상에서 용액을 완전히 건조시키는 것이다.
5.5 사용 방법
본원에 제공된 화합물 1의 제제를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 암은 진행성 절제불가 고형 조양 또는 혈액암이다. 예를 들어, 혈액암은 CLL, NHL 또는 MM이다. 일부 실시양태에서, 암은 표준 항암치료에 진전이 있었거나, 또는 환자가 표준 항암치료를 견딜 수 없다. 다른 실시양태에서, 암은 승인된 치료요법이 존재하지 않는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 표준 치료요법에 내성이 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 표준 치료요법 후 재발하였다. 한 실시양태에서, 암은 신생물 전이이다.
특정 실시양태에서, 암은 혈액매개 종양(bloodborne tumor)이다.
특정 실시양태에서, 암은 림프종, 백혈병, 또는 다발성 골수종이다.
특정 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 특정 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 광범위 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma, FL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL), 또는 ALK+ 역형성 큰 세포 림프종(ALK+ anaplastic large cell lymphoma)이다. 한 실시양태에서, 비호지킨 림프종은 진행성 고형 비-호지킨 림프종이다. 한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 광범위 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다.
특정 실시양태에서, 암은 B-세포 림프종이다.
특정 실시양태에서, B-세포 림프종은 광범위 거대 B-세포 림프종, 버킷(Burkitt's) 림프종/백혈병, 외투세포 림프종, 종격(mediastinal)(가슴샘(thymic)) 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 변연부 B-세포 림프종(림프절외 변연부 B-세포 림프종 및 림프절 변연부 B-세포 림프종을 포함), 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로부터 선택된 B-세포 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, B-세포 림프종은 만성 림프성 백혈병/소림프구 백혈병(CLL/SLL)이다. 한 실시양태에서, 상기 B-세포 림프종은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다.
한 실시양태에서, 암은 T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL)이다.
한 실시양태에서, B-세포 비-호지킨 림프종은 난치성 B-세포 비-호지킨 림프종이다. 한 실시양태에서, 상기 B-세포 비-호지킨 림프종은 재발된 B-세포 비-호지킨 림프종이다.
특정 실시양태에서, 암은 T-세포 림프종이다.
상기 B-세포 장애인 만성 림프성 백혈병/소림프구 백혈병(CLL/SLL)은 혈액/골수 포함(CLL) 정도 대 림프절 포함(SLL) 정도가 상이한 동일한 질환 과정 범위의 2개의 끝을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 암은 염색체 11q22의 결실, 변이혈관확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia mutated; "ATM") 발현의 손실(loss), IgVH의 돌연변이, 야생형 IgVH, 야생형 p53/ATM, p53의 돌연변이 또는 기능장애성 p53으로 특징지어지는 CLL이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 염색체 11q22의 결실, ATM 발현의 손실(loss), IgVH의 돌연변이, 야생형 IgVH, 야생형 p53/ATM, p53의 돌연변이 또는 기능장애성 p53으로 특징지어지는 T-PLL이다.
다른 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다.
특정 실시양태에서, 상기 암은 두부, 경부, 눈, 구강, 목구멍, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 뼈, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장 및 뇌 또는 중추신경계의 암이다.
다른 실시양태에서, 상기 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 상기 고형 종양은 재발된 또는 난치성 고형 종양이다.
한 실시양태에서, 상기 고형 종양은 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 상기 신경내분비 종양은 소화관 기원의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 상기 신경내분비 종양은 비-췌장 기원의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 상기 신경내분비 종양은 소화관 기원의 비-췌장 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 상기 신경내분비 종양은 원인불명 원발성 기원의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 상기 신경내분비 종양은 증후성 내분비 생성 종양 또는 비기능성 종양이다. 특정 실시양태에서, 상기 신경내분비 종양은 국소적으로 절제불가능, 중등도 전이성, 고 분화, 낮은(등급 1) 또는 중간(등급 2)의 것이다.
한 실시양태에서, 상기 고형 종양은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다.
다른 실시양태에서, 성기 고형 종양은 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme, GBM)이다.
다른 실시양태에서, 상기 고형 종양은 간세포성 암종(HCC)이다.
다른 실시양태에서, 상기 고형 종양은 유방암이다. 한 실시양태에서, 상기 유방암은 호르몬 수용체 양성이다. 한 실시양태에서, 상기 유방암은 에스트로겐 수용체 양성(ER+, ER+/Her2 또는 ER+/Her2+)이다. 한 실시양태에서, 상기 유방암은 에스트로겐 수용체 음성(ER-/Her2+)이다. 한 실시양태에서, 상기 유방암은 삼중 음성(TN)이다(에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR)에 상응하는 유전자 및/또는 단백질을 발현하지 않고 Her2/neu 단백질을 과발현하지 않는 유방암).
한 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 두경부 편평세포암종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 E-트웬티 식스(E-twenty six; "ETS") 과발현 거세-내성(castration-resistant) 전립선암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 ETS(E-twenty six) 과발현 유잉 육종(Ewings sarcoma)이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 염색체 11q22의 결실 또는 ATM 발현의 손실로 특징지어지는 두경부 편평세포암종(HNSCC)이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 메틸화에 의해 특징지어지는 다형성 교모세포종(GBM)이다.
다른 실시양태에서, 암은 mTOR, PI3K 또는 Akt 키나제 및 이의 돌연변이체 또는 아이소폼(isoform)이 관여하는 경로와 관련된 암이다. 본원에 제공된 방법의 범위내의 다른 암들은 다음의 키나제의 경로와 관련된 암이다: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, KDR, GSK3α, GSK3β, ATM, ATX, ATR, cFMS 및/또는 DNA-PK 키나제 및 이의 돌연변이체 또는 아이소폼. 일부 실시양태에서, mTOR/PI3K/Akt 경로와 관련된 암은 고형 및 혈액매개 암, 예를 들면, 다발성 골수종, 외투층 세포 림프종, 광범위 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프성 백혈병; 및 고형 종양, 예를 들면, 유방암, 폐암, 자궁내막암, 난소암, 위암, 자궁경부암 및 전립성암; 아교모세포종; 신장 암종; 간세포암종; 결장 암종; 신경내분비 종양; 두경부 종양; 및 육종, 예를 들어 유잉 육종이 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 제제를 고형 종양을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 완전 반응(complete response), 부분 반응(partial response) 또는 안정한 질환(stable disease)의 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(예를 들어, RECIST 1.1)을 달성하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 제제를 백혈병 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환의 만성 림프구성 백혈병에 관한 국립암연구소 후원 연구그룹(National Cancer Institute-sponsored Working Group on Chronic Lymphocytic Leukemia, NCI-WG CLL)을 달성하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 제제를 전립선암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환의 전립선암 작업 그룹 2(Prostate Cancer Working Group 2, PCWG2) 기준을 달성하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 제제를 비-호지킨 림프종 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환의 비-호지킨 림프종에 관한 국제 워크샵 기준(International Workshop Criteria, IWC)을 달성하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 제제를 다발성 골수종 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환의 다발성 골수종에 관한 국제 통일 반응 기준(International Uniform Response Criteria, IURC)을 달성하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 제제를 다형성 교모세포종 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환의 다형성 교모세포종에 관한 신경종양학 반응 평가(Responses Assessment for Neuro-Oncology, RANO) 작업 그룹(Working Group)을 달성하기 위한 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 제제를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 질환 진행 없이 생존을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 제제를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료방법으로서, 상기 치료 결과로, 임상적 진행(예를 들어, 암-관련 악액질 또는 증가된 통증)의 예방 또는 지연이 초래되는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1의 제제를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료방법으로서, 상기 치료 결과로, 그 중에서도, 질환 진행의 억제, 진행까지의 시간(Time To Progression: TTP)의 증가, 무진행 생존율(Progression Free Survival: PFS)의 증가, 및/또는 전체 생존율(Overall Survival: OS)의 증가 중 하나 이상이 초래되는 방법이 본원에 제공된다.
5.6 약학 조성물
본원에 제공된 방법에 의해 제조된 화합물 1은 유효량의 화합물 1 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물의 제조에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여에 적합하다.
한 실시양태에서, 화합물 1 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1의 형태 A 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1의 형태 B 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1의 형태 C 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1의 형태 D 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1의 형태 E 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체(tautomer), 동위원소체(isotopologue), 대사체 및 입체이성질체(stereoisomer)와 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
한 실시양태에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체는 결합제, 희석제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체는 하나 이상의 항산화제(예를 들면, EDTA 또는 BHT)를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 결합제는 셀룰로스(예를 들면, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(AVICEL®) PH 101 및 아비셀® PH 102) 및 전분(예를 들면, 예비젤라틴화 전분(스타치 1500(STARCH 1500®))을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 결합제는 셀룰로스이다. 다른 실시양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 아비셀® PH 101이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 아비셀® PH 102이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 전분이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 예비젤라틴화 전분이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 스타치 1500®이다.
특정 실시양태에서, 희석제는 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물(패스트 플로 316(FAST FLO® 316) 및 락토스 무수물), 셀룰로스(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀® PH 101 및 아비셀® PH 102)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 희석제는 락토스이다. 다른 실시양태에서, 희석제는 락토스 일수화물이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 패스트 플로® 316이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 락토스 무수물이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 셀룰로스이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 아비셀® PH 101이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 아비셀 PH® 102이다.
특정 실시양태에서, 붕해제는 전분(예를 들어, 옥수수 전분) 및 카복시메틸 셀룰로스(예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨, 예컨대 악-디-솔®(AC-DI-SOL®)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 붕해제는 전분이다. 다른 실시양태에서, 붕해제는 옥수수 전분이다. 또 다른 실시양태에서, 붕해제는 카복시메틸 셀룰로스이다. 또 다른 실시양태에서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이다. 또 다른 실시양태에서, 붕해제는 악-디-솔®이다.
특정 실시양태에서, 윤활제는 전분(예를 들어, 옥수수 전분), 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산을 포함하나,이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 윤활제는 전분이다. 다른 실시양태에서, 윤활제는 옥수수 전분이다. 또 다른 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다. 또 다른 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산이다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 락토스, 스테아르산 마그네슘, 전분, 스테아르산, 만니톨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 이나트륨 EDTA, 부틸화 하이드록시 톨루엔(BHT) 및 이산화규소로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분(예를 들어, 예비젤라틴화 전분), 크로스포비돈, 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 크로스포비돈, 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분(예를 들어, 예비젤라틴화 전분), 크로스카멜로스 나트륨, 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH112), 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산, 이나트륨 EDTA 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 만니톨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산, 부틸화 하이드록시 톨루엔 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH112), 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산, 부틸화 하이드록시 톨루엔 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 만니톨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 이나트륨 EDTA 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH112), 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 이나트륨 EDTA 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 락토스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 이나트륨 EDTA 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH112), 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 이나트륨 EDTA 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH112), 나트륨 전분 글리콜레이트, 이산화규소, 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH112), 나트륨 전분 글리콜레이트, 이산화규소, 스테아르산, 부틸화 하이드록시 톨루엔 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH112), 나트륨 전분 글리콜레이트, 이산화규소, 스테아르산, 이나트륨 EDTA 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH112), 나트륨 전분 글리콜레이트, 이산화규소, 스테아르산, 이나트륨 EDTA, 부틸화 하이드록시 톨루엔 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH102), 만니톨, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH102), 예비젤라틴화 전분, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH102), 락토스 일수화물, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH102), 만니톨, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH102), 예비젤라틴화 전분, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1, 및 각각 독립적으로 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH102), 락토스 일수화물, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 것인 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 10-20중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 70-90중량%, 붕해제(들) 약 1-5중량% 및 윤활제(들) 약 0.1-2중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 0.5중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 63.75중량%, 락토스 일수화물 약 30중량%, 크로스카멜로스 나트륨 약 4중량%, 이산화규소 약 1중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 0.75중량%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 0.5중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 83.75중량%, 옥수수 전분(예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분) 약 10중량%, 크로스포비돈 약 4중량%, 이산화규소 약 1중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 0.75중량%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 5중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 59.25중량%, 락토스 일수화물 약 30중량%, 크로스포비돈 약 4중량%, 이산화규소 약 1중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 0.75중량%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 5중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 79.25중량%, 옥수수 전분(예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분) 약 10중량%, 크로스카멜로스 나트륨 약 4중량%, 이산화규소 약 1중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 0.75중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 0.5중량%, 만니톨 약 84중량%, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH112) 약 10중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 스테아르산 약 1중량%, 이나트륨 EDTA 약 0.5중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 0.5중량%, 만니톨 약 94.1중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 스테아르산 약 1중량%, 부틸화 하이드록시 톨루엔 약 0.4중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 0.5중량%, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH112) 약 94.1중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 스테아르산 약 1중량%, 부틸화 하이드록시 톨루엔 약 0.4중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 0.5중량%, 만니톨 약 93.6중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 스테아르산 약 1중량%, 부틸화 하이드록시 톨루엔 약 0.4중량%, 이나트륨 EDTA 약 0.5중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 0.5중량%, 만니톨 약 83.6중량%, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH112) 약 10중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 스테아르산 약 1중량%, 부틸화 하이드록시 톨루엔 약 0.4중량%, 이나트륨 EDTA 약 0.5중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 0.5중량%, 락토스 약 93.6중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 스테아르산 약 1중량%, 부틸화 하이드록시 톨루엔 약 0.4중량%, 이나트륨 EDTA 약 0.5중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 0.5중량%, 만니톨 약 83.6중량%, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH112) 약 10중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 스테아르산 약 1중량%, 부틸화 하이드록시 톨루엔 약 0.4중량%, 이나트륨 EDTA 약 0.5중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1의 형태 A 약 10중량%, 만니톨 약 59.85중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 25중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 이산화규소 약 1중량%, 스테아르산 약 0.5중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 0.65중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1의 형태 A 약 10중량%, 만니톨 약 59.45중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 25중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 이산화규소 약 1중량%, 스테아르산 약 0.5중량%, BHT 약 0.4중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 0.65중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1의 형태 A 약 10중량%, 만니톨 약 59.35중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 25중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 이산화규소 약 1중량%, 스테아르산 약 0.5중량%, 이나트륨 EDTA 약 0.5중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 0.65중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1의 형태 A 약 10중량%, 만니톨 약 58.95중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 25중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 이산화규소 약 1중량%, 스테아르산 약 0.5중량%, 이나트륨 EDTA 약 0.5중량%, BHT 약 0.4중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 0.65중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1의 형태 A 약 5중량%, 만니톨 약 64.85중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 25중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 이산화규소 약 1중량%, 스테아르산 약 0.5중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 0.65중량%를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 오파드라이 옐로(Opadry Yellow)로 피복된다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 오파드라이 핑크(Opadry Pink)로 피복된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1의 형태 A 약 5중량%, 만니톨 약 64.35중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 25중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 약 3중량%, 이산화규소 약 1중량%, 스테아르산 약 0.5중량%, 이나트륨 EDTA 약 0.5중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 0.65중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 0.7중량%, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH102) 약 38.1중량%, 만니톨 약 57.2중량%, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 약 3중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 0.7중량%, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH102) 약 75.3중량%, 예비젤라틴화 전분 약 20중량%, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 약 3중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 0.7중량%, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH102) 약 38.1중량%, 락토스 일수화물 약 57.2중량%, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 약 3중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 25중량%, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH102) 약 28.4중량%, 만니톨 42.6중량%, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 약 3중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 25중량%, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH102) 약 51중량%, 예비젤라틴화 전분 약 20중량%, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 약 3중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 화합물 1 약 25중량%, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, PH102) 약 28.4중량%, 락토스 일수화물 약 42.6중량%, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 약 3중량% 및 스테아르산 마그네슘 약 1중량%를 포함한다.
특정 실시양태에서, 불투명한 코팅을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 보다 불투명한 코팅은 약물 제품을 열화로부터 보호하는 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제로서 제형화된다. 일부 이러한 실시양태에서, 정제는 필름 코팅된 것이다. 일부 실시양태에서, 정제는 1-8%의 중량 증가로 필름 코팅된 것이다. 다르게는, 필름 코팅은 정제 중 약 4중량%이다.
특정 실시양태에서, 언급된 성분의 양이 독립적으로 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20% 또는 25%만큼 변경될 수 있는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 약학 조성물은 단위-투여 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 단위-투여 형태는, 인간 및 동물 대상체에게 투여하기에 적합하고, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적 분리된 단위를 지칭한다. 각각의 단위-용량은 요구되는 약제학적 담체 또는 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성시기에 충분한 예정량의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위-투여 형태의 예는 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위-투여 형태는 그의 분획 또는 다중으로 투여될 수 있다. 다중-투여 형태는 분리된 단위-투여 형태로 투여될 단일 용기 내에 포장된 다수의 동일한 단위-투여 형태이다.
다른 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소체 또는 고체 형태를 약 0.1mg 내지 약 2000mg, 약 1mg 내지 약 2000mg, 약 35mg 내지 약 1400mg, 약 125mg 내지 약 1000mg, 약 250mg 내지 약 1000mg 또는 약 500mg 내지 약 1000mg 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 약 0.1mg, 약 0.25mg, 약 0.5mg, 약 1mg, 약 2.5mg, 약 5mg, 약 7.5mg, 약 8mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 140mg, 약 150mg, 약 175mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 280mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 560mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 750mg, 약 800mg, 약 1000mg 또는 약 1400mg의 DHPP를 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체를 약 2.5mg, 약 5mg, 약 7.5mg, 약 8mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 60mg 또는 약 100mg 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 약 5mg, 약 7.5mg, 약 8mg 및 약 10mg을 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소체 또는 고체 형태를 포함하는 단위 투여 제형은 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 1일 3회, 1일 4회 또는 그 이상으로 자주 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, (i) 목적하는 양의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소체 또는 고체 형태(예컨대, 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D 또는 형태 E) 및 목적하는 양의 부형제(예컨대, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨 및/또는 미세결정질 셀룰로스)를 칭량하고; (ii) 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소체 또는 고체 형태와 부형제를 혼합 또는 블렌딩하고; (iii) 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소체 또는 고체 형태와 부형제의 혼합물을 스크린(예컨대, 25메쉬 스크린)에 통과시키고; (iv) 스크린에 통과시킨 후의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소체 또는 고체 형태와 부형제를 혼합 또는 블렌딩하고; (v) 목적하는 양의 윤활제(예컨대, 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘)를 칭량하고; (vi) 상기 윤활제를 스크린(예컨대, 35메쉬 스크린)에 통과시키고; (vii) 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소체 또는 고체 형태, 상기 부형제 및 상기 윤활제를 혼합 또는 블렌딩하고; (viii) 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소체 또는 고체 형태, 상기 부형제 및 상기 윤활제의 혼합물을 (예컨대, 정제 형태로) 압축시키고; 임의로, (ix) 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소체 또는 고체 형태, 상기 부형제 및 상기 윤활제의 상기 압축된 혼합물을 코팅제(예컨대, 오파드라이 핑크, 옐로우 또는 베이지)로 코팅하는 것을 포함하는, 본원에 제공된 조성물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물을 제조하는 방법은 어둠 속에서, 황색 광 하에서 또는 UV 광 부재하에 수행한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 실질적으로 순수한 형태 A를 포함한, 화합물 1의 형태 A를 포함한다.
6. 실시예
하기 실시예는 설명을 위해 제공되며, 제한하려는 것은 아니다. 명세서 및 실시예에서 하기 약어를 사용하였다.
AmPhos: p-디메틸아미노 페닐디부틸포스핀
Boc: tert-부톡시카보닐
dba: 디벤질리덴아세톤
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMSO: 디메틸설폭사이드
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세테이트 또는 에틸렌디아민테트라아세트산
ESI: 전자분무 이온화
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
mp: 융점
MS: 질량 분광측정법
Ms: 메실레이트 또는 메탄설포닐
NBS: N-브로모석신이미드
NMR: 핵 자기 공명
NMP: N-메틸피롤리디논
Tf: 트리플레이트 또는 트리플루오로메탄설포닐
TFA: 트리플루오로아세트산
TLC: 박층 크로마토그래피
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
6.1 합성 실시예
하기 비제한적 합성 실시예는 본원에 제공된 화합물들의 제조방법을 보여준다. Chem-4D Draw(ChemInnovation Software, Inc., San Diego, CA) 또는 ChemDraw Ultra(Cambridgesoft, Cambridge, MA)가 화학 구조의 명명을 위해 사용되었다.
실시예 1: 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온
Figure 112021079363768-pat00025
A. 에틸 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트
Figure 112021079363768-pat00026
디메틸포름아미드 중의 아미노 3,5-디브로모피라진(1당량)을 0℃로 냉각시키고 탄산세슘(1.3당량) 및 에틸 클로로아세테이트(1.2당량)로 처리하였다. 상기 용액을 25℃로 가온하고 65℃로 추가로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 디메틸포름아미드로 세척하였다. 여과액을 빙수에 첨가하고, 슬러리를 진탕시켰다. 생성된 고체를 분리하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 가열하면서 메틸 t-부틸 에테르에 용해시키고, 실온으로 냉각시키고, 건조물로 농축시켰다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 점성 슬러리로 농축시켰다. 생성물에 헵탄 중 2% 에틸 아세테이트를 가하고(triturate), 여과하고, 헵탄으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 337.8 [M-1]+, 339.8 [M+1]+, 341.8 [M+3]+.
B. 2-((3,5-디브로모피라진-2-일)아미노)아세트산 및 에틸아민
Figure 112021079363768-pat00027
에틸 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트(1당량), 테트라하이드로퓨란 및 물 중 수산화나트륨(1.1당량)을 합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 희석된 인산(1.9당량) 및 헵탄으로 처리하였다. 유기층을 본래 용적의 약 75%로 농축시키고, 반응 온도가 80℃가 될 때까지 헵탄을 첨가하면서 추가로 증류하였다. 상기 용액을 시드(seed)로 처리하고 85℃에 달할 때까지 헵탄 첨가에 의한 증류를 계속하였다. 슬러리를 냉각시키고 여과하고, 고체를 헵탄으로 세척하고 건조시켜 2-((3,5-디브로모피라진-2-일)아미노)아세트산을 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 309.9 [M+1].
C. 7-브로모-1-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온
Figure 112021079363768-pat00028
상기 2-((3,5-디브로모피라진-2-일)아미노)아세트산 및 에틸아민(4당량, 70wt% 용액)을 물에 합하고 혼합물을 90℃에서 고반하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 냉각시키고, 인산(4당량)으로 처리하고, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 수집하였다. 생성물을 건조시켜 7-브로모-1-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 256.9
D. 1-에틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온
Figure 112021079363768-pat00029
7-브로모-1-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(1당량), 비스(피나콜라토)디보론(1.5당량) 및 칼륨 아세테이트(3.0당량)의 혼합물을 테트라하이드로퓨란과 합하였다. 반응을 가열 환류하고, 냉각시키고, PdCl2Amphos2(0.001당량)로 처리하고, 가열 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 테트라하이드로퓨란으로 세척하였다. 여과액을 50℃에서 활성탄으로 처리하고, 여과하고, 두번째로 50℃에서 활성탄으로 처리하고 여과하였다. 상기 여과액을 본래 용적의 약 20%로 농축시키고, 냉각시키고, 헵탄으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 세척하고, 건조시켜 1-에틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다.
E. 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온
Figure 112021079363768-pat00030
1-에틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(1당량)의 일부, 3-브로모-2-메틸-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘(0.95당량), 탄산수소칼륨(2.3당량) 및 PdCl2Amphos2(0.001당량)를 테트라하이드퓨란과 물의 혼합물로 처리하고, 반응 혼합물을 55℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 주위 온도에서 유기층을 활성탄으로 처리하고 여과하였다. 상기 여과액을 본래 용적의 약 70%로 증류시키고, 냉각시키고, 물로 처리하고, 시딩하고, 추가의 물로 처리하였다. 고체를 여과하고, 테트라하이드퓨란/물로 세척하고 건조시켜 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 고체로서 수득하였다.
F. 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온
Figure 112021079363768-pat00031
1-에틸-7-(2-메틸-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(1당량)의 일부, 부틸화 하이드록시톨루엔(0.002당량), 시약 알콜(90% 에탄올, 5% 메탄올, 5% 이소프로판올) 및 희석된 수성 염화수소(1당량)를 합하고 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 45℃로 냉각시키고, 희석된 수성 수산화암모늄으로 중화시키고 여과하였다. 수집된 고체를 시약 알콜/물 혼합물로 세척하고 건조시켜 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 고체로서 수득하였다. 조(crude) 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(1당량), 부틸화 하이드록시톨루엔(0.002당량), 시약 알콜(90% 에탄올, 5% 메탄올, 5% 이소프로판올) 및 물(4:1)과 희석된 수성 염화수소(2당량)를 합하고, 45℃로 가열하고, 금속 스캐빈저(SiliaBond ®Thiol)(10wt%)로 처리하고, 60℃로 가열하고, 45℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 활성탄(10wt%)으로 처리하고, 45℃로 가열하고 여과하였다. 상기 여과액을 45℃로 가열하고, 희석된 수성 수산화암모늄으로 처리하고, 결정 형태 A로 시딩하고, 추가의 희석된 수성 수산화암모늄으로 처리하고, 냉각시키고 여과하였다. 수집된 고체를 시약 알콜/물 혼합물로 세척하고 건조시켜 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 형태 A로서 수득하였다.
G. 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(대체가능한 방법)
1-프로판올과 물의 혼합물(1:1) 중 조(crude) 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(1당량) 및 부틸화 하이드록시톨루엔(0.002당량)을 희석된 수성 염화수소(2.5당량)로 처리하고, 금속 스캐빈저(SiliaBond ®Thiol)(10wt%)로 처리하고 여과하였다. 상기 여과액을 활성탄(10wt%)으로 처리하고 여과하였다. 60℃에서 상기 용액에 희석된 수성 수산화암모늄 용액을 가하고, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 1-프로판/물로 세척하여 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 형태 A로서 수득하였다.
H. 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(대체가능한 방법)
1-프로판올과 물의 혼합물(1:1) 중 조(crude) 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(1당량) 및 부틸화 하이드록시톨루엔(0.002당량)을 희석된 수성 염화수소(2당량)로 처리하였다. 상기 용액을 금속 스캐빈저(SiliaBond ®Thiol)(10wt%)로 처리하고 여과하였다. 상기 여과액을 활성탄(10wt%)으로 처리하고 여과하였다. 상기 여과액을 45℃에서 희석된 수성 수산화암모늄 용액으로 처리하고, 시딩하고, 추가의 희석된 수성 NH4OH용액으로 처리하고, 냉각시키고, 여과하고, 1-프로판올/물로 세척하여 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 형태 A로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 337.6 [M+1]+13C NMR (75MHz ,DMSO-d6) d = 164.1, 160.9, 155.8, 155.4, 153.4, 152.0, 144.3, 142.9, 137.6, 137.1, 136.5, 135.2, 134.7, 133.2, 132.0, 119.1, 118.8, 45.7, 34.4, 23.9, 12. 1H NMR (300MHz ,DMSO-d6) d = 14.62 (br. s., 4 H), 14.26 (br. s., 2 H), 8.68 (br. s., 2 H), 8.09 (br. s., 4 H), 8.04 - 7.82 (m, 18 H), 7.72 (br. s., 6 H), 4.28 - 4.17 (m, 12 H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 9 H), 4.13 - 3.93 (m, 3 H), 3.35 (br. s., 2 H), 2.73 (br. s., 18 H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 19 H), 1.06 (s, 1 H)
실시예 2: 빌딩 블록 합성
다음의 빌딩 블록을 제조하고, 본원에 기재된 바와 같은 제조 또는 당해 분야에 공지된 이의 변형에 사용하였다:
3-브로모-2-메틸-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
Figure 112021079363768-pat00032
A. 3-브로모-6-아이오도-2-메틸피리딘
Figure 112021079363768-pat00033
요오드화나트륨(2당량) 및 3,6-디브로모-2-메틸피리딘(1당량)을 프로피오니트릴에서 합하고, 생성된 슬러리를 아이오도트리메틸실란(0.2당량)으로 처리하고, 질소하에 24시간 동안 교반하면서 95℃로 가열하였다. 상기 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물의 1;1 혼합물로 희석하고, 수상과 유기상을 분리하였다. 상기 유기층을 수성 중탄산나트륨 포화용액, 나트륨 티오설페이트(5% 수용액) 및 수성 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 상기 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적한 생성물을 오일로서 수득하고 고체로 결정화하였다. MS (ESI) m/z 297.8 [M]+, 299.8 [M+2]+.
B. 5-브로모-6-메틸피콜리노니트릴
Figure 112021079363768-pat00034
3-브로모-6-아이오도-2-메틸피리딘(1당량) 및 아세토니트릴을 합하고 시안화구리(0.5당량) 및 시안화나트륨(0.8당량)을 첨가하였다. 반응 슬러리를 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 수산화암모늄(0.5M 수용액)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 15 내지 30분 교반하고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액과 세척액을 합하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수상과 유기상을 분리하고, 상기 유기층을 수산화암모늄(0.5M 수용액) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 5-브로모-6-메틸피콜리노니트릴을 수득하였다. MS (ESI) m/z 196.9 [M]+, 198.9 [M+2]+.
C. 5-브로모-6-메틸피콜린이미도하이드라지드
Figure 112021079363768-pat00035
하이드라진 모노하이드레이트(2당량)를 에탄올 중 1.2M의 5-브로모-6-메틸피콜리노니트릴(1당량) 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 수집된 고체를 에탄올과 t-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 228.9 [M]+, 230.9 [M+2]+.
D. 3-브로모-2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
Figure 112021079363768-pat00036
5-브로모-6-메틸피콜린-이미도-하이드라지드(1당량)와 포름산(15당량)을 합하고 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 메탄올로 희석하였다. 생성된 슬러리를 감압하에 부분적으로 농축시키고, 생성된 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 부분적으로 농축시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 목적한 생성물을 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 238.9 [M]+, 240.9 [M+2]+.
E. 3-브로모-2-메틸-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
Figure 112021079363768-pat00037
3-브로모-2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘(1당량), 3,4-디하이드로-2H-피란(2당량) 및 메탄설폰산(0.1당량)을 테트라하이드로퓨란에 합하였다. 반응을 3.5시간 동안 68℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.4당량)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 아세토니트릴로 처리하고, 35℃에서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴(1용적) 및 물(2.25용적)에 용해시키고, 고체를 여과하여 수집하고, 물 중 20% 아세토니트릴 용액으로 세척하고 건조시켰다. 조(crude) 생성물을 헥산으로 습윤시키고, 여과하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜 목적한 생성물을 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 324.9 [M+2]+.
6.2 고체 형태
6.2.1 다형체 선별
상이한 고체 형태들이 상이한 용매, 온도 및 습도 변화와 같은 다양한 조건하에서 생성될 수 있는지를 알아보기 위해 화합물 1의 다형체 선별을 수행하였다. 총 5개의 결정형이 밝혀졌다. 형태 A는 대략 270℃에서 용융하는 안정한 무수의 비흡습성 결정형인 것으로 밝혀졌다. 형태 B, C 및 E는 수화물인 것으로 밝혀졌다. 형태 D는 DMSO 용매화물인 것으로 밝혀졌다.
Figure 112021079363768-pat00038
형태 A
화합물 1의 형태 A의 XRPD 패턴, 결정 습성(crystal habit), TGA 및 DSC 온도기록도(thermogram)를 도 2 내지 4에 나타냈다. 형태 A는 100℃에서의 TGA 분석 동안 0.01% 이하의 휘발물질이 손실되고 269.6℃에서 단일 용융 피크를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 형태 A의 수분 흡착/탈착 습성은 DVS로 측정하였고 그 결과를 도 5에 요약하였다. 형태 A는 상대습도가 0%에서 95%로 증가했을 경우 건조 매스(dray mass)에 비해 0.46%의 매스 변화를 나타냈다. 이는 상기 물질이 흡습성이 아님을 가리킨다. 완전한 흡착/탈착 사이클이 수행된 후, 상기 샘플의 XRPD 회절분석은 상기 물질이 초기 형태 A로부터 변하지 않았음을 보여주었다. 이러한 특성화 연구와 아래에 기재하는 것들을 기초로 하여, 형태 A는 안정한 무수의 비흡습성 결정형 물질인 것으로 밝혀졌다.
Figure 112021079363768-pat00039
형태 B
형태 B는 도 7에 도시된 것과 같은 결정질 XRPD 패턴을 나타냈다. 형태 B의 TGA 및 DSC 온도기록도를 각각 도 8 및 9에 나타냈다. 형태 B는 150℃에서의 TGA 분석 동안 9.48% 이하의 휘발물질을 상실하고 267.8℃에서 최종 용융 전에 다중 흡열 및 발열을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 이는 용매화물 또는 수화물임을 가리킨다. 형태 B 샘플의 1H NMR 스펙트럼은 유기 용매의 시그널을 보이지 않는데, 이는 형태 B가 아마도 수화물이라는 것을 시사한다(도 10). 형태 B 샘플은 추가로 KF로 분석되고 11.2wt%의 물을 보였으며, 이로써 수화물임이 확인되었다.
Figure 112021079363768-pat00040
형태 C
형태 C는 MeOH/물 또는 EtOH/물에서의 재결정화로부터 수득되었다. 형태 C는 도 12에 나타낸 것과 같은 결정질 XRPD 패턴을 나타냈다. 형태 C의 TGA 및 DSC 온도기록도를 각각 도 13 및 14에 나타냈다. 형태 C는 150℃에서의 TGA 분석 동안 9.82% 이하의 휘발물질을 상실하고 대략 270.3℃에서 용융하기 전에 다중 흡열 및 발열을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 이는 용매화물 또는 수화물임을 가리킨다. EtOH/물로부터 결정화된 형태 C 샘플의 1H NMR 스펙트럼은 유기 용매의 시그널을 보이지 않는데, 이는 형태 C가 아마도 수화물이라는 것을 시사한다(도 15 참조).
Figure 112021079363768-pat00041
형태 D
형태 D는 DMSO/MTBE 또는 DMSO/EtOAc로부터의 용매/안티-용매 결정화로부터 수득되었다. 형태 D는 도 17에 나타낸 것과 같은 결정질 XRPD 패턴을 나타냈다. 형태 D의 TGA 및 DSC 온도기록도를 각각 도 18 및 19에 나타냈다. 형태 D는 150℃에서의 TGA 분석 동안 18.6% 이하의 휘발물질을 상실하고 대략 140℃에서 탈용매화 과정을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 이는 용매화물 또는 수화물임을 가리킨다. 형태 D 샘플의 1H NMR 스펙트럼은, TGA 중량 손실이 관찰되는 것과 일치하는, DMSO 약 1몰 당량(즉, 18.9wt%)을 나타냈다(도 20). 이들 결과는 형태 D가 DMSO 용매화물이라는 것을 시사한다.
Figure 112021079363768-pat00042
Figure 112021079363768-pat00043
형태 E
형태 E는 MeOH/DCM(1:1) 중 형태 A의 슬러리로부터 수득되었다. 형태 E는 도 21에 나타낸 것과 같은 결정질 XRPD 패턴을 나타냈다. 형태 E의 TGA 및 DSC 온도기록도를 각각 도 22 및 23에 나타냈다. 형태 E는 TGA에 의하면 두 단계의 중량 손실을 보였다: 30 내지 90℃ 3.14wt% 및 90 내지 210℃ 2.10wt%. 제1 중량 손실은 대략 60℃에서의 넓은 DSC 흡열에 상응했다. 제2 중량 손실은 대략 180℃에서의 DSC 발열에 일치하였다. 형태 E 샘플의 1H NMR 스펙트럼은 화합물 1 구조에 일치했고 유의한 양의 유기 용매를 보이지 않았다. 형태 E의 KF 분석은 4.8wt%의 물을 나타냈다. 이들 결과는 형태 E가 아마도 수화물이고 용매화물은 아님을 시사한다. 물 함량 및 총 TGA 중량 손실은 이론적인 물의 함량이 5.1wt%인 화합물 1의 일수화물에 일치했다.
Figure 112021079363768-pat00044
다형체 선별에 사용된 용매는 아세톤, 아세토니트릴(ACN), n-부탄올(n-BuOH), 무수 에탄올(EtOH), 에탄올/물(1:1), 메탄올(MeOH), 2-프로판올(IPA), 에틸 아세테이트(EtOAc), 메틸렌 클로라이드(DCM), 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 헵탄, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 물을 포함한 HPLC 또는 시약 등급이었다.
다형체 선별에서 생성된 모든 고체 샘플을 XRDP로 분석하였다. XRDP 분석은 1.54Å의 Cu Kα 조사를 사용하여 Thermo ARL X'TRA X-선 분말 회절분석기로 수행하였다. 상기 장치에는 파인 포커스(fine focus) X-선 튜브가 구비되어 있다. 상기 X-선 생성기의 전압 및 암페어 수를 각각 45kV 및 40mA로 세팅하였다. 발산 슬릿(divergence slit)을 4mm 및 2mm로 세팅하고, 측정 슬릿(measuring slit)을 0.5mm 및 0.2mm로 세팅하였다. 회절된 방사선을 Peltier-cooled Si (Li) 고체 상태 검출기를 사용하여 측정하였다. 1.5°에서 40°2세타(θ)까지 2.40°/분(0.5초/0.02°스텝)의 세타-2세타 연속 스캔을 사용하였다. 피크 포지션을 체크하는 데 소결된 알루미나 표준을 사용하였다.
DSC 분석을 TA 장치 Q2000 시차 주사 열량계로 수행하였다. 인듐을 보정 표준으로서 사용하였다. 약 2 내지 5mg의 샘플을 DSC 팬 위에 놓았다. 상기 샘플을 질소하에서 10℃/분의 속도로 최종 온도 300℃로 가열하였다. 융점이 외삽 개시 온도로 보고되었다.
TGA 분석을 TA 장치 Q5000 열중량 분석기로 수행하였다. 칼슘 옥살레이트가 성능 측정을 위해 사용되었다. 대략 5 내지 20mg의 정밀하게 칭량된 샘플을 팬 위에 놓고 TGA 노(furnace) 안에 넣었다. 상기 샘플을 질소하에서 10℃/분의 속도로 최종 온도 300℃로 가열하였다.
상기 샘플의 형태학 분석을 올림푸스(Olympus) 현미경으로 수행하였다. 소량의 샘플을 커버 슬립을 갖는 유리 슬라이드 위의 광유에 분산시키고 20× 또는 50× 배율로 관찰하였다.
*흡습성을 표면 측정 시스템 DVS로 측정하였다. 일반적으로, 2 내지 10mg 크기의 샘플을 DVS 장치 샘플 팬 위에 놓고 상기 샘플을 DVS 자동 흡수 분석기로 실온에서 분석하였다. 상대적 습도가 0% RH에서 90% RH까지 10% RH 스텝으로 증가시킨 다음 95% RH로 증가시켰다. 이어서 상대적 습도를 유사한 방식으로 감소시켜 완전한 흡착/탈착 사이클을 달성하였다. 선택된 수화 형태의 경우, 상기 분석을 50% RH에서 개시하였고 90% RH까지 10% RH 스텝으로 증가시켰다. 이어서 상대적 습도를 0% RH까지 유사한 방식으로 감소시킨 다음 50% RH로 증가시켰다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker 300 MHz 분광광도계로 수득하였다. 형태 B, C 및 E 샘플들을 DMSO-d 6 에 용해시켰다. 형태 D 샘플은 DMF-d 6 에 용해시켰다.
6.2.2 용해도 및 안정성 실험
선택된 수용매 및 유기 용매 중의 형태 A의 용해도를, 고체를 용매들과 실온에서 혼합함으로써 특정하였다. 용해도 샘플들을 24시간의 진탕 후 여과하고, HPLC 방법으로 정량화하였고, 단 DMSO는 제외하였는데, 이에 대한 용해도는 용매 첨가시 완전 용해를 시각적으로 관찰하여 평가하였다. 형태 B 및 형태 C의 용해도를 또한 동일한 HPLC 방법으로 측정하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타냈다.
Figure 112021079363768-pat00045
형태 A의 열역학 안정성을 평가하기 위해, 형태 A의 슬러리 실험을 실온에서 2주 동안 ACN, MeOH, MTBE, 물 및 EtOH/물(1:1)을 포함한 다양한 용매 중에서 실시하였다(표 8 및 9 참조). 실험은 과량의 형태 A를 2mL의 시험 용매에 첨가함으로써 수행하였다. 생성된 혼합물을 적어도 24시간 동안 실온 및 50℃에서 각각 진탕시켰다. 평형에 도달하면, 포화된 상층 용액을 제거하고, 실온 및 50℃ 각각에서 질소하 개방된 바이알 속에서 서서히 증발시켰다. 평형으로부터 생성된 고체를 여과하고 분석 전에 공기 건조시켰다.
Figure 112021079363768-pat00046
Figure 112021079363768-pat00047
증발실험은 과량의 화합물 1을 2mL의 시험 용매에 첨가함으로써 수행하였다. 생성된 혼합물을 적어도 24시간 동안 실온 및 50℃에서 각각 진탕시켰다. 평형에 도달하면, 포화된 상층 용액을 제거하고, 실온 및 50℃ 각각에서 질소하 개방된 바이알 속에서 서서히 증발시켰다. 평형으로부터 생성된 고체를 여과하고 분석 전에 공기 건조시켰다. 그 결과를 표 10에 요약하였다.
Figure 112021079363768-pat00048
MeOH로부터 수득된 고체는, 차후 형태 B를 발견하게 된, 형태 A 피크 및 추가의 특유의 피크와 함께 반결정질(semi-crystalline) XRPD 패턴을 제공하였다. THF로부터 수득된 무정형 고체는 색상이 진한 갈색으로 변했고 LC-MS 결과는 증발 실험 동안 산화가 일어났음을 보여주었다.
신속 냉각 재결정화 실험을 다음 과정에 따라 단일 또는 혼합 용매를 사용하여 수행하였다. 선택된 용매(MeOH, MeOH/H2O, EtOH/H2O, THF/H2O 및 DMF)를 약 50 내지 70℃에서 화합물 1로 포화시켰다. 고체가 완전히 용해되면, 용액을 냉장고에 넣어 신속히 냉각시켰다. 고체가 24시간 후에 분리되었다.
상기 결과를 표 11에 요약하였다. 상기 실험으로부터 세 가지의 고체 형태가 발견되었다. 형태 A가 DMF로부터 수득되었고, 형태 B가 MeOH로부터 수득되었고, 형태 C로 지정된 특유의 형태가 MeOH/H2O(1:1) 및 EtOH/H2O(1:1)로부터 수득되었다.
Figure 112021079363768-pat00049
안티-용매 재결정화 실험을 아래에 기재한 바와 같이 1차 용매로서의 DMSO 또는 DMF, 및 안티-용매로서의 MTBE, 물 또는 EtOAc를 사용하여 수행하였다. 선택된 용매(DMSO 및 NMP)를 실온에서 화합물 1로 포화시켰다. 고체가 완전히 용해되면, 안티-용매(에틸 아세테이트, MTBE 또는 물)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전이 일어나지 않으면, 바이알을 냉장고에 넣어 추가로 냉각시켰다. 재결정화로부터 생성된 고체를 여과하고 분석 전에 공기 건조시켰다.
그 결과를 표 12에 요약하였다. 형태 D로 지정된 특유한 형태가 DMSO/MTBE 또는 DMSO/EtOAc를 사용한 재결정화로부터 생성되었다. 용매들의 다른 조합들이 각각 형태 A를 생성하였다.
Figure 112021079363768-pat00050
형태 A의 안정성이, 샘플들을 40℃/75% RH 환경에 1개월 동안 노출시킴으로써 입증되었다. 노출된 물질의 고체 형태는 초기의 노출된 샘플에 비해 변하지 않았다(표 13 참조). 형태 A는 또한 2000-psi의 압력을 약 1분 동안 적용하였을 때 안정한 것으로 밝혀졌으며(도 6), 무정형 함량이 약간 증가하였다.
Figure 112021079363768-pat00051
형태 A와 형태 B 또는 형태 A와 형태 C 사이의 경쟁적 슬러리를 또한 MeOH 및 EtOH/물(1:1) 중에서 수행하였다. 이들 슬러리로부터 분리된 고체는 모두 형태 A에 일치했다. 이들 결과는 형태 A가 가장 안정한 형태임을 시사한다.
Figure 112021079363768-pat00052
6.3 생물학적 실시예
6.3.1 생화학적 검정
TOR HTR-FRET 검정. 다음은 화합물 1의 TOR 키나제 억제 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 검정의 예이다. 화합물 1을 DMSO에 용해시키고 10mM 스톡으로서 제조하고 실험 동안 적절히 희석하였다. 시약을 다음과 같이 제조하였다:
"단순 TOR 완충제" (고농도의 글리세롤 TOR 분획을 희석하기 위해 사용됨): 10mM 트리스 pH 7.4, 100mM NaCl, 0.1% 트윈(TWEEN)-20, 1mM DTT. 인비트로젠(Invitrogen) 재조합 TOR 효소(카탈로그 번호 PV4753)를 0.200㎍/mL의 검정 농도로 상기 완충제에 희석하였다.
ATP/기질 용액: 0.075mM ATP, 12.5mM MnCl2, 50mM 헤페스(Hepes), pH 7.4, 50mM β-GOP, 250nM 마이크로시스틴(Microcystin) LR, 0.25mM EDTA, 5mM DTT 및 3.5㎍/mL GST-p70S6.
검출 시약 용액: 50mM 헤페스, pH 7.4, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 0.01% BSA, 0.1mM EDTA, 12.7㎍/mL Cy5-αGST 아머샴(Amersham)(카탈로그 번호 PA92002V), 9ng/mL α-포스포 p70S6(Thr389)(셀 시그날링 마우스 모노클로날(Cell Signaling Mouse Monoclonal) 번호 9206L), 627ng/mL α-마우스 란스 에우(Lance Eu)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 카탈로그 번호 AD0077).
20μL의 단순 Tor 완충제에 DMSO 중 시험 화합물 0.5μL를 첨가하였다. 반응을 개시하기 위해 5μL의 ATP/기질 용액을 20μL의 단순 TOR 완충제 용액(대조군) 및 상기에서 제조된 화합물 용액에 첨가하였다. 60mM EDTA 용액 5μL를 첨가하여 60분 후에 검정을 중단한 다음; 10μL의 검출 시약 용액을 첨가하고 혼합물을 란스 에우 TR-FRET(320nm에서 여기 및 495/520nm에서 발산)을 검출하기 위해 설정된 퍼킨 엘머 엔비젼 마이크로플레이트 리더(Perkin Elmer Envision Microplate Reader) 상에서 판독하기 전에 2시간 이상 동안 놓아두었다.
DNA-PK 검정. DNA-PK 검정을 프로메가(Promega) DNA-PK 검정 키트(카탈로그 번호 V7870)에서 공급된 절차를 사용하여 수행하였다. DNA-PK 효소를 프로메가(프로메가 카탈로그 번호 V5811)로부터 구매하였다.
6.4 제제 실시예
화합물 1을 포함하는 특정 제제를 제조하여 다수의 물리적 특성 및 화학적 특성을 시험하였다. 이어서 바람직한 물리적 특성 및 화학적 특성을 갖는 제제가 발견될 때까지, 변경을 가하여 후속 제제들을 시험하였다. 하기 실시예는 이들 제제 및 시험에 대해 개시한다.
연구 1: 정제에 부하되는 희석제, 붕해제 및 약물의 물리적 특성 및 화학적 안정성의 효과를 평가하기 위해 23-1 연구가 고안되었다. 제제의 조성은 하기 표 15에 나타나 있다. 초기 정제의 개발은 정상의 실내 UV 광에서 수행하였다. 불순물 프로파일은 하기 표 16에 나타나 있다.
다양한 정제 제제의 제제 조성
코팅 정제 배치 # HPD020-A-001 HPD020-A-002 HPD020-B-001 HPD020-B-002
미코팅 정제 배치 # PD01-001 PD01-002 PD01-003 PD01-004
화합물 1 (mg) 0.5 0.5 5 5
미세결정질 셀룰로스 (mg) 63.75 83.75 59.25 79.25
부분 예비젤라틴화 옥수수 전분 (mg) 　 10 　 10
분무 건조된 락토스
1수화물(mg)		 30 　 30 　
크로스포비돈 (mg) 　 4 4 　
크로스카멜로스 나트륨 (mg) 4 　 　 4
이산화규소 (mg) 1 1 1 1
스테아르산 마그네슘 (mg) 0.75 0.75 0.75 0.75
미코팅 정제 총합 (mg) 100 100 100 100
오파드라이 II 코팅 (mg) 4 4 4 4
코팅 정제 총합 (mg) 104 104 104 104
색상 핑크색 핑크색 노란색 노란색
불순물 프로파일
타임 제로에서의 상대적 불순물 HPD020-A-001 HPD020-A-002 HPD020-B-001 HPD020-B-002
RRT 0.87 (oxid 1) 0.27 0.31 0.26 0.24
RRT 0.94 (oxid 2) 0.32 0.33 0.22 0.25
RRT 0.96 (oxid 3) 0.56 0.56 0.47 0.48
t0에서의 산화성 불순물 총량 1.15 1.2 0.95 0.97
결론: 화합물 1은 특히 광의 존재하에서 산화하는 경향이 있으며 화학적 안정성의 위협을 내포한다.연구 2: 제제화된 제품 중의 화합물 1의 안정성에 대한 산화제(예를 들면, 부틸화 하이드록시 톨루엔, BHT) 및 킬레이트화제(예를 들면, 이나트륨 에덴테이트, Na2-EDTA)의 효과를 평가하기 위해 연구가 수행되었다. 화합물 1의 안정성에 대한 투여 제형(정제 vs 캡슐)의 영향도 평가하였다.
제제의 조성은 하기 표 17에 나타나 있으며, 안정성 데이터는 하기 표 18에 나타나 있다. 모든 과정은 암실에서 수행하였다.
제제의 조성
성분 % w/w
122711-1 122711-2 122711-3 122711-4 122711-5 122711-6
캡슐 캡슐 캡슐 캡슐 정제 캡슐
화합물 1 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
만니톨 (만노젬 이지(Mannogem EZ)) 84 94.1 　 93.6 83.6 　
MCC PH112 10 　 94.1 　 10 　
락토스 　 　 　 　 　 　 93.6
나트륨 전분
글리콜레이트		 3 3 3 3 3 3
스테아르산 1 1 1 1 1 1
부틸화 하이드록시 톨루엔 　 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
Na2- EDTA 0.5 　 　 0.5 0.5 0.5
스테아르산
마그네슘		 1 1 1 1 1 1
총합 100 100 100 100 100 100
안정성 데이터
배치# 122711-1 122711-2 122711-3
투여 제형 캡슐 캡슐 캡슐
시간 T0 4주 T0 4주 T0 4주
RRT 0.87 0.11 0.14 0.11 0.13 0.11 0.14
RRT 0.94 0.08 0.10 0.09 0.11 0.08 0.11
RRT 0.96 0.15 0.15 0.16 0.18 0.16 0.19
모든 산화성 불순물 총합 0.34 0.39 0.36 0.42 0.35 0.44
배치 # 122711-4 122711-5 122711-6
투여 제형 캡슐 정제 캡슐
시간 T0 4주 T0 4주 T0 4주
RRT 0.87 0.12 0.13 0.11 0.13 0.12 0.14
RRT 0.94 0.08 0.10 0.08 0.10 0.08 0.10
RRT 0.96 0.14 0.16 0.14 0.16 0.15 0.17
모든 산화성 불순물 총합 0.34 0.39 0.33 0.39 0.35 0.41
결론: 실내 광을 피해 BHT 및 EDTA 이나트륨을 첨가하는 것은 제제화된 제품에서의 화합물 1의 안정성 프로파일을 개선시키는 것으로 보였다. 정제 및 캡슐 투여 제형의 안정성 프로파일 간에 차이점은 발견되지 않았다.연구 3: 화합물 1 정제의 안정성에 대한 코팅 및 건조제의 영향을 연구하기 위한 추가의 연구가 수행되었다. 모든 과정은 화합물 1 제제에 UV광이 노출되는 것을 방지하기 위해서 황색 광 하에서 수행하였다.
제제의 조성은 하기 표 19에 나타나 있으며 안정성 데이터는 하기 표 20에 나타나 있다.
정제 제제의 조성
성분 % w/w
화합물 1 0.5
만니톨
(만노젬 이지)		 83.6
MCC PH112 10
나트륨 전분 글리콜레이트 3
스테아르산 1
부틸화 하이드록시 톨루엔 0.4
EDTA 이나트륨 0.5
스테아르산 마그네슘 1
총합 100
안정성 데이터
총합 40/75 RRT0.87 40/75
시간, 주 0 2 4 8 12 0 2 4 8 12
미코팅 0.84 1.04 0.95 1.83 2.12 0.18 0.31 0.31 0.60 0.76
코팅 0.62 0.67 0.60 0.96 1.10 0.14 0.17 0.19 0.25 0.30
코팅/건조제 0.60 0.60 0.54 0.79 0.90 0.13 0.15 0.16 0.21 0.26
RRT0.94 40/75 RRT0.96 40/75
시간, 주 0 2 4 8 12 0 2 4 8 12
미코팅 0.16 0.23 0.23 0.45 0.50 0.29 0.37 0.34 0.64 0.67
코팅 0.10 0.13 0.14 0.20 0.25 0.18 0.23 0.23 0.34 0.36
코팅/건조제 0.09 0.09 0.10 0.13 0.16 0.18 0.20 0.21 0.27 0.30
결론: 코팅 정제는 미코팅 정제에 비해 더 적은 양의 산화성 불순물 함량을 나타냈다. 건조제의 존재는 안정성을 약간 개선시키는 것으로 나타났다.연구 4: 화합물 1의 안정성에 대한 정제 제제 중의 BHT 및 EDTA의 효과를 평가하였다. 모든 과정은 화합물 1 제제에 UV광이 노출되는 것을 방지하기 위해서 황색 광 하에서 수행하였다.
제제의 조성은 하기 표 21에 나타나 있으며 안정성 데이터는 qs= 충분량(100%에 도달하기에 충분)으로 나타낸다.
표 22. 필름 코팅 정제는 혼합/선별/혼합 과정 후에 압착 및 코팅을 이용하여 제조하였다. 전 과정은 산화를 최소화하기 위해서 황색 광 하에서 수행하였다. 부틸화 하이드록시 톨루엔(BHT) 및 EDTA 이나트륨은 제제의 활성 성분의 화학적 안정성을 개선시키는 것으로 나타났다.
예시적인 정제 제제
　 % w/w (mg)
배치# 1
(PD01-
070)		 2
(PD01-
071)		 3
(PD01-
069)		 4 (PD01-
068)		 5
(PD01-
074)		 6
(PD01-
075)		 7
성분 　 　 　 　
화합물 1 (활성성분) 10 10 10 10 5 5 5
만니톨(만노젬 이지) qs qs qs qs 64.85 64.85 64.35
미세결정질
셀룰로스
(PH 112)		 25 25 25 25 25 25 25
나트륨 전분
글리콜레이트		 3 3 3 3 3 3 3
이산화규소 1 1 1 1 1 1 1
스테아르산 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
EDTA 이나트륨 　 　 0.5 0.5 　 　 0.5
BHT 　 0.4 　 0.4 　 　 　
스테아르산
마그네슘		 0.65 0.65 0.65 0.65 0.65 0.65 0.65
총합 100 100 100 100 100 100 100
색상 노란색 노란색 노란색 노란색 노란색 핑크색
qs=충분량(100%에 도달하기에 충분)
안정성 데이터
40℃/75% RH에서의 불순물 총합
배치# 1 (PD01-070) 2 (PD01-071) 3 (PD01-069) 4 (PD01-068)
타임 제로 0.77 0.66 0.58 0.62
1개월 0.69 0.6 0.62 0.65
2개월 0.79 0.69 0.72 0.75
3개월 1.07 0.91 0.87 0.85
결론: EDTA 및/또는 BHT를 함유하는 제제는 EDTA 및 BHT를 함유하지 않는 제제에 비해 산화성 불순물 함량이 낮은 것으로 나타났다.혼합 상용성 실험: 2원 부형제 상용성 결과에 기초할 때, 혼합 상용성은 부형제의 조합물이 화합물 1과 상용성이라는 결론을 완성시켰다. 40℃/75% RH에서 4 주 동안 스트레스 처리한 후, 화합물은 모든 부형제 조합물에 대해 안정하였다. 혼합 상용성에 이어서, 3개의 제제를 사용하여 2개의 강도, 저강도(1 mg) 및 고강도(25 mg)로 압착하여 제제의 극한을 연구하였다(하기 표 23 내지 28). API 및 부형제 간의 최대 상호 작용으로 인해, 저강도의 정제가 정제 중 활성 성분의 화학적 안정성을 결정하기 위해 개발되었다. 고강도 정제는 API가 정제의 기계적 특성을 어떻게 규정하는지 결정하고, 어떠한 잠재적 제제 장벽도 진단하기 위해서 개발되었다.
정제의 제조: 표 23 내지 표 28에 따른 혼합물을 다음과 같이 준비하였다. 미세결정질 셀룰로스를 칭량하여 황색의 스트레이트 사이드형(straight sided) 유리병에 첨가하였다. 뚜껑을 덮고 병을 흔들어 병의 내부를 코팅하였다. 활성 성분(화합물 1)을 첨가하고 터뷸라 혼합기(Turbula mixer)를 사용하여 46rpm으로 10분간 혼합하였다. 혼합물을 25메쉬 스크린에 통과시키고 터뷸라 혼합기를 사용하여 46rpm에서 10분간 다시 혼합하였다. 생성된 혼합물을 35메쉬 스크린에 통과시켰다. 윤활제(스테아르산 마그네슘)를 제외하고 나머지 부형제를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 터뷸라 혼합기를 사용하여 46rpm으로 10분간 혼합하였다. 생성된 혼합물 6g을 황색 유리병에 첨가하고, 윤활제를 첨가하고 터뷸라 혼합기를 사용하여 46rpm으로 1분 35초간 혼합하였다. 저강도 정제 제제의 경우, 7.14mm 펀치 및 다이를 사용하여 140mg의 정제를 제조하였다. 고강도 정제 제제의 경우, 10.3mm 펀치 및 다이를 사용하여 400 mg의 정제를 제조하였다.
저강도 정제 제제 #1
브랜드 성분 공급원 양(중량%)
화합물 1 0.7
Avicel PH-102 미세결정질 셀룰로스 FMC Biopolymer 38.1
Pearlitol 160C 만니톨 Roquette 57.2
Ac-di-Sol 나트륨 카복시메틸셀룰로스 FMC Biopolymer 3.0
Tablube 스테아르산 마그네슘 Nitika Chemicals 1.0
저강도 정제 제제 #2
브랜드 성분 공급원 양(중량%)
화합물 1 0.7
Avicel PH-102 미세결정질 셀룰로스 FMC Biopolymer 75.3
Starch 1500 예비젤라틴화 전분 Colorcon 20.0
Ac-di-Sol 나트륨 카복시메틸셀룰로스 FMC Biopolymer 3.0
Tablube 스테아르산 마그네슘 Nitika Chemicals 1.0
저강도 정제 제제 #3
브랜드 성분 공급원 양(중량%)
화합물 1 0.7
Avicel PH-102 미세결정질 셀룰로스 FMC Biopolymer 38.1
Tablettose 80 락토스 1수화물 Meggle Pharma 57.2
Ac-di-Sol 나트륨 카복시메틸셀룰로스 FMC Biopolymer 3.0
Tablube 스테아르산 마그네슘 Nitika Chemicals 1.0
고강도 정제 제제 #1
브랜드 성분 공급원 양(중량%)
화합물 1 25.0
Avicel PH-102 미세결정질 셀룰로스 FMC Biopolymer 28.4
Pearlitol 160C 만니톨 Roquette 42.6
Ac-di-Sol 나트륨 카복시메틸셀룰로스 FMC Biopolymer 3.0
Tablube 스테아르산 마그네슘 Nitika Chemicals 1.0
고강도 정제 제제 #2
브랜드 성분 공급원 양(중량%)
화합물 1 25.0
Avicel PH-102 미세결정질 셀룰로스 FMC Biopolymer 51.0
Starch 1500 예비젤라틴화 전분 Colorcon 20.0
Ac-di-Sol 나트륨 카복시메틸셀룰로스 FMC Biopolymer 3.0
Tablube 스테아르산 마그네슘 Nitika Chemicals 1.0
고강도 정제 제제 #3
브랜드 성분 공급원 양(중량%)
화합물 1 25.0
Avicel PH-102 미세결정질 셀룰로스 FMC Biopolymer 28.4
Tablettose 80 락토스 1수화물 Meggle Pharma 42.6
Ac-di-Sol 나트륨 카복시메틸셀룰로스 FMC Biopolymer 3.0
Tablube 스테아르산 마그네슘 Nitika Chemicals 1.0
상기 제제들에 대해 6주 안정성 시험을 실시하였다. Kinetex C18, 4.6x100mm, 2.6㎛ 컬럼을 사용하여 HPLC 분석을 수행하였다. 이동상 A: 20mM의 아세트산암모늄:아세토니트릴(95:5 v/v); 이동상 B: 20mM의 아세트산암모늄:아세토니트릴(10:90 v/v)은 하기 구배를 사용하였다:
Figure 112021079363768-pat00053
유속: 1㎖/분; 컬럼 온도: 40℃; UV 검출 250 ㎚; 주입 부피: 12μL; 실행 시간: 16분.
저강도 정제는 50℃/80% RH에서 6주 동안 스트레스 처리하고; 검정 및 용해 시험을 하였다. 50℃/80% RH에서 6주 후, 저강도 정제(1mg)의 분석은 안정성에 있어서 3개 제제들의 초기 시점과 비슷하였다. 저강도의 정제에 대한 초기 및 6주 용해는 +/- 5% 내에서 제제 1과 비슷하였으며, +/- 10% 내에서 제제 5 및 9과 비슷하였다.
Figure 112021079363768-pat00054
고강도 정제는 40℃/75% RH에서 4주 동안 스트레스 처리했다. 초기에, 제제는 25%의 약물 부하를 함유하였다. 그러나, 화합물의 물리기계적 특성은 허용 가능한 물리기계적 특성을 가진 정제의 개발을 허용하지 않을 것이다. 따라서, 약물 부하를 10%로 감소시켰다. 낮은 약물 부하에서, 제제는 고속 프레스로 타정하기에 훨씬 더 허용되는 특성을 가졌다. 40℃/75% RH에서 4주 후, 3개 제제의 고강도(25 mg) 정제의 용해에서 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
실험 결과에 기초할 때, 약물 부하가 10%보다 높은 경우에 정제를 제형화하기 어려울 것이다. 높은 약물 부하에서, 제제의 물리-기계적 특성은 부형제보다 API에 의해 결정된다. 높은 약물 부하에서, API의 불량한 물리적 특성은 응집성과 불량한 유동성으로 이어진다. 유동성이 불량한 제제는 고속 정제 프레스로 정제를 재현성 있게 제조하는 것을 어렵게 할 것이다. 저강도 및 고강도 정제 모두, 안정성이 시험된 후에 제제 1이 변화가 가장 작은 용출 양상을 나타냈다.
6.5 화합물 1의 호변이성 현상
화합물 1의 호변이성체 분석을 위해서 NMR 연구를 수행하였다. 두 호변이성체는 NMR에 의해 70/30의 상대적 존재비로 관찰되었다(도 26 참조). 존재비가 낮은(minor) 호변이성체의 위치 5에서 약 161 ppm의 진단성 13C 화학 시프트가 관찰된데 비해, 존재비가 높은(major) 호변이성체의 위치 5에서 약 150 ppm의 화학 시프트가 관찰되었다. 1H 및 3C/5C 간의 HMBC 상관 관계가 그 결과를 확인해 주었다. NMR 데이터는 도 27 내지 도 30과 표 29 및 표 30에 나타나 있다. 모든 데이터는 25℃, DMSO-d6에서, 벤더가 제공하는 펄스 순서를 사용하는 베리안(Varian) 펜타프로브에 의해 베리언 이노바(Varian Inova) 500 NMR 분광계로 수집된 것이다. 정량적 1H 및 13C 데이터는 Cr(III) 아세틸-아세토나이드의 존재 하에서 10초 이완 지연으로 획득된 것이다.
Figure 112021079363768-pat00055
Figure 112021079363768-pat00056
6.6 생체이용률/음식 효과 연구
화합물 1의 정제 제제는 두 제제의 약동학(PK) 프로파일의 비교를 제공하는 장래의 임상 연구를 위한 캡슐 중 활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredient: API)(API-in-capsule: AIC)에 대한 대안으로서 개발되었다. 화합물 1의 PK는 다양한 용량 및 투여 요법의 화합물 1 AIC가 투여된 대상체에서 잘 특징화되었다. 이 생체 이용률/음식 효과 연구는 현재의 AIC 및 새로 제형화된 정제의 대상체내 PK 비교를 제공하기 위해서, 그리고 화합물 1의 생체 이용률에 대한 음식의 효과를 평가하여 화합물 1 투여 즈음에 금식 제한을 해제할 수 있는지 여부를 결정하기 위해서 고안한 것이다. 생체 이용률 연구는 임의의 고형 종양을 갖는 최대 12명의 평가 가능한 성인 대상체를 포함할 것이다.
이전의 임상 연구에서, 화합물 1은 평가된 용량 범위에 걸쳐 허용되고, mTOR 및 관련 세포 경로를 표적화한 다른 약제들에 대해 발행된 조사 결과와 일치하는 안전성 프로파일을 나타내는 것으로 간주되었다. 프로토콜 당, 25 mg QD 및 10 mg BID 모두, 최대 허용 용량 (MTD) 스케줄인 것으로 확인되었으며, 추가의 평가를 위해서 후자가 선택되었다.
화합물 1의 양호한 내약성에 기초할 때, 이 보조 연구에서 통상의 모니터링 절차의 강도를 감소시켜서 안전을 손상시키지 않고 대상체의 조사 부담을 제한한다.
임의의 진행성 고형 종양을 갖는 18 세 이상 성인으로 제한하는 이 보조 연구의 주요 목적은, (1) 단일 경구 용량의 정제 및 캡슐 중 API 제제로 투여된 화합물 1의 약동학을 특징화하고 평가하기 위한 것, 및 (2) 고지방 식사와 함께 화합물 1의 단일 경구 용량으로 투여된 화합물 1의 약동학에 대한 음식의 효과를 특징화하기 위한 것이다.
주요 엔드 포인트는 화합물 1 AIC와 정제를 투여한 후 금식 상태에서, 그리고 제형화된 정제의 투여 후 음식섭취 및 금식 상태에서, 동일 대상체에서 화합물 1의 혈장 및 소변 PK를 하기 변수에 대해 특징화할 것이다: Cmax, AUC0_inf, AUC0-t, Tmax, t1/2, CL/F 및 Vz/F. PK 파라미터는 비구획 분석을 이용하여 추정될 것이다.
연구는 12명의 대상체에 대해 개방 표지(open label), 무작위 배정(randomized), 단일 투여, 3-처리, 3-주기 및 3-순서(sequence)를 포함한다. 대상체는 연구의 주요 단계를 시작하기 전에 약 10 내지 19일의 기간 동안 이 PK의 보조 연구를 완료할 것이다(도 33). 다음과 같이 세 가지 치료는 적어도 6시간의 밤새 금식 후에 동일한 대상체들에게 3회의 별도 주기로 투여될 것이다 :
치료 1: 10 mg의 참고 화합물 1 AIC를 금식 상태에서 1회 투여.
치료 2: 10 mg 시험 화합물 1 정제를 금식 상태에서 1회 투여.
치료 3: 10 mg 시험 화합물 1 정제를 음식 섭취 하에서 1회 투여.
주기 1의 1일째에, 대상체는 다음과 같은 3개의 치료 순서 중 하나에 무작위 배정될 것이다:
순서 1(n = 4): 치료 1 → 치료 2 → 치료 3.
순서 2(n = 4): 치료 2 → 처리 3 → 치료 1.
순서 3(n = 4): 치료 3 → 치료 1 → 치료 2.
치료 1 및 2의 1일째에, 대상체에게 각각 실온의 비탄산수 약 240 mL와 함께 단일 용량의 화합물 1 AIC 또는 정제가 투여될 것이다. PK 채혈 샘플링을 투약 전과, 투약 후 0.5시간±5분, 1시간±5분, 1.5시간±10분, 3시간±10분, 5시간±15분, 8시간±15분, 24시간±30분 및 48시간±60분에 할 것이다.
치료 3의 1일째에, 표준화된 아침 식사를 감독하에 공급한 후 30분±5분 후에, 대상체에게 단일 용량의 화합물 1 정제가 투여될 것이다. PK 채혈 샘플링 시점은 투약 전과, 투약 후 0.5시간±5분, 1시간±5분, 1.5시간±10분, 3시간±10분, 5시간±15분, 8시간±15분, 24시간±30분 및 48시간±60분으로 할 것이다.
초기 대상체로부터의 결과가 불필요한 것으로 보이는 경우, 48 시간 채혈은 생략할 수 있다.
연구 현장에 제공된 표준 고지방 식사를 치료 3 약 30분 전에 소비하게 될 것이다. 음식 소비 개시 및 종료 시점과 대략적인 식사 소비율을 기록할 것이다. 이 식사는 단백질, 탄수화물 및 지방에서 각각 유래한 약 150, 250 및 500 내지 600 칼로리의 고지방(식사의 총 칼로리 함량의 약 50%), 고칼로리(약 800 내지 1000 칼로리)의 영양을 포함한다. 일반적인 고지방 식사는 버터로 부친 달걀 2 개, 베이컨 2 조각, 버터를 바른 토스트 2 조각, 해시 브라운 감자 4 온스 및 전유(whole milk) 8 온스로 구성된다. 식사가 단백질, 탄수화물 및 지방에서 비슷한 양의 칼로리를 제공하고 비슷한 식사량 및 점도를 갖는 한 대체가 가능하다.
정제는 실온의 비탄산수 약 240 mL와 함께 투여될 것이다. 투여 후, 대상체는 투여 후 적어도 3시간까지 금식을 계속할 것이다.
주기 1, 1일째와 주기 2, 1일째 사이 및 주기 2, 1일째와 주기 3, 1일째 사이의 투약 사이 세척 간격은, 대상체의 요구/스케줄에 따라 48시간에서 168시간(2일 내지 7일) 사이의 범위일 수 있다.
평가 가능한 대상체는 스폰서가 승인한 특별한 사정이 있는 경우를 제외하고는 적어도 치료 1 및 2 또는 치료 2 및 3 중 적어도 하나를 완료한 자이며, 3개 치료 분석 모두 대상체별로 완료될 것이다. 평가 불가능한 대상체는 스폰서의 재량에 따라 대체될 것이다.
주기 3의 3일째에 최종 PK 샘플이 수집된 후, 대상체는 재선별할 필요없이 화합물 1 AIC 캡슐의 28일 주기 일일 연속 투여로 이루어지는 치료 및 평가 연구 상을 개시한다.
포함 기준은 다음과 같다: (1) 임의의 연구 관련 평가/절차를 수행하기 전에 고지에 입각한 동의서를 이해하고 자발적으로 서명; (2) 표준 항암 요법을 진행했었거나(또는 견딜 수 없었거나) 그를 위한 기존의 다른 치료법이 없었던 자를 비롯하여, 절제 불가능한 진행된 고형 종양, 만성 림프구성 백혈병(CLL), NHL 또는 MM을 갖는 조직학적 또는 세포학적으로 확진된 18세 이상의 남성과 여성; 유잉 육종 환자는 12세 이상일 수 있음; (3) 종양 생검 선별에 동의; (4) 0 또는 1의 ECOG PS; (5) 하기의 실험 값들: (ⅰ) 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5×109/L; (ⅱ) 헤모글로빈(Hgb) ≥9g/dl; (iii) 혈소판(plt) ≥100×109/L; (iv) 정상 범위 내 또는 보충제로 보정 가능한 칼륨; (v) 간 종양이 있는 경우, AST/SGOT 및 ALT/SGPT ≤2.5×표준 상한(ULN) 또는 ≤5.0×ULN; (vi) 간 종양이 있는 경우, 혈청 총 빌리루빈 ≤1.5×ULN 또는 ≤2×ULN; (ⅶ) 혈청 크레아티닌 ≤1.5×ULN, 또는 24 시간 간격 ≥50mL/분; (viii) 가임 여성에서의 연구 치료를 시작하기 전에 72 시간 이내에 음성인 혈청 또는 소변 임신 테스트; 및 (6) 연구 방문 스케줄 및 기타 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있을 것.
제외 기준은 다음과 같다: (1) 증상적 중추 신경계 전이; (2) 기지의 급성 또는 만성 췌장염; (3) 모든 말초 신경 병증 ≥NCI CTCAE 등급 2; (4) 약물 치료에도 불구하고 지속적인 설사 또는 흡수 장애 ≥NCI CTCAE 등급 2. 삼키는 것의 기능 장애; (5) 다음 중 어느 하나를 포함하는 심장 기능 장애 또는 임상적으로 중대한 심장 질환: (i) MUGA 스캔 또는 ECHO에 의해 측정한 LVEF <45%; (ii) 완전 좌각, 또는 이중 섬유속 차단; (iii) 선천성 긴 QT 증후군; (iv) 임상적으로 유의미한 심실 부정맥 또는 심방 세동의 지속 또는 병력; (v) 심전도 검사 시 QTcF >460밀리초(3중 기록의 평균); (vi) 화합물 1을 개시하기 ≤3개월 전에 불안정성 협심증 또는 심근 경색; (vii) 치료를 요하는 울혈 심부전증 또는 조절되지 않는 고혈압(혈압 ≥160/95 mmHg)과 같은 기타의 임상적으로 중대한 심장 질환; (6) 적극적 치료 중인 진성 당뇨병, 또는 (i) 공복 혈당(FBG) ≥126 mg/dL(7.0 mmol/L), 또는 (ii) HbAlc ≥6.5% 중 하나인 환자; (7) 수용할 수 없는 안전 위험의 원인이거나 프로토콜의 준수를 타협하는 기타의 동시 중증 및/또는 통제되지 않는 동반 질환(예를 들어, 활성 또는 통제되지 않는 감염); (8) 연구 약물을 개시하기 전에, 이전의 전신 암 지시 치료 또는 임상 양상 중 더 짧은 것이 ≤5반감기 또는 4주이거나, 그러한 치료의 부작용에서 회복되지 않은 자; (9) 연구 약물을 개시하기 전에, 주요 수술 ≤2주이거나, 그러한 치료의 부작용에서 회복되지 않은 자. 대상체는 연구 약물의 안전성 평가를 혼동시킬 수 있는 최근의 방사선 치료의 영향으로부터 회복해야 한다. 연구 약물을 개시하기 전에 자가 줄기 세포 이식 ≤3개월; (10) 임신 또는 모유 수유; (11) 두 가지 형태의 피임을 사용하지 않은 생식 잠재력의 성인: (i) 가임 여성으로서, 고지에 입각한 동의서 제공 시부터 화합물 1의 마지막 투여 후 28일까지 적절한 두가지 형태의 피임 방법(하나는 비호르몬법이어야 함)을 동시에 사용하는 데 동의한 자; 가임 여성은 자궁 적출술 또는 양측 난소 절제술을 시행하지 않은 성적으로 성숙한 여성, 또는 연속 ＞24개월 동안 자연적으로 폐경되지 않은 자(즉, 생리를 전혀 하지 않은 자)로 정의됨, 및 (ii) 가임 여성인 파트너를 가진 남성으로서, 이들 및/또는 이들의 파트너는 고지에 입각한 동의서 제공 시부터 연구 내내 생식적 성 관계를 가질 때 2가지 이상의 효과적인 피임 방법(하나의 차단 피임법을 포함)을 사용하고 화합물 1의 마지막 투여 후 28일 동안 임신을 피할 것에 동의한 자; (12) 기지의 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염; (13) 간세포 암종(HCC) 환자의 동반 질환이 아닌, 기지의 만성 B형 또는 C형 간염 바이러스(HBV/HCV) 감염; (14) 위/공장 공급관의 부재 하에 캡슐을 삼키는 능력이 없는 것을 비롯하여, 연구에 참여하는 대상체를 방해하는 임의의 중대한 질병, 실험실 이상, 또는 정신 질환; (15) 연구에 참여한다면 허용될 수 없는 위험에 대상체를 놓이게 하는 실험실 이상의 존재를 비롯한 모든 증상; (16) 연구 데이터를 해석할 수 있는 능력을 교란하는 모든 증상; 및 (17) 자궁경부 위치에 비흑색종 피부암 또는 암종을 제외한, 대상체가 치료를 받기 위한 동시 활성화 제2 악성 종양.
18세 미만의 모든 환자와 마찬가지로, 혈액 종양 또는 GBM을 갖는 환자는 특히 참여에서 제외된다.
환자는 화합물 1의 마지막 투약 후 28±2일 후에 전화로 또는 병원에서 해결되지 않은 유해 사례의 상태(AEs)와 새로운 증상이 나타나는지 여부를 확인하기 위한 검사를 받을 것이다.
치료 1, 2 및 3의 투여 후 화합물 1 혈장 농도 및 PK 파라미터는 기술적 통계학을 이용하여 요약될 것이다. 플라즈마 PK 파라미터는 비구획 방법 및 실제 혈액 샘플링 시간을 이용하여 계산한다. 기술적 PK 요약 통계(예를 들어, N, 평균, SD, CV%, 기하 평균, 기하 CV%, 중간값, 최소 및 최대)는 적절하게 표시될 것이다. 시간 프로파일 대 개별 및 평균 농도가 생성될 것이다. 변동 분석(ANOVA)은 화합물 1의 자연 로그 변환 AUCo-t, AUCo-∞ 및 Cmax에서 수행될 것이다. ANOVA 모델은 고정 효과로서 치료(1, 2 또는 3), 순서, 및 주기와 무작위 효과로서 순서에 내포된 대상체를 포함할 것이다. 기하 평균 비(치료 2/1 및 3/2) 및 그것의 90% 신뢰 구간이 제공될 것이다. Tmax에 대해, 비모수(non-parametric) 분석을 사용하여 중간값의 차이를 생성할 것이다.
본원에 개시된 실시양태는 개시된 실시양태의 몇몇 측면을 예시하려는 실시예에 개시된 특정 실시양태에 의해 범위가 제한되어선 안되며, 기능상 동등한 임의의 실시양태는 본 개시내용에 의해 포괄된다. 사실상, 본원에 나타내어지고 기재된 것에 더하여 본원에 개시된 실시양태의 다양한 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함시키려는 것이다.
다수의 참고문헌이 인용되었으며, 이들의 개시 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (26)

1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체; 및
만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 이산화규소, 스테아르산, 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염 이수화물, 및 스테아르산 마그네슘
을 포함하는 암의 치료를 위한 약학 조성물.
제1항에 있어서, 10-20 중량%의 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체, 1-5 중량%의 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 0.1-2 중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 10 중량%의 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체를 포함하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 25 중량%의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 3 중량%의 나트륨 전분 글레콜레이트를 포함하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 0.5 중량%의 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염 이수화물을 포함하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 10 중량%의 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 동위원소체 또는 입체이성질체, 25 중량%의 미세결정질 셀룰로스, 3 중량%의 나트륨 전분 글레콜레이트, 0.5 중량%의 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염 이수화물, 및 0.65 중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 암은 다형성 교모세포종, 두경부 편평세포암종, 거세-내성(castration-resistant) 전립선암, 유잉 육종(Ewings sarcoma), 만성 림프성 백혈병 또는 소림프구 백혈병인, 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 암은 다형성 교모세포종인, 약학 조성물.
제9항에 있어서, 상기 다형성 교모세포종은 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 메틸화에 의해 특징지어지는, 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 암은 두경부 편평세포암종인, 약학 조성물.
제11항에 있어서, 상기 두경부 편평세포암은 염색체 11q22의 결실 또는 변이혈관확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia mutated; "ATM") 발현의 손실(loss)에 의해 특징지어지는, 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 암은 거세-내성 전립선암인, 약학 조성물.
제13항에 있어서, 상기 거세-내성 전립선암은 E-트웬티 식스(E-twenty six; "ETS") 과발현 거세-내성(castration-resistant) 전립선암인, 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 암은 유잉 육종인, 약학 조성물.
제15항에 있어서, 상기 유잉 육종은 ETS 과발현 유잉 육종인, 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 암은 만성 림프성 백혈병인, 약학 조성물.
제17항에 있어서, 상기 만성 림프성 백혈병은 염색체 11q22의 결실, ATM 발현의 손실, IgVH의 돌연변이, 야생형 IgVH, 야생형 p53/ATM, p53의 돌연변이 또는 기능장애성 p53에 의해 특징지어지는, 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 암은 소림프성 백혈병인, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 부틸화 하이드록시톨루엔을 추가로 포함하는, 약학 조성물.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA029072B1 (ru) 2013-04-17 2018-02-28 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия, включающая соединение дигидропиразинопиразина и антагонист рецептора андрогена для лечения рака простаты
BR112015026292B1 (pt) 2013-04-17 2022-04-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de 1-etil-7-(2-metil-6-(1h-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1h)- ona e métodos in vitro
BR112015026238A8 (pt) 2013-04-17 2019-12-24 Signal Pharm Llc composto dihidropirazino-pirazina, composição farmacêutica que o compreende, uso do composto, métodos para inibir ou medir a fosforilação e para inibir a atividade da proteína quinase, bem como kit
WO2014172436A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
WO2014172423A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
US9604939B2 (en) 2013-05-29 2017-03-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-YL)pyridin-3-YL)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-B]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use
NZ714742A (en) * 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
EP3131551A4 (en) * 2014-04-16 2017-09-20 Signal Pharmaceuticals, LLC SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US20200046696A1 (en) * 2017-02-14 2020-02-13 Celgene Corporation Treatment of cancer with smg1-inhibitors
EA202090103A1 (ru) 2017-06-22 2020-04-24 Селджин Корпорейшн Лечение гепатоцеллюлярной карциномы, которая характеризуется вирусной инфекцией гепатита b

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010062571A1 (en) * 2008-10-27 2010-06-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Mtor kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mtor/p13k/akt pathway
WO2011053518A1 (en) * 2009-10-26 2011-05-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3567725A (en) 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US4294837A (en) 1980-03-28 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294836A (en) 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4309537A (en) 1980-03-28 1982-01-05 Sterling Drug Inc. Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPS63275582A (ja) 1987-05-02 1988-11-14 Naade Kenkyusho:Kk ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
DD262026A1 (de) 1987-07-10 1988-11-16 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
TW274550B (ko) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
US6031105A (en) 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines
JP2001517699A (ja) 1997-09-26 2001-10-09 アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト セリン／トレオニンプロテインキナーゼ作用の変性のためのアザベンズイミダゾールを基礎とする化合物
WO1999028459A1 (en) 1997-11-27 1999-06-10 Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. Examination method, examination reagent and remedy for diseases caused by variation in lkb1 gene
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
AU4951300A (en) 1999-05-31 2000-12-18 Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. Lkb1 gene knockout animals
JP2003146987A (ja) 1999-05-31 2003-05-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
JP2002100363A (ja) 2000-09-25 2002-04-05 Mitsubishi Chemicals Corp リチウム二次電池用正極材料、リチウム二次電池用正極及びリチウム二次電池
JP2002167387A (ja) 2000-11-29 2002-06-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体
ES2249384T3 (es) 2000-12-12 2006-04-01 Neurogen Corporation Espiro(isobenzofuran-1,4'-piperadin)-3-onas y 3h-espirobenzofuran-1,4-piperidinas.
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
JP3876254B2 (ja) 2001-09-04 2007-01-31 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規なジヒドロプテリジノン、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
WO2003032989A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
PE20030968A1 (es) 2002-02-28 2004-01-12 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol como inhibidores de cinasas
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
RU2004135392A (ru) 2002-05-06 2005-06-27 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Производные нуклеозидов для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита с
US20040204420A1 (en) 2002-08-05 2004-10-14 Rana Tariq M. Compounds for modulating RNA interference
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
EP2316831B1 (en) 2002-11-21 2013-03-06 Novartis AG 2-(morpholin-4-yl)pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
BRPI0406809A (pt) 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
EP1599478B1 (de) 2003-02-26 2007-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
GB0305152D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
BRPI0410846B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc nucleosídeo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
US7476665B2 (en) 2003-06-26 2009-01-13 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine CGRP receptor antagonists
WO2005010174A2 (en) 2003-07-17 2005-02-03 University Of Dundee Methods for use of an lkb1/strad7mo25 complex
GB0320197D0 (en) 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
US20080194019A1 (en) 2003-09-09 2008-08-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tumor Suppressor Lkb1 Kinase Directly Activates Amp-Activated Kinase
US20090186929A1 (en) * 2003-11-10 2009-07-23 U.S. Department Of Veterans Affairs Method and agent for inducing apoptosis/cell death in leukemia cells
EP1750715A1 (en) 2004-06-04 2007-02-14 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006001266A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アリールプリン誘導体の製造方法
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP2008514628A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 蛋白質キナーゼ類のイミダゾ｛４，５−ｂ｝ピラジノン阻害剤
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
CN101048410B (zh) 2004-10-29 2010-06-23 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的双环嘧啶衍生物
SE0403006D0 (sv) 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
CA2590294A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
AU2006215386B2 (en) 2005-02-16 2009-06-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
US20100130473A1 (en) 2005-02-25 2010-05-27 Marc Geoffrey Hummersone Compounds
JP2008531538A (ja) 2005-02-25 2008-08-14 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド ２，４−ジアミノ−ピリドピリミジン誘導体とｍＴＯＲ阻害剤としてのその使用
MX2007012393A (es) 2005-04-05 2008-02-22 Pharmacopeia Inc Derivados de purina e imidazopiridina para la inmunosupresion.
PL1940839T3 (pl) 2005-10-07 2013-12-31 Exelixis Inc Pirydopirymidynonowe inhibitory PI3Kalfa
DK1931645T3 (da) 2005-10-07 2014-09-29 Exelixis Inc N-(3-aminoquinoxalin-2-yl)-sulfonamidderivater og deres anvendelse som inhibitorer af phosphatidylinositol-3-kinase
CA2624965A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k.alpha.
CA2626456C (en) 2005-10-18 2018-01-09 George Mason Intellectual Properties, Inc. Mtor pathway theranostic
PT1951724E (pt) 2005-11-17 2011-08-02 Osi Pharm Inc Inibidores mtor fundidos bicíclicos
PL1954699T3 (pl) 2005-11-22 2013-01-31 Kudos Pharm Ltd Pochodne pirydo-, pirazo- i pirymidopirymidyny jako inhibitory mTOR
GB0525080D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525083D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
JP2009523161A (ja) 2006-01-11 2009-06-18 アストラゼネカ アクチボラグ モルホリノピリミジン誘導体と療法におけるその使用
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
US8796293B2 (en) 2006-04-25 2014-08-05 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
DE602007007323D1 (de) 2006-04-26 2010-08-05 Hoffmann La Roche Thienoä3,2-düpyrimidin-derivat geeignet als pi3k inhibitor
JP2009535388A (ja) 2006-05-03 2009-10-01 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール誘導体、及びそのｐｉ３ｋ阻害薬としての使用
WO2007129044A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Astrazeneca Ab Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
EP2029593A1 (en) 2006-05-22 2009-03-04 AstraZeneca AB Indole derivatives
DK2069352T5 (en) 2006-08-02 2017-04-03 Cytokinetics Inc SPECIFIC CHEMICAL UNITS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
KR101438245B1 (ko) 2006-08-23 2014-09-04 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 Ｍｔｏｒ 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체
WO2008030744A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-met and uses thereof
EP2471529A3 (en) 2006-09-05 2012-10-10 Emory University Kinase Inhibitors for Preventing or Treating Pathogen Infection and Method of Use Thereof
WO2008032060A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US20090270390A1 (en) 2006-09-14 2009-10-29 Astrazeneca Pyrimidine derivatives
CN101563339A (zh) 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为 p i 3 k和 m t o r抑制剂用于治疗增殖性疾病的 2 -苯并咪唑基 - 6 -吗啉代 - 4 - (氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂)嘧啶衍生物
WO2008032077A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2008032036A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032091A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032033A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032089A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US20090233926A1 (en) 2006-09-14 2009-09-17 Astrazeneca 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032027A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
NZ576279A (en) 2006-10-19 2011-12-22 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
EP2078016B1 (en) 2006-10-19 2012-02-01 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP5562033B2 (ja) 2006-11-20 2014-07-30 ノバルティス アーゲー ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの塩および結晶形態
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
US8263329B2 (en) * 2007-03-29 2012-09-11 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Genetic changes in ATM and ATR/CHEK1 as prognostic indicators in cancer
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
KR20100042643A (ko) 2007-07-09 2010-04-26 아스트라제네카 아베 증식성 질환을 치료하기 위한 삼중치환된 피리미딘 유도체
EP2074118A2 (en) 2007-07-09 2009-07-01 AstraZeneca AB Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
CN101809002B (zh) 2007-07-09 2013-03-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于与mtor激酶和/或pi3k相关的疾病中的吗啉代嘧啶衍生物
MX2010004260A (es) 2007-10-16 2010-04-30 Wyeth Llc Compuestos de tienopirimidina y pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de mtor cinasa y pi3 cinasa.
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CN102014914A (zh) 2008-01-15 2011-04-13 惠氏有限责任公司 3h-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶化合物、其作为mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途、以及它们的合成
US20110091574A1 (en) 2008-02-15 2011-04-21 Catholic Healthcare West Treatment of adenocarcinoma expressing lkb1 with mtor inhibitor in combination with cox2 inhibitor
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
EP2379561B1 (en) 2008-11-25 2015-11-04 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
US20100297194A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
EP2477987B1 (en) 2009-09-14 2018-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
US8445503B2 (en) 2009-12-23 2013-05-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of polo-like kinase
US9555033B2 (en) 2010-02-03 2017-01-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of LKB1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to TOR kinase inhibitors
US20110318336A1 (en) 2010-03-29 2011-12-29 George Mason Intellectual Properties, Inc. Identification and Treatment of Aggressive Lung Cancer Tumors
US20120028972A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Lilly Wong Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity
US20120238562A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-20 Cedars-Sinai Medical Center Treatment of cancer by targeting molecules that influence mst1/stk4 signaling
CN103857804A (zh) 2011-08-03 2014-06-11 西格诺药品有限公司 作为lkb1状态的预测性生物标志物的基因表达谱的鉴定
EP3659599B1 (en) 2011-10-19 2022-12-21 Signal Pharmaceuticals, LLC 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one for use in the treatment of glioblastoma multiforme
CN104093398B (zh) 2011-12-02 2017-03-15 西格诺药品有限公司 7‑(6‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)吡啶‑3‑基)‑1‑((反式)‑4‑甲氧基环己基)‑3,4‑二氢吡嗪并[2,3‑b]吡嗪‑2(1h)‑酮、其固体形式的药物组合物及其使用方法
KR102064626B1 (ko) 2012-02-24 2020-01-09 시그날 파마소티칼 엘엘씨 Tor 키나제 억제자 복합 치료법을 사용한 비소세포 폐암의 치료 방법
KR20200070416A (ko) 2012-03-15 2020-06-17 시그날 파마소티칼 엘엘씨 Tor 키나제 억제자를 사용하는 암의 치료
TWI635862B (zh) 2012-03-15 2018-09-21 美商標誌製藥公司 使用ｔｏｒ激酶抑制劑之癌症治療
EP2825168B1 (en) 2012-03-15 2018-05-09 Signal Pharmaceuticals, LLC Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
AU2013202992B2 (en) 2012-03-15 2015-09-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
AU2014254057A1 (en) 2013-04-17 2015-11-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
WO2014172424A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
BR112015026238A8 (pt) 2013-04-17 2019-12-24 Signal Pharm Llc composto dihidropirazino-pirazina, composição farmacêutica que o compreende, uso do composto, métodos para inibir ou medir a fosforilação e para inibir a atividade da proteína quinase, bem como kit
EA029072B1 (ru) 2013-04-17 2018-02-28 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия, включающая соединение дигидропиразинопиразина и антагонист рецептора андрогена для лечения рака простаты
WO2014172436A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
US9782427B2 (en) 2013-04-17 2017-10-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
TW201526897A (zh) 2013-04-17 2015-07-16 Signal Pharm Llc 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
BR112015026292B1 (pt) 2013-04-17 2022-04-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de 1-etil-7-(2-metil-6-(1h-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1h)- ona e métodos in vitro
WO2014172423A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
EP3131551A4 (en) * 2014-04-16 2017-09-20 Signal Pharmaceuticals, LLC SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
NZ714742A (en) * 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
US9737535B2 (en) * 2014-04-16 2017-08-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010062571A1 (en) * 2008-10-27 2010-06-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Mtor kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mtor/p13k/akt pathway
WO2011053518A1 (en) * 2009-10-26 2011-05-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds

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