KR102329162B1 - 카이네이즈 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체 - Google Patents

카이네이즈 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR102329162B1
KR102329162B1 KR1020170083259A KR20170083259A KR102329162B1 KR 102329162 B1 KR102329162 B1 KR 102329162B1 KR 1020170083259 A KR1020170083259 A KR 1020170083259A KR 20170083259 A KR20170083259 A KR 20170083259A KR 102329162 B1 KR102329162 B1 KR 102329162B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
pyrazol
prop
pyrimidin
piperidin
Prior art date
Application number
KR1020170083259A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180003472A (ko
Inventor
김인우
한미령
유자경
오윤주
김지덕
김남윤
전선아
이준희
박준석
Original Assignee
주식회사 대웅제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 대웅제약 filed Critical 주식회사 대웅제약
Publication of KR20180003472A publication Critical patent/KR20180003472A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102329162B1 publication Critical patent/KR102329162B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112017062942847-pat00205

상기 식에서, R1 내지 R3, 및 X1 내지 X5의 정의는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

카이네이즈 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체{pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor}
본 발명은 카이네이즈 저해능을 가지는 피라졸로피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
단백질 카이네이즈(kinase)는 다른 단백질의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포외 신호를 핵으로 전달(transduction)하는 신호 전달경로에 있어 핵심적인 역할을 하며, 생체내 다양한 질환에 관여한다. 염증성 질환(inflammatory disease), 자가면역 질환(autoimmune disease), 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및/또는 면역학적으로 매개된 질환(immunity mediated disease)의 발병에 있어서, T-세포(또는 T-림프구) 및 B-세포(또는 B-림프구)가 핵심 역할을 한다는 다양한 증거가 있다.
야누스 카이네이즈(Janus kinase, 이하 'JAK'라 함)는 림프-조혈계에서 세포 기능을 조절하는데 있어 중추적 역할을 하는 세포질 단백질 타이로신 카이네이즈이다. 사이토카인은 염증과 면역 및 정상적인 세포기능을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, JAK는 타이로신 인산화 반응을 통해 STAT(Signal Transducerand activators of Transcription, 신호 변환 및 전사인자 활성화) 단백질을 활성화시켜 사이토카인에 신속하게 신호전달경로를 제공한다. JAK/STAT 신호전달이 알러지, 천식, 자가면역질환(예컨대, 이식거부, 류마티스관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 등), 고형암, 혈액암(예컨대, 백혈병, 림프종 등)에 관련된 것으로 알려져 있다.
JAK 패밀리는 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 등 4 종류로 구분된다. JAK 패밀리 구성원은 서로 짝을 이루어 서로 다른 사이토카인의 신호전달을 매개한다. 조혈 성장 인자 신호전달에 관련된 JAK2 및 JAK1을 포함하고, JAK2와 조합된 TYK2는 인터페론 신호전달에 중요하고, 숙주 내성에 기여한다. JAK2는 특히 조혈 성장 인자 신호에 관여하여 과도한 저해시 빈혈(anemia), 혈소판감소증(thrombocytopenia), 백혈구감소증(leucopenia)를 유발시킬 수 있다.
JAK1, JAK2, TYK2는 발현이 두루 분포되어 발견되는데 반하여, JAK3의 발현은 림프 세포로 제한되며, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 수용체의 구성체인 공통감마사슬(common gamma chain)의 신호전달, 특히 IL-2 패밀리의 일반적인 γ 사슬과 연관되어있다. 사이토카인이 결합되자마자 수용체는 가까이에 인접한 JAK3를 운반하며, 이는 β-사슬 C-말단의 자기인산화(autophosphorylation)를 유발한다. 결과적으로, 이것은 핵으로 신호를 재전송하는 중요한 단계인 STAT 단백질의 활성화를 유발한다. JAK3는 이러한 과정을 통해서 다양한 사이토카인의 신호 경로를 통제하게 된다. 이는 JAK3을 면역억제를 위한 매력적인 표적으로 만든다.
B 세포는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 있어서 핵심 역할을 한다. B 세포를 감소시키는 단백질계 치료제, 예컨대 리툭산(Rituxan)은 자가항체-유도된 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다. 따라서, B 세포 활성화에서 역할을 하는 단백질 카이네이즈 억제제는 B 세포-매개된 질환의 병증, 예컨대 자가항체 생산에 대한 유용한 치료제이다.
B 세포 수용체(BCR)를 통한 신호전달은 증식 및 성숙한 항체 생산 세포로의 분화를 포함하는 다양한 B 세포 반응을 제어한다. BCR은 B 세포 활성에 대한 핵심 조절 요소이고, 이상 신호전달은 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환을 초래하는 병원성 자가항체의 형성 및 탈조절된 B 세포 증식을 야기할 수 있다.
브루톤 타이로신 카이네이즈(Bruton's tyrosine kinase, 이하 'BTK'라 함)는 B-세포 발생, 활성화, 신호화 및 생존의 핵심 조절자이다. BTK는 다양한 세포외 리간드를 그들의 세포 표면 수용체와 결합시킴으로써 개시된 신호전달 경로에 참여한다. B세포 항원 수용체(BCR)의 결찰에 이어, 단백질 타이로신 카이네이즈 Lyn 및 Syk의 일치된 작용에 의한 BTK의 활성이 포스포리파제 C-γ2 매개 칼슘 가동화의 유도를 위해 요구된다. 따라서 BTK의 억제는 B-세포 매개 질환의 발병 과정을 차단하는데 있어 유용한 치료적 접근일 수 있다.
상기와 같이, 야누스 카이네이즈 및 TEC 계열의 카이네이즈는 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및 면역학적으로 매개된 질환의 발병에 관여하는 T-세포 및/또는 B-세포의 활성화에 중요한 역할을 하고 있으므로, 이들을 효과적으로 억제하는 물질의 개발은 관련 치료제로 유용할 수 있다. 치료 및 예방될 수 있는 질환은, 구체적으로 암, 이식거부, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 천식, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 습진, I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 장애, 전신성 탈모, 쇼그렌증후군 등이 있다.
현재, JAK3 카이네이즈 저해제로서 화이자(Pfizer)사의 토파시티닙(tofacitinib, CP-690550)이 류마티스 관절염에 대해 승인되어 시판되고 있다. 또한, BTK 카이네이즈 저해제로서 파마사이클릭스(Pharmacyclics)사의 이브루티닙(ibrutinib, PCI-32765)이 임상 단계에 있으나, 임상에서 심각한 피부발진 및 설사 등의 부작용이 보고되기도 하였다. 따라서, 보다 안정적이고 효과적으로 JAK 및/또는 BTK를 저해하는 물질의 개발이 요구되는 상황이다(Nat Rev Rheumatol. 2009 Jun 5(6) 317-24; Expert Opin Investig Drugs. 2014 Aug 23(8) 1067-77; Drug Discov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4; WO2002/096909; WO2010-009342 참조).
이에 본 발명에서는, 카이네이즈 저해제로서 우수한 저해능을 가지는 신규 화합물을 확인하여 발명을 완성하였다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 JAK 및/또는 BTK에 대한 친화성을 보인다. 본 발명에 속하는 화합물들은 주로 그 자체로는 카이네이즈 저해 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
본 발명은 카이네이즈 저해능을 가지는 피라졸로피리미딘 유도체, 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 피라졸로피리미딘 유도체를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112021086224616-pat00206
상기 화학식 1에서,
R1은 C6-10 아릴; 또는 N, O, 또는 S를 각각 1개 내지 3개 포함하는 C2-10 헤테로아릴이고,
여기서, R1은, 비치환되거나; 또는 비치환되거나 C1-4 알킬로 치환된 피페라지닐; 비치환되거나 또는 C1-4 알콕시로 치환된 벤질; 비치환되거나 또는 몰폴리노, -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 시아노, 또는 -CONH(C1-4 알킬)로 치환된 1개 또는 2개의 C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C3-6 사이클로알킬; 몰폴리노; -CO-(몰폴리노); 몰폴리노 및 할로겐; -N(C1-4 알킬)2; -NHCO(C2-4 알케닐); -NHCO(피롤리디닐); 비치환되거나, 또는 -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알콕시; C6-10 아릴옥시; 비치환되거나, 또는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; 또는 할로겐으로 치환되고,
R2는 수소, C1-4 알킬, 또는 할로겐이고,
R3는 비치환되거나, 또는 시아노, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬; 비치환되거나, 또는 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 -N(C1-4 알킬)2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 C2-6 알케닐; 또는 비치환되거나, 또는 C3-6 사이클로알킬로 치환된 C2-4 알키닐이고,
X1는 CR4, 또는 N이고,
여기서, R4는 수소, C1-4 알킬, 또는 할로겐이고,
X2는 CR5, 또는 N이고,
여기서, R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 시아노, 또는 C1-4 알킬티오이고,
X3는 NR6, O, 또는 S이고,
여기서, R6는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
X4는 CH, 또는 N이고,
X5는 결합, 또는 NH이다.
바람직하게는, R1은 벤조싸이아졸릴, 이소싸이아졸릴, 이소옥사졸릴, 페닐, 피라졸릴, 또는 피리디닐이다.
바람직하게는, R1은 페닐이고, 여기서, 상기 R1은 C1-4 알킬로 치환된 피페라지닐; 몰폴리노; -CO-(몰폴리노); -N(C1-4 알킬)2; -NHCO(C2-4 알케닐); -NHCO(피롤리디닐); -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알콕시; 페녹시; 비치환되거나, 또는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는 피롤리디닐로 치환된다. 보다 바람직하게는, R3는 비치환되거나, 또는 시아노로 치환된 C1-4 알킬; 또는 비치환되거나, 또는 시아노, 또는 -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C2-4 알케닐이다.
바람직하게는, R1은 피라졸릴이고, 여기서, 상기 R1은 C1-4 알콕시로 치환된 벤질; 비치환되거나 또는 몰폴리노, -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 시아노, 또는 -CONH(C1-4 알킬)로 치환된 1개 또는 2개의 C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C3-6 사이클로알킬; 또는 테트라하이드로피라닐로 치환된다. 보다 바람직하게는, R3는 비치환되거나, 또는 시아노, 또는 -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C2-4 알케닐; 또는 C2-4 알키닐이다.
바람직하게는, R1은 비치환된 벤조싸이아졸릴, C1-4 알킬로 치환된 이소싸이아졸릴, 또는 비치환된 이소옥사졸릴이다. 보다 바람직하게는, R3는 비치환되거나, 또는 시아노, 또는 -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C2-4 알케닐이다.
바람직하게는, R1은 하기와 같다:
비치환된 벤조싸이아졸릴;
C1-4 알킬로 치환된 이소싸이아졸릴;
비치환되거나, 또는 C1-4 알킬로 치환된 이소옥사졸릴;
C1-4 알콕시로 치환된 벤질, 비치환되거나 또는 몰폴리노, -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 시아노, 또는 -CONH(C1-4 알킬)로 치환된 1개 또는 2개의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 테트라하이드로피라닐로 치환된 피라졸릴;
C1-4 알킬로 치환된 피페라지닐, 몰폴리노, -CO-(몰폴리노), 몰폴리노 및 할로겐, -N(C1-4 알킬)2, -NHCO(C2-4 알케닐), -NHCO(피롤리디닐), -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알콕시, 페녹시, 비치환되거나, 또는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴, 또는 피롤리디닐로 치환된 페닐; 또는
비치환된 피리디닐.
바람직하게는, R2는 수소, 메틸, 또는 플루오로이다.
바람직하게는, R3는 -CH2Cl, -CH2CN, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C(CN)=CH(사이클로펜틸), -C(CN)=CH(사이클로프로필), -C(CN)=CHC(CH3)3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C=CCH3, -C=CCH2CH3, 또는 -C=C-(사이클로프로필)이다.
바람직하게는, X1은 CH, 또는 N이다.
바람직하게는, X2는 CR5이고, 여기서 R5는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노, 또는 메틸티오이다.
바람직하게는, X3는 NH, N(CH3), S, 또는 O이다.
바람직하게는, X4는 N이고, X5는 결합이거나; 또는 X4는 CH이고, X5는 NH이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시된다:
[화학식 1-1]
Figure 112017062942847-pat00002
상기 화학식 1-1에서,
R'는 -NHCO(C2-4 알케닐); -NHCO(피롤리디닐); 또는 비치환되거나 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴이고,
R3는 비치환되거나, 또는 시아노로 치환된 C1-4 알킬; 비치환되거나, 또는 시아노, 또는 -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C2-4 알케닐이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-2로 표시된다:
[화학식 1-2]
Figure 112017062942847-pat00003
상기 화학식 1-2에서,
X1는 CH, 또는 N이고,
R'는 비치환되거나 C1-4 알킬로 치환된 피페라지닐; 몰폴리노; -CO-(몰폴리노); -N(C1-4 알킬)2; 비치환되거나, 또는 -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알콕시; 페녹시; 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는 피롤리디닐이고,
R5는 수소, 또는 할로겐이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-3으로 표시된다:
[화학식 1-3]
Figure 112017062942847-pat00004
상기 화학식 1-3에서,
X1는 CH, 또는 N이고,
Ra는 비치환되거나 C1-4 알콕시로 치환된 벤질; 비치환되거나 또는 몰폴리노, -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 시아노, 또는 -CONH(C1-4 알킬)로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C3-6 사이클로알킬; 또는 테트라하이드로피라닐이고,
Rb는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
R3는 비치환되거나, 또는 시아노, 또는 -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C2-4 알케닐; 또는 C2-4 알키닐이고,
R5는 수소, 또는 할로겐이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 하기와 같다:
1) (R)-1-(3-(2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
2) (R)-N-(3-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드,
3) (S)-N-(3-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드,
4) (R)-1-(3-(2-(4-몰폴리노페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
5) (R)-1-(3-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
6) (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
7) (R)-1-(3-(2-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
8) (R)-1-(3-(2-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
9) (R)-1-(3-(2-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
10) (R)-1-(3-(2-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
11) (S)-1-(3-(2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
12) (R)-1-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
13) (R)-1-(3-(2-(4-페녹시페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
14) (R)-1-(3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
15) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
16) (R)-1-(3-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
17) (R)-1-(3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
18) (R)-1-(3-(2-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
19) (R)-1-(3-(2-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
20) (R)-1-(3-(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
21) (R)-1-(3-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
22) (R)-1-(3-(2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
23) (R)-1-(3-(2-(이소옥사졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
24) (R)-2-(4-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드,
25) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온,
26) (R)-N-(3-(4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드,
27) 1-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
28) 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴,
29) N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)아크릴아미드,
30) (R)-1-(3-(6-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
31) (R)-1-(3-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
32) (R)-1-(3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
33) (R)-1-(3-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
34) (R)-1-(3-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
35) (R)-2-(4-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드,
36) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
37) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
38) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
39) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
40) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
41) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
42) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
43) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
44) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
45) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
46) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
47) (R)-2-(4-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드,
48) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
49) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
50) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
51) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
52) (R)-2-(4-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴,
53) (R)-1-(3-(6-(1-터트-부틸-1H-피라졸-4-일아미노)-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
54) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
55) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
56) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
57) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
58) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
59) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(이소옥사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
60) (R)-2-(4-((4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드,
61) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((4-몰폴리노페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
62) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
63) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
64) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
65) (R)-1-(3-((6-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
66) (R)-1-(3-((6-((1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
67) (R)-1-(3-((6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
68) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((4-(몰폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
69) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
70) (R)-1-(3-((2-((1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
71) (R)-1-(3-((6-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
72) (R)-1-(3-((6-((1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
73) (R)-1-(3-((6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
74) (R)-1-(3-((6-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
75) (R)-1-(3-((2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
76) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
77) 1-((3S,4R)-3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
78) (R)-1-(3-((2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
79) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
80) (R)-1-(3-((2-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
81) (R)-1-(3-((2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
82) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
83) (R)-1-(3-((5-플루오로-2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
84) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
85) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
86) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
87) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
88) (R)-4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
89) (R)-4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
90) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
91) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
92) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
93) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
94) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
95) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
96) (R)-1-(3-((5-클로로-2-(이소옥사졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
97) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((2-플루오로-4-몰폴리노페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
98) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-몰폴리노페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
99) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((5-메틸이소옥사졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
100) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
101) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
102) (R)-1-(3-((2-(이소옥사졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
103) (R)-1-(3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
104) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
105) (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
106) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
107) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
108) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
109) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
110) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
111) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
112) (R)-1-(3-((6-((1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
113) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
114) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
115) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
116) (R)-1-(3-((3-클로로-6-(이소옥사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
117) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(5-메틸이소옥사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
118) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
119) (R)-1-(3-((3-클로로-6-(이소옥사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
120) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
121) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
122) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
123) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
124) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
125) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
126) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-아크릴로일-4-메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴,
127) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
128) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
129) (R)-1-(3-((6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
130) (R)-1-(3-((6-(이소옥사졸-4-일아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
131) (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
132) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
133) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
134) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-아크릴로일-4-메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴,
135) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
136) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
137) (R)-1-(3-((5-클로로-2-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
138) 3-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴,
139) (R)-3-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴,
140) (R,E)-1-(3-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온,
141) 1-((R)-3-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로프-2-인-1-온,
142) 1-((R)-3-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)펜트-2-인-1-온,
143) 1-((R)-3-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온,
144) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
145) (R)-1-(3-((6-((1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
146) (R)-1-(3-((6-(이소옥사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
147) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
148) (R)-4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
149) (R)-4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
150) (R)-4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
151) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
152) (R)-1-(3-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
153) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
154) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
155) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
156) (R,E)-4-((1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
157) (R,E)-4-((1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
158) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
159) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
160) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
161) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
162) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
163) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴,
164) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
165) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로펜틸아크릴로니트릴,
166) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
167) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
168) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
169) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
170) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
171) (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴,
172) (R,E)-2-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
173) (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴,
174) (R,E)-2-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
175) (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴,
176) (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴,
177) (R,E)-2-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
178) (R,E)-2-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
179) (R,E)-2-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
180) (R,E)-2-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
181) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
182) (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴,
183) 2-클로로-1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온,
184) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
185) (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
186) (R)-1-(3-((6-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
187) (R)-1-(3-((6-((1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
188) (R)-1-(3-((6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
189) (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
190) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
191) (R)-1-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
192) (R)-1-(3-((6-((1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 및
193) 1-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온.
또한, 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
무기산 또는 유기산을 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1로 표시되는 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 일례로 하기 반응식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112017062942847-pat00005
(상기 반응식 1에서, X1 내지 X3, 및 R1 내지 R3의 정의는 앞서 정의된 바와 같으며, X4가 N일 때 X5는 결합이고, X4가 CH일 때 X5는 NH이며, Z는 할로겐이다. 바람직하게는, Z는 클로로이다)
상기 단계 i는, 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 디이소프로필에틸아민 존재 하에 상온 내지 고온에서 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 에탄올이 바람직하다.
상기 단계 ii는, 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 보호기 제거 반응으로 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 염산 조건(바람직하게는, 6N 염산 조건) 하에 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 메탄올이 바람직하다.
상기 단계 iii은, 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 R3-아실클로라이드와 반응시켜 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 트리에틸아민 또는 탄산수소나트륨 조건 하에 -20℃ 내지 0℃에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 용매는 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란과 물의 혼합액이 바람직하다. 또는, 상기 단계 iii은 R3-아실클로라이드 대신 R3-카르복시산을 반응시킬 수 있다. 이 경우, 디이소프로필에틸아민, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스테이트 조건 하에 상온에서 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
상기 단계 iv는, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 트리플루오로아세트산 조건 하에 고온에서 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 2-부탄올이 바람직하다.
또한, 상기 반응식 1과 같이, 화학식 1-3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 1-6으로 표시되는 화합물, 화학식 1-7로 표시되는 화합물 및 화학식 1로 표시되는 화합물의 순서로도 제조할 수 있으며, 각각의 단계 iv, ii 및 iii은 반응물을 제외하고는 앞서 설명한 바와 동일하다.
또한, 본 발명은 일례로 하기 반응식 2를 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112017062942847-pat00006
(상기 반응식 2에서, X1 내지 X3, 및 R1 내지 R3의 정의는 앞서 정의된 바와 같으며, X4가 N일 때 X5는 결합이고, X4가 CH일 때 X5는 NH이다. Y는 4-메틸벤질설포닐 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이고, Z는 할로겐이며 바람직하게는 Z는 클로로이다)
상기 단계 v는, 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 화학식 1-8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1-9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 염기 조건 하에 0℃ 이하에서 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 아세톤, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
상기 단계 i은, 화학식 1-9로 표시되는 화합물로부터 화학식 1-10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 반응물을 제외하고 상기 반응식 1의 단계 i과 동일하다.
상기 단계 vi는, 화학식 1-10으로 표시되는 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 1-11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 리간드, 팔라듐 촉매, 염기 조건 하에 100℃ 내지 120℃에서 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 1,4-디옥산이 바람직하다.
상기 단계 ii은, 화학식 1-11로 표시되는 화합물로부터 화학식 1-12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 반응물을 제외하고 상기 반응식 1의 단계 ii과 동일하다.
상기 단계 iii은, 화학식 1-12로 표시되는 화합물로부터 화학식 1-13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 반응물을 제외하고 상기 반응식 1의 단계 iii과 동일하다.
상기 단계 vii는, 화학식 1-13으로 표시되는 화합물로부터 Y를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, Y가 4-메틸벤질설포닐일 때, 염기 조건 하에 40℃ 내지 60℃에서 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 메탄올이 바람직하다. 또한, Y가 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸일 때, 트리플루오로아세트산 조건 하에 상온에서 반응 시키는 것이 바람직하며, 용매는 디클로로메탄이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1에서 X2가 CR5이고, R5가 할로겐인 경우, 하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같은 화학식 1-15로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 화학식 1-15로 표시되는 화합물은 상기 반응식 1 및 2의 화학식 1-1로 표시되는 화합물로 사용할 수 있다
[반응식 3]
Figure 112017062942847-pat00007
(상기 반응식 3에서, X1, R5의 정의는 앞서 정의된 바와 같으며 Z는 할로겐이다. 바람직하게는, Z는 클로로이다)
상기 단계 viii는, 화학식 1-14로 표시되는 화합물로부터 화학식 1-15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, N-할로숙신이미드 존재 하에 상온 내지 60에서 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 디메틸포름아미드가 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때 상기 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환은, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암 또는 종양 등을 포함한다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다.
적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물들의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물들과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroven트리cular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는, 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (R)-1-(3-(2-(4-(4- 메틸피페라딘 -1-일) 페닐아미노 )-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00008
단계 1) 터트-부틸 (R)-3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(500.0 mg, 2.7 mmol)를 에탄올(10 mL)에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(695.0 uL, 4.0 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(639.3 mg, 4.0 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 900.0 mg(수율 98.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.06(s, 1H), 6.38(s, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.84-3.82(m, 1H), 3.80-3.30(m, 3H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.80-1.75(m, 1H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.43(s, 9H)
단계 2) (R)-2-클로로-N-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드의 제조
터트-부틸 (R)-3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(474.0 mg, 1.4 mmol)에 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(5.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.11(d, 1H), 6.63(d, 1H), 4.52-4.49(m, 1H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.02-2.90(m, 2H), 2.19-2.16(m, 1H), 2.12-2.09(m, 1H), 1.90-1.77(m, 2H)
단계 3) (R)-1-(3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-2-클로로-N-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드(500.0 mg, 1.7 mmol)를 디클로메탄(10.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 트리에틸아민(725.3 uL, 5.2 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물에 아크릴로일클로라이드(155.0 uL, 1.9 mmol)을 가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 250.0 mg(수율 66.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.02(s, 1H), 6.92-6.86(m, 1H), 6.57(s, 1H), 5.73-5.68(m, 1H), 4.60-4.28(m, 2H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.25-2.96(m, 2H), 2.14-2.12(m, 1H), 1.92-1.88(m, 1H), 1.81-1.78(m, 1H), 1.67-1.63(m, 1H)
단계 4) (R)-1-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-1-(3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(27.0 mg, 0.09 mmol)와 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(11.5 mg, 0.06 mmol)를 2-부탄올(2.0 mL)에 녹였다. 상기 반응물에 트리플루오로아세트산(6.9 uL, 0.07 mmol)를 가한 후, 110℃에서 12시간 동안 반응한 후, 용매를 농축하였다. 상기 반응물을 메탄올에 녹여있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.3 mg (수율 6.4%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.55-7.52(m, 2H), 6.92-90(m, 2H), 6.84-6.50(m, 2H, 6.41(s, 1H), 6.28-6.03(m, 1H), 5.80-5.46(m, 1H), 4.20-4.06(m, 3H), 3.16-3.13(m, 5H), 2.67-2.63(m, 5H), 2.38(s, 3H), 2.15-2.02(m, 1H), 1.91-1.89(m, 1H), 1.72-1.59(m, 2H)
실시예 2: (R)-N-(3-(4-(1- 아크릴로일피페리딘 -3- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3- d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드의 제조
Figure 112017062942847-pat00009
단계 1) 2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3.0 g, 16.0 mmol)을 아세톤(20.0 mL)에 녹인 후에, 4-메틸벤젠설포닐클로라이드(4.6 g, 23.9 mmol)을 넣었다. 0℃로 냉각 후 2 M 수산화 나트륨 용액(12.0 mL)을 천천히 적가한 후 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.9 g(수율 80.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.12(d, 2H), 7.76(d, 1H), 7.37(d, 2H), 6.68(d, 1H), 2.43(s, 3H)
단계 2) 터트-부틸 (R)-3-((2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(500.0 mg, 1.5 mmol)을 에탄올(10 mL)에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(382.0 uL, 2.2 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(322.0 mg, 1.6 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 681.0 mg(수율 92.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.10(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.31-7.23(m, 4H), 4.17-4.13(m, 1H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.45-3.35(m, 3H), 2.40(s, 3H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.60-1.55(m, 2H), 1.40-1.37(m, 9H)
단계 3) N-(3-니트로페닐)피롤리딘-1-카르복사미드의 제조
1-이소시아나토-3-니트로벤젠(1.0 g, 6.1 mmol)을 테트라히드로퓨란(10.0 mL)에 녹인 후 피롤리딘(0.6 mL, 7.3 mmol)을 넣었다. 반응물을 1시간 동안 반응 시킨후 용매를 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.3 g(수율 89.0 %)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.47(s, 1H), 7.85-7.81(m, 2H), 7.49(t, 1H), 3.49-3.47(m, 4H), 1.98(s, 4H)
단계 4) N-(3-아미노페닐)필롤리딘-1-카르복사미드의 제조
N-(3-니트로페닐)피롤리딘-1-카르복사미드(1.3 g, 5.5 mmol)을 메탄올(30.0 mL)에 녹인 후, 과량의 라니 니켈을 넣고 수소 가스로 치환하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후 셀라이트로 필터한 후 여액을 농축하여 표제 화합물 1.1 g(수율 100.0 %)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 6.88-6.85(m, 1H), 6.74(s, 1H), 6.61(d, 1H), 6.31(d, 1H), 3.18(s, 4H), 1.83(s, 4H)
단계 5) 터트-부틸 (R)-3-((2-((3-(피롤리딘-1-카르복사미도)페닐)아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (R)-3-((2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(200.0 mg, 0.4 mmol)를 무수 1,4-디옥세인(2.0 mL)에 녹인 후에, N-(3-아미노페닐)필롤리딘-1-카르복사미드(73.8 mg, 0.4 mmol), 팔라듐아세테이트(4.0 mg, 0.02 mmol), 4,5-비스-9,9-디메틸잔텐(20.8 mg, 0.04 mmol), 세슘 카보네이트(234.1 mg, 0.7 mmol)을 가한 후, 마이크로웨이브를 이용하여 120℃에서 30분 동안 반응시킨 다음, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 190.0 mg(수율 78.2%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.59-7.55(m, 1H), 7.22-7.18(m, 2H), 6.91-6.89(m, 2H), 6.51(s, 1H), 6.30(s, 1H), 3.72-3.69(m, 1H), 3.47-3.39(m, 7H), 2.33(m, 3H), 1.95-1.90(m, 6H), 1.69-1.64(m, 2H), 1.59-1.56(m, 1H), 1.44-1.36(m, 9H)
단계 6) (R)-N-(3-((4-(피페리딘-3-일아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드의 제조
터트-부틸 (R)-3-((2-((3-(피롤리딘-1-카르복사미도)페닐)아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(190.0 mg, 0.3 mmol)에 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(5.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.38(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.47-7.44(m, 2H), 7.38-7.36(m, 1H), 7.32-7.28(m, 1H), 6.98-6.86(m, 3H), 3.69-3.66(m, 1H), 3.48-3.39(m, 5H), 2.98-2.94(m, 1H), 2.82-2.80(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.16-2.14(m, 1H), 2.06-1.98(m, 7H), 1.79-1.75(m, 1H)
단계 7) (R)-N-(3-((4-((1-아크릴로일 피페리딘-3-일)아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드의 제조
(R)-N-(3-((4-(피페리딘-3-일아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드 히드로클로라이드(160.8 mg, 0.3 mmol)를 디클로로메탄(10.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 트리에틸아민(110.0 uL, 0.8 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일클로라이드(60.6 uL, 0.4 mmol)을 가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 250.0 mg(수율 66.9%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.13(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.31-6.99(m, 5H), 6.85-6.45(m, 2H), 6.30-5.94(m, 1H), 6.80-5.32(m, 1H), 4.30-4.07(m, 2H), 3.45(s, 4H), 3.20-3.16(m, 2H), 3.10-2.70(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.94(s, 4H), 1.89-1.87(m, 1H), 1.75-1.57(m, 2H)
단계 8) (R)-N-(3-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드의 제조
(R)-N-(3-((4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드(25.0 mg, 0.04 mmol)를 메탄올(1.0 mL)에 녹였다. 이 반응물에 수산화칼륨(4.5 mg 0.08 mmol)을 넣고, 50℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.0 mg(수율 11.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.09(s, 1H), 7.18-7.12(m, 3H), 7.10-6.43(m, 2H, 6.43(s, 1H), 6.31-6.00(m, 1H), 5.81-5.41(m, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.52-3.41(m, 4H), 3.43-3.17(m, 2H), 3.19-3.00(m, 1H), 2.89-2.76(m, 1H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.93-1.92(m, 4H), 1.82-1.80(m, 1H), 1.79-1.59(m, 2H)
실시예 3: (S)-N-(3-(4-(1- 아크릴로일피페리딘 -3- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드의 제조
Figure 112017062942847-pat00010
상기 실시예 2에서 터트-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 2과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10 mg(수율 25.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.09(s, 1H), 7.18-7.12(m, 3H), 7.10-6.43(m, 2H, 6.43(s, 1H), 6.31-6.00(m, 1H), 5.81-5.41(m, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.52-3.41(m, 4H), 3.43-3.17(m, 2H), 3.19-3.00(m, 1H), 2.89-2.76(m, 1H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.93-1.92(m, 4H), 1.82-1.80(m, 1H), 1.79-1.59(m, 2H)
실시예 4: (R)-1-(3-(2-(4- 몰폴리노페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00011
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 4-몰폴리노아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.6 m g(수율 20.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.55-7.50(m, 2H), 6.90-6.88(m, 2H), 6.74-6.63(m, 2H), 6,54(s, 1H), 6.41-6.02(m, 1H), 5.80-5.45(m,1H0, 4.21-4.05(m, 2H), 3.83-3.81(m, 4H), 3.05-3.03(m, 4H), 2.79-2.73(m, 3H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.75-1.59(m, 2H)
실시예 5: (R)-1-(3-(2-(4-( 피롤리딘 -1-일) 페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00012
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 4-(피롤리딘-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.6 m g(수율 11.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.45-7.36(m, 2H), 6.85-6.50(m, 4H), 6.47(s, 1H), 6.39-6.05(m, 1H), 5.85-5.54(m, 1H), 4.21-4.08(m, 2H), 3.26-3.05(m, 6H), 2.20-2.13(m, 1H), 2.00-1.98(m, 4H), 1.92-1.90(m, 1H), 1.76-1.58(m, 3H)
실시예 6: (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일) 페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00013
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 17.3 m g(수율 34.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.86-7.84(m, 2H), 7.24-7.23(m, 2H), 7.04-6.68(m, 2H), 6.44(s, 1H), 6.24-6.01(m, 2H), 5.76-5.50(m, 1H), 4.35-4.11(m, 2H), 3.50-2.74(m, 3H), 2.20(s, 6H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.87-1.60(m, 3H)
실시예 7: (R)-1-(3-(2-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00014
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.0 m g(수율 19.0 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.54-7.50(m, 2H), 6.85-6.82(m, 2H), 6.74-6.50(m, 2H), 6.40(s, 1H), 6.30-6.06(m, 1H), 5.80-5.46(m, 1H), 4.21-4.06(m, 4H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.92-2.90(m, 3H), 2.72-2.66(m, 5H), 2.20-2.15(m, 1H), 1.91-1.88(m, 1H), 1.85-1.59(m, 2H), 1.12-1.05(m, 6H)
실시예 8: (R)-1-(3-(2-(4-( 몰폴린 -4- 카보닐 ) 페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00015
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 (4-아미노페닐)(몰폴리노)메타논을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.9 m g(수율 13.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.84-7.79(m, 2H), 7.34-7.33(m, 2H), 6.82-6.80(m, 1H), 6.64-6.55(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.27-6.03(m, 1H), 5.80-5.46(m, 1H), 4.40-4.16(m, 2H), 3.68-3.57(m, 9H), 3.16-3.11(m, 1H), 2.90-2.73(m, 1H), 2.20-2.17(m, 1H), 2.15-1.93(m, 1H), 1.85-1.61(m, 2H)
실시예 9: (R)-1-(3-(2-(4-(디메틸아미노) 페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00016
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 N,N-디메틸벤젠-1,4-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.1 m g(수율 18.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.48-7.43(m, 2H), 6.83-6.47(m, 4H), 6.40(s, 1H), 6.27-6.02(m, 1H), 5.78-5.46(m, 1H), 4.21-4.10(m, 2H), 3.26-3.07(m, 2H), 2.84(s, 6H), 2.80-2.74(m, 1H), 2.14-2.13(m, 1H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.62-1.55(m, 2H)
실시예 10: (R)-1-(3-(2-(3-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일) 페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00017
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.8 m g(수율 19.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.19-8.17(m, 1H), 7.60-7.50(m, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 6.90-6.88(m, 1H), 6.64-6.55(m, 2H), 6.44-6.42(m, 1H), 6.23-6.03(m, 2H), 5.85-5.55(m, 1H), 4.36-4.00(m, 2H), 3.67-3.40(m, 1H), 3.16-3.13(m, 1H), 2.77-2.74(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.18-2.05(m, 1H), 1.86-1.48(m, 3H)
실시예 11: (S)-1-(3-(2-(4-(4- 메틸피페라딘 -1-일) 페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00018
상기 실시예 1에서 터트-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.8 m g(수율 19.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.58-7.51(m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.50-6.41(m, 2H), 6.28-6.03 (m, 1H), 5.80-5.46(m, 1H), 4.20-4.06(m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.12(m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.15-2.02(m, 1H), 1.91-1.89(m, 2H), 1.72-1.59(m, 2H)
실시예 12: (R)-1-(3-(2-( 벤조[d]싸이아졸 -6- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00019
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 벤조[d]싸이아졸-6-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.5 mg(수율 29.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.97(s, 1H), 8.80(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.62-7.56(m, 1H), 6.81-6.43(m, 3H), 6.27-5.93(m, 1H), 5.80-5.33(m, 1H), 4.28-4.23(m, 2H), 3.26-2.74(m, 3H), 2.20-2.14(m, 1H), 1.94-1.93(m, 1H), 1.68-1.63(m, 2H)
실시예 13: (R)-1-(3-(2-(4- 페녹시페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00020
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 4-페녹시아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.0 mg(수율12.2 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.37-7.35(m, 2H), 7.29-7.28(m, 2H), 7.12-7.10(m, 2H, 7.03-6.98(m, 3H), 6.71-6.49(m, 2H), 6.37-6.10(m, 1H), 5.70-5.58(m, 1H), 4.22-4.19(m, 1H), 3.28-3.25(m, 1H), 2.89-2.78(m, 1H), 2.59-2.54(m, 2H), 2.07-2.05(m, 1H), 1.85-1.81(m, 1H), 1.79-1.53(m, 2H)
실시예 14: (R)-1-(3-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00021
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.0 mg(수율 28.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.89(d, 1H), 7.59(d, 1H), 6.84-6.52(m, 2H), 6.40(s, 1H), 6.25-6.07(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 4.22-4.16(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.27-2.80(m, 2H), 2.17-2.14(m, 1H), 1.93-1.91(m, 1H), 1.76-1.61(m, 2H)
실시예 15: (R)-1-(3-(2-(1-(2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00022
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 14.0 mg(수율 30.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.12-7.99(m, 1H), 7.61-7.52(m, 1H), 6.83-6.52(m, 2H), 6.40(s, 1H), 6.26-6.05(m, 2H) 5.79-5.50(m, 1H), 4.48-4.43(m, 2H), 4.24-4.21(m, 1H), 4.11-4.08(m, 2H), 3.16-3.11(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.95-1.89(m, 1H), 1.73-1.61(m, 2H)
실시예 16: (R)-1-(3-(2-(1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00023
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.0 mg(수율 24.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.39(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.36-7.34(m, 2H, 7.22-7.0.2(m, 1H), 6.77-6.57(m, 2H), 6.41(s, 1H), 6.25-6.06 (m, 1H), 5.78-5.52(m, 1H), 4.12-4.08(m, 2H), 3.16-3.14(m, 1H), 2.72-2.65(m, 1H), 2.19-2.17(m, 1H), 1.96-1.92(m, 1H), 1.82-1.73(m, 1H), 1.64-1.61(m, 2H)
실시예 17: (R)-1-(3-(2-(1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00024
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.5 mg(수율 27.1 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.00(d, 1H), 7.55(d, 1H), 6.74-6.52(m, 2H, 6.41(s, 1H), 6.26-6.06(m, 1H), 5.78-5.51(m, 1H), 4.23-4.19(m, 3H), 4.15-4.10(m, 1H), 3.71-3.67 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.16-3.14(m, 1H), 2.18-2.17(m, 1H), 1.96-1.93(m, 1H), 1.65-1.63(m, 2H)
실시예 18: (R)-1-(3-(2-(1-(2- 몰폴리노에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00025
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 17.5 mg(수율 34.3 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.98(d, 1H), 7.55(d, 1H), 6.73-6.56(m, 2H, 6.41(s, 1H), 6.40-6.07(m, 1H), 5.78-5.51(m, 1H), 4.23-4.18(m, 4H), 3.65-3.64(m, 4H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.78-2.71(m, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.18-2.13(m, 1H), 1.94-1.92(m, 1H), 1.62-1.60(m, 2H)
실시예 19: (R)-1-(3-(2-(1-(2-( 디에틸아미노 )에틸)-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00026
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2-(디에틸아미노)에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5 mg(수율 10.0 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.99(d, 1H), 7.56(d, 1H), 6.74-6.57(m, 2H, 6.42(s, 1H), 6.41-6.08(m, 1H), 5.78-5.52(m, 1H), 4.25-4.19(m, 4H), 3.31-3.12(m, 1H), 3.02-2.92(m, 2H), 2.66-2.60(m, 6H), 2.20-2.17(m, 1H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.71-1.59(m, 2H), 1.34-1.29(m, 4H)
실시예 20: (R)-1-(3-(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00027
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.0 mg(수율 17.6 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.09(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 6.85-6.78(m, 3H), 6.76-6.70(m, 2H), 6.40(s, 1H), 6.21-6.18(m, 1H), 5.73-5.71(m, 1H), 5.24-5.19 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.83-3.75(m, 1H), 3.38-3.01(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.92-1.87(m, 1H), 1.86-1.71(m, 1H), 1.69-1.49(m, 2H)
실시예 21: (R)-1-(3-(2-(1-에틸-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00028
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 15.0 mg(수율 36.6 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.96(d, 1H), 7.52(d, 1H), 6.73-6.52(m, 2H), 6.39(s, 1H), 6.26-6.06(m, 1H), 5.78-5.51(m, 1H), 4.23-4.21(m, 3H), 4.20-4.07(m, 3H), 3.28-3.08(m, 1H), 2.16-2.14(m, 1H),1.92-1.90(m, 1H), 1.61-1.59(m, 1H), 1.39-1.23(m, 2H)
실시예 22: (R)-1-(3-(2-(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00029
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5 mg(수율 8.5 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.83(d, 1H), 6.73-6.56(m, 2H), 6.55(s, 1H), 6.40-6.39(m, 1H), 5.35-5.33(m, 1H), 4.18-4.10(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.22-3.16(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.19-2.17(m, 1H), 2.16-2.14(m, 1H), 1.95-1.90(m, 1H), 1.78-1.70(m, 1H), 1.65-1.60(m, 2H)
실시예 23: (R)-1-(3-(2-( 이소옥사졸 -4- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00030
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 이소옥사졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5 mg(수율 11.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.04(d, 1H), 8.49(d, 1H), 6.78-6.57(m, 2H), 6.43-6.12(m, 1H), 5.56-5.34(m, 1H), 4.18-4.12(m, 3H), 3.25-3.16(m, 1H), 2.20-2.16(m, 1H), 1.93-1.91(m, 1H), 1.79-1.74(m, 1H), 1.71-1.60(m, 2H)
실시예 24: (R)-2-(4-(4-(1- 아크릴로일피페리딘 -3- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure 112017062942847-pat00031
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세타미드을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.9 mg(수율 40.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.96-7.90(m, 1H), 7.57-7.50(m, 1H), 6.86-6.50(m, 1H), 6.27-6.09(m, 1H), 5.80-5.56(m, 1H), 4.42-4.29(m, 2H), 4.14-4.09(m, 2H), 3.97-3.41(m, 3H), 2.15-2.09(m, 1H), 1.93-1.86(m, 2H), 1.64-1.60(m, 1H0, 1.45-1.40(m, 3H)
실시예 25: (R)-1-(3-(2-(1-(2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00032
단계 1) 터트-부틸-(R)-3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(500.0 mg, 2.7 mmol) 를 에탄올(10 mL) 에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(695.0uL, 4.0 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(639.3 mg, 4.0 eq)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 900.0 mg(수율 98%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.06(s, 1H), 6.38(s, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.84-3.82(m, 1H), 3.80-3.30(m, 3H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.80-1.75(m, 1H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.43(s, 9H)
단계 2) (R)-2-클로로-N-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
터트-부틸-(R)-3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(474.0 mg, 1.4 mmol)에 메탄올에 녹아있는 6N 염산 용액(5.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반 한 후, 이 반응물을 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 중화시킨다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축한 뒤 분리 없이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.11(d, 1H), 6.63(d, 1H), 4.52- 4.49(m, 1H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.02-2.90(m, 2H), 2.19-2.16(m, 1H), 2.12-2.09(m, 1H), 1.90-1.77(m, 2H)
단계 3) (R)-1-(3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온의 제조
2-부틴산(84.1 mg, 0.2 mmol)을 테트라히드로퓨란(3.0 mL) 에 녹인 후, 디이소프로필에틸아민(69.2 mg, 0.4mmol)과 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]-피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(90.6 mg, 0.2mmol)을 넣고 30분동안 교반하였다. 이 반응물에 (R)-2-클로로-N-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50.0 mg, 0.2 mmol)를 가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 49.0 mg(수율 77.8%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.03-7.01(m, 1H), 6.61-6.55(m, 1H), 4.45-3.83(m, 3H), 3.65-3.58(m, 1H), 2.94-2.80(m, 1H), 2.15-2.09(m, 1H), 1.92-1.90(m, 2H), 1.85-1.79(m, 3H), 1.67-1.58(m, 1H)
단계 4) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온의 제조
(R)-1-(3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온(25.0 mg, 0.08 mmol)와 2,2-디플루오로에틸-1H-피라졸-4-아민(7.2 mg, 0.05 mmol)를 2-부탄올(2.0 mL) 에 녹였다. 이 반응물에 트리플루오로아세트산(4.8 uL, 0.06 mmol)를 가한 후, 110℃에서 5시간 동안 반응한 후, 용매를 농축하였다. 이 반응물을 메탄올에 녹여있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 5.1 mg(수율 24.3%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.08(s, 1H), 7.65-7.50(m, 1H), 6.76-6.73(m, 1H), 6.44-6.38(m, 1H), 6.30-6.06(m, 1H), 5.60-4.29(m, 6H), 3.29-3.15(m, 1H), 2.15-2.11(m, 1H). 2.04-2.00(m, 1H), 1.94-1.91(m, 1H), 1.85-1.65(m, 4H)
실시예 26: (R)-N-(3-(4-(1-(2- 시아노아세틸 )피페리딘-3- 일아미노 )-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112017062942847-pat00033
단계 1) 터트-부틸-(R)-3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(500.0 mg, 2.7 mmol) 를 에탄올(10 mL) 에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(695.0uL, 4.0 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(639.3 mg, 4.0 eq)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 900.0 mg(수율 98.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.06(s, 1H), 6.38(s, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.84-3.82(m, 1H), 3.80-3.30(m, 3H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.80-1.75(m, 1H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.43(s, 9H)
단계 2) (R)-2-클로로-N-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
터트-부틸-(R)-3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(474.0 mg, 1.4 mmol)에 메탄올에 녹아있는 6N 염산 용액(5.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반 한 후, 이 반응물을 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 중화시킨다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축한 뒤 분리 없이 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.11(d, 1H), 6.63(d, 1H), 4.52- 4.49(m, 1H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.02-2.90(m, 2H), 2.19-2.16(m, 1H), 2.12-2.09(m, 1H), 1.90-1.77(m, 2H)
단계 3) (R)-1-(3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
시아노아세트산(40.6 mg, 0.4 mmol)를 테트라히드로퓨란(3.0 mL) 에 녹인 후, 디이소프로필에틸아민(140 uL, 0.8 mmol)과 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]-피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(181.3 mg, 0.4mmol)을 넣고 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 (R)-2-클로로-N-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(100.0 mg, 0.3 mmol)를 가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 49.0 mg(수율 77.8%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 6.99(d, 1H), 6.45(d, 1H), 4.20-4.00(m, 2H), 3.84-3.62(m, 1H), 3.48-3.41(m, 1H), 2.97(s, 2H), 2.10(s, 1H), 1.85-1.82(m, 1H), 1.72-1.70(m, 1H)
단계 4) N-(3-니트로페닐) 아크릴아미드의 제조
3-니트로아닐린(300.0 mg, 2.2 mmol)를 테트라히드로퓨란(3.0 mL)에 녹이고 트리에틸아민(450.0 uL, 3.3 mmol)를 넣고 10분간 교반하였다. 0℃ 로 냉각 한 뒤 아크릴로일 클로라이드(260.0 uL, 3.3 mmol)를 넣은 후에 2시간 동안 교반 한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 365.0 mg(수율 87.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.70(s, 1H), 7.98-7.93(m, 2H), 7.59-7.55(m, 1H), 6.45-6.42(m, 2H), 5.83(s, 1H)
단계 5) N-(3-아미노페닐)아크릴 아미드의 제조
N-(3-니트로페닐) 아크릴아미드(365.0 mg, 1.9 mmol)를 에탄올(3.0 mL)에 녹였다. 틴 클로라이드(857.0 mg, 3.8 mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반 시킨 후, 1 N 수산화나트륨 용액으로 중화하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 감압농축하여 표제 화합물 300.3 mg(수율 98.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.47(s, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 7.01(t, 1H), 6.74(d, 1H), 6.45-6.42(m, 1H), 6.30-6.21(m, 1H), 5.74-5.72 (m, 1H)
단계 6) (R)-N-(3-(4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드의 제조
(R)-1-(3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(25.0 mg, 0.08 mmol)와 N-(3-아미노페닐)아크릴 아미드(7.2 mg, 0.05 mmol)를 2-부탄올(2.0 mL) 에 녹였다. 이 반응물에 트리플루오로아세트산(4.8 uL, 0.06 mmol)를 가한 후, 110℃에서 5시간 동안 반응한 후, 용매를 농축하였다. 이 반응물을 메탄올에 녹여있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 5.1 mg(수율 24.3%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.22-7.21(m, 1H), 7.19-7.18(m, 1H), 7.15-7.14(m, 1H), 6.97-7.95(m, 1H), 6.79(s, 1H), 6.47-6.42(m, 2H), 6.37-6.31(m, 1H), 5.76-5.73(m, 1H), 5.49(s, 1H), 4.59-4.52(m, 1H), 4.40-4.34(m, 1H), 3.95-3.87(m, 1H), 3.44(s, 2H), 2.81-2.74(m, 1H), 2.17-2.15(m, 1H), 2.01-1.96(m, 1H), 1.85-1.83(m, 1H), 1.73-1.60(m, 2H)
실시예 27: 1 -(( 3R,4R )-4- 메틸 -3-( 메틸(2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00034
단계 1) 2,4-디클로로-7-토실 -7H-피롤[2,3-d]피리미딘의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘(3.0 g, 15.9 mmol)과 4-톨루엔설포닐 클로라이드(3.7 g, 23.9 mmol)을 아세톤(20.0 mL)에 녹였다. 0℃로 냉각 후 2 M 수산화나트륨용액(12.0 ml)을 천천히 적가 한 후 2시간 동안 교반 한 후 아세톤으로 필터하여 표제 화합물 2.9 g(수율 80.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.12(d, 2H), 7.76(d, 1H), 7.37(d, 2H), 6.68(d, 1H), 2.43(s, 3H)
단계 2) 터트-부틸 (3R,4R)-3-((2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤[2,3-d]피리미딘(1.5 g, 5.1 mmol)과 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민(965.0 mg, 5.1 mmol)을 에탄올(20.0 mL)에 녹였다. 디이소프로필에틸아민(4.2 g, 30.6 mmol)을 적가 한 후 110℃에서 12시간 동안 반응 하고 난 후, 감압 농축한 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.3 g(수율 85.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.18(d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.37-7.22(m, 7H), 6.62(s, 1H), 3.76-3.51(m, 2H), 3.49-3.31(m, 3H), 2.89-2.45(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.35-2.13(m, 1H), 1.70-1.56(m, 3H), 0.88(s, 3H)
단계 3) 터트-부틸 (3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3R,4R)-3-((2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.3 mmol), 팔라듐 아세테이트(3.04 mg, 0.02 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔틴(7.87 mg, 0.01 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(53.26 mg, 0.2 mmol)와 세슘 카보네이트(184 mg, 0.6 mmol)를 다이옥산(1.0 mL)으로 녹인 뒤 마이크로웨이브 기기를 사용하여 120℃에서 30분간 반응 한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 75.0 mg(수율 65.0%)를 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.93(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.31-7.22(m, 4H), 7.20-7.16(m, 4H), 6.98(d, 2H), 6.12(d, 1H), 3.50(s, 2H), 3.32-3.31(m, 1H), 3.15(s, 4H), 2.72(t, 1H), 2.68(s, 3H), 2.69(s, 4H), 2.65(d, 1H), 2.51(s, 1H), 2.43(s, 1H), 2.35(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.20(s, 1H), 1.85(s, 1H), 1.56(s, 1H), 0.89(d, 3H)
단계 4) 터트-부틸 (3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.2 mmol)을 메탄올(3.0 mL)에 녹인 후 수산화칼륨(16 mg, 0.4 mmol)을 넣었다. 70℃에서 12시간 동안 반응 시킨 후 메탄올을 제거하고 물과 디에틸 에테르를 가하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 80.0 mg(수율 88.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.58(d, 2H), 7.32-7.29(m, 4H), 7.24-7.22(m, 1H), 6.94(d, 2H), 6.77(d, 1H), 6.56(d, 1H), 3.50(s, 2H), 3.33-3.30(m, 1H), 3.15(s, 4H), 2.72(t, 1H), 2.70(s, 4H), 2.67(d, 1H), 2.52(s, 1H), 2.45(s, 1H), 2.37(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.23(s, 1H), 1.87(s, 1H), 1.57(s, 1H), 0.88(d, 3H)
단계 5) N4-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
터트-부틸 (3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(70.0 mg, 0.1 mmol)을 메탄올에 녹인 후, 10 mol % 팔라듐 카본을 과량으로 넣고 수소 가스로 치환해 준 후 5시간 동안 교반 한 후 셀라이트로 필터하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 65.0 mg(수율 98.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.71(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.93(d, 1H), 6.47(d, 1H), 3.37-3.33(m, 2H), 3.16(s, 4H), 2.74(t, 1H), 2.72(s, 4H), 2.66(d, 1H), 2.54(s, 1H), 2.42(s, 1H), 2.36(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.24(s, 1H), 1.88(s, 1H), 0.99(d, 3H)
단계 6) 1-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
N4-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(40 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄(1.0 mL)에 녹이고 트리에틸아민(40.0 uL, 0.3 mmol)를 넣고 10분간 교반하였다. 0℃ 로 냉각 한 뒤 아크릴로일 클로라이드(8.0 uL, 0.1 mmol)를 넣은 후에 2시간 동안 교반 한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 11.0 mg(수율 23.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.16(d, 2H), 7.09(s, 1H), 6.98(d, 2H), 6.83-6.39(m, 2H), 6.345-6.19(m, 1H), 5.77-5.65(m, 1H), 4.76(s, 1H), 3.81-3.77(m, 2H), 3.68-3.63(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.22(s, 4H), 2.64(s, 4H), 2.37(s, 3H), 2.24(s, 1H), 1.64(s, 1H), 1.59(s, 1H), 0.99-0.97(m, 3H)
실시예 28: 3 -(( 3R,4R )-4- 메틸 -3-( 메틸(2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00035
단계 1) 2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤[2,3-d]피리미딘의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘(3.0 g, 15.9 mmol)과 4-톨루엔설포닐 클로라이드(3.7 g, 23.9 mmol)을 아세톤(20.0 mL)에 녹였다. 0℃로 냉각 후 2 M 수산화나트륨 용액(12.0 mL)을 천천히 적가한 후 2시간 동안 교반한 후 아세톤으로 세척 및 여과하여 표제 화합물 2.9 g(수율 80.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.12(d, 2H), 7.76(d, 1H), 7.37(d, 2H), 6.68(d, 1H), 2.43(s, 3H)
단계 2) 터트-부틸 (3R,4R)-3-((2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤[2,3-d]피리미딘(1.5 g, 5.1 mmol)과 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민(965.0 mg, 5.1 mmol)을 에탄올(20.0 mL)에 녹였다. 디이소프로필에틸아민(4.2 g, 30.6 mmol)을 적가 한 후 110℃에서 12시간 동안 반응 하고 난 후, 감압 농축한 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.3 g(수율 85.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.18(d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.37-7.22(m, 7H), 6.62(s, 1H), 3.76-3.51(m, 2H), 3.49-3.31(m, 3H), 2.89-2.45(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.35-2.13(m, 1H), 1.70-1.56(m, 3H), 0.88(s, 3H)
단계 3) 터트-부틸 (3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3R,4R)-3-((2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.3 mmol), 팔라듐 아세테이트(3.04 mg, 0.02 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔틴(7.87 mg, 0.01 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(53.26 mg, 0.2 mmol)와 세슘 카보네이트(184 mg, 0.6 mmol)를 다이옥산(1.0 mL)으로 녹인 뒤 마이크로웨이브 기기를 사용하여 120℃에서 30분간 반응시킨 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 75.0 mg(수율 65%)를 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.93(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.31-7.22(m, 4H), 7.20-7.16(m, 4H), 6.98(d, 2H), 6.12(d, 1H), 3.50(s, 2H), 3.32-3.31(m, 1H), 3.15(s, 4H), 2.72(t, 1H), 2.68(s, 3H), 2.69(s, 4H), 2.65(d, 1H), 2.51(s, 1H), 2.43(s, 1H), 2.35(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.20(s, 1H), 1.85(s, 1H), 1.56(s, 1H), 0.89(d, 3H)
단계 4) 터트-부틸 (3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(100.0 mg, 0.2 mmol)을 메탄올(3.0 mL)에 녹인 후 수산화칼륨(16.0 mg, 0.4 mmol)을 넣었다. 70℃에서 12시간 동안 반응시킨 후 메탄올을 제거하고 물과 디에틸 에테르를 가하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 80.0 mg(수율 88.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.58(d, 2H), 7.32-7.29(m, 4H), 7.24-7.22(m, 1H), 6.94(d, 2H), 6.77(d, 1H), 6.56(d, 1H), 3.50(s, 2H), 3.33-3.30(m, 1H), 3.15(s, 4H), 2.72(t, 1H), 2.70(s, 4H), 2.67(d, 1H), 2.52(s, 1H), 2.45(s, 1H), 2.37(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.23(s, 1H), 1.87(s, 1H), 1.57(s, 1H), 0.88(d, 3H)
단계 5) N4-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
터트-부틸 (3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(70.0 mg, 0.1 mmol)을 메탄올에 녹인 후, 10 mol % 팔라듐 카본을 과량으로 넣고 수소 가스로 치환해 준 후 5시간 동안 교반 한 후 셀라이트로 필터하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 65.0 mg(수율 98.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.71(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.93(d, 1H), 6.47(d, 1H), 3.37-3.33(m, 2H), 3.16(s, 4H), 2.74(t, 1H), 2.72(s, 4H), 2.66(d, 1H), 2.54(s, 1H), 2.42(s, 1H), 2.36(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.24(s, 1H), 1.88(s, 1H), 0.99(d, 3H)
단계 6) 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
N4-메틸-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)- 7H-피롤[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(50.0 mg, 0.1 mmol)과 2-시아노아세트산(20.1 mg, 0.1 mmol)를 테트라히드로퓨란에 녹인 뒤 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥시디헥사플루오로포스페이트(89.9 mg, 0.1 mmol)와 디이소프로필에틸아민(30.6 uL, 0.2 mmol)을 넣은 후 20 시간 동안 교반 시킨 후, 물과 디에틸 에테르를 가하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 9.0 mg(수율 20.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.49(d, 2H), 6.93(d, 2H), 6.91(d, 1H), 6.49(d, 1H), 4.09-4.01(dd, 1H), 3.89-3.82(m, 1H), 3.72-3.60(m, 1H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.16(s, 4H), 2.64(s, 4H), 2.46(s, 1H), 2.35(s, 3H), 2.19(s, 2H), 1.89-1.75(m, 1H), 1.69-1.55(m, 2H), 1.13-1.09(m, 3H)
실시예 29: N-(3-(2-(4-(4- 메틸피페라딘 -1-일) 페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)사이클로헥실)아크릴아미드의 제조
Figure 112017062942847-pat00036
상기 실시예 1에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3-아미노사이클로헥실)카르보네이트을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0 mg(수율 17.4 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.55(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.92(d, 1H), 6.84-6.69(m, 1H), 6.47-6.30(m, 1H), 6.28-6.23(m, 1H), 5.65-5.63(m, 1H), 4.45(s,1H), 3.16(s, 4H), 3.09-2.98(m1 3H), 2.64-2.61(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.08-2.01(m, 1H), 1.92-1.91(m, 1H), 1.75-1.62(m, 2H)
실시예 30: (R)-1-(3-(6-(4-(4- 메틸피페라딘 -1-일) 페닐아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00037
단계 1) 터트-부틸 (R)-3-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.0 g, 5.3 mmol) 를 에탄올(10 mL) 에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(695uL, 7.9 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 6.35 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.2 g(수율 62.9%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.11(s, 1H), 4.26-4.07(m, 1H), 3.98-3.90(m, 1H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.16-3.10(m, 2H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.87-1.75(m, 1H), 1.71-1.58(m, 2H), 1.45-1.34(m, 9H)
단계 2) (R)-6-클로로-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드의 제조
터트-부틸 (R)-3-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(500.0 mg, 1.4 mmol)에 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(5.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반 한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.17(s, 1H), 4.55-4.51(m, 1H), 3.68-3.65(m, 2H), 3.16-2.92(m, 2H), 2.21-2.10(m, 2H), 1.98-1.83(m, 2H)
단계 3) (R)-1-(3-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-6-클로로-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드(421.0 mg, 1.5 mmol) 를 디클로메탄(10.0 mL) 에 녹인 후에, 0℃에서 트리에틸아민(608.8 uL, 4.4 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일클로라이드(124.2 uL, 1.5 mmol)을 가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 130.0 mg(수율 29.3%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.10(s, 1H), 6.88-6.77(m, 1H), 6.19-6.16(m, 1H), 5.76-5.64(m, 1H), 4.47-4.24(m, 2H), 4.10(d, 1H), 3.98(d, 1H), 3.21-3.06(m, 1H), 2.17(s, 1H), 1.94-1.91(m, 1H), 1.83-1.79(m, 1H), 1.67-1.64(m, 1H)
단계 4) (R)-1-(3-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-1-(3-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(30.0 mg, 0.10 mmol)와 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(12.5 mg, 0.07 mmol)를 2-부탄올(2.0 mL) 에 녹였다. 이 반응물에 트리플루오로아세트산(6.0 uL, 0.08 mmol)를 가한 후, 110℃에서 12시간 동안 반응한 후, 용매를 농축하였다. 이 반응물을 메탄올에 녹여있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 6.6 mg(수율 24.4%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.90-7.88(m, 1H), 7.59-7.53(m, 2H), 6.96-6.91(m, 2H), 6.90-6.49(m, 1H), 6.31-6.05(m, 1H), 5.84-5.48(m, 1H), 4.43-4.20(m, 1H), 4.07-4.05(m, 1H), 3.18-3.13(m, 4H), 2.75-2.73(m, 2H), 2.62-2.54(m, 5H), 2.32(s, 3H), 2.17-2.10(m, 1H), 1.99-1.88(m, 1H), 1.80-1.67(m, 2H)
실시예 31: (R)-1-(3-(6-(1-(2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00038
상기 실시예 30에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.3 mg(수율 28.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.12-8.5(m, 1H), 7.91(s, 1H), 7.65-7.55(m, 1H), 6.89-6.50(m, 1H), 6.27-6.07(m, 2H), 5.80-5.55(m, 1H), 4.58-4.45(m, 2H), 4.28-4.20(m, 1H), 4.11-4.03(m, 1H), 3.20-3.16(m, 2H), 2.75-2.69(m, 1H), 2.20-2.15(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.78-1.62(m, 2H)
실시예 32: (R)-1-(3-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00039
상기 실시예 30에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.2 mg(수율 12.8 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.95(d, 2H), 7.55(s, 1H), 6.86-6.56(m, 1H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.79-5.53(m, 1H), 4.26-4.20(m, 1H), 4.09(d, 2H), 3.82(s, 3H), 3.22-3.16(m, 1H), 2.23-2.17(m, 1H), 1.96-1.92(m, 1H), 1.80-1.71(m, 1H), 1.67-1.60(m, 2H)
실시예 33: (R)-1-(3-(6-(1-에틸-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00040
상기 실시예 30에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.5 mg(수율 17.9 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.99(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.57(d, 1H), 6.86-6.57(m, 1H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.79-5.54(m, 1H), 4.27-4.21(m, 1H), 4.14-4.07(m, 2H), 3.45-3.36(m, 1H), 3.22-3.16(m, 2h), 2.20-2.17(m, 1H), 1.97-1.94(m, 1H), 1.80-1.72(m, 1H), 1.68-1.61(m, 2H), 1.46-1.41(d, 3H)
실시예 34: (R)-1-(3-(6-(1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00041
상기 실시예 30에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.5 mg(수율 14.7 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.42(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.50-7.26(m, 1H), 6.85-6.61(m, 1H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.79-5.55(m, 1H), 4.29-4.21(m, 1H), 4.09-4.04(m, 2H), 3.50-3.44(m, 1H), 2.21-2.17(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.71-1.66(m, 3H)
실시예 35: (R)-2-(4-(4-(1- 아크릴로일피페리딘 -3- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure 112017062942847-pat00042
상기 실시예 30에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세타미드을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 12.4 mg(수율 26.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.10(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.65-7.59(m, 1H), 6.84-6.60(m, 1H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.78-5.55(m, 1H), 4.79-4.77(m, 2H), 4.28-4.21(m, 1H), 4.07-4.05(m, 1H), 3.49-3.13(m, 2H), 2.76(d, 3H), 2.17-2.13(m, 1H), 1.94-1.82(m, 1H), 1.80-1.61(m, 3H)
실시예 36: (R)-1-(3-(5- 클로로 -2-(4-(4- 메틸피페라딘 -1-일) 페닐아미노 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00043
단계 1) 2,4,5-트리클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3.0 g, 16.0 mmol), N-클로로숙신이미드(2.6 g, 19.2 mmol)를 디메틸포름아미드(20.0 mL)로 녹인 뒤 50℃에서 8 시간 동안 교반시킨 후 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.6 g(수율 72.5%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.07(s, 1H), 7.94(s, 1H)
단계 2) (R)-터트-부틸 3-((2,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4,5-트리클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.6 g, 11.6 mmol) 를 에탄올(25.0 mL) 에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(3.0 mL, 17.4 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(2.8 g, 13.9 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 3.5 g(수율 77.4%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 6.96(s, 1H), 6.09(bs, 1H), 4.14(bs, 1H), 3.60-3.30(m, 4H), 1.98-1.15(m, 13H)
단계 3) (R)-2,5-디클로로-N-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드의 제조
(R)-터트-부틸 3-((2,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(3.5 g, 9.0 mmol)에 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(15.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반 한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.2(bs, 1H), 9.53-9.51(m, 1H), 9.10-9.08(m, 1H), 7.34(s, 1H), 6.63-6.61(m, 1H), 4.48-4.47(m, 1H), 3.29-3.27(m, 1H), 3.17-3.14(m, 1H), 3.08-3.02(m, 1H), 2.71-2.69(m, 1H), 1.95-1.94(m, 1H), 1.85-1.84(m, 1H), 1.79-1.72(m, 2H)
단계 4) (R)-1-(3-((2,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-2,5-디클로로-N-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드(3.4 g, 10.5 mmol)를 테트라히드로퓨란:증류수=3:1의 혼합액(35.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 탄산수소나트륨(2.6 g, 31.4 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일클로라이드(1.3 mL, 10.5 mmol)을 가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.7 g(수율 87.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.1(bs, 1H), 7.34-7.32(m, 1H), 6.81-6.79(m, 1H), 6.42-6.40(m, 1H), 5.68-5.59(m, 1H), 4.16-3.33(m, 4H), 3.10-3.02(m, 1H), 1.94-1.83(m, 2H), 1.66-1.50(m, 2H)
단계 5) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-1-(3-((2,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(200.0 mg, 0.6 mmol)와 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(75.0 mg, 0.4 mmol)를 2-부탄올(15.0 mL) 에 녹였다. 이 반응물에 트리플루오로아세트산(36.0 uL, 0.5 mmol)를 가한 후, 110℃에서 12시간 동안 반응한 후, 용매를 농축하였다. 이 반응물을 메탄올에 녹여있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 4 mg(수율 9.6%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.56-7.51(m, 2H), 6.95-6.91(m, 2H), 6.86-6.49(m, 2H), 6.26-6.04(m, 1H), 5.79-5.43(m, 1H), 4.39-4.25(m, 1H), 3.93-3.80(m, 1H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.50-3.31(m, 1H), 3.13-3.12(m, 4H), 2.67-2.66(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.66-1.59(m, 1H)
실시예 37: (R)-1-(3-(5- 클로로 -2-(1-에틸-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00044
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 33.1 mg(수율 23.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.94-7.91(m, 1H), 7.54-7.50(m, 1H), 6.85-6.52(m, 2H), 6.25-6.06(m, 1H), 5.78-5.48(m, 1H), 4.39-4.28(m, 1H), 4.10(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91-3.82(m, 1H), 3.71-3.60(m, 2H), 3.44-3.31(m, 1H), 2.09-2.01(m, 1H), 1.88-1.84(m, 2H), 1.66-1.59(m, 1H), 1.43(t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 38: (R)-1-(3-(5- 클로로 -2-(1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00045
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.6 mg(수율 26.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.38-8.36(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.50-7.21(m, 1H), 6.85-6.50(m, 2H), 6.24-6.06(m, 1H), 5.78-5.51(m, 1H), 4.36-4.27(m, 1H), 3.86-3.62(m, 3H), 3.50-3.45(m, 1H), 2.10-2.08(m, 1H), 1.89-1.87(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H)
실시예 39: (R)-1-(3-(5- 클로로 -2-(1-(2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00046
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 54.7 mg(수율 32.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.08-8.00(m, 1H), 7.62-7.55(m, 1H), 6.85-6.52(m, 2H), 6.25-5.99(m, 2H), 5.78-5.49(m, 1H), 4.47-4.44(m, 2H), 4.34-4.27(m, 1H), 3.88-3.86(m, 1H), 3.65-3.62(m, 2H), 3.44-3.40(m, 1H), 2.10-2.07(m, 1H), 1.85-1.84(m, 2H), 1.70-1.59(m, 1H)
실시예 40: (R)-1-(3-(5- 클로로 -2-(1-(2- 몰폴리노에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00047
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.2 mg(수율 18.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97-7.94(m, 1H), 7.57-7.55(m, 1H), 6.85-6.55(m, 1H), 6.25-6.05(m, 1H), 5.78-5.48(m, 1H), 4.34-4.21(m, 4H), 3.95-3.80(m, 1H), 3.75-3.60(m, 6H), 2.79(t, J=6.5Hz, 3H), 2.60-2.40(m, 4H), 2.09-2.06(m, 1H), 1.67-1.59(m, 1H), 2.03-2.00(m, 2H)
실시예 41: (R)-1-(3-(5- 클로로 -2-(1-(3-메톡시벤질)-1H- 피라졸 -4- 일아미 노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00048
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.4 mg(수율 15.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.03-7.92(m, 1H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 6.86-6.45(m, 6H), 6.24-6.00(m, 1H), 5.80-5.45(m, 1H), 5.27-5.25(m, 2H), 4.30-4.18(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.70-3.40(m, 3H), 1.84-1.79(m, 2H), 1.63-1.59(m, 1H)
실시예 42: (R)-1-(3-(3- 클로로 -6-(4-(4- 메틸피페라딘 -1-일) 페닐아미노 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00049
단계 1) 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(5.0 g, 26.5 mmol), N-클로로숙신이미드(5.3 g, 39.7 mmol)를 디메틸포름아미드(50.0 mL)로 녹인 뒤 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 3.3 g(수율 56.0%)를 수득하였다.
단계 2) 터트-부틸 (R)-3-((3,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(3.3 g, 14.8 mmol) 를 에탄올(50 mL) 에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(3.9 mL, 22.2 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(3.1 g, 15.6 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 3시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 4.3 g(수율 75.8%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 4.30-4.25(m, 1H), 3.76-3.74(m, 1H), 3.52-3.51(m, 2H), 3.45-3.40(m, 1H), 2.00-1.98-(m, 1H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.80-1.75(m, 1H), 1.65-1.60(m, 1H), 1.45-1.34(m, 9H)
단계 3) (R)-3,6-디클로로-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
터트-부틸 (R)-3-((3,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(4.3 g, 11.2 mmol)에 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(30.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반 한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 4.40-4.36(m, 1H), 3.44-3.40(m, 1H), 2.99-2.96(m, 1H), 2.74-2.66(m, 2H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.89-1.81(m, 1H), 1.76-1.68(m, 1H)
단계 4) (R)-1-(3-((3,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-3,6-디클로로-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(4.0 g, 12.4 mmol)를 테트라히드로퓨란: 증류수= 3:1의 혼합액(40 mL)에 녹인 후에, -20℃에서 탄산수소나트륨(3.1 g, 3.7 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일클로라이드(4.1 mL, 13.0 mmol)을 천천히 적가한 후, -20℃에서 30분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 4.0 g(수율 95.2%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 6.86-6.78(m, 1H), 6.22-6.17(m, 1H), 5.78-5.68(m, 1H), 4.55-4.03(m, 3H), 3.71-3.66(m, 1H), 3.58-3.50(m, 1H), 2.12-2.00(m, 1H), 1.93-1.84(m, 2H), 1.73-1.68(m, 1H)
단계 5) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-1-(3-((3,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(30.0 mg, 0.09 mmol)와 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(11.2 mg, 0.06 mmol)를 2-부탄올(2.0 mL) 에 녹였다. 이 반응물에 트리플루오로아세트산(5.6 uL, 0.07 mmol)를 가한 후, 110℃에서 12시간 동안 반응한 후, 용매를 농축하였다. 이 반응물을 메탄올에 녹여있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 15.0 mg(수율 51.7%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.57-7.52(m, 2H), 6.92-6.90(m, 2H), 6.83-6.50(m, 1H), 6.28-6.07(m, 1H), 5.80-8.51(m, 1H), 4.40-3.88(m, 3H), 3.66-3.39(m, 2H), 3.13(s, 4H), 2.63(s, 4H), 2.35(s, 3H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.63-1.60(m, 1H)
실시예 43: (R)-1-(3-(3- 클로로 -6-(4-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일) 페닐아미 노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00050
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.1 mg(수율 21.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.91-7.87(m, 2H), 7.30-7.28(m, 2H), 6.89-6.62(m, 1H), 6.27-6.10(m, 1H), 6.03(s, 1H), 5.79-5.58(m, 1H), 4.43-4.34(m, 1H), 4.01-3.87(m, 2H), 3.70-3.42(m, 2H), 2.20(s, 6H), 2.15-2.11(m, 1H),1.95-1.85(m, 2H), 1.70-1.64(m, 1H)
실시예 44: (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00051
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.1 mg(수율 37.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.08-8.04(m, 1H), 7.65-7.61(m, 1H), 6.86-6.60(m, 1H), 6.27-6.01(m, 2H), 5.80-5.48(m, 1H), 4.58-4.30(m, 4H), 3.95-3.82(m, 1H), 3.65-3.38(m, 2H), 2.09-2.05(m, 1H), 1.92-1.85(m, 2H), 1.73-1.65(m, 1H)
실시예 45: (R)-1-(3-(3- 클로로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-1H- 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00052
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.1 mg(수율 35.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.92(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.86-6.56(m, 1H), 6.26-6.10(m, 1H), 5.79-5.57(m, 1H), 4.43-4.29(m, 2H), 3.98-3.56(m, 5H), 3.46-3.41(m, 1H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.91-1.86(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H)
실시예 46: (R)-1-(3-(3- 클로로 -6-(1-에틸-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-1H- 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00053
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.2 mg(수율 38.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.96(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.86-6.56(m, 1H), 6.27-7.09(m, 1H), 5.80-5.56(m, 1H), 4.42-4.29(m, 2H), 4.14-4.09(m, 2H), 3.97-3.86(m, 1H), 3.66-3.41(m, 2H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.93-1.86(m, 2H), 1.70-1.60(m,1H), 1.43(s, 3H)
실시예 47: (R)-2-(4-(4-(1- 아크릴로일피페리딘 -3- 일아미노 )-3- 클로로 -1H- 피 라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure 112017062942847-pat00054
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세타미드을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.9 mg(수율 37.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.06-8.02(m, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 6.85-6.60(m, 1H), 6.26-6.09(m, 1H), 5.79-5.50(m, 1H), 4.78(s, 2H), 4.42-4.32(m, 2H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.81-3.41(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.25-2.10(m, 1H), 1.92-1.84(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H)
실시예 48: (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00055
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 79.3 mg(수율 80.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.03(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.86-6.62(m, 1H), 6.27-6.09(m, 1H), 5.87-5.58(m, 1H), 4.38-4.32(m, 3H), 4.11-3.86(m, 4H), 3.59-3.44(m, 3H), 2.15-2.00(m, 5H), 1.92-1.87(m, 2H), 1.66-1.64(m, 1H)
실시예 49: (R)-1-(3-(3- 클로로 -6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4- 일아미 노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00056
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-사이클로-1H-프로필-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 20.2 mg(수율 39.4 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.00(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.86-6.61(m, 1H), 6.26-6.10(m, 1H), 5.79-5.58(m, 1H), 4.37-4.30(m, 1H), 3.97-3.85(m, 1H), 3.57(s, 1H), 3.45(s, 1H), 2.11(s, 1H), 1.87-1.67(m, 2H), 1.66(s, 1H), 1.32-1.28(m, 2H), 1.05(d, 4H)
실시예 50: (R)-1-(3-(3- 클로로 -6-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00057
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 mg(수율 17.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.86-6.67(m, 1H), 6.26-6.09(m, 1H), 5.80-5.57(m, 1H), 4.47-4.31(m, 2H), 3.97-3.85(m, 2H), 3.59-3.45(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.91-1.87(m, 2H), 1.73-1.66(m, 1H), 1.48(s, 6H)
실시예 51: (R)-1-(3-(3- 클로로 -6-(1-프로필-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-1H- 피라 졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00058
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 47.7 mg(수율 48.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.96(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.87-6.63(m, 1H), 6.27-6.10(m, 1H), 5.80-5.57(m, 1H), 4.43-4.30(m, 2H), 4.11-3.87(m, 3H), 3.66-3.44(m, 2H), 2.15-2.00(s, 1H), 1.90-1.84(m, 5H), 1.70-1.65(m, 1H), 0.90-0.87(m, 3H)
실시예 52: (R)-2-(4-(4-(1- 아크릴로일피페리딘 -3- 일아미노 )-3- 클로로 -1H- 피 라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00059
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 2-(4-아미노-1H-피라졸1-일)아세토니트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 52.8 mg(수율 53.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.16-8.10(m, 1H), 7.68-7.63(m, 1H), 6.85-6.65(m, 1H), 6.28-6.10(m, 1H), 5.81-5.58(m, 1H), 5.30-5.26(m, 2H), 4.58-4.39(m, 2H), 3.96-3.82(m, 1H), 3.68-3.44(m, 2H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.75-1.69(m, 1H)
실시예 53: (R)-1-(3-(6-(1- 터트 -부틸-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-3- 클로로 -1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00060
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 27.3 mg(수율 51.2 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.05(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.85-6.61(m, 1H), 6.26-6.09(m, 1H), 5.79-5.58(m, 1H), 4.37-4.31(m, 1H), 3.97-3.84(m, 1H), 3.62-3.47(m, 1H), 2.09-2.07(m, 1H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.56(s, 9H), 1.34-1.28(m, 3H)
실시예 54: (R)-1-(3-(3- 클로로 -6-(1-(2- 몰폴리노에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미 노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00061
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 42.0 mg(수율 69.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.98(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.85-6.62(m, 1H), 6.27-6.10(m, 1H), 5.80-5.56(m, 1H), 4.40-4.35(m, 2H), 4.28-4.22(m, 2H), 3.92-3.85(m, 1H), 3.66(s, 4H), 3.51-3.42(m, 2H), 2.79(t, 2H), 2.48(s, 4H), 2.13-2.07(m, 1H), 1.91-1.86(m, 2H), 1.65-1.23(m, 2H)
실시예 55: (R)-1-(3-(3- 클로로 -6-(1-이소부틸-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-1H- 피 라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00062
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-이소부틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 12.6 mg(수율 23.6 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.95(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.87-6.62(m, 1H), 6.28-6.11(m, 1H), 5.81-5.57(m, 1H), 4.44-4.29(m, 2H), 3.67-3.94(m, 1H), 3.88(d, 2H), 3.65-3.41(m, 2H), 2.15-2.11(m, 2H), 1.93-1.87(m, 2H), 1.65-1.63(m, 1H), 0.91-0.90(d, 6H)
실시예 56: (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00063
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2,2,2-트리플로오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 55.8 mg(수율 56.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.16-8.10(m, 1H), 7.68-7.63(m, 1H), 6.87-6.65(m, 1H), 6.28-6.10(m, 1H), 5.81-5.59(m, 1H), 4.93-4.91(m, 2H), 4.78-4.29(m, 2H), 3.95-3.54(m, 2H), 3.44-3.38(m, 1H), 2.09-2.05(m, 1H), 1.89-1.75(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H)
실시예 57: (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00064
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 27.8 mg(수율 47.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.03(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.86-6.12(m, 1H), 6.26-6.10(m, 1H), 5.80-5.56(m, 1H), 4.43-4.30(m, 3H), 3.97-3.86(m, 2H), 3.42(d, 4H), 3.21-3.17(m, 2H), 2.86-2.83(m, 2H), 2.10(s, 1H), 2.03-2.01(m, 2H), 1.67(s, 1H), 1.61-1.15(m, 6H)
실시예 58: (R)-1-(3-(3- 클로로 -6-(1-(3-메톡시벤질)-1H- 피라졸 -4- 일아미 노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00065
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 23.4 mg(수율 38.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.04(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.25(t, 1H), 6.85-6.59(m, 4H), 6.24-6.08(m, 1H), 5.77-5.56(m, 1H), 4.33-4.23(m, 3H), 3.75(s, 3H), 3.67-3.44(m, 2H), 2.03(s, 1H), 1.88-1.80(m, 2H), 1.63-1.60(m, 1H)
실시예 59: (R)-1-(3-(3- 클로로 -6-( 이소옥사졸 -4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00066
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 이소옥사졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 23.1 mg(수율 49.6 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.04(s, 1H), 8.49(s, 1H), 6.85-6.62(m, 1H), 6.27-6.11(m, 1H), 5.80-5.58(m, 1H), 4.37-4.29(m, 2H), 3.97-3.95(m, 1H), 3.68-3.48(m, 2H), 2.10(s, 1H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.66-1.65(m, 1H)
실시예 60: (R)-2-(4-((4-((1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)아미노)-5- 클로로 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure 112017062942847-pat00067
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세타미드을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.9 mg(수율 22.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.98-8.05(m, 1H), 7.57-7.62(m, 1H), 6.52-6.86(m, 2H), 6.07-6.24(m, 1H), 5.50-5.77(m, 1H), 4.76-4.78(m, 2H), 4.25-4.50(m, 2H), 3.83-3.90(m, 1H), 3.78-3.80(m, 1H), 3.59-3.68(m, 1H), 3.39-3.48(m, 1H), 2.75(s, 3H), 1.95-2.01(m, 1H), 1.85-1.87(m, 1H), 1.58-1.68(m, 1H)
실시예 61: (R)-1-(3-((5- 클로로 -2-((4- 몰폴리노페닐 )아미노)-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00068
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 (4-아미노페닐)(몰폴리노)메탄온을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.4 mg(수율 27.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.51-7.55(m, 2H), 6.89-6.90(m, 2H), 6.46-6.85(m, 2H), 6.03-6.25(m, 1H), 5.45-5.80(m, 1H), 3.96-4.18(m, 1H), 3.88-3.94(m, 1H), 3.80-3.82(m, 4H), 3.70-3.78(m, 1H), 3.53-3.66(m, 1H), 3.41-3.50(m, 1H), 3.35-3.40(m, 1H), 3.00-3.05(m, 4H), 1.97-2.02(m, 1H), 1.83-1.85(m, 1H), 1.59-1.65(m, 1H)
실시예 62: (R)-1-(3-((5- 클로로 -2-((1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00069
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-사이클로-1H-프로필-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.2 mg(수율 29.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97-7.93(m, 1H), 7.49-7.45(m, 1H), 6.84-6.52(m, 2H), 6.24-6.06(m, 1H), 5.77-5.50(m, 1H), 4.31-4.27(m, 1H), 3.93-3.37(m, 5H), 2.08-2.05(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.03-0.98(m, 4H)
실시예 63: (R)-1-(3-((5- 클로로 -2-((1-이소부틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00070
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-이소부틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.9 mg(수율 19.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.93-7.88(m, 1H), 7.55-7.51(m, 1H), 6.89-6.53(m, 2H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.79-5.51(m, 1H), 4.38-3.42(m, 7H), 2.18-2.08(m, 3H), 1.90-1.84(m, 1H), 1.70-1.55(m, 1H)
실시예 64: (R)-1-(3-((3- 클로로 -6-((1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00071
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 24.0 mg(수율 36.9 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.40(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.50-7.24(m, 1H), 6.85-6.60(m, 1H), 6.26-6.06(m, 1H), 5.80-5.54(m, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 4.08-4.04(m, 2H), 3.52-3.42(m, 1H), 2.21-2.15(m, 1H), 1.96-1.80(m, 2H), 1.70-1.63(m, 1H)
실시예 65: (R)-1-(3-((6-((1-이소부틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00072
상기 실시예 30에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-이소부틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 26.0 mg(수율 49.1 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.99(m, 2H), 7.58(d, 1H), 6.72-6.60(m, 1H), 6.25-6.13(m, 1H), 5.73-5.61(m, 1H), 4.45-4.27(m, 2H), 3.69-3.94(m, 1H), 3.87(d, 2H), 3.68-3.41(m, 2H), 2.17-2.13(m, 2H), 1.93-1.89(m, 2H), 1.67-1.64(m, 1H), 0.92-0.90(d, 6H)
실시예 66: (R)-1-(3-((6-((1-( 터트 -부틸)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피라 졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00073
상기 실시예 30에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 27.0 mg(수율 50.9 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.07(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.84-6.57(m, 1H), 6.25-6.08(m, 1H), 5.80-5.59(m, 1H), 4.42-4.34(m, 1H), 3.98-3.83(m, 1H), 3.62-3.50(m, 1H), 2.12-2.09(m, 1H), 1.99-1.85(m, 2H), 1.57(s, 9H), 1.35-1.29(m, 3H)
실시예 67: (R)-1-(3-((6-((1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피 라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00074
상기 실시예 30에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-사이클로-1H-프로필-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 26.0 mg(수율 50.9 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.02(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.91(d, 1H), 6.81-6.51(m, 1H), 6.27-6.12(m, 1H), 5.78-5.53(m, 1H), 4.26-4.10(m, 1H), 3.98-3.84(m, 1H), 3.56(s, 1H), 3.48(s, 1H), 2.18(s, 1H), 1.89-1.65(m, 2H), 1.67(s, 1H), 1.32-1.21(m, 2H), 1.04(d, 4H)
실시예 68: (R)-1-(3-((5- 클로로 -2-((4-( 몰폴린 -4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00075
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 (4-아미노페닐)(몰폴리노)메탄온을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.5 mg(수율 8.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.85-7.81(m, 2H), 7.36-7.34(m, 2H), 6.86-6.54(m, 2H), 6.26-6.04(m, 1H), 5.79-5.47(m, 1H), 4.38-4.31(m, 1H), 3.93-3.46(12H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.88-1.86(m, 1H), 1.67-1.59(m, 1H)
실시예 69: (R)-1-(3-((5- 클로로 -2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H- 피 롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00076
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.1 mg(수율 9.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.92-7.87(m, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 6.83-6.51(m, 2H), 6.25-6.06(m, 1H), 5.78-5.49(m, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 4.39-4.27(m, 1H), 3.93-3.45(m, 6H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.88-1.86(m, 1H), 1.68-1.59(m, 1H)
실시예 70: (R)-1-(3-((2-((1-( 터트 -부틸)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-5- 클로로 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00077
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.1 mg(수율 20.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.04-8.02(m, 1H), 7.58-7.56(m, 2H), 6.82-6.55(m, 2H), 6.23-6.05(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 4.35-3.62(m, 4H), 3.54-3.44(m, 1H), 2.08-2.00(m, 2H), 1.95-1.78(m, 1H), 1.88-1.85(m, 1H), 1.56(s, 9H)
실시예 71: (R)-1-(3-((6-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00078
상기 실시예 30에서 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 22.0 mg(수율 39.2 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.05(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.60(d, 1H), 6.86-6.57(m, 1H), 6.26-6.06(m, 1H), 5.79-5.54(m, 1H), 4.31-4.21(m, 1H), 4.10-4.04(m, 4H), 3.59-3.53(m, 2H), 3.18(t, 1H), 2.20-2.17(m, 1H), 2.03(s, 4H), 1.95-1.93(m, 1H), 1.79-1.70(m, 1H), 1.56-32(m, 2H)
실시예 72: (R)-1-(3-((6-((1-(2- 몰폴리노에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00079
실시예 30에서 1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 21.0 mg(수율 35.0 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.01(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.60(d, 1H), 6.85-6.58(m, 1H), 6.27-6.07(m, 1H), 5.79-5.54(m, 1H), 4.22-4.21(m, 2H), 4.11-4.05(m, 2H), 3.66(s, 4H), 3.43-3.43(m, 1H), 2.79(t, 1H), 2.48(s, 4H), 2.20-2.17(m, 1H), 1.79-1.67(m, 1H), 1.66-1.64(m, 1H), 1.63-1.61(m, 2H)
실시예 73: (R)-1-(3-((6-((1-프로필-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00080
실시예 30에서 1-프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 21.0 mg(수율 43.1 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.99(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.57(d, 1H), 6.86-6.59(m, 1H), 6.27-6.08(m, 1H), 5.79-5.55(m, 1H), 4.27-4.21(m, 1H), 4.05-4.03(m, 2H), 3.44-3.16(m, 2H), 2.19-2.17(m, 1H), 1.95-1.93(m, 1H), 1.84-1.80(m, 2H), 1.79-1.67(m, 1H), 1.65-1.60(m, 2H), 0.91-0.90(m, 3H)
실시예 74: (R)-1-(3-((6-((1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피 라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00081
실시예 30에서 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 20.7 mg(수율 37.7 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.02(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.59(d, 1H), 6.85-6.57(m, 1H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.79-5.53(m, 1H), 4.26-4.22(m, 3H), 4.07-4.05(m, 3H), 3.72-3.70(m, 2H), 3.48-3.44(m, 1H), 3.40-3.22(m, 2H), 2.19-2.17(m, 1H), 2.01-1.95(m, 1H), 1.80-1.71(m, 1H), 1.67-1.56(m, 2H)
실시예 75: (R)-1-(3-((2-((3- 메틸이소싸이아졸 -5-일l)아미노)-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00082
단계 1) 2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3.0 g, 16.0 mmol)을 아세톤(20.0 mL)에 녹인 후에, 4-메틸벤젠설포닐클로라이드(4.6 g, 23.9 mmol)을 넣었다. 0℃로 냉각 후 2 M 수산화나트륨 용액(12.0 mL)을 천천히 적가한 후 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.9 g(수율 80.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.12(d, 2H), 7.76(d, 1H), 7.37(d, 2H), 6.68(d, 1H), 2.43(s, 3H)
단계 2) 터트-부틸 (R)-3-((2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(500.0 mg, 1.5 mmol)을 에탄올(10 mL)에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(382.0 μL, 2.2 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(322.0 mg, 1.6 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 681.0 mg(수율 92.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.10(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.31-7.23(m, 4H), 4.17-4.13(m, 1H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.45-3.35(m, 3H), 2.40(s, 3H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.60-1.55(m, 2H), 1.40-1.37(m, 9H)
단계 3) 터트-부틸 (R)-3-((2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (R)-3-((2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(300.0 mg, 0.6 mmol)를 무수 터트 부타올(2.0 mL)에 녹인 후에, 3-메틸이소싸이아졸-5-아민(67.7 mg, 0.6 mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(27 mg, 0.03 mmol), 2-디싸이클로헥실포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필바이페닐(28.3 mg, 0.06 mmol), 포타슘 카보네이트(163.9 mg, 1.2 mmol)을 가한 후, 110℃에서 12시간 동안 반응시킨 다음, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 223.0 mg(수율 64.5%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.04(d, 2H), 7.35-7.28(m, 3H), 6.72(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.40-4.28(m, 1H), 4.05-3.80(m, 2H), 3.20-2.80(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.15-2.12(m, 1H), 2.00-1.80(m, 1H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.10-1.00(m, 9H)
단계 4) 터트-부틸 (R)-3-((2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (R)-3-((2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (122.0 mg, 0.2 mmol)를 메탄올(1.0 mL)에 녹였다. 이 반응물에 수산화칼륨(23.5 mg 0.4 mmol)을 넣고, 50℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 60.0 mg(수율 66.5%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 6.84(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.50-4.25(m, 1H), 4.10-3.90(m, 1H),3.80-3.70(m, 1H), 3.20-2.70(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.90-1.80(m, 1H), 1.75-1.70(m, 2H), 1.64-1.23(m, 9H)
단계 5) (R)-N2-(3-메틸이소싸이아졸-5-일)-N4-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드의 제조
터트-부틸 (R)-3-((2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.14 mmol)에, 메탄올에 녹여있는 6 N 염산 용액(2.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 6.84(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.50-4.25(m, 1H), 4.10-3.90(m, 1H),3.80-3.70(m, 1H), 3.20-2.70(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.90-1.80(m, 1H), 1.75-1.70(m, 2H)
단계 6) (R)-1-(3-((2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일l)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-N2-(3-메틸이소싸이아졸-5-일)-N4-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드 (34.5 mg, 0.07 mmol) 를 테트라히드로퓨란: 증류수= 3:1의 혼합액(2.5 mL)에 녹인 후에, -20℃에서 탄산수소나트륨(16.8 mg, 0.07 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일클로라이드(6.3 μL, 0.07 mmol)을 천천히 적가한 후, -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 3.0 mg(수율 8.6%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 6.85(s, 1H), 6.84-6.48(m, 3H), 6.27-6.05(m, 1H) 5.78-5.55(m, 1H), 4.59-4.49(m, 1H), 4.17-4.07(m, 1H), 3.25-3.15(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.27-2.15(m, 1H), 2.03-1.89(m, 2H), 1.79-1.59(m, 1H)
실시예 76: 1 -(( 3S,4R )-3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00083
상시 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민, 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸(3S,4R)-3-아미노-4-플루오루피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 15.5 mg(수율 36.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.89(d, 1H), 7.50(d, 1H), 6.85-6.75(m, 2H), 6.46(s, 1H), 6.28-6.14(m, 1H), 5.81-5.62(m, 1H), 5.12-5.02(m, 1H), 4.80-4.30(m, 2H), 4.09-4.03(m, 3H), 3.51-3.43(m, 1H), 3.14-3.05(m, 1H), 2.21-2.18(m, 1H), 1.96-1.85(m, 1H), 1.43-1.39(m, 3H)
실시예 77: 1 -(( 3S,4R )-3-((6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00084
상시 실시예 30에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민, 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸(3S,4R)-3-아미노-4-플루오루피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것 제외하고 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.1 mg(수율 20.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(m, 2H), 7.54(d, 1H), 6.86-6.60(m, 1H), 6.29-6.15(m, 1H), 5.81-5.79(m, 1H), 5.09(d, 1H), 4.72-4.25(m, 2H), 4.13-4.03(m, 3H), 3.57-3.45(m, 1H), 3.21-3.08(m, 1H), 2.22-2.18(m, 1H), 1.94-1.86(m, 1H), 1.50-1.40(m, 3H)
실시예 78: (R)-1-(3-((2-((1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-5- 메 틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00085
단계 1) 터트-부틸(R)-3-((2-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘(300.0 mg, 1.5 mmol)를 에탄올(10 mL)에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(695.0 μL, 2.2 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(356.9 mg, 1.8 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 461.6 mg(수율 85.3%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 6.84(s, 1H), 4.57-4.50(m, 1H), 3.63-3.61(m, 1H), 3.44-3.34(m, 1H), 3.03-2.93(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.17-2.15(m, 1H), 2.09-2.06(m, 1H), 1.98-1.86(m, 2H), 1.50-1.30(m, 9H)
단계 2) (R)-2-클로로-5-메틸-N-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드의 제조
터트-부틸(R)-3-((2-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(461.6 mg, 1.3 mmol)에, 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(2.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 6.84(s, 1H), 4.57-4.50(m, 1H), 3.63-3.61(m, 1H), 3.44-3.34(m, 1H), 3.03-2.93(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.17-2.15(m,1H), 2.09-2.06(m, 1H), 1.98-1.86(m, 2H)
단계 3) (R)-1-(3-((2-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-2-클로로-5-메틸-N-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드(387.8 mg, 1.3 mmol)를 테트라히드로퓨란:증류수=3:1의 혼합액(4 mL)에 녹인 후에, -20℃에서 탄산수소나트륨(323.4 mg, 3.9 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일클로라이드(121.4 μL, 1.4 mmol)을 천천히 적가한 후, -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 210.4 mg(수율 61.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 6.88-6.76(m, 2H), 6.24-6.14(m, 1H), 5.78-5.65(m, 1H), 4.34-4.27(m, 1H), 4.20-3.62(m, 3H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.37(d, 3H), 2.11-2.00(m, 1H), 1.89-1.84(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H)
단계 4) (R)-1-(3-((2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-1-(3-((2-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(30.0 mg, 0.09 mmol)와 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민(9.6 mg, 0.08 mmol)를 2-부탄올(2.0 mL)에 녹였다. 이 반응물에 트리플루오로아세트산(5.8 μL, 0.08 mmol)를 가한 후, 120℃에서 3시간 동안 반응한 후, 용매를 농축하였다. 이 반응물을 메탄올에 녹여있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 3.6 mg(수율 11.3%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.95(d, 1H), 7.49(s, 1H), 6.90-6.48(m, 2H), 6.26-6.05(m, 1H), 5.49-5.50(m, 1H), 4.33-4.31(m, 1H), 4.03-3.80(m, 2H), 3.54-3.38(m, 3H), 2.32(s, 3H), 2.13-2.06(m, 1H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.75-1.67(m, 1H), 1.04-0.92(m, 4H)
실시예 79: (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-5- 메틸 -7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00086
상기 실시예 78에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.8 mg(수율 8.43%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.91(d, 1H), 7.51(d, 1H), 6.90-6.48(m, 2H), 6.27-6.05(d, 1H), 5.80-5.50(d, 1H), 4.36-4.32(d, 2H), 4.15-4.09(m, 2H), 4.00-3.56(m, 3H), 2.32(s, 3H), 2.15-2.11(m, 1H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.44-1.40(m, 3H)
실시예 80: (R)-1-(3-((2-((4-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일)페닐)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00087
상기 실시예 78에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.1 mg(수율 25.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.86-7.82(m, 2H), 7.25-7.23(m, 2H), 6.85-6.54(m, 2H), 6.26-6.01(m, 2H), 5.78-5.48(m, 1H), 4.36-4.34(m, 2H), 3.84-3.82(m, 1H), 3.48-3.39(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.22(s, 6H), 2.18-2.15(m, 1H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H)
실시예 81: (R)-1-(3-((2-( 벤조[d]싸이아졸 -6- 일아미노 )-5- 메틸 -7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00088
상기 실시예 78에서 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 벤조[d]싸이아졸-6-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.6 mg(수율 10.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.98(s, 1H), 8.79-8.73(m, 1H), 7.88-7.86(m, 1H), 7.68-7.57(m, 1H), 6.85-6.56(m, 3H), 6.30-5.97(m, 1H), 5.79-5.34(m, 1H), 4.37-4.27(m, 1H), 4.02-3.85(m, 1H), 3.60-3.48(m, 2H), 2.89-2.77(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.92-1.86(m, 1H), 1.77-1.67(m, 2H)
실시예 82: (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-5- 플루오로 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00089
단계 1) 2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(200 mg, 1.06 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 녹인 후에, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아비사이클로 [2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (561.6 mg, 1.6 mmol)와 아세틱에시드(1 mL)을 넣었다. 80℃로 가열하여 24시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 170.0 mg(수율 80.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.36(s, 1H)
단계 2) 2,4-디클로로-5-플루오로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(100.0 mg, 0.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL)에 녹인 후에, 수소화나트륨(29.1 mg, 0.7 mmol)을 넣고 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 물에 2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(127.0 μL, 0.7 mmol)을 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 138.7 mg(수율 85.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.56(s, 1H), 5.59(s, 2H), 3.57(t. 2H), 0.90(t, 2H), 0.00(s, 9H)
단계 3) 터트-부틸 (R)-3-((2-클로로-5-플루오로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-5-플루오로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(138.7 mg, 0.4 mmol)을 에탄올(3 mL)에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(107.8 μL, 0.6 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(123.9 mg, 0.6 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 109.2 mg(수율 53.2%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.01(s, 1H), 5.44(s, 2H), 4.25-4.20(m, 1H), 3.93-3.90(m, 1H), 3.66-3.60(m, 1H), 3.53(t, 2H), 3.20-3.13(m, 2H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.80-1.77(m, 2H), 1.60-1.57(m, 1H), 1.50-1.38(m, 9H), 0.88(t. 2H), 0.00(s, 9H)
단계 4) 터트-부틸 (R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (R)-3-((2-클로로-5-플루오로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(109.2 mg, 0.2 mmol)를 무수 터트-부탄올(2.0 mL)에 녹인 후에, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민(20.2 mg, 0.2 mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(8.3 mg, 0.01 mmol), 2-디싸이클로헥실포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필바이페닐(8.7 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨(50.3 mg, 0.4 mmol)을 가한 후, 110℃에서 12시간 동안 반응시킨 다음, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 67.0 mg(수율 65.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.96(s, 1H), 7.58(s, 1H) 6.63(s, 1H), 5.42(s, 2H), 4.59-4.55(m, 1H), 4.22-4.11(m, 3H), 3.82-3.80(m, 1H), 3.70-3.41(m, 3H), 3.20-2.92(m, 1H), 2.04-2.00(m, 1H), 1.77-1.70(m, 2H), 1.57-1.25(m, 13H), 0.90(t, 2H), 0.00(s, 9H)
단계 5) (R)-N2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-N4-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드의 제조
터트-부틸 (R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(67.0 mg, 0.15 mmol)에 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(3.0 mL, 과량)을 넣었다. 60~70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.05-7.40(m, 3H), 6.90-6.40(m, 1H), 6.30-6.03(m, 1H), 5.85-5.55(m, 1H), 4.70-2.90(m, 7H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95-1.70(m, 2H), 1.69-1.55(m, 1H), 1.50-1.35(m, 3H)
단계 6) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-N2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-N4-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드(67.5 mg, 0.2 mmol)를 테트라히드로퓨란:증류수=3:1의 혼합액(4.0 mL)에 녹인 후에, -20℃에서 탄산수소나트륨(44.7 mg, 0.5 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일클로라이드(15.1 μL, 0.2 mmol)을 천천히 적가한 후, -20℃ 에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 4.3 mg(수율 6.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.00-7.97(m, 1H), 7.57-7.45(m, 1H), 6.90-6.40(m, 1H), 6.27-6.05(m, 1H), 5.79-5.48(m-2H), 4.23-4.01(m, 4H), 3.93-3.83(m, 2H), 2.99-2.97(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.91-1.75(m, 2H), 1.70-1.61(m, 1H), 1.44-1.37(m, 3H)
실시예 83: (R)-1-(3-((5--2-((3- 메틸이소싸이아졸 -5-일)아미노)-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00090
상기 실시예 82에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 3-메틸이소싸이아졸-5-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 82와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.0 mg(수율 1.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.75-7.6(m, 1H), 6.85-6.63(m, 2H), 6.30-6.05(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.57-4.45(m, 1H), 4.27-4.15(m, 1H), 3.90-3.86(m, 2H, 3.70-3.54(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.25-2.20(m, 1H), 2.16-2.00(m, 1H), 1.89-1.72(m, 2H), 1.65-1.50(m, 3H)
실시예 84: 1 -(( 3R,4R )-3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-5- 플루오로 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00091
단계 1) 2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(200 mg, 1.06 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 녹인 후에, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아비사이클로 [2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (561.6 mg, 1.6 mmol)와 아세틱에시드(1 mL)을 넣었다. 80℃로 가열하여 24시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 170.0 mg(수율 80.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.36(s, 1H)
단계 2) 2,4-디클로로-5-플루오로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(369.4 mg, 1.8 mmol)을 디클로로메탄(30.0 mL)에 녹인 후에, 4-디메틸아미노피리딘(43.8mg, 0.4 mmol)과 트리에틸아민(499.8 mg, 3.6 mmol)을 넣고, 30분 동안 교반한다. 이 반응물에 4-메틸벤젠설포닐클로라이드(393.1 mg, 2.1 mmol)을 넣고 12시간동안 실온에서 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 363.0 mg(수율 56.2%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.07(d, 1H), 7.92(s, 1H), 7.45(d, 1H), 2.42(s, 3H)
단계 3) 터트-부틸 (3R,4R)-3-((2-클로로-5-플루오로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-5-플루오로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(100.0 mg, 0.3 mmol)을 에탄올(3 mL)에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(72.5 μL, 2.2 mmol)과 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(89.3 mg, 0.3 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 121.0 mg(수율 81.7%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.01(d, 1H), 7.44-7.40(m, 3H), 4.59-4.50(m, 1H), 4.48-4.03(m, 3H), 2.98-2.82(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.70-1.61(m, 1H), 1.58-1.36(m, 4H), 1.00-0.80(m, 9H)
단계 4) 터트-부틸 (3R,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3R,4R)-3-((2-클로로-5-플루오로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(100.0 mg, 0.2 mmol)를 무수 터트-부탄올(2.0 mL)에 녹인 후에, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민(21.3 mg, 0.2 mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(8.5 mg, 0.01 mmol), 2-디싸이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(8.9 mg, 0.2 mmol), 탄산칼륨(51.5 mg, 0.4 mmol)을 가한 후, 100℃에서 12시간 동안 반응시킨 다음, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 58.3 mg(수율 51.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.55(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.02(s, 1H), 4.60-4.55(m, 1H), 4.21-4.07(m, 4H), 2.95-2.78(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.06-2.00(m, 1H), 1.57-1.32(m, 8H), 0.98-0.86(m, 9H)
단계 5) 터트-부틸 (3R,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸l-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3R,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(58.3 mg, 0.1 mmol)를 메탄올(2.0 mL)에 녹였다. 이 반응물에 수산화칼륨(10.7 mg 0.2 mmol)을 넣고, 50℃에서 5시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 28.6 mg(수율 65.5%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.90(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.59-4.50(m, 1H), 4.27-4.07(m, 3H), 3.16-2.85(m, 2H), 2.07-2.00(s, 1H), 1.63-1.61(m, 1H), 1.46-1.28(m, 7H), 1.15-1.00(m, 9H)
단계 6) N2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-N4-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드의제조
터트-부틸 (3R,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸l-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(28.6 mg, 0.06 mmol)에, 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(2.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.96-7.88(m, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 4.22-4.20(m, 2H), 4.10-4.05(m, 1H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.16-3.11(m, 1H), 2.32-2.20(m, 1H), 1.98-1.94(m, 1H), 1.78-1.73(m, 1H) 1.48-1.46(m, 3H), 1.30-1.25(m, 1H), 1.15-1.05(m, 4H)
단계 7) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
N2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-N4-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드(22.5 mg, 0.06 mmol) 를 테트라히드로퓨란:증류수=3:1의 혼합액(4.0 mL)에 녹인 후에, -20℃에서 탄산수소나트륨(14.4 mg, 0.2 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일클로라이드(5.1 μL, 0.07 mmol)을 천천히 적가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 3.5 mg(수율 14.9%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.01-7.80(m, 1H), 7.72-7.58(m, 2H), 6.86-6.35(m, 1H), 6.20-6.00(m, 1H), 5.85-5.45(m, 1H), 4.58-4.30(m, 2H), 4.22-4.14(m, 2H), 3.84-3.83(m, 2H), 2.95-2.78(m, 1H), 2.18-2.12(m, 1H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.46-1.41(m, 3H), 1.31-1.28(m, 1H), 0.95-0.88(m, 3H)
실시예 85: (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-5- 플루오로 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00092
상기 실시예 84에서 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 84과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1 mg(수율 19.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.09-8.05(m, 1H), 7.85-7.50(m, 2H), 6.85-6.60(m, 1H), 6.28-6.11(m, 1H), 5.80-5.58(m, 1H), 4.60-4.00(m, 4H), 3.80-3.50(m, 2H), 3.48-3.38(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.72-1.58(m, 1H), 1.50-1.40(m, 3H)
실시예 86: 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00093
상기 실시예 84에서 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 84와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.9 mg(수율 22.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.00-7.98(m, 1H), 7.57-7.41(m, 2H), 6.95-6.85(m, 1H), 6.27-6.15(m, 1H), 5.89-5.81(m, 1H), 5.07-4.97(m, 1H), 4.58-4.40(m, 1H), 4.22-4.06(m, 2H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.44-3.34(m, 1H), 3.00-2.98(m, 1H), 2.20-2.15(m, 1H), 1.93-1.85(m, 1H), 1.46-1.33(m, 3H)
실시예 87: (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-5- 플루오로 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00094
상기 실시예 84에서 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 84와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.9 mg(수율 22.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.95-7.61(m, 3H), 6.85-6.80(m, 1H), 6.25-6.05(m, 1H), 5.75-5.60(m, 1H), 4.68-4.58(m, 1H), 4.22-4.12(m, 3H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.16-3.07(m, 3H), 2.70-2.55(m, 1H), 2.00-1.97(m, 1H), 1.69-1.65(m, 2H), 1.44-1.33(m, 3H)
실시예 88: (R)-4-((1- 아크릴로피페리딘 -3-일)아미노)-2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00095
단계 1) 터트-부틸(R)-3-((2-클로로-5-시아노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴(300.0 mg, 1.4 mmol)를 에탄올(3.0 mL)에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(369.8 μL, 2.1 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(425.2 mg, 2.1 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 308.0 mg(수율 57.7%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.83(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 3.73-3.59(m, 2H), 3.56-3.52(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.89-1.78(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.35-1.15(m, 9H)
단계 2) (R)-2-클로로-4-(피페리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 히드로클로라이드의 제조
터트-부틸 (R)-3-((2-클로로-5-시아노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(308.0 mg, 0.8 mmol)에, 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(5.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반 한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.83(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 3.73-3.59(m, 2H), 3.56-3.52(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.89-1.78(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H)
단계 3) (R)-4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
(R)-2-클로로-4-(피페리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 히드로클로라이드(252.8 mg, 0.8 mmol)를 테트라히드로퓨란:증류수=3:1의 혼합액(4 mL)에 녹인 후에, -20℃에서 탄산수소나트륨(203.4 mg, 2.4 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일클로라이드(68.9 μL, 0.9 mmol)을 천천히 적가한 후, -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 130.0 mg(수율 48.6%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.83(d, 1H), 6.84-6.75(m, 1H), 6.20-6.13(m, 1H), 5.74-5.64(m, 1H), 4.41-4.03(m, 2H), 3.94-3.65(m, 2H), 3.44-3.34(m, 1H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.89-1.83(m, 2H), 1.80-1.75(m, 1H)
단계 4) (R)-4-((1-아크릴로피페리딘-3-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
(R)-4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴(30.0 mg, 0.09 mmol)과 1-에틸-1H-피라졸l-4-아민(7.8 mg, 0.07 mmol)를 2-부탄올(2.0 mL)에 녹였다. 이 반응물에 트리플루오로아세트산(6.4 μL, 0.08 mmol)를 가한 후, 120℃에서 3시간 동안 반응한 후, 용매를 농축하였다. 이 반응물을 메탄올에 녹여있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 5.5 mg(수율 19.6%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.95(d, 1H), 7.56-7.50(m, 2H), 6.90-6.52(m, 1H) 6.25-6.04(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 4.35-4.25(m, 1H), 4.14-4.11(m, 2H), 3.93-3.85(m, 1H), 3.80-3.65(m, 1H), 3.59-3.28(m, 2H), 2.23-2.13(m, 1H), 1.90-1.79(m, 2H), 1.68-1.66(m, 1H), 1.44-1.36(m, 3H)
실시예 89: (R)-4-((1- 아크릴로피페리딘 -3-일)아미노)-2-((1- 싸이클로프로필 -1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00096
상기 실시예 88에서 1-에틸-1H-피라졸l-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.8 mg(수율 8.43%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.00(s, 1H), 7.53-7.51(m, 2H), 6.85-6.51(m, 1H), 6.24-6.04(m, 1H), 5.77-5.50(m, 1H), 4.41-3.95(m, 2H), 3.85-3.45(m, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.87-1.80(m, 3H), 1.70-1.67(m, 1H), 1.05-1.04(m, 4H)
실시예 90: (R)-1-(3-(3- 클로로 -6-(1-(2,2- 디플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017062942847-pat00097
상기 실시예 44의 (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(30.0 mg, 0.07 mmol)을 초산에틸에 녹인 후, 다이에틸에테르에 녹여있는 2.0M 염산 용액(3.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 1시간 동안 교반 한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 표제 화합물 28.0 mg(수율 82.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.10-8.04(m, 1H), 7.68-7.63(m, 1H), 6.87-6.50(m, 1.H), 6.28-6.15(m, 2H), 6.04-5.80(m, 1H), 4.58-4.53(m, 3H), 4.36-4.30(m, 1H), 4.05-3.90(m, 2H), 3.44-3.40(m, 1H), 2.15-2.13(m, 1H), 1.98-1.86(m, 2H), 1.66-1.64(m, 1H)
실시예 91: (R)-1-(3-((3- 클로로 -6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017062942847-pat00098
상기 실시예 90에서 (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 대신 (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 46)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 90과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.8 mg(수율 8.43%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.07(s, 1H), 7.96(s, 1H), 6.86-6.81(m, 1H), 6.27-6.15(m, 1H), 5.81-5.58(m, 1H), 4.37-4.30(m, 2H), 4.11-4.06(m, 2H), 3.92-3.82(m, 1H), 3.43-3.39(m, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.70-1.63(m, 1H), 1.46-1.40(m, 3H)
실시예 92: 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00099
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민를, 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.7 mg(수율 26.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.96(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.90-6.46(m, 1H), 6.20-6.01(m, 1H), 5.77-5.42(m, 1H), 4.68-4.58(m, 2H), 4.46-4.39(m, 2H), 4.16-4.13(m, 2H), 3.16-3.12(m, 1H), 2.89-2.85(m, 1H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.46-1.44(m, 3H), 1.05(d, 3H)
실시예 93: 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(2,2-다이플루오로데틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00100
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 31.5 mg(수율 66.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.05(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.90-6.45(m, 1H), 6.30-6.01(m, 2H), 5.77-5.42(m, 1H), 4.67-4.39d(m, 5H), 3.16-2.84(m, 1H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.76-1.73(m, 1H), 1.49-1.41(m, 1H), 1.30-1.25(m, 1H), 1.04(d, 3H)
실시예 94: 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-싸이클로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00101
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 싸이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 30.0 mg(수율 66.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.99(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.89-6.43(m, 1H), 6.20-6.01(m, 1H), 5.77-5.42(m, 1H), 4.69-4.10(m, 3H), 3.60-3.58(m, 1H), 3.39-3.37(m, 1H), 3.15-2.85(m, 1H), 2.23-2.19(m, 1H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.46-1.41(m, 1H), 1.08-1.00(m, 7H)
실시예 95: (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00102
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5 mg(수율 18.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.98-7.92(m, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 6.82-6.55(m, 2H), 6.25-6.06(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 4.34-3.40(m, 7H), 3.00-2.97(m, 2H), 2.68-2.61(m, 4H), 2.08-2.02(m, 2H), 1.90-1.87(m, 1H), 1.67-1.59(m, 1H), 1.08-1.02(m, 6H)
실시예 96: (R)-1-(3-((5- 클로로 -2-( 이소옥사졸 -4- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3- d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00103
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 이소옥사졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.3 mg(수율 42.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.03(s, 1H), 8.48(s, 1H), 6.90-6.53(m, 2H), 6.25-6.08(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 4.40-4.20(m, 2H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.60-3.40(m, 1H) , 2.13-2.00(m, 2H), 1.92-1.73(m, 1H), 1.72-1.55(m, 1H)
실시예 97: (R)-1-(3-((5- 클로로 -2-((2- 플루오로 -4- 몰폴리노페닐 )아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00104
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 2-플루오로-4-몰폴리노아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.4 mg(수율 45.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.00-7.90(m, 1H), 7.08-6.51(m, 4H), 6.25-6.05(m, 1H), 5.80-5.45(m, 1H), 4.35-4.10(m, 2H), 3.85-3.70(m, 4H), 3.65-3.35(m, 3H), 3.25-3.00(m, 4H), 2.15-1.95(m, 1H), 1.90-1.70(m, 1H), 1.63-1.54(m, 2H)
실시예 98: (R)-1-(3-((5- 클로로 -2-((3- 플루오로 -4- 몰폴리노페닐 )아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00105
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 3-플루오로-4-몰폴리노아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.9 mg(수율 27.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.84-7.72(m, 1H), 7.27-7.18(m, 1H), 6.98-6.90(m, 1H), 6.87-6.50(m, 2H), 6.28-6.00(m, 1H), 5.80-5.43(m, 1H), 4.48-3.90(m, 2H), 3.85-3.77(m, 4H), 3.76-3.58(m, 2H), 3.52-3.33(m, 1H), 3.02-2.95(m, 4H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.70-1.55(m, 1H)
실시예 99: (R)-1-(3-((5- 클로로 -2-((5- 메틸이소옥사졸 -4-일)아미노)-7H- 피 롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00106
상기 실시예 36에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 5-메틸이소옥사졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.6 mg(수율 37.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.75-8.65(m, 1H), 6.90-6.50(m, 2H), 6.25-6.04(m, 1H), 5.80-5.52(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 3.90-3.60(m, 2H), 3.55-3.35(m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16-2.05(m, 1H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H)
실시예 100: (R)-1-(3-((5- 클로로 -2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H- 피 롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00107
상기 실시예 36에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.1 mg(수율 42.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.90-7.75(m, 1H), 7.48(s, 1H), 6.90-6.60(m, 1H), 6.40-6.10(m, 2H), 5.80-5.60(m, 1H), 4.70-4.50(m, 2H), 4.20-4.00(m, 3H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.30-3.20(m, 3H), 2.20-2.10(m, 3H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.65-1.50(m, 2H), 1.45-1.35(m, 1H)
실시예 101: (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H- 피롤로[2,3- d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00108
상기 실시예 1에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.2 mg(수율 41.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.09(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.66-6.61(m, 2H), 6.34-6.31(m, 3H), 5.67-5.65(m, 1H), 4.76-4.75(m, 2H), 4.15-4.07(m, 3H), 3.28(s, 3H), 3.07-2.98(m, 1H), 2.81-2.50(m, 1H), 2.10-1.87(m, 5H), 1.69-1.63(m, 1H)
실시예 102: (R)-1-(3-((2-(이소옥사졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00109
상기 실시예 1에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 이소옥사졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.7 mg(수율 47.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.94(s, 1H), 8.47(s, 1H), 6.83-6.74(m, 2H), 6.52-6.51(m, 1H), 6.27-6.17(m, 1H), 5.79-5.66(m, 1H), 4.60(s, 1H), 4.14(s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.03-2.02(m, 3H), 1.61-1.60(m, 4H)
실시예 103: (R)-1-(3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00110
상기 실시예 1에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.7 mg(수율 40.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97-7.96(m, 1H), 7.57-7.56(m, 1H), 6.85-6.79(m, 2H), 6.49-6.48(m, 1H), 6.27-6.10(m, 2H), 5.80-5.62(m, 1H), 4.73-4.60(m, 1H), 4.45-4.44(m, 2H), 4.17-4.14(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.11-2.93(m, 2H), 2.03-2.02(m, 3H), 1.70-1.60(m, 2H)
실시예 104: (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H- 피롤로[2,3- d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00111
상기 실시예 1에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.9 mg(수율 29.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.59-7.58(m, 1H), 6.92-6.90(m, 1H), 6.85-6.45(m, 1H), 6.28-6.02(m, 2H), 5.80-5.43(m, 1H), 4.66-4.25(m, 1H), 4.20-4.00(m, 3H), 3.90-3.45(m, 2H), 3.40-3.20(m, 1H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.50-1.40(m, 3H)
실시예 105: (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00112
상기 실시예 30에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.4 mg(수율 42.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.20-8.10(m, 1H), 7.83(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.90-6.50(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.60-6.35(m, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.90-3.35(m, 3H), 2.28-2.20(m, 1H), 1.97-1.80(m, 2H), 1.77-1.65(m, 1H), 1.50-1.40(m, 3H)
실시예 106: 1 -(( 3R,4R )-3-((6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00113
상기 실시예 30에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.2 mg(수율 41.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.05-7.90(m, 2H), 7.60-7.55(m, 1H), 6.88-6.33(m, 1H), 6.20-5.90(m, 1H), 5.75-5.30(m, 1H), 4.70-4.35(m, 3H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.04-2.80(m, 1H), 2.25-2.10(m, 1H), 1.90-1.75(m, 1H), 1.70-1.40(m, 5H), 1.10-1.00(m, 3H)
실시예 107: 1 -(( 3R,4R )-3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00114
상기 실시예 1에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.7 mg(수율 28.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.89(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.88-6.30(m, 3H), 6.30-5.30(m, 2H), 4.60-4.30(m, 3H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.95-3.35(m, 1H), 2.98-2.13(m, 2H), 1.88-1.55(m, 2H), 1.50-1.40(m, 3H), 1.10-1.00(m, 3H)
실시예 108: (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00115
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.3 mg(수율 39.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.20-8.05(m, 1H), 7.75-7.68(m, 1H), 6.88-6.45(m, 1H), 6.30-6.00(m, 2H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.65-4.30(m, 3H), 4.28-4.00(m, 1H), 3.92-3.60(m, 2H), 3.50-3.31(m, 1H), 2.25-2.18(m, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.73-1.65(m, 1H)
실시예 109: (R)-1-(3-((5- 클로로 -2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H- 피 롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00116
상기 실시예 36에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.2 mg(수율 37.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.60-7.58(m, 1H), 6.90-6.88(m, 1H), 6.87-6.50(m, 1H), 6.26-6.08(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.70-4.30(m, 1H), 4.25-4.15(m, 3H), 3.92-3.80(m, 1H), 3.70-3.15(m, 2H), 2.25-2.18(m, 1H), 1.95-1.75(m, 2H), 1.73-1.65(m, 1H), 1.50-1.40(m, 3H)
실시예 110: (R)-1-(3-((3- 클로로 -6-((1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00117
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.4 mg(수율 19.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.13-8.00(m, 1H), 7.65-7.55(m, 1H), 6.88-6.45(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.82-5.50(m, 1H), 4.68-4.50(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 4.10-3.97(m, 1H), 3.92-3.80(m, 1H), 3.48-3.31(m, 1H), 2.28-2.15(m, 1H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.75-1.60(m, 1H), 1.13-1.00(m, 4H)
실시예 111: (R)-1-(3-((3- 클로로 -6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피 라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00118
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.5 mg(수율 34.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.10-7.93(m, 1H), 7.70-7.60(m, 1H), 6.88-6.50(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.65-3.30(m, 6H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.78-1.62(m, 1H), 1.50-1.40(m, 3H)
실시예 112: (R)-1-(3-((6-((1-( 터트 -부틸)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-3- 클로 로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00119
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.3 mg(수율 44.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.20-8.05(m, 1H), 7.72-7.65(m, 1H), 6.88-6.50(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.70-3.30(m, 4H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.08-1.98(m, 1H), 1.97-1.80(m, 2H), 1.78-1.66(m, 1H), 1.59(s, 9H)
실시예 113: (R)-1-(3-((3- 클로로 -6-((1-이소부틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00120
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-이소부틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.7 mg(수율 20.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.10-7.95(m, 1H), 7.72-7.65(m, 1H), 6.88-6.50(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.70-3.35(m, 6H), 2.28-2.10(m, 2H), 2.08-1.98(m, 1H), 1.97-1.80(m, 2H), 1.78-1.66(m, 1H), 0.92-0.85(m, 6H)
실시예 114: (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00121
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.1 mg(수율 41.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.22-8.10(m, 1H), 7.80-7.70(m, 1H), 6.88-6.50(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.82-5.50(m, 1H), 4.90-4.85(m, 2H), 4.45-3.30(m, 4H), 2.28-2.15(m, 1H), 2.08-1.99(m, 1H), 1.97-1.80(m, 2H), 1.78-1.65(m, 1H)
실시예 115: (R)-1-(3-((3- 클로로 -6-((1-프로필-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00122
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.8 mg(수율 43.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.10-7.95(m, 1H), 7.70-7.60(m, 1H), 6.90-6.50(m, 1H), 6.30-6.05(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.42-4.20(m, 1H), 4.10-4.00(m, 2H), 3.95-3.60(m, 2H), 3.50-3.30(m, 1H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.08-1.80(m, 4H), 1.77-1.50(m, 2H), 0.96-0.81(m, 3H)
실시예 116: (R)-1-(3-((3- 클로로 -6-( 이소옥사졸 -4- 일아미노 )-1H- 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00123
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 이소옥사졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.8 mg(수율 48.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.20-9.10(m, 1H), 8.56(s, 1H), 6.90-6.53(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.70-3.62(m, 5H), 2.00-1.80(m, 1H), 1.79-1.65(m, 2H), 1.63-1.55(m, 1H)
실시예 117: (R)-1-(3-(3-클로로-6-(5-메틸이소옥사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00124
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 5-메틸이소옥사졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.2 mg(수율 20.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.70-8.66(m, 1H), 6.84-6.61(m, 1H), 6.26-6.11(m, 1H), 5.79-5.59(m, 1H), 4.32-4.28(m, 1H), 3.96-3.84(m, 2H), 3.63-3.43(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.65-1.63(m, 1H)
실시예 118: (R)-1-(3-((3- 클로로 -6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피 라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00125
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.5 mg(수율 44.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.57-7.55(m, 1H), 6.83-6.67(m, 1H), 6.24-6.13(m, 1H), 5.77-5.64(m, 1H), 4.74-4.52(m, 2H), 4.11-4.09(m, 3H), 3.24(s, 3H), 3.10-2.62(m, 2H), 2.00-1.92(m, 3H), 1.63-1.62(m, 1H), 1.43(t, 3H)
실시예 119: (R)-1-(3-((3-클로로-6-(이소옥사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00126
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 이소옥사졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.7 mg(수율 43.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.03(s, 1H), 8.51(s, 1H), 6.84-6.72(m, 1H), 6.24-6.16(m, 1H), 5.78-5.67(m, 1H), 4.82-4.56(m, 2H), 4.21-4.13(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.11-2.99(m, 1H), 2.05-1.94(m, 3H), 1.61-1.60(m, 2H)
실시예 120: 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00127
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민를, 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.1 mg(수율 33.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.11(s, 1H), 7.67(s, 1H), 6.86-6.42(m, 1H), 6.20-6.02(m, 1H), 5.77-5.42(m, 1H), 4.66-4.38(m, 2H), 4.21-4.11(m, 1H), 3.39-3.35(m, 1H), 3.12-2.85(m, 1H), 2.19-2.14(m, 2H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H)
실시예 121: 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00128
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-프로필-1H-피라졸-4-아민을, 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.1 mg(수율 32.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.95(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.86-6.42(m, 1H), 6.19-6.01(m, 1H), 5.77-5.42(m, 1H), 4.68-4.12(m, 3H), 4.08-4.05(m, 2H), 3.40-3.36(m, 1H), 3.12-2.84(m, 1H), 2.20-2.17(m, 1H), 1.87-1.83(m, 2H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H), 0.95-0.89(m, 3H)
실시예 122: 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00129
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-아민을, 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.4 mg(수율 25.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.02(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.87-6.43(m, 1H), 6.20-6.02(m, 1H), 5.77-5.42(m, 1H), 4.71-4.20(m, 5H), 3,39-3.35(m, 1H), 3.15-3.00(m, 3H), 2.90-2.85(m, 1H), 2.78-2.63(m, 4H), 2.20-2.17(m, 1H), 1.78-1.75(m, 1H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.45-1.41(m, 1H), 1.13-1.10(m, 4H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H)
실시예 123: 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00130
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을, 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 12.4 mg(수율 48.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.00(s, 1H), 7.63(s, 1H), 6.87-6.44(m, 1H), 6.21-6.02(m, 1H), 5.76-5.42(m, 1H), 4.70-4.24(m, 5H), 3.69-3.63(m, 4H), 3.40-3.38(m, 1H), 3.12-2.85(m, 1H), 2.81-2.75(m, 2H), 2.50-2.45(m, 4H), 2.19-2.17(m, 1H), 2.03-2.02(m, 1H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.44-1.40(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H)
실시예 124: 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00131
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-이소부틸-1H-피라졸-4-아민을, 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.3 mg(수율 36.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.87-6.43(m, 1H), 6.20-6.02(m, 1H), 5.78-5.42(m, 1H), 4.69-4.11(m, 3H), 3.90-3.89(d, J = 5 Hz, 2H), 3.40-3.35(m, 1H), 3.14-2.83(m, 1H), 2.18-2.11(m, 2H), 1.75-1.73(m, 1H), 1.48-1.41(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H), 0.94-0.93(d, J = 5 Hz, 6H)
실시예 125: 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00132
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-아민을, 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.8 mg(수율 37.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.99(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 6.88-6.80(m, 3H), 6.87-6.43(m, 1H), 6.19-6.00(m, 1H), 5.75-5.38(m, 1H), 5.27(s, 2H), 4.71-4.11(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.32-3.30(m, 1H), 3.14-2.83(m, 1H), 2.18-2.06(m, 1H), 1.75-1.72(m, 1H), 1.60-1.58(m, 1H), 1.02-1.01(d, J = 5 Hz, 3H)
실시예 126: 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-아크릴로일-4-메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00133
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴을, 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 4.1 mg(수율 18.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.12(s, 1H), 7.69(s, 1H), 6.87-6.42(m, 1H), 6.18-6.01(m, 1H), 5.77-5.41(m, 1H), 5.28(s, 2H), 4.76-4.10(m, 3H), 3.41-3.37(m, 1H), 3.15-2.84(m, 1H), 2.20-2.19(m, 1H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.50-1.41(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H)
실시예 127: 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00134
상기 실시예 42에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-아민을, 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.2 mg(수율 45.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.40(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.40(t, J = 60 Hz, 1H), 6.87-6.41(m, 1H), 6.19-6.00(m, 1H), 5.76-5.41(m, 1H), 4.75-4.11(m, 3H), 3.41-3.37(m, 1H), 3.13-2.82(m, 1H), 2.20-2.19(m, 1H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.47-1.40(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H)
실시예 128: 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00135
상기 실시예 42에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.0 mg(수율 38.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.87-6.41(m, 1H), 6.19-6.00(m, 1H), 5.77-5.40(m, 1H), 4.69-4.38(m, 3H), 3.85(s, 3H), 3.40-3.37(m, 1H), 3.12-2.83(m, 1H), 2.20-2.17(m, 1H), 2.03-2.02(m, 1H), 1.75-1.73(m, 1H), 1.50-1.40(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H)
실시예 129: (R)-1-(3-((6-((1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00136
단계 1) 터트-부틸(R)-3-((6-클로로-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
4,6-디클로로-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘(300.0 mg, 1.3 mmol)를 에탄올(3 mL)에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(333.4 μL, 1.9 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(383.4 mg, 1.9 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 403.2 mg(수율 79.4%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 4.77-4.59(m, 1H), 4.30-4.25(m, 1H), 3.86-3.65(m, 2H), 3.54-3.51(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.05-1.92(m, 2H), 1.75-1.66(m, 2H), 1.43-1.22(m, 9H)
단계 2) (R)-6-클로로-3-(메틸티오)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드의 제조
터트-부틸 (R)-3-((6-클로로-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(403.2 mg, 1.0 mmol)에, 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(2.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 4.60-4.57(m, 1H), 3.64-3.61(m, 1H), 3.44-3.34(m, 1H), 3.16-2.97(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.20-2.07(m, 2H), 1.98-1.80(m, 2H)
단계 3) (R)-1-(3-((6-클로로-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3.4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-6-클로로-3-(메틸티오)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드(339.6 mg, 1.0 mmol)를 테트라히드로퓨란:증류수=3:1의 혼합액(4 mL)에 녹인 후에, -20℃에서 탄산수소나트륨(255.3 mg, 1.1 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일클로라이드(86.4 μL, 1.1 mmol)을 천천히 적가한 후, -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 207.0 mg(수율 58.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 6.83-6.72(m, 1H), 6.22-6.12(m, 1H), 5.78-5.62(m, 1H), 4.79-4.26(m, 1H), 4.10-4.02(m, 1H), 3.80-3.60(m, 3H), 2.57(d, 3H), 2.11-1.93(m, 2H), 1.88-1.72(m, 2H)
단계 4) (R)-1-(3-((6-((1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-1-(3-((6-클로로-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3.4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(30.0 mg, 0.09 mmol)와 1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-아민(9.6 mg, 0.08 mmol)를 2-부탄올(2.0 mL)에 녹였다. 이 반응물에 트리플루오로아세트산(5.2 μL, 0.07 mmol)를 가한 후, 120℃에서 3시간 동안 반응한 후, 용매를 농축하였다. 이 반응물을 메탄올에 녹여있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 16.9 mg(수율 58.9%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.00(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.86-6.52(m, 1H), 6.25-6.05(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 4.20-4.11(m, 1H), 3.90-3.74(m, 2H), 3.65-3.58(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.08-2.05(m, 1H), 1.93-1.85(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.07-1.00(m, 4H)
실시예 130: (R)-1-(3-((6-( 이소옥사졸 -4- 일아미노 )-3-( 메틸티오 )-1H- 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00137
상기 실시예 129에서 1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 이소옥사졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 129과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.8 mg(수율 48.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.10-9.00(m, 1H), 8.52-8.45(m, 1H), 6.90-6.50(m, 1H), 6.30-6.02(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 4.20-3.40(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.10-1.98(m, 1H), 1.97-1.60(m, 3H)
실시예 131: (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-3-( 메틸티오 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00138
상기 실시예 129에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를, 1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-에틸-1H-피라졸l-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 129과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.4 mg(수율 28.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.98-7.90(m, 1H), 7.60-7.50(m, 1H), 6.85-6.57(m, 1H), 6.22-6.05(m, 1H), 5.77-5.55(m, 1H), 4.70-4.40(m, 2H), 4.20-4.05(m, 3H), 3.40-2.60(m, 5H), 2.54(s, 3H), 2.10-1.85(m, 3H), 1.70-1.50(m, 1H), 1.45-1.35(m, 3H)
실시예 132: 1-((3R,4R)-3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00139
상기 실시예 129에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를, 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 129과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.1 mg(수율 45.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.15-7.90(m, 1H), 7.62-7.55(m, 1H), 6.90-6.38(m, 1H), 6.20-5.90(m, 1H), 5.80-5.30(m, 1H), 4.80-4.35(m, 3H), 4.20-4.07(m, 2H), 3.40-3.20(m, 1H), 3.10-2.70(m, 1H), 2.54-2.40(m, 3H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.80-1.70(m, 1H), 1.50-1.38(m, 4H), 1.10-0.98(m, 3H)
실시예 133: 1-((3R,4R)-3-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00140
상기 실시예 129에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를, 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 129과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.2 mg(수율 21.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.10-8.00(m, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 6.90-6.35(m, 1H), 6.30-5.90(m, 2H), 5.80-5.30(m, 1H), 4.75-4.35(m, 5H), 4.20-3.30(m, 1H), 3.10-2.80(m, 1H), 2.50-2.40(m, 3H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.10-1.00(m, 3H)
실시예 134: 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-아크릴로일-4-메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00141
상기 실시예 129에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를, 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 129과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.3 mg(수율 45.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.20-8.10(m, 1H), 7.72-7.62(m, 1H), 6.90-6.35(m, 1H), 6.20-5.90(m, 1H), 5.80-5.35(m, 1H), 5.28(s, 2H), 4.80-4.35(m, 3H), 4.20-3.30(m, 1H), 3.13-2.75(m, 1H), 2.50-2.40(m, 3H), 2.25-2.18(m, 1H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.20-1.10(m, 3H)
실시예 135: 1-((3R,4R)-3-((6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00142
상기 실시예 129에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 129과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.2 mg(수율 21.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.10-7.90(m, 1H), 7.60-7.50(m, 1H), 6.90-6.35(m, 1H), 6.20-5.95(m, 1H), 5.80-5.35(m, 1H), 4.80-4.10(m, 3H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.40-2.75(m, 2H), 2.50-2.40(m, 3H), 2.25-2.18(m, 1H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.10-1.00(m, 7H)
실시예 136: 3-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-옥소프로펜니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00143
단계 1) 2,4,5-트리클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5.0 g, 26.6 mmol), 및 N-클로로숙신이미드(5.3 g, 39.9 mmol)를 디메틸포름아미드(50.0 mL)로 녹인 뒤 실온에서 24 시간 동안 교반시킨 후 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 5.5 g(수율 93.4%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.54(s, 1H)
단계 2) 터트-부틸 (R)-3-((2,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,4,5-트리클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.2 g, 9.9 mmol)를 디메틸포름아미드에 녹인 후 소디움 하이드라이드(262.0 mg, 10.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 다음, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(1.7 mL, 9.89 mmol)를 적가하고 실온에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 그 후 유기층을 분리하여 황산소디움으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 그 이후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.0 g(수율 58.3%)를 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.74(s, 1H), 5.60-5.59(m, 2H), 3.59-3.58(m, 2H), 0.91-0.89(m, 2H), 0.01(m, 9H)
단계 3) (R)-터트-부틸 3-((2,5-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (R)-3-((2,5-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 5.7 mmol), (R)-터트-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 3.97 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(1.5 mL, 5.96 mmol)를 에탄올(30.0 mL)로 녹인 후 105℃에서 7시간 동안 교반하였다. 그 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.2 g(수율 74.4%)를 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.24(s, 1H), 5.48-5.43(m, 2H), 4.30-4.10(m, 1H), 3.80-3.50(m, 5H), 2.08-1.90(m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.69-1.60(m, 1H), 1.57-1.01(m, 10H), 0.90-0.81(m, 2H), 0.01(m, 9H)
단계 4) 터트-부틸 (R)-3-((5-클로로-2-((3-메틸이소사이아졸-5-일)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
(R)-터트-부틸 3-((2,5-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(200.0 mg, 0.39 mmol), 3-메틸이소사이아졸-5-아민(39.8 mg, 0.35 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(18.0 mg, 0.002 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐(18.5 mg, 0.39 eq), 포타슘 카보네이트(118.0 mg, 0.86 eq)를 t-부탄올로 녹인 뒤 실온에서 45분 동안 교반한 후 105℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응액을 메탄올로 녹여주면서 셀라이트로 여과한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 120.0 mg(수율 52.0%)를 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.00(s, 1H), 6.56(s, 1H), 6.52-6.48(m, 2H), 4.55-4.20(m, 1H), 4.08-3.85(m, 1H), 3.70-3.50(m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.98-1.55 (m, 3H), 1.50-1.10 (m, 9H), 0.91-0.83(m, 2H), 0.01(m, 9H)
단계 5) (R)-5-클로로-N2-(3-메틸이소사이아졸-5-일)-N4-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
터트-부틸 (R)-3-((5-클로로-2-((3-메틸메틸이소사이아졸-5-일)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(567.0 mg, 1.76 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후 트리플루오로 아세트산(1.5 mL)를 적가하고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 상에서 출발물질이 사라짐을 확인한 후, 소디움 바이카보네이트로 중화하고, 에틸 아세테이트와 H2O를 이용하여 추출하였다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조한 후 감압농축 하여 표제 화합물 100.0 mg(수율 29.0%)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.05-6.92(m, 1H), 6.60-6.50(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.33-3.25(m, 1H), 2.98-2.90(m, 1H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.90-1.72(m, 2H), 1.71-1.54(m, 2H)
단계 6) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((3-메틸이소사이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-5-클로로-N2-(3-메틸이소사이아졸-5-일)-N4-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(40.0 mg, 0.11 mmol)를 테트라하이드로퓨란:H2O=20:3의 혼합액(3.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 소디움 바이카보네이트(27.7 mg, 0.33 eq)을 가한 후, 15분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일 클로라이드(8.9 μL, 0.11 eq)을 가한 후, 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 소디움 설페이트로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 4.2 mg(수율 9.2%)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 6.88-6.50(m, 3H), 6.35-6.02(m, 1H), 5.80-5.45(m, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 3.90-3.75(m, 2H), 3.65-3.50(m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.99-1.60(m, 4H)
실시예 137: (R)-1-(3-((5- 클로로 -2-(피리딘-3- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00144
상기 실시예 136에서 3-메틸이소사이아졸-5-아민 대신 피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 136과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 33.1 mg(수율 23.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.95-8.88(m, 1H), 8.35-8.23(m, 1H), 8.10-8.00(m, 1H), 7.38-7.27(m, 1H), 7.02-6.50(m, 2H), 6.30-6.00(m, 1H), 5.80-5.40(m, 1H), 4.70-4.55(m, 1H), 4.40-4.27(m, 1H), 3.90-3.40(m, 3H), 2.15-1.55(m, 4H)
실시예 138: 3-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-옥소프로펜니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00145
단계 1) 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(5.0 g, 26.5 mmol), N-클로로숙신이미드(5.3 g, 39.7 mmol)를 디메틸포름아미드(50.0 mL)로 녹인 뒤 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 3.3 g(수율 56.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.07(s, 1H), 7.94(s, 1H)
단계 2) 터트-부틸 (3S,4R)-3-((3,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(350.0 mg, 1.5 mmol)를 에탄올(50 mL)에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(391.8 μL, 2.3 mmol)과 터트-부틸 (3S, 4R)-3-아미노-4-플로오로피페리딘-1-카르복실레이트(490.9 mg, 2.3 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 350.0 mg(수율 57.7%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 5.10-5.00(m, 1H), 4.58-4.50(m, 1H), 3.85-3.80(m, 1H), 3.26-3.16(m, 3H), 2.10-1.89(m, 2H), 1.46(s, 9H)
단계 3) (3S,4R)-3-(3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3S,4R)-3-((3,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(150.0 mg, 0.4 mmol)와 1-에틸-1H-피라졸-4-아민(31.6 mg, 0.3 mmol)을 2-부탄올(3.0 mL)에 녹였다. 이 반응물에 트리플루오로아세트산(26.2 μL, 0.3 mmol)를 가한 후, 120℃에서 5시간 동안 반응시킨 후, 용매를 농축하였다. 이 반응물을 메탄올에 녹여있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 49.8 mg(수율 36.8%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H) 7.56(s, 1H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.55-4.35(m, 1H), 4.16-4.09(m, 2H), 3.90-3.50(m, 2H), 3.16-2.95(m, 1H), 2.20-1.85(m, 3H), 1.46-1.22(m, 12H)
단계 4) 3-클로로-N6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N4-((3S,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 하이드로 클로라이드의 제조
(3S,4R)-3-(3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(45.0 mg, 0.09 mmol)에 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(2.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H) 7.56(s, 1H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.55-4.35(m, 1H), 4.16-4.09(m, 2H), 3.90-3.50(m, 2H), 3.16-2.95(m, 1H), 2.20-1.85(m, 3H), 1.46-1.39(m, 3H)
단계 5) 3-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-옥소프로펜니트릴의 제조
2-시아노아세틱에시드(20.9 mg, 0.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL)에 녹인 후에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리이늄 3-옥시드헥사플루오로포스페이트(93.5 mg, 0.3 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(51.6 μL, 0.6 mmol)과 3-클로로-N6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N4-((3S,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 하이드로 클로라이드(85.3 mg, 0.2 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 60.0 mg(수율 65.5%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.95(s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.07-5.05(m, 1H), 4.49-4.37(m, 1H), 4.17-4.13(m, 2H), 3.59-3.40(m, 2H), 3.16-2.94(m, 1H), 2.80(s, 2H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.46-1.43(m, 3H)
실시예 139: (R)-3-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00146
상기 실시예 138에서 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.9 mg(수율 35.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.50-4.00 (m, 3H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.72-7.60 (m, 3H)
실시예 140: ( R,E )-1-(3-((5- 클로로 -2-((4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00147
상기 실시예 138에서 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을, 2-시아노아세트산 대신 (E)-부트-2-에노익 에시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.6 mg(수율 45.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.65-7.50(m, 2H), 6.90-6.80(m, 2H), 6.78-6.70(m, 1H), 6.65-6.45(m, 1H), 6.20-6.10(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.85-3.40(m, 3H), 3.20-3.05(m, 4H), 2.70-2.55(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.10-1.50(m, 8H)
실시예 141: 1-((R)-3-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로프-2-인-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00148
상기 실시예 138에서 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을, 2-시아노아세트산 대신 3-사이클로프로필프로피올릭 에시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.8 mg(수율 29.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.60-7.50(m, 2H), 7.00-6.90(m, 2H), 6.80-6.70(m, 1H), 4.40-4.20(m, 2H), 4.10-3.80(m, 2H), 3.60-3.35(m, 1H), 3.20-3.10(m, 4H), 2.70-2.60(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.10-1.50(m, 4H), 1.15-0.40(m, 5H)
실시예 142: 1 -((R)-3-((5- 클로로 -2-((4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)펜트-2-인-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00149
상기 실시예 138에서 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을, 2-시아노아세트산 대신 펜트-2-이노익 에시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.5 mg(수율 28.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.60-7.50(m, 2H), 6.97-6.90(m, 2H), 6.80-6.70(m, 1H), 4.40-3.80(m, 4H), 3.60-3.40(m, 1H), 3.20-3.10(m, 4H), 2.70-2.60(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.12-1.45(m, 6H), 1.25-0.80(m, 3H)
실시예 143: 1 -((R)-3-((5- 클로로 -2-((4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00150
상기 실시예 138에서 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을, 2-시아노아세트산 대신 부트-2-이노익 에시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.2 mg(수율 24.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.60-7.50(m, 2H), 7.00-6.90(m, 2H), 6.78-6.70(m, 1H), 4.40-3.70(m, 4H), 3.60-3.40(m, 1H), 3.20-3.10(m, 4H), 2.70-2.60(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.15-1.55(m, 7H)
실시예 144: (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00151
상기 실시예 30에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.3 mg(수율 24.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.20-8.01 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.28-6.07 (m, 1H), 5.80-5.51 (m, 1H), 4.27-4.02 (m, 4H), 3.50-3.16 (m, 1H), 2.67-2.15 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.79-1.72 (m,1 H), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H)
실시예 145: 1 -(( 3R,4R )-3-((6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피라졸 로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00152
상기 실시예 30에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.9 mg(수율 21.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99(m, 2H), 7.61-7.60(m, 1H), 6.85-6.58(m, 1H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.79-5.54(m, 1H), 4.25-4.20(m, 3H), 4.08-4.05(m, 2H), 3.27-3.17(m, 1H), 3.06-2.99(m, 2H), 2.72-2.66(m, 4H), 2.20-2.15(m, 2H), 2.03-1.95(m, 1H), 1.80-1.66(m,2H), 1.10(t, 6H)
실시예 146: (R)-1-(3-((6-( 이소옥사졸 -4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리 미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00153
상기 실시예 30에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 이소옥사졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 30과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.1 mg(수율 39.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.07(s, 1H), 8.51-8.50(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 6.85-6.55(m, 1H), 6.27-6.09(m, 1H), 5.79-5.56(m, 1H), 4.27-4.04(m, 3H), 3.48-3.20(m, 2H), 2.20-2.16(m, 2H), 1.80-1.61(m, 2H)
실시예 147: (R)-1-(3-((3- 클로로 -6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H- 피 라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00154
단계 1) 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2.5 g, 13.3 mmol), 및 N-클로로숙신이미드(2.7 g, 19.9 mmol)를 디메틸포름아미드(30.0 mL)로 녹인 뒤 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.6 g(수율 56.0%)를 수득하였다.
단계 2) 3,4,6-트리클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.3 g, 5.8 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL)에 녹인 후, 소디움 하이드라이드(207.1 mg, 8.6 eq)를 넣고 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(840.0 μL, 5.8 mmol)을 가한 후, 3시간 동안 실온에서 반응시킨 다음, 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 표제 화합물 1.6 g(수율: 81.0 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.69(s, 2H), 3.66(t, 2H), 0.92(t, 2H), -0.05(s, 9H)
단계 3) 터트-부틸 (R)-3-((3,6-디클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (R)-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(800.0 mg, 2.26 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10.0 mL)에 녹인 후 ice bath를 이용하여 0℃로 냉각 한 후 이 반응물에 소디움 하이드라이드(303.2 mg, 4.52 mmol)를 넣고 30분 동안 교반하였다. 이후 3,4,6-트리클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.3 g, 2.0 eq)을 가한 후 2시간 동안 교반한 후, 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 1.3 g(수율: 67.7 %)를 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.64(s, 2H), 5.47-5.35(m, 1H), 4.02-4.00(m, 1H), 3.77-3.74(m, 2H), 3.64(t, 2H), 3.51-3.40(m, 1H), 3.21(s, 1H), 2.02-1.98(m, 2H), 1.61(s, 1H), 1.44-1.21(m, 10H), 0.92(t, 2H), -0.05(s, 9H)
단계 4) 터트-부틸 (R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (R)-3-((3,6-디클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(250.0 mg, 0.48 mmol)를 터트-부탄올(3.0 mL)에 녹인 후 1-에틸-1H-피라졸-4-아민(64.0 mg, 0.53 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(44.9 mg, 0.024 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(23.8 mg, 0.048 mmol), 포타슘 카보네이트(135.4 mg, 0.96 mmol)을 가한 후, 110℃에서 12시간 동안 반응시킨 다음, 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 182.0 mg(수율: 62.5 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.54(s, 1H), 7.30-7.06(m, 1H), 5.54(s, 1H), 5.21(s, 1H), 4.17-4.12(m, 2H), 3.98-3.68(m 2H), 3.64(t, 2H), 3.46-3.45(m, 1H), 3.21-3.20(m, 1H), 2.12-1.96(m, 3H), 1.60-1.22(m, 13H), 0.92(t, 2H), -0.05(s, 9H)
단계 5) 터트-부틸 (R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(182.0 mg, 0.30 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2.0 mL)에 녹인 후 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.0 mL, excess)를 넣은 후 20시간 동안 교반하였다. 그 후 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 126.0 mg(수율: 87.5 %)를 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.29-7.05(m, 1H), 5.19(s, 1H), 3.95-3.65(m 2H), 3.64(t, 2H), 3.46-3.45(m, 1H), 3.23-3.20(m, 1H), 2.10-1.94(m, 3H), 1.59-1.20(m, 13H)
단계 6) (R)-3-클로로-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 하이드로클로라이드의 제조
터트-부틸 (R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(126.0 mg, 0.27 mmol)을 1,4-다이옥산(0.5 mL)에 녹인 후 4N HCl in 다이옥산(3.0 mL, excess)을 가하였다. 이후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축한 후 표제 화합물 98.1 mg(수율 100 %)를 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.25-7.06(m, 1H), 5.24(s, 1H), 3.94-3.64(m, 5H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.25-3.20(m, 1H), 2.12-1.96(m, 3H), 1.60-1.22(m, 4H)
단계 7) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-3-클로로-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4-(피페리진-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 하이드로클로라이드(30.0 mg, 0.07 mmol)를 THF:H2O=3:1(1.0/0.3 mL)에 녹인 후에, -20℃에서 소디움 바이카보네이트(20.7 mg, 0.22 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일 클로라이드(8.0 μL, 0.8 mmol)을 가한 후, -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 4.9 mg(수율: 15.3 %)를 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.05(s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.85-6.55(m, 1H), 6.17-6.04(m, 1H), 6.01-5.72(m, 1H), 5.61-5.44(m, 2H), 4.30-4.28(m, 1H), 4.17-4.13(m,2H), 3.75-3.68(m, 2H), 2.09-2.01(m, 3H), 1.67-1.65(m, 1H), 1.47-1.44(m, 3H)
실시예 148: (R)-4-((1- 아크릴로일피페리딘 -3-일) 옥시 )-2-((1- 사이클로프로 필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00155
상기 실시예 147에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을, 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 147과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.8 mg(수율 37.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.02-8.01(m, 1H), 7.58-7.55(m, 1H), 6.80-6.40(m, 1H), 6.13-5.92(m, 1H), 5.72-5.36(m, 2H), 4.70-4.10(m, 2H), 3.73-3.57(m, 3H), 2.13-2.07(m, 3H), 1.66-1.65(m, 1H), 1.09-1.01(m, 4H)
실시예 149: (R)-4-((1- 아크릴로일피페리딘 -3-일) 옥시 )-2-((1-(2,2- 디플루오 로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00156
상기 실시예 147에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을, 단계 2에서 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 147과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.0 mg(수율 40.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.06(s, 1H), 7.67-7.58(m, 2H), 6.80-6.39(m, 1H), 6.14-6.11(m, 1H), 5.94-5.40(m, 1H), 5.37-5.35(m, 1H), 4.53-4.47(m, 2H), 4.23-4.17(m, 1H), 3.78-3.55(m, 2H), 3.30-3.23(m,2H), 2.11-2.00(m, 3H), 1.65-1.64(m, 1H)
실시예 150: (R)-4-((1- 아크릴로일피페리딘 -3-일) 옥시 )-2-((1-에틸-1H- 피라 졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00157
상기 실시예 147에서 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 147과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.3 mg(수율 21.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.98(s, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 6.81-6.41(m, 1H), 6.13-5.92(m, 1H), 5.72-5.39(m, 2H), 4.25-4.09(m, 4H), 3.85-3.55(m, 3H), 2.20-2.00(m, 3H), 1.66-1.65(m, 1H), 1.46-1.44(m, 3H)
실시예 151: (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H- 피롤로[2,3- d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00158
상기 실시예 147의 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 147과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.9 mg(수율 30.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.98-7.96(m, 1H), 7.57-7.55(m, 1H), 6.84-6.50(m, 2H), 6.25-6.05(m, 2H), 5.70-5.47(m, 2H), 4.16-4.12(m, 4H), 3.77-3.59(m ,2H), 2.03-1.92(m, 3H), 1.66-1.64(m, 1H), 1.47-1.44(m,3H)
실시예 152: (R)-1-(3-((2-((4- 몰폴리노페닐 )아미노)-7H- 피롤로[2,3-d]피리 미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00159
상기 실시예 147의 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 4-몰폴리노아닐린, 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 147과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.2 mg(수율 32.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.57-7.55(m, 2H), 6.93-6.91(m, 2H), 6.84-6.83(m, 1H), 6.26-6.03(m, 2H), 6.00-5.75(m, 1H), 5.61-5.44(m, 1H), 5.35-5.34(m, 1H), 4.08-4.05(m, 2H), 3.83-3.81(m, 4H), 3.75-3.72(m, 2H), 3.05-3.04(m, 4H), 2.07-1.94(m, 3H), 1.70-1.60(m, 1H)
실시예 153: (R)-1-(3-((3- 클로로 -6-((1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00160
상기 실시예 147의 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 147과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.5 mg(수율 35.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.01(s, 1H), 7.58-7.57(m, 1H), 7.80-7.50(m, 1H), 6.17-6.01(m, 2H), 5.74-5.58(m, 1H), 4.32-4.29(m, 2H), 3.69-3.58(m, 3H), 2.07-1.99(m, 3H), 1.66-1.64(m, 1H), 1.09-1.00(m, 4H)
실시예 154: (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00161
단계 1) (R)-3-클로로-N-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-(피페리진-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 하이드로클로라이드의 제조
상시 실시예 147의 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상시 실시예 147의 1~6 단계의 동일한 공정을 수행하여, 표제 화합물 102.5 mg (수율 45.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 7.88(s, 1H), 5.61(s, 1H), 3.73-3.71(m, 2H), 3.68-3.58(m, 1H), 3.52-3.49(m, 2H), 3.24-3.18(m, 1H), 2.26-2.19(m, 1H), 1.96-1.93(m, 1H), 1.19-1.13(m, 4H)
단계 2) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-3-클로로-N-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-(피페리진-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 하이드로클로라이드(85.3 mg, 0.24 mmol), 2-시아노아세틱에시드(20.0 mg, 0.24 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL)에 녹인 후에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리이늄 3-옥시드헥사플루오로포스페이트(112.2 mg, 0.36 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 72.0 mg(수율 65.5 %)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.21(s, 1H), 7.84(s, 1H), 5.60(s, 1H), 3.73-3.71(m, 2H), 3.68-3.58(m, 1H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.31(s, 2H), 3.23-3.15(m, 1H), 2.24-2.18(m, 1H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.15-1.10(m 4H)
단계 3) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴의 제조
(R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(50.0 mg, 0.12 mmol)을 메탄올에 녹인 후에, 피페리딘(23.0 μL, 0.23 mmol)과 사이클로프로판카르발데하이드(13.2 μL, 0.18 mmol)을 넣었다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 9.6 mg(수율 33.2 %)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.07(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.27-6.24(m, 1H), 5.48(s, 1H), 4.57(s, 2H), 3.61-3.51(m, 2H), 2.12-2.01(m, 3H), 1.76-1.70(m, 3H), 1.13-1.03(m, 6H), 0.99-0.89(m, 3H)
실시예 155: (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00162
상기 실시예 154의 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 154과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.2 mg(수율 46.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.03(s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.27-6.25(m, 1H), 5.49(s, 1H), 4.63-4.41(m, 2H), 3.65-3.45(m, 2H), 2.13-2.03(m, 4H), 1.69-1.59 (m, 3H), 1.32(s, 3H), 1.13-0.89(m, 4H)
실시예 156: ( R,E )-4-((1-(2- 시아노 -4- 메틸펜트 -2- 에노일 )피페리딘-3-일) 옥 시)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00163
상기 실시예 154의 (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴 대신에 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리진-3-일)옥시)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴을, 사이클로프로판카르발데하이드 대신에 이소부티르알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 154와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5 mg(수율 15.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.62-7.61(m, 2H), 6.92-6.52(m, 1H), 5.51(s, 1H), 4.50-3.90(m, 4H), 3.63-3.54(m, 1H), 3.02-2.81(m 1H), 2.55-2.03(m, 4H), 1.72-1.71(m, 1H), 1.45(t, 3H), 1.16-1.15(m, 3H), 0.89-0.88(m, 3H)
실시예 157: (R,E)-4-((1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00164
상기 실시예 154의 ((R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴 대신에 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리진-3-일)옥시)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 154와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.3 mg(수율 16.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.98(s, 1H), 7.60-7.59(m, 2H), 6.69-6.22(m, 1H), 5.49-5.45(m, 1H), 4.56-4.44(m, 1H), 4.37-4.00(m, 3H), 3.51-3.00(m, 2H), 2.15-2.13(m, 3H), 1.33-1.32(m, 1H), 1.50-1.54(m, 3H), 1.01-0.89(m, 5H)
실시예 158: ((R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00165
상기 실시예 154의 사이클로프로판카르발데하이드 대신에 이소부티르알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 154과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.8 mg(수율 47.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.07(s, 1H), 7.58-7.57(m, 1H), 6.80-6.60(m, 1H), 5.54(s, 1H), 4.38-3.90(m, 2H), 3.61-3.45(m, 3H), 3.02-2.60(m, 1H), 2.13-2.03(m, 3H), 1.73-1.72(m, 1H), 1.15-1.13(m, 4H), 1.07-1.04(m, 6H)
실시예 159: (1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00166
단계 1) 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.0 g, 5.3 mmol), N-클로로석신이미드(1.0 g, 7.9 mmol)를 디메틸포름아미드(15.0 mL)로 녹인 뒤 상온에서 8시간 동안 교반한 후 정제수를 결정이 잡힐 때까지 가한 후 10분 동안 교반하였다. 그 이후 다량의 결정이 보일 때까지 정제수를 가한 후 정제수로 씻어주면서 여과하였다. 걸러진 고체를 과량의 에틸 아세테이트와 디클로로메탄으로 녹인 후 소디움 설페이트로 처리하고 에틸 아세테이트로 씻어주면서 여과한 후 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물 1.1 g(수율 93.4%)을 얻었다.
단계 2) N-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리진-3-일)-3,6-디클로로-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
(3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 디하이드로클로라이드(195.5 mg, 0.6 mmol)을 에탄올(5.0 ml)에 녹인 후에, 디이소프로필에틸아민(350.8 μL, 2.0 mmol)을 적가하고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(50.0 mg, 0.4 mmol)을 넣고 100℃로 온도를 올리고 2시간 더 교반하였다. 그 이후에 용액을 감압여과 시킨 후 얻어진 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 45.1 mg(수율 24.9%)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.32-7.21(m, 5H), 5.11-5.07(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.52-3.48(m, 2H), 2.98-2.70(m, 2H), 2.62-2.59(m, 1H), 2.25-2.14(m, 2H), 1.73-1.72(m, 2H), 0.95-0.94(d, J = 5 Hz, 3H)
단계 3) N4-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리진-3-일)-3-클로로-N6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민의 제조
N-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리진-3-일)-3,6-디클로로-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(54.5 mg, 0.1 mmol)과 1-에틸-1H-피라졸-4-아민(11.5 mg, 0.1 mmol)을 2-부탄올(2.0 mL)에 녹였다. 이 반응물에 트리플루오로 아세트산(9.5 μL, 0.1 mmol)를 가하고 190℃에서 15시간 동안 반응한 후, 반응물을 농축하였다. 이 반응물을 메탄올에 녹여 있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 10.4 mg(수율 16.1%)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.35-7.21(m, 5H), 5.04-5.01(m, 1H), 4.16-4.11(m, 2H), 3.63(s, 3H), 3.54-3.50(m, 2H), 3.01-2.77(m, 2H), 2.68-2.59(m, 1H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.76-1.74(m, 2H), 1.47-1.42(m, 3H), 0.95-0.94(d, J = 5 Hz, 3H)
단계 4) 3-클로로-N6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N4-메틸-N4-((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민의 제조
N4-((3R,4R)-1-벤질-4-메틸피페리진-3-일)-3-클로로-N6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(10.4 mg, 0.02 mmol)을 메탄올(1.0 mL)에 녹인 후, Pd/C(3.0 mg)을 넣고 H2 gas을 가하였다. 반응물을 상온에서 3시간 교반한 후 셀라이트로 여과한 후, 여액을 농축하여 표제 화합물 9.0 mg(수율 100%)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.57(s, 1H), 5.04-5.01(m, 1H), 4.49-4.41(m, 2H), 3.54(s, 3H), 3.12-2.72(m, 2H), 2.68-2.59(m, 1H), 2.20-2.01(m, 2H), 1.60-1.58(m, 2H), 1.48-1.43(m, 3H), 0.90-0.89 (d, J = 5 Hz, 3H)
단계 5) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-N6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N4-메틸-N4-((3R,4R)-4-메틸피페리진-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(9.0 mg, 0.02 mmol) 을 테트라하이드로퓨란:H2O=3:1의 혼합액(1.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 소디움 바이카보네이트(5.8 mg, 0.07 mmol)를 가한 후, 10분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일 클로라이드(1.9 μL, 0.02 mmol)을 가한 후, 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 소디움 설페이트로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 4.7 mg(수율 45.9%)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.88-6.78(m, 1H), 6.24-6.20(m, 1H), 5.78-5.71(m, 1H), 4.99-4.92(m, 1H), 4.24-4.21(m, 1H), 4.16-4.11(m, 2H), 3.92-3.87(m, 1H), 3.60-3.56(m, 1H), 3.37(s, 3H), 2.44-2.42(m, 1H), 2.20-2.19(m, 1H), 1.81-1.78(m, 2H), 1.46-1.44(m, 3H), 1.07-1.06(d, J = 5 Hz, 3H)
실시예 160: (E)-2-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00167
단계 1) 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(10.0 g, 53.0 mmol), N-클로로숙신이미드(10.6 g, 79.4 mmol)를 디메틸포름아미드(100.0 mL)로 녹인 뒤 실온에서 24 시간 동안 교반시킨 후 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 6.6 g(수율 56.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.07(s, 1H), 7.94(s, 1H)
단계 2) 터트-부틸 (3S,4R)-3-((3,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(700.0 mg, 3.0 mmol)를 에탄올(100 mL) 에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(783.6 μL, 4.6 mmol)과 터트-부틸 (3S, 4R)-3-아미노-4-플로오로피페리딘-1-카르복실레이트(981.8 mg, 4.6 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 700.0 mg(수율 57.7%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 5.10-5.00(m, 1H), 4.58-4.50(m, 1H), 3.85-3.80(m, 1H), 3.26-3.16(m, 3H), 2.10-1.89(m, 2H), 1.46(s, 9H)
단계 3) (3S,4R)-3-(3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3S,4R)-3-((3,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(300.0 mg, 0.8 mmol)와 1-에틸-1H-피라졸-4-아민(63.2 mg, 0.6 mmol)를 2-부탄올(6.0 mL)에 녹였다. 이 반응물에 트리플루오로아세트산(52.4 μL, 0.6 mmol)를 가한 후, 120℃에서 5시간 동안 반응시킨 후, 용매를 농축하였다. 이 반응물을 메탄올에 녹여있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 99.6 mg(수율 36.8%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H) 7.56(s, 1H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.55-4.35(m, 1H), 4.16-4.09(m, 2H), 3.90-3.50(m, 2H), 3.16-2.95(m, 1H), 2.20-1.85(m, 3H), 1.46-1.22(m, 12H)
단계 4) 3-클로로-N6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N4-((3S,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 하이드로 클로라이드의 제조
(3S,4R)-3-(3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (90.0 mg, 0.18 mmol)에 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(4.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H) 7.56(s, 1H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.55-4.35(m, 1H), 4.16-4.09(m, 2H), 3.90-3.50(m, 2H), 3.16-2.95(m, 1H), 2.20-1.85(m, 3H), 1.46-1.39(m, 3H)
단계 5) 3-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-옥소프로펜니트릴의 제조
2-시아노아세틱에시드(41.8 mg, 0.4 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(4.0 mL)에 녹인 후에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리이늄 3-옥시드헥사플루오로포스페이트(187.0 mg, 0.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(103.2 μL, 1.2 mmol)과 3-클로로-N6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N4-((3S,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 하이드로 클로라이드(170.6 mg, 0.4 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 120.0 mg(수율 65.5%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.95(s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.07-5.05(m, 1H), 4.49-4.37(m, 1H), 4.17-4.13(m, 2H), 3.59-3.40(m, 2H), 3.16-2.94(m, 1H), 2.80(s, 2H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.46-1.43(m, 3H)
단계 6) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 제조
3-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-옥소프로펜니트릴(25.0 mg, 0.06 mmol)을 메탄올에 녹인 후에, 피페리딘(11.1 μL, 0.08 mmol)과 이소뷰틸알데하이드(67.7 mg, 0.08 mmol)을 넣는다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. TLC 상의 윗 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 4.8 mg(수율 17.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.98(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.71(d, 1H), 5.18-5.09(m, 1H), 4.82-4.60(m, 1H), 4.35-4.25(m, 1H) 4.16-4.12(m, 2H), 4.08-3.80(m, 1H), 3.70-3.50(m, 1H), 3.22-3.20(m, 1H), 2.85-2.65(m, 1H), 2.30-2.00(m, 1H), 1.89-1.74(m, 1H), 1.58-1.54(m, 3H), 1.19-1.13(m, 6H)
실시예 161: (E)-2-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-싸이클로프로필아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00168
상기 실시예 160에서 이소부틸알데하이드 대신 싸이클로프로판카바알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.6 mg(수율 12.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.01(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.70-6.55(m, 1H), 4.65-4.58(m, 1H), 4.16-4.11(m, 2H), 3.94-3.90(m, 1H), 3.51-3.44(m, 1H), 2.22-2.00(m, 2H), 1.89-1.58(m, 2H), 1.46-1.43(m, 3H). 1.28-1.18(m, 1H), 0.98-0.90(m, 4H)
실시예 162: (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00169
상기 실시예 160에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.0 mg(수율 28.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.96(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.96-6.65(m, 1H), 3.64-3.60(m, 2H), 3.59-3.48(m, 1H), 2.20(s, 1H), 1.92(s, 1H), 1.91-1.88(m, 2H), 1.71-1.69(m, 2H), 1.606-1.59 (m, 2H), 1.65-1.05(m, 6H), 0.92-0.89(m, 4H)
실시예 163: (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00170
상기 실시예 160의 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를, 이소부티르알데하이드 대신에 피발알데하이드를, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9.7 mg(수율 38.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.98(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.92-6.62(m, 1H), 4.38(s, 1H), 3.61-3.55(m, 2H), 2.15(s, 1H), 2.19-1.99(m, 2H), 1.98-1.94(m, 1H), 1.89-1.82(m, 2H), 1.76-1.68(m, 1H), 1.39-1.31(m, 9H), 1.09-0.99(m, 4H)
실시예 164: (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00171
상기 실시예 160에서 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를, 이소부티르알데하이드 대신 사이클로프로판카르발데하이드를, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.6 mg(수율 47.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.99(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.65-6.34(m, 1H), 4.57(s, 1H), 4.35(s, 1H), 2.07(s, 1H), 2.06-1.99(m, 1H), 1.92-1.88(m, 2H), 1.85-1.83(m, 1H), 1.76(s, 1H), 1.52-1.48(m, 2H), 1.20-1.15(m, 2H), 1.08-1.03(m, 4H), 0.99-0.87(m, 4H)
실시예 165: (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로펜틸아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00172
상기 실시예 160에서 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를, 이소부티르알데하이드 대신 사이클로펜탄카르발데하이드를, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.7 mg(수율 33.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.00-6.65 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.62-3.57 (m, 5H), 2.19-1.88 (m, 5H), 1.74-1.28 (m, 8H), 0.91-0.88 (m, 5H)
실시예 166: (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00173
상기 실시예 160에서 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를, 이소부티르알데하이드 대신 사이클로프로판카르발데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.9 mg(수율 36.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.60-6.30(m, 1H), 4.36-4.35(m, 1H), 4.14-4.13(m, 2H), 3.79-3.47(m, 3H), 2.13-2.02(m, 2H), 1.95-1.89(m, 2H), 1.73-1.72(m, 2H), 1.48-1.40(m, 3H), 1.20-0.80(m, 4H)
실시예 167: (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00174
상기 실시예 160에서 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를, 이소부티르알데하이드 대신 사이클로프로판카르발데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.1 mg(수율 24.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.61-4.55(m, 2H), 4.14-3.98(m, 3H), 3.30-3.26(m, 3H), 2.19-2.03(m, 5H), 1.71-1.60(m, 2H), 1.45(t, 3H), 0.89-0.88(m, 4H)
실시예 168: (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00175
상기 실시예 160에서 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.9 mg(수율 19.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.95(s, 1H), 7.63-7.59(m, 1H), 6.90-6.60(m,1H), 4.58-4.56(m, 2H), 4.15-4.12(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.23-3.20(m, 1H), 2.05-2.01(m, 3H), 1.97-1.94(m, 1H), 1.85-1.60(m, 2H), 1.45(t, 3H), 1.14-1.00(m, 6H)
실시예 169: (E)-2-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00176
상기 실시예 160에서 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트, 이소부티르알데하이드 대신 사이클로프로판카르발데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.1 mg(수율 44.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.96(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.30-6.24(m, 1H), 4.64-4.63(m, 1H), 4.32-4.31(m, 1H), 4.15-4.13(m, 2H), 3.33-3.32(m, 1H), 2.98-2.96(m, 1H), 2.22-2.02(m, 3H), 1.90-1.57(m, 4H), 1.45(t, 3H), 1.08-1.00(m, 6H)
실시예 170: (E)-2-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00177
상기 실시예 160에서 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.7 mg(수율 43.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.60-7.58(m, 1H), 6.70-6.40(m, 1H), 4.44-4.40(m, 2H), 4.15-4.13(m, 2H), 3.46-3.37(m, 1H), 3.09-3.08(m, 1H), 2.56-2.55(m, 1H), 2.23-2.20(m, 1H), 2.19-2.17(m, 1H), 1.89-1.80(m, 1H), 1.70-1.51(m, 2H), 1.45-1.40(m, 3H), 1.08-1.01(m, 5H), 0.91-0.88(m, 3H)
실시예 171: ( R,E )-3- 사이클로프로필 -2-(3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00178
상기 실시예 160에서 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를, 이소부티르알데하이드 대신 사이클로프로판카르발데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.9 mg(수율 40.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.74(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.57-6.14(m, 2H), 4.27-4.24(m, 1H), 4.14-4.11(m, 2H), 4.05-3.59(m, 3H), 2.15-2.10(m, 1H), 2.03-1.98(m, 2H), 1.82-1.59(m, 4H), 1.45-1.42(m, 3H), 1.51-1.32(m, 1H), 0.66-0.24(m, 2H)
실시예 172: ( R,E )-2-(3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00179
상기 실시예 160에서 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘를, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.3 mg(수율 19.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.90(s, 1H), 7.53(s, 1H), 6.86-6.53(m, 2H), 6.41(d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.69-4.64(m, 1H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.15-4.11(m, 2H), 3.96-3.52(m, 3H), 2.14-2.11(m, 1H), 2.04-1.95(m, 2H), 1.86-1.58(m, 3H), 1.46-1.42(m, 3H), 1.18-1.13(m, 2H), 1.11-1.00(m, 2H), 0.74-0.72(m, 1H)
실시예 173: ( R,E )-3- 사이클로프로필 -2-(3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00180
상기 실시예 160에서 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 이소부티르알데하이드 대신 사이클로프로판카르발데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.8 mg(수율 46.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.92(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.54-6.02(m, 2H), 4.31-4.29(m, 1H), 4.15-4.12(m, 2H), 4.05-3.47(m, 3H), 2.25-2.18(m, 1H), 2.03-1.57(m, 5H), 1.46-1.43(m, 3H), 1.16-1.01(m, 2H), 0.84-0.12(m, 2H)
실시예 174: ( R,E )-2-(3-((2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00181
상기 실시예 160에서 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.8 mg(수율 46.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 6.12(s, 1H), 7.00-6.90(m, 1H), 6.60-6.10(m, 2H), 4.40-4.20(m, 1H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.50-3.32(m, 1H), 2.30-2.15(m, 1H), 2.10-1.80(m, 3H), 1.79-1.50(m, 2H), 1.50-1.40(m, 3H), 1.20-0.90(m, 2H), 0.85-0.10(m, 2H)
실시예 175: (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00182
상기 실시예 160에서 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를, 이소부티르알데하이드 대신 사이클로프로판카르발데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.3 mg(수율 32.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.57-6.10(m, 1H), 4.27-4.24(m, 1H), 4.15-4.12(m, 2H), 4.02-3.44(m, 3H), 2.15-2.11(m, 1H), 2.04-1.97(m, 2H), 1.84-1.57(m, 4H), 1.46-1.43(m, 3H), 1.18-1.14 (m, 1H), 0.74-0.28(m, 2H)
실시예 176: ( R,E )-3- 사이클로프로필 -2-(3-((6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00183
상기 실시예 160에서 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 이소부티르알데하이드 대신 사이클로프로판카르발데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.1 mg(수율 47.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.10-7.60(m, 3H), 6.40-6.00(m, 1H), 4.40-4.25(m, 2H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.05-3.30(m, 3H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.05-1.50(m, 4H), 1.49-1.40(m, 3H), 0.80-0.10(m, 4H)
실시예 177: (R,E)-2-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00184
상기 실시예 160에서 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를, 이소부티르알데하이드 대신 사이클로프로판카르발데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.5 mg(수율 35.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.95-7.88(m, 1H), 7.60-7.50(m, 1H), 6.80-6.70(m, 1H), 6.50-6.00(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.35-4.00(m, 3H), 4.00-3.40(m, 2H), 2.15-1.50(m, 6H), 1.50-1.40(m, 3H), 1.20-0.95(m, 2H), 0.80-0.10(m, 2H)
실시예 178: ( R,E )-2-(3-((5- 클로로 -2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00185
상기 실시예 160에서 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5 mg(수율 18.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.95-7.88(m, 1H), 7.60-7.50(m, 1H), 6.90-6.50(m, 2H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.25-4.00(m, 2H), 3.98-3.40(m, 3H), 2.70-2.50(m, 1H), 2.15-1.50(m, 5H), 1.48-1.40(m, 3H), 1.20-0.55(m, 6H)
실시예 179: (R,E)-2-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00186
상기 실시예 160에서 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 이소부티르알데하이드 대신 사이클로프로판카르발데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.4 mg(수율 25.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.93-6.88(m, 1H), 6.45-5.98(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.04-3.60(m, 3H), 2.30-2.17(m, 1H), 2.05-1.50(m, 5H), 1.49-1.40(m, 3H), 1.20-0.93(m, 2H), 0.75-0.20(m, 2H)
실시예 180: ( R,E )-2-(3-((5- 클로로 -2-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00187
상기 실시예 160에서 3,4,6-트리클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.4 mg(수율 41.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.93-6.89(m, 1H), 6.70-6.48(m, 1H), 4.50-4.38(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.04-3.85(m, 2H), 3.50-3.35(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.08-1.70(m, 5H), 1.62-1.50(m, 1H), 1.49-1.40(m, 3H), 1.25-0.98(m, 3H), 0.75-0.55(m, 2H)
실시예 181: (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00188
상기 실시예 160에서 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트를, 이소부티르알데하이드 대신 사이클로프로판카르발데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 160과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.6 mg(수율 30.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.05(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.55-6.20(m, 1H), 4.45-4.25(m, 2H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.04-3.65(m, 2H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.08-1.55(m, 8H), 1.20-0.90(m, 2H), 0.80-0.20(m, 2H)
실시예 182: (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴의 제조
Figure 112017062942847-pat00189
단계 1) (R)-3-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
2-시아노아세틱에시드(83.6 mg, 0.8 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(8.0 mL)에 녹인 후에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리이늄 3-옥시드헥사플루오로포스페이트(374.0 mg, 1.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(206.4 μL, 2.4 mmol)과 상기 실시예 82의 (R)-N2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-N4-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드(341.2 mg, 0.8 mmol)(단계 5)를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 240.0 mg(수율 64.9%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97-7.45(m, 3H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.90-3.79(m, 2H), 3.70-3.60(m, 3H), 2.18-1.75(m, 4H), 1.73-1.50(m, 2H), 1.45-1.38(m, 2H)
단계 2) (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴의 제조
(R)-3-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴(50.0 mg, 0.12 mmol)을 메탄올에 녹인 후에, 피페리딘(22.2 μL, 0.16 mmol)과 사이클로프로판카르발데하이드(135.4 mg, 0.16 mmol)을 넣는다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. TLC 상의 윗 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 9.6 mg(수율 17.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97-7.45(m, 3H), 6.55-6.25(m, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.90-3.79(m, 2H), 3.70-3.60(m, 1H), 2.18-1.75(m, 4H), 1.73-1.50(m, 2H), 1.45-1.38(m, 3H), 1.20-1.00(m, 4H)
실시예 183: 2-클로로-1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일l)에탄-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00190
상기 실시예 138에서 (3S, 4R)-3-아미노-4-플로오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트부틸-(3R,4R)-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를, 2-시아노아세틱에시드 대신 2-클로로아세틱에시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 138과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.7 mg(수율 15.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.00(s, 1H), 7.59(s, 1H), 4.79-4.39(m, 3H), 4.23-4.12(m, 3H), 4.03-3.98(m, 2H), 3.16-2.92(m, 1H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.89-1.77(m, 1H), 1.62-1.60(m, 1H), 1.46-1.44(m, 3H), 1.07-1.04(m, 3H)
실시예 184: (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00191
단계 1) 터트-부틸(R)-3-((6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
4,6-디클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘(300.0 mg, 1.5 mmol)를 에탄올(10 mL)에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(695.0 μL, 2.2 mmol)과 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(355.0 mg, 1.8 mmol)을 넣었다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 414.5 mg(수율 76.3%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 4.59-4.50(m, 1H), 4.30-4.24(m, 1H), 3.93-3.89(m, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.19-3.17(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.88-1.77(m, 2H), 1.63-1.30(m, 10H)
단계 2) (R)-6-클로로-3-메틸-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드의 제조
터트-부틸(R)-3-((6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(414.5 mg, 1.1 mmol)에, 메탄올에 녹여있는 6N 염산 용액(2.0 mL, 과량)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 4.71-4.65(m, 2H), 3.61-3.59(m, 1H), 3.40-3.34(m, 1H), 3.07-2.97(m, 2H), 2.69-2.66(m, 2H), 2.17-2.09(m, 2H), 1.98-1.87(m, 2H)
단계 3) (R)-1-(3-((6-클로로-3-메틸-7H-피라졸로[3.4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-6-클로로-3-메틸-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드(421.0 mg, 1.4 mmol)를 테트라히드로퓨란:증류수=3:1의 혼합액(4 mL)에 녹인 후에, -20℃에서 탄산수소나트륨(349.9mg, 4.2 mmol)을 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 아크릴로일클로라이드(131.4 μL, 1.5 mmol)을 천천히 적가한 후, -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 265.4 mg(수율 56.4%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 6.91-6.79(m, 1H), 6.25-6.17(m, 1H), 5.79-5.70(m, 1H), 4.37-4.30(m, 2H), 4.18-4.15(m, 1H), 3.54-3.48(m, 1H), 3.20-2.96(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.15-2.13(m, 1H), 2.10-1.82(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H)
단계 4) (R)-1-(3-((6-((2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-1-(3-((6-클로로-3-메틸-7H-피라졸로[3.4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(30.0 mg, 0.09 mmol)와 1-(2,2-디플로오로에틸)-1H-피라졸-4-아민(10.6 mg, 0.07 mmol)를 2-부탄올(2.0 mL)에 녹였다. 이 반응물에 트리플루오로아세트산(6.6 μL, 0.09 mmol)를 가한 후, 120℃에서 3시간 동안 반응한 후, 용매를 농축하였다. 이 반응물을 메탄올에 녹여있는 7N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 16.7 mg(수율 55.3%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.05(d, 1H), 7.61(d, 1H), 6.87-6.53(m, 1H), 6.28-6.11(m, 2H), 6.08-5.54(m, 1H), 4.58-4.32(m, 4H), 4.05-3.95(m, 2H), 3.50-3.12(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.15-2.11(m, 1H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.65-1.63(m, 1H)
실시예 185: (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-3- 메틸 -1H- 피라 졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00192
상기 실시예 184에서 1-(2,2-디플로오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 184과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 21.9 mg(수율 79.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.95(d, 1H), 7.54(d, 1H), 6.87-6.55(m, 1H), 6.28-6.08(m, 1H), 5.81-5.54(m, 1H), 4.51-3.92(m, 5H), 3.50-3.18(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.96-1.89(m, 2H), 1.64-1.62(m, 1H)
실시예 186: (R)-1-(3-((6-((1-이소부틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-3- 메틸 -1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00193
상기 실시예 184에서 1-(2,2-디플로오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 대신 1-이소부틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 184과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 19.4 mg(수율 65.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.93(d, 1H), 7.55(d, 1H), 6.87-6.55(m, 1H), 6.29-6.09(m, 1H), 5.81-5.56(m, 1H), 4.52-3.93(m, 3H), 3.87-3.85(m, 2H), 3.50-3.15(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.16-2.08(m, 2H), 1.93-1.87(m, 2H). 1.63-1.61(m, 1H), 0.90(s, 6H)
실시예 187: (R)-1-(3-((6-((1-( 터트 -부틸)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-3- 메틸 -1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00194
상기 실시예 184에서 1-(2,2-디플로오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 184과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 17.8 mg(수율 60.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.04(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.85-6.58(m, 1H), 6.27-6.06(m, 1H), 5.80-5.54(m, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 4.06-4.04(m, 1H), 3.90-3.87(m, 1H), 3.45-3.22(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.12-2.09(m, 1H), 2.00-1.85(m, 2H), 1.63-1.50(m, 10H)
실시예 188: (R)-1-(3-((6-((1- 싸이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-3- 메 틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00195
상기 실시예 184에서 1-(2,2-디플로오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 대신 1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 184과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 21.9 mg(수율 79.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.99(s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.87-6.55(m, 1H), 6.27-6.08(m, 1H), 5.80-5.54(m, 1H), 4.48-3.91(m, 3H), 3.57-3.56(m, 1H), 3.50-3.22(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.20-2.11(m, 1H), 1.97-1.87(m, 2H), 1.65-1.63(m, 1H), 1.04-1.00(m, 4H)
실시예 189: (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-3-( 메틸티오 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00196
상기 실시예 129에서 1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-에틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 129과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 20.4 mg(수율 79.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.56(d, 1H), 6.90-6.50(m, 1H), 6.26-6.08(m, 1H), 5.80-5.55(m, 1H), 4.38-4.30(m, 1H), 4.15-4.07(m, 2H), 3.95-3.79(m, 2H) 3.59-3.50(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.15-2.08(m, 1H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.75-1.69(m, 1H), 1.44-1.40(m, 3H)
실시예 190: (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00197
상기 실시예 129에서 1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2-디플루오로에틸-1H-피라졸l-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 129과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.1 mg(수율 57.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.06(d, 1H), 7.63(d, 1H), 6.85-6.50(m, 1H), 6.26-6.04(m, 2H), 5.79-5.52(m, 1H), 4.52-4.47(m, 2H), 4.38-4.33(m, 2H), 3.96-3.90(m, 1H), 3.79-3.77(m, 1H), 3.55-3.48(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.09-2.07(m, 1H), 1.93-1.81(m, 2H), 1.75-1.70(m, 1H)
실시예 191: (R)-1-(3-((6-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-3-( 메틸티오 )-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00198
상기 실시예 129에서 1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 129과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.6 mg(수율 42.7%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.54(s, 1H), 7.92(s, 1H), 6.86-6.52(m, 1H), 6.25-6.04(m, 1H), 5.79-5.49(m, 1H), 4.36-4.19(m, 1H), 3.84-3.75(m, 4H), 3.60-3.54(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.75-1.70(m, 1H)
실시예 192: (R)-1-(3-((6-((1-( 터트 -부틸)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-3-( 메틸 티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00199
상기 실시예 129에서 1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 129과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.8 mg(수율 61.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.06(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.85-6.55(m, 1H), 6.24-6.04(m, 1H), 5.79-5.50(m, 1H), 4.37-4.35(m, 1H), 3.88-3.48(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.93-1.84(,m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.57(s, 9H)
실시예 193: 1-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017062942847-pat00200
상기 실시예 46에서 터트-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 46과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8.2 mg(수율 37.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.99(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.85-6.70(m, 1H), 6.31-6.27(m, 1H), 5.83-5.65(m, 1H), 5.15-5.05(m, 1H), 4.58-4.25(m, 1H), 4.13-4.03(m, 3H), 3.60-3.43(m, 1H), 3.34-3.05(m, 2H), 2.22-2.15(m, 1H), 2.01-1.90(m, 2H), 1.43-1.42(m, 3H)
실험예 : JAK3 및 BTK 효소의 활성 저해 시험
상기 실시예에서 제조한 화합물에 대하여 ADP 글로(Glo) 플랫폼 상의 시험관내 분석을 통하여 JAK3 및 BTK 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다.
구체적으로, JAK3 및 BTK 카이네이즈에 대한 저해 활성 측정은 JAK3 카이네이즈 어세이 키트(Promega, V9441) 및 BTK 카이네이즈 어세이 키트(Promega, V9071)를 사용하였고, 프로메가사(Promega)로부터 구입하였다. 재조합 정제 인간 JAK3 및 BTK를 1 x 카이네이즈 반응 완충액(JAK3: 40 mM 트리s-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/mL BSA 및 50 uM DTT / BTK: 40 mM 트리s-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/mL BSA, 2 mM MnCl2 및 50 uM DTT)으로 희석하고(JAK3: 반응 당 최종 농도 4 ng / BTK: 반응 당 최종 농도 8 ng) 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 화합물들은 최종적으로 1% DMSO 수용액이 되게 처리하였으며, 총 25 uL의 반응물 중 ATP(JAK3: 최종 농도 5 uM / BTK: 최종 농도 10 uM) 및 0.2 ug/uL의 Poly(Glu4,Tyr1) peptide(JAK3 및 BTK 최종 농도)를 함유하는 기질 칵테일을 96 웰 플레이트에 첨가함으로써, 효소적 반응을 개시시켰다. 1시간의 항온 처리(30℃) 후, 동등한 부피(반응 당 25 uL)의 ADP 글로(Glo)를 첨가하고, 실온에서 40분 동안 항온 처리(30℃)하였다. 이어서, 카이네이즈 검출 시약(반응 당 50 uL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 항온 처리(30℃)하였다. ADP 글로(Glo) 카이네이즈 어세이 키트 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 카이네이즈 활성을 측정하고, 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각 화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, IC50 값은 시그마플롯(SigmaPlot) 소프트웨어에 의해 계산하였으며, 상기 결과를 하기 표 1 내지 5에 나타내었다.
실시예
번호		 JAK3 IC50(nM) BTK IC50(nM) 실시예
번호		 JAK3 IC50(nM) BTK IC50(nM)
1 3.73 10.7 21 0.4 4.5
2 8.9 27 22 17.3% inhibition@100nM 8.9% inhibition@100nM
3 28.2% inhibition @100nM 30.0% inhibition @100nM 23 0.9 13.9
4 6.9 26.7 24 0.4 15.3
5 24.6 76.7 25 11.2 39.3% inhibition@100nM
6 4.6 9.6 26 39.2 10.3% inhibition@100nM
7 5 14 27 32.8% inhibition@1uM 48.0% inhibition@1uM
8 1.3 14.3 28 185.5 3.3% inhibition@1uM
9 3.9 20.5 29 66.2 47.1% inhibition@1uM
10 32.8% inhibition@100nM 23.7% inhibition@100nM 30 52.6% inhibition@100nM 6
11 36.0% inhibition@100nM 26.5% inhibition@100nM 31 3.4 2.2
12 1.3 10.6 32 10.7 2.8
13 0.4% inhibition@1uM 1% inhibition@1uM 33 4.9 1.6
14 1.1 19.2 34 3.4 2.1
15 0.3 7.2 35 5.2 2.1
16 0.4 10.1 36 1.1 16.5
17 0.6 11.8 37 0.1 2.5
18 0.3 8.8 38 0.1 4.3
19 0.5 8.7 39 0.1 1.9
20 0.7 9.5 40 0.2 1.8
실시예 번호 JAK3 IC50(nM) BTK IC50(nM) 실시예 번호 JAK3 IC50(nM) BTK IC50(nM)
41 0.5 1.8 61 1.1 1.7
42 5.1 3.2 62 0.2 1.7
43 9.9 6.7 63 0.3 1.7
44 0.3 2.5 64 0.7 1.7
45 0.7 2.9 65 5.5 1.7
46 0.6 2 66 3.7 1.7
47 1.1 5.2 67 5.7 1.7
48 0.4 0.9 68 0.7 12.1
49 0.7 0.9 69 0.3 8.6
50 0.8 1.8 70 0.2 2.3
51 0.8 1.8 71 2.8 1.3
52 0.2 0.8 72 2.2 1.1
53 1 0.9 73 4.4 1.1
54 0.7 1.8 74 5.4 1.7
55 1.3 1.2 75 0.2 4.1
56 0.3 1.8 76 0.3 1.0
57 0.4 1.8 77 6.0 1.1
58 0.5 1.8 78 0.7 11.5
59 1.4 1.8 79 0.4 9.2
60 0.2 1.7 80 8.4 33.3
실시예 번호 JAK3 IC50(nM) BTK IC50(nM) 실시예 번호 JAK3 IC50(nM) BTK IC50(nM)
81 3.8 25.5 103 1.3 21.0
82 0.3 0.9 104 0.3 2.7
83 1.2 3.4 105 3.6 1.9
84 3.8 6.6 106 54.8 1.8
85 1.5 2.2 107 3.7 7.8
86 0.4 1.0 108 0.6 1.3
87 16.4 42.2 109 0.3 2.0
88 0.2 1.1 110 1.7 1.4
89 0.138 0.864 111 1.1 1.3
90 0.5 1.0 112 1.6 1.8
91 1.1 1.1 113 2.8 2.3
92 4.5 2.1 114 0.9 2.3
93 2.0 1.3 115 1.7 2.0
94 4.5 1.7 116 19.5 25.3
95 0.5 5.9 117 > 400 81.2
96 0.7 24.0 118 3.2 1.3
97 > 80 707.7 119 32.5 11.1
98 2.4 14.1 120 7.8 7.5
101 1.8 7.4 121 18.0 4.9
102 13.2 146.1 122 8.1 6.0
실시예 번호 JAK3 IC50(nM) BTK IC50(nM) 실시예 번호 JAK3 IC50(nM) BTK IC50(nM)
123 7.9 5.8 143 19.3 165.1
124 8.4 3.5 144 1.4 1.5
125 20.4 8.2 145 1.7 1.4
126 2.9 1.2 146 7.4 1.4
127 43.1 1.5 147 1.4 2.1
128 14.6 5.8 148 0.3 1.6
129 42.3 2.3 149 0.2 1.6
130 9.0 1.1 150 0.3 1.6
131 24.5 1.6 151 0.4 3.0
132 25.5 2.1 152 2.0 4.5
133 16 1.6 153 1.6 2.2
134 17.7 1.8 154 54.2 2.5
135 42.3 2.3 155 53.7 2.2
136 0.1 1.1 156 0.5 1.1
137 2.6 19.6 157 0.6 1.4
138 > 80 92.7 158 2.9 1.2
139 > 80 142.8 159 27.1 4.5
140 > 80 985.9 160 1.5 3.4
141 38.5 306.5 161 5.0 1.3
142 22.4 210.1 162 3.0 4.8
실시예 번호 JAK3 IC50(nM) BTK IC50(nM) 실시예 번호 JAK3 IC50(nM) BTK IC50(nM)
163 2.7 1.2 179 1.1 8.3
164 8.8 2.2 180 1.5 3.1
165 2.2 1.9 181 30.2 2.2
166 5.6 1.2 182 2.3 2.1
167 43.1 1.5 183 0.8 1.6
168 18.0 4.3 184 4.4 1.4
169 240.9 2.2 185 15.1 2.1
170 11.4 2.9 186 18.0 1.6
171 0.9 2.2 187 14.6 1.8
172 0.9 1.6 188 23.5 2.9
173 1.0 6.0 189 3.4 0.721
174 0.7 2.0 190 2.0 0.760
175 14.9 1.4 191 4.2 0.760
176 42.1 3.0 192 3.0 0.726
177 0.4 1.2 193 0.5 0.9
178 0.5 0.9

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021086224616-pat00207

    상기 화학식 1에서,
    R1은 벤조싸이아졸릴, 이소싸이아졸릴, 이소옥사졸릴, 페닐, 또는 피라졸릴이고,
    여기서, R1은, 비치환되거나; 또는 비치환되거나 C1-4 알킬로 치환된 피페라지닐; 비치환되거나 또는 C1-4 알콕시로 치환된 벤질; 비치환되거나 또는 몰폴리노, -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 시아노, 또는 -CONH(C1-4 알킬)로 치환된 1개 또는 2개의 C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C3-6 사이클로알킬; 몰폴리노; -CO-(몰폴리노); -N(C1-4 알킬)2; -NHCO(C2-4 알케닐); -NHCO(피롤리디닐); 비치환되거나, 또는 -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알콕시; C6-10 아릴옥시; 비치환되거나, 또는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴; 피롤리디닐; 테트라하이드로피라닐; 또는 할로겐으로 치환되거나, 또는 R1은 몰폴리노 및 할로겐으로 치환되고,
    R2는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
    R3는 비치환되거나, 또는 시아노, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬; 비치환되거나, 또는 시아노, C3-6 사이클로알킬, 및 -N(C1-4 알킬)2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 C2-6 알케닐; 또는 비치환되거나, 또는 C3-6 사이클로알킬로 치환된 C2-4 알키닐이고,
    X1는 CR4, 또는 N이고,
    여기서, R4는 수소, C1-4 알킬, 또는 할로겐이고,
    X2는 CR5이고,
    여기서, R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 시아노, 또는 C1-4 알킬티오이고,
    X3는 NR6, O, 또는 S이고,
    여기서, R6는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
    X4는 CH, 또는 N이고,
    X5는 결합, 또는 NH이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    R1은
    비치환된 벤조싸이아졸릴;
    C1-4 알킬로 치환된 이소싸이아졸릴;
    비치환되거나, 또는 C1-4 알킬로 치환된 이소옥사졸릴;
    C1-4 알콕시로 치환된 벤질, 비치환되거나 또는 몰폴리노, -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 시아노, 또는 -CONH(C1-4 알킬)로 치환된 1개 또는 2개의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 테트라하이드로피라닐로 치환된 피라졸릴; 또는
    C1-4 알킬로 치환된 피페라지닐, 몰폴리노, -CO-(몰폴리노), -N(C1-4 알킬)2, -NHCO(C2-4 알케닐), -NHCO(피롤리디닐), -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알콕시, 페녹시, 비치환되거나, 또는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴, 또는 피롤리디닐로 치환된 페닐; 또는 몰폴리노 및 할로겐으로 치환된 페닐인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2는 수소, 또는 메틸인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R3는 -CH2Cl, -CH2CN, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C(CN)=CH(사이클로펜틸), -C(CN)=CH(사이클로프로필), -C(CN)=CHC(CH3)3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C=CCH3, -C=CCH2CH3, 또는 -C=C-(사이클로프로필)인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    X1은 CH, 또는 N인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    X2는 CR5이고,
    여기서, R5는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노, 또는 메틸티오인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    X3는 NH, N(CH3), S, 또는 O인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    X4는 N이고, X5는 결합이거나, 또는
    X4는 CH이고, X5는 NH인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1-1]
    Figure 112017062942847-pat00202

    상기 화학식 1-1에서,
    R'는 -NHCO(C2-4 알케닐); -NHCO(피롤리디닐); 또는 비치환되거나 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴이고,
    R3는 비치환되거나, 또는 시아노로 치환된 C1-4 알킬; 비치환되거나, 또는 시아노, 또는 -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C2-4 알케닐이다.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-2로 표시되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1-2]
    Figure 112017062942847-pat00203

    상기 화학식 1-2에서,
    X1는 CH, 또는 N이고,
    R'는 비치환되거나 C1-4 알킬로 치환된 피페라지닐; 몰폴리노; -CO-(몰폴리노); -N(C1-4 알킬)2; 비치환되거나, 또는 -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알콕시; 페녹시; 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된 피라졸릴; 또는 피롤리디닐이고,
    R5는 수소, 또는 할로겐이다.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-3으로 표시되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1-3]
    Figure 112017062942847-pat00204

    상기 화학식 1-3에서,
    X1는 CH, 또는 N이고,
    Ra는 비치환되거나 C1-4 알콕시로 치환된 벤질; 비치환되거나 또는 몰폴리노, -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 시아노, 또는 -CONH(C1-4 알킬)로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C3-6 사이클로알킬; 또는 테트라하이드로피라닐이고,
    Rb는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
    R3는 비치환되거나, 또는 시아노, 또는 -N(C1-4 알킬)2로 치환된 C2-4 알케닐; 또는 C2-4 알키닐이고,
    R5는 수소, 또는 할로겐이다.
  13. 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) (R)-1-(3-(2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    2) (R)-N-(3-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드,
    3) (S)-N-(3-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드,
    4) (R)-1-(3-(2-(4-몰폴리노페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    5) (R)-1-(3-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    6) (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    7) (R)-1-(3-(2-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    8) (R)-1-(3-(2-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    9) (R)-1-(3-(2-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    10) (R)-1-(3-(2-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    11) (S)-1-(3-(2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    12) (R)-1-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    13) (R)-1-(3-(2-(4-페녹시페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    14) (R)-1-(3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    15) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    16) (R)-1-(3-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    17) (R)-1-(3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    18) (R)-1-(3-(2-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    19) (R)-1-(3-(2-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    20) (R)-1-(3-(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    21) (R)-1-(3-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    22) (R)-1-(3-(2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    23) (R)-1-(3-(2-(이소옥사졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    24) (R)-2-(4-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드,
    25) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온,
    26) (R)-N-(3-(4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드,
    27) 1-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    28) 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴,
    29) N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)사이클로헥실)아크릴아미드,
    30) (R)-1-(3-(6-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    31) (R)-1-(3-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    32) (R)-1-(3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    33) (R)-1-(3-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    34) (R)-1-(3-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    35) (R)-2-(4-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드,
    36) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    37) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    38) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    39) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    40) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    41) (R)-1-(3-(5-클로로-2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    42) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(4-(4-메틸피페라딘-1-일)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    43) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    44) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    45) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    46) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    47) (R)-2-(4-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드,
    48) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    49) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    50) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    51) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    52) (R)-2-(4-(4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일아미노)-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴,
    53) (R)-1-(3-(6-(1-터트-부틸-1H-피라졸-4-일아미노)-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    54) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    55) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    56) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    57) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    58) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    59) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(이소옥사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    60) (R)-2-(4-((4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드,
    61) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((4-몰폴리노페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    62) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    63) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    64) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    65) (R)-1-(3-((6-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    66) (R)-1-(3-((6-((1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    67) (R)-1-(3-((6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    68) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((4-(몰폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    69) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    70) (R)-1-(3-((2-((1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    71) (R)-1-(3-((6-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    72) (R)-1-(3-((6-((1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    73) (R)-1-(3-((6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    74) (R)-1-(3-((6-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    75) (R)-1-(3-((2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    76) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    77) 1-((3S,4R)-3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    78) (R)-1-(3-((2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    79) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    80) (R)-1-(3-((2-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    81) (R)-1-(3-((2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    82) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    83) (R)-1-(3-((5-플루오로-2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    84) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    85) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    86) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    87) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    88) (R)-4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
    89) (R)-4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
    90) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    91) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    92) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    93) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    94) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    95) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    96) (R)-1-(3-((5-클로로-2-(이소옥사졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    97) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((2-플루오로-4-몰폴리노페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    98) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-몰폴리노페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    99) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((5-메틸이소옥사졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    100) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    101) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    102) (R)-1-(3-((2-(이소옥사졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    103) (R)-1-(3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    104) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    105) (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    106) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    107) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    108) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    109) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    110) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    111) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    112) (R)-1-(3-((6-((1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    113) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    114) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    115) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    116) (R)-1-(3-((3-클로로-6-(이소옥사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    117) (R)-1-(3-(3-클로로-6-(5-메틸이소옥사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    118) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    119) (R)-1-(3-((3-클로로-6-(이소옥사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    120) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    121) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    122) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    123) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    124) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    125) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    126) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-아크릴로일-4-메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴,
    127) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    128) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    129) (R)-1-(3-((6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    130) (R)-1-(3-((6-(이소옥사졸-4-일아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    131) (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    132) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    133) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    134) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-아크릴로일-4-메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴,
    135) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    136) (R)-1-(3-((5-클로로-2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    138) 3-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴,
    139) (R)-3-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴,
    140) (R,E)-1-(3-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온,
    141) 1-((R)-3-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-사이클로프로필프로프-2-인-1-온,
    142) 1-((R)-3-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)펜트-2-인-1-온,
    143) 1-((R)-3-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온,
    144) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    145) (R)-1-(3-((6-((1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    146) (R)-1-(3-((6-(이소옥사졸-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    147) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    148) (R)-4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
    149) (R)-4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
    150) (R)-4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
    151) (R)-1-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    152) (R)-1-(3-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    153) (R)-1-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    154) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
    155) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
    156) (R,E)-4-((1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
    157) (R,E)-4-((1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴,
    158) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
    159) 1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    160) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
    161) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
    162) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
    163) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴,
    164) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
    165) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로펜틸아크릴로니트릴,
    166) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
    167) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
    168) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
    169) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
    170) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
    171) (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴,
    172) (R,E)-2-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
    173) (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴,
    174) (R,E)-2-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
    175) (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴,
    176) (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴,
    177) (R,E)-2-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
    178) (R,E)-2-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
    179) (R,E)-2-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
    180) (R,E)-2-(3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴,
    181) (R,E)-2-(3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오)피페리딘-1-카보닐)-3-사이클로프로필아크릴로니트릴,
    182) (R,E)-3-사이클로프로필-2-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카보닐)아크릴로니트릴,
    183) 2-클로로-1-((3R,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온,
    184) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    185) (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    186) (R)-1-(3-((6-((1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    187) (R)-1-(3-((6-((1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    188) (R)-1-(3-((6-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    189) (R)-1-(3-((6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    190) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    191) (R)-1-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    192) (R)-1-(3-((6-((1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 및
    193) 1-((3S,4R)-3-((3-클로로-6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온.
  14. 제1항 및 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 암, 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
KR1020170083259A 2016-06-30 2017-06-30 카이네이즈 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체 KR102329162B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160083050 2016-06-30
KR20160083050 2016-06-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180003472A KR20180003472A (ko) 2018-01-09
KR102329162B1 true KR102329162B1 (ko) 2021-11-22

Family

ID=60785389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170083259A KR102329162B1 (ko) 2016-06-30 2017-06-30 카이네이즈 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10961247B2 (ko)
EP (2) EP3478687B1 (ko)
JP (2) JP2019519579A (ko)
KR (1) KR102329162B1 (ko)
CN (2) CN109311896B (ko)
AU (1) AU2017287762C1 (ko)
BR (1) BR112018074621B1 (ko)
CA (1) CA3025636C (ko)
CL (1) CL2018003511A1 (ko)
CO (1) CO2018013293A2 (ko)
DO (1) DOP2018000275A (ko)
EC (1) ECSP18093777A (ko)
IL (1) IL263306B (ko)
MX (2) MX2021009378A (ko)
MY (1) MY191110A (ko)
PE (1) PE20190811A1 (ko)
PH (1) PH12018502507A1 (ko)
RU (1) RU2714206C1 (ko)
SA (2) SA521430937B1 (ko)
SG (1) SG11201811470PA (ko)
WO (1) WO2018004306A1 (ko)
ZA (1) ZA201808431B (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA038912B1 (ru) 2017-08-01 2021-11-09 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Пиразоло- и триазолобициклические соединения в качестве ингибиторов jak киназы
RS63515B1 (sr) * 2017-12-28 2022-09-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Derivat oksi-fluoropiperidina kao inhibitor kinaze
KR102577241B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
KR102577242B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
CN108586341B (zh) * 2018-05-25 2020-05-08 天津商业大学 酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途
MX2021001558A (es) 2018-08-10 2021-04-28 Aclaris Therapeutics Inc Inhibidores de itk de pirrolopirimidina.
CA3125039A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Imidazo[1,5-a]pyridine, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine as jak inhibitors
EP3851438A4 (en) * 2019-03-18 2021-11-10 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd BTK INHIBITOR, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT, POLYMORPHIC AND APPLICATION OF THE SAME
CN110317176A (zh) * 2019-07-04 2019-10-11 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
WO2021108803A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Fused pyrimidine pyridinone compounds as jak inhibitors
WO2021147953A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类衍生物及其应用
CN113214265B (zh) * 2020-01-21 2023-07-07 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类化合物
WO2021147952A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 江苏先声药业有限公司 嘧啶并吡咯类化合物
CN111620878A (zh) * 2020-06-10 2020-09-04 中国药科大学 吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用
WO2022002118A1 (zh) * 2020-07-01 2022-01-06 四川海思科制药有限公司 一种并环杂环衍生物及其在医药上的应用
WO2022062601A1 (zh) * 2020-09-22 2022-03-31 江苏先声药业有限公司 嘧啶并吡咯类化合物
CN114315838A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 江苏先声药业有限公司 嘧啶并吡咯类化合物
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2023242597A1 (en) * 2022-06-16 2023-12-21 Amphista Therapeutics Limited Bifunctional molecules for targeted protein degradation
CN115368366A (zh) * 2022-08-02 2022-11-22 江苏省中医药研究院 嘧啶并吡唑类化合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2015083028A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
CA2481535C (en) 2002-04-12 2010-08-17 Pfizer Inc. Use of ep4 receptor ligands in the treatment of il-6 involved diseases
US8163767B2 (en) 2005-07-14 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus Kinase 3 inhibitors
WO2007070514A1 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SI2530083T1 (sl) 2006-09-22 2016-09-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009026107A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
JP2011500806A (ja) 2007-10-25 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 治療用化合物
WO2009131687A2 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
PE20091846A1 (es) * 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
AU2009270856B2 (en) 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
AU2010326030A1 (en) 2009-12-01 2012-06-07 Abbvie Inc. Novel tricyclic compounds
LT2975042T (lt) * 2010-06-23 2019-01-25 Hanmi Science Co., Ltd. Naujieji kondensuoti pirimidino dariniai, skirti tirozino kinazės aktyvumo slopinimui
CA2849357A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyclic cyanoethylpyrazoles as janus kinase inhibitors
WO2013169401A1 (en) * 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US9469644B2 (en) 2013-03-05 2016-10-18 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP6564771B2 (ja) 2013-07-11 2019-08-21 エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
CA2924362C (en) * 2013-09-18 2018-12-18 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound inhibiting activities of btk and/or jak3 kinases
CN105777756B (zh) * 2014-07-02 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN105315285B (zh) * 2014-07-25 2017-12-08 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
KR101710127B1 (ko) 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
CN105732637B (zh) * 2014-12-30 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
EP3778604A1 (en) 2015-02-13 2021-02-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2015083028A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides

Also Published As

Publication number Publication date
CN109311896A (zh) 2019-02-05
AU2017287762C1 (en) 2020-04-23
AU2017287762B2 (en) 2019-09-26
CN109311896B (zh) 2021-08-24
DOP2018000275A (es) 2018-10-31
CL2018003511A1 (es) 2019-04-05
IL263306A (en) 2018-12-31
CA3025636A1 (en) 2018-01-04
RU2714206C1 (ru) 2020-02-13
KR20180003472A (ko) 2018-01-09
MX2021009378A (es) 2022-06-29
PH12018502507A1 (en) 2019-07-08
PE20190811A1 (es) 2019-06-13
WO2018004306A1 (en) 2018-01-04
EP3478687B1 (en) 2024-03-20
AU2017287762A1 (en) 2018-12-13
MY191110A (en) 2022-05-30
MX2018016287A (es) 2019-05-20
SA518400547B1 (ar) 2022-09-20
EP3478687A1 (en) 2019-05-08
IL263306B (en) 2021-05-31
US10961247B2 (en) 2021-03-30
JP2020143162A (ja) 2020-09-10
EP3478687A4 (en) 2020-02-19
CA3025636C (en) 2022-10-18
CO2018013293A2 (es) 2018-12-14
ZA201808431B (en) 2020-05-27
ECSP18093777A (es) 2018-12-31
EP3950691A1 (en) 2022-02-09
BR112018074621A2 (pt) 2019-03-06
SG11201811470PA (en) 2019-01-30
SA521430937B1 (ar) 2022-12-25
US20200317673A1 (en) 2020-10-08
CN113135920A (zh) 2021-07-20
JP2019519579A (ja) 2019-07-11
NZ748746A (en) 2020-08-28
BR112018074621B1 (pt) 2021-06-08
JP7084961B2 (ja) 2022-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102329162B1 (ko) 카이네이즈 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체
KR102592083B1 (ko) 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체
EP3268000B1 (en) Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors
KR102577241B1 (ko) 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
EP2315521B1 (en) Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h 4 receptor
KR20160144378A (ko) 브루톤 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 폴리플루오로화 화합물
EP3318565A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
MX2013005603A (es) Derivados de pirrolopiridina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak).
NZ748746B (en) Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor
EP3653626A1 (en) Novel 1h-pyrazolopyridine derivative and pharmaceutical composition containing same

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant