KR102592083B1 - 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 - Google Patents
카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102592083B1 KR102592083B1 KR1020210066213A KR20210066213A KR102592083B1 KR 102592083 B1 KR102592083 B1 KR 102592083B1 KR 1020210066213 A KR1020210066213 A KR 1020210066213A KR 20210066213 A KR20210066213 A KR 20210066213A KR 102592083 B1 KR102592083 B1 KR 102592083B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pyrrolo
- oxy
- amino
- pyrazol
- prop
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 morpholino, tetrahydropyranyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- JWLPUQHGINAEID-LSDHHAIUSA-N 1-[(3R,4S)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-4-fluoropiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@@H]1CN(CC[C@@H]1F)C(C=C)=O JWLPUQHGINAEID-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 4
- JWLPUQHGINAEID-HUUCEWRRSA-N C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O JWLPUQHGINAEID-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FKKDZJVASSEXKZ-UONOGXRCSA-N 1-[(3R,4S)-3-[[2-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-4-fluoropiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)O[C@@H]1CN(CC[C@@H]1F)C(C=C)=O)F FKKDZJVASSEXKZ-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- SGJIYRCDJHFJIF-KGLIPLIRSA-N FC(CN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)F Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)F SGJIYRCDJHFJIF-KGLIPLIRSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SGJIYRCDJHFJIF-ZIAGYGMSSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[2-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-4-fluoropiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)F SGJIYRCDJHFJIF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 2
- HBAFQIAOOXMYKV-JKSUJKDBSA-N 1-[(3R,4S)-3-[[2-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-4-fluoropiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@@H]1CN(CC[C@@H]1F)C(C=C)=O HBAFQIAOOXMYKV-JKSUJKDBSA-N 0.000 claims description 2
- ZTNAQVIBRDLDAA-WCQYABFASA-N 1-[(3R,4S)-3-[[2-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-4-fluoropiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2F)O[C@@H]1CN(CC[C@@H]1F)C(C=C)=O)F ZTNAQVIBRDLDAA-WCQYABFASA-N 0.000 claims description 2
- XUFSWKMZWKGAET-ZWKOTPCHSA-N 1-[(3R,4S)-4-fluoro-3-[[2-[[1-(oxan-4-yl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound F[C@@H]1[C@@H](CN(CC1)C(C=C)=O)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)C1CCOCC1)NC=C2 XUFSWKMZWKGAET-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 2
- PLFNXUCAGLXHER-OCCSQVGLSA-N 1-[(3S,4R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-4-fluoropiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2F)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O PLFNXUCAGLXHER-OCCSQVGLSA-N 0.000 claims description 2
- ZROSJPSOILHJQV-CABCVRRESA-N 1-[(3S,4R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-4-fluoropiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O ZROSJPSOILHJQV-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 2
- FKKDZJVASSEXKZ-KGLIPLIRSA-N 1-[(3S,4R)-3-[[2-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-4-fluoropiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)F FKKDZJVASSEXKZ-KGLIPLIRSA-N 0.000 claims description 2
- QFQRXEOQBMETNG-MSOLQXFVSA-N 1-[(3S,4R)-4-fluoro-3-[[2-[(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound F[C@H]1[C@H](CN(CC1)C(C=C)=O)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)C1CCNCC1)NC=C2 QFQRXEOQBMETNG-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims description 2
- YMKKYSADUBPRCK-CABCVRRESA-N 1-[(3S,4R)-4-fluoro-3-[[2-[[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound F[C@H]1[C@H](CN(CC1)C(C=C)=O)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CCO)NC=C2 YMKKYSADUBPRCK-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- WWEVXDVMRCYOPJ-ZIAGYGMSSA-N 2-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-4-[(3R,4R)-4-fluoro-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]oxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(F)CN1C=C(NC2=NC(O[C@@H]3CN(CC[C@H]3F)C(=O)C=C)=C3C(NC=C3C#N)=N2)C=N1 WWEVXDVMRCYOPJ-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- JWLPUQHGINAEID-GJZGRUSLSA-N C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@H]1CN(CC[C@@H]1F)C(C=C)=O Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@H]1CN(CC[C@@H]1F)C(C=C)=O JWLPUQHGINAEID-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 2
- JWLPUQHGINAEID-CABCVRRESA-N C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O JWLPUQHGINAEID-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 2
- HJTWMCDGJVEOQY-HZPDHXFCSA-N C(C=C)(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)F)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)C1CC1)NC=C2C#N Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)F)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)C1CC1)NC=C2C#N HJTWMCDGJVEOQY-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims description 2
- KGSIPBDDGJCGDZ-HUUCEWRRSA-N C(C=C)(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)F)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)NC=C2C#N Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)F)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)NC=C2C#N KGSIPBDDGJCGDZ-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims description 2
- HBAFQIAOOXMYKV-HZPDHXFCSA-N C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O HBAFQIAOOXMYKV-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims description 2
- HBAFQIAOOXMYKV-CVEARBPZSA-N C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O HBAFQIAOOXMYKV-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- MHXHZQDDIVMOLK-CVEARBPZSA-N C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O MHXHZQDDIVMOLK-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- ZROSJPSOILHJQV-LSDHHAIUSA-N CCN1C=C(NC2=NC(O[C@@H]3CN(CC[C@@H]3F)C(=O)C=C)=C3C(C)=CNC3=N2)C=N1 Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC(O[C@@H]3CN(CC[C@@H]3F)C(=O)C=C)=C3C(C)=CNC3=N2)C=N1 ZROSJPSOILHJQV-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 2
- PLFNXUCAGLXHER-GXTWGEPZSA-N CCN1C=C(NC2=NC(O[C@@H]3CN(CC[C@@H]3F)C(=O)C=C)=C3C(F)=CNC3=N2)C=N1 Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC(O[C@@H]3CN(CC[C@@H]3F)C(=O)C=C)=C3C(F)=CNC3=N2)C=N1 PLFNXUCAGLXHER-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims description 2
- FYIVGGGCUXWCBN-HUUCEWRRSA-N ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)O[C@@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)O[C@@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 FYIVGGGCUXWCBN-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims description 2
- KVAOLQZONLRAQP-ZIAGYGMSSA-N ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)O[C@@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)O[C@@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC KVAOLQZONLRAQP-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 2
- KVAOLQZONLRAQP-KGLIPLIRSA-N ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC KVAOLQZONLRAQP-KGLIPLIRSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 8
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 52
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HENLKZLWIDJRSC-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrazol-4-amine Chemical compound CCN1C=C(N)C=N1 HENLKZLWIDJRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 20
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- GHXBPCSSQOKKGB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=CNC2=N1 GHXBPCSSQOKKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FZAKOAFETOZBLC-HTQZYQBOSA-N tert-butyl (3r,4r)-4-fluoro-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](F)[C@H](O)C1 FZAKOAFETOZBLC-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- ALPKJCBKOIUOKS-UHFFFAOYSA-N C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=CC2=C(N1)NC=C2 Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=CC2=C(N1)NC=C2 ALPKJCBKOIUOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HSSJZWWCSQLAQN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=C1Cl HSSJZWWCSQLAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 6
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FZAKOAFETOZBLC-SFYZADRCSA-N tert-butyl (3s,4r)-4-fluoro-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](F)[C@@H](O)C1 FZAKOAFETOZBLC-SFYZADRCSA-N 0.000 description 6
- LMAYRTOWGOVCOR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-amine Chemical compound NC=1C=NN(CC(F)F)C=1 LMAYRTOWGOVCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 5
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMSWFVSXBMWVIT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpyrazol-4-amine Chemical compound C1=C(N)C=NN1C1CC1 KMSWFVSXBMWVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUKWSCQSOXCSES-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(Cl)=CNC2=N1 YUKWSCQSOXCSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQMHIXRPQGPCNT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound CC=1C=C(N)SN=1 CQMHIXRPQGPCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 4
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GBGLPMUAQOPSLG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(F)=CNC2=N1 GBGLPMUAQOPSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXPYVRKJOFGHQI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(C)=CNC2=N1 YXPYVRKJOFGHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTJZAFFKLILORJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(C#N)=CNC2=N1 PTJZAFFKLILORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 3
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100024481 Signal transducer and activator of transcription 5A Human genes 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JMGAJIMHWVWABN-OLZOCXBDSA-N 1-[(3S,4R)-4-fluoro-3-[[5-methyl-2-[(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound F[C@H]1[C@H](CN(CC1)C(C=C)=O)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC1=CC(=NS1)C)NC=C2C JMGAJIMHWVWABN-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 2
- HJOQGBBHVRYTDX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C2C=CNC2=N1 HJOQGBBHVRYTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOTIUKDGJBXFLG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazole Chemical compound CC=1C=CSN=1 WOTIUKDGJBXFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropiperidine Chemical compound FC1CCNCC1 QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 2
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NGBZHDGVWDIHOQ-UHFFFAOYSA-N CCN1N=CC(NC(N=C2)=NC3=C2C(C)=CN3)=C1 Chemical compound CCN1N=CC(NC(N=C2)=NC3=C2C(C)=CN3)=C1 NGBZHDGVWDIHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWQMEXIPGWLRIA-VXGBXAGGSA-N ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)O[C@@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)NC1=CC(=NS1)C Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)O[C@@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)NC1=CC(=NS1)C WWQMEXIPGWLRIA-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 2
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZAKOAFETOZBLC-JGVFFNPUSA-N tert-butyl (3r,4s)-4-fluoro-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](F)[C@H](O)C1 FZAKOAFETOZBLC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZZODLYKNUUKPLE-MHJFOBGBSA-N (2S)-2-amino-1-(2-diphenoxyphosphorylpyrrolidin-1-yl)-2-(1,3-thiazolidin-4-yl)ethanone Chemical compound C1([C@H](N)C(=O)N2C(CCC2)P(=O)(OC=2C=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)CSCN1 ZZODLYKNUUKPLE-MHJFOBGBSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CVCYZCBJCQXUCN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-4-amine Chemical compound NC=1C=NOC=1 CVCYZCBJCQXUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2N=CSC2=C1 FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPXVYOWIDXXAS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoroethyl)pyrazole Chemical compound FC(F)CN1C=CC=N1 PAPXVYOWIDXXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZZNBQLBGSVOOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-4-yl)pyrazol-4-amine Chemical compound C1=C(N)C=NN1C1CCOCC1 GZZNBQLBGSVOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPIHBPVVYEOLI-QWHCGFSZSA-N 1-[(3R,4S)-4-fluoro-3-[[2-(1,2-oxazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound F[C@@H]1[C@@H](CN(CC1)C(C=C)=O)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NOC=1)NC=C2 SWPIHBPVVYEOLI-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXQLNAAVMSWBEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopyrazol-1-yl)ethanol Chemical compound NC=1C=NN(CCO)C=1 AXQLNAAVMSWBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNHXMDZIAIJFKI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CN(C(O)=O)CCC1F DNHXMDZIAIJFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNPNAOPVBYTKD-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazol-1-ylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1N1N=CC=C1 WGNPNAOPVBYTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDYUNCUMRKXRHY-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1C=NC=C2C(C#N)=CN=C21 GDYUNCUMRKXRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003727 ADP Glo Kinase Assay Methods 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- PSUMOURAZKQIQC-IAGOWNOFSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)F)OC=1C2=C(N=C(N=1)Cl)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)F)OC=1C2=C(N=C(N=1)Cl)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C PSUMOURAZKQIQC-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- DLKIOIQWPWACKD-FGZHOGPDSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)F)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)F)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C DLKIOIQWPWACKD-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- POTKQUFWMMDYJA-CVEARBPZSA-N C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)O[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(=O)OC(C)(C)C POTKQUFWMMDYJA-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- QYOMPKDICIDOQD-OLZOCXBDSA-N C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)O[C@H]1CNCC[C@H]1F Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)O[C@H]1CNCC[C@H]1F QYOMPKDICIDOQD-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- LWLMQDRHCIQYBL-RTWAWAEBSA-N C(C=C)(=O)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)F)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)NC=C2 Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)F)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)NC=C2 LWLMQDRHCIQYBL-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- VZPPXEBJBDZCEO-UHFFFAOYSA-N C(COCC1)N1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(NC=C2)=C2C=N1 Chemical compound C(COCC1)N1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(NC=C2)=C2C=N1 VZPPXEBJBDZCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHATWPDRXSNZKF-NXEZZACHSA-N C=CC(=O)N1CC[C@H]([C@@H](C1)OC2=NC(=NC3=C2C=CN3)Cl)F Chemical compound C=CC(=O)N1CC[C@H]([C@@H](C1)OC2=NC(=NC3=C2C=CN3)Cl)F XHATWPDRXSNZKF-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- PSUMOURAZKQIQC-DLBZAZTESA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C)O[C@@H]1CN(CC[C@@H]1F)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)N(C=C2)COCC[Si](C)(C)C)O[C@@H]1CN(CC[C@@H]1F)C(=O)OC(C)(C)C PSUMOURAZKQIQC-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- IFEBYVFNQVXFOW-HTQZYQBOSA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@@H]1CNCC[C@H]1F Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@@H]1CNCC[C@H]1F IFEBYVFNQVXFOW-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000039990 IL-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108091069192 IL-2 family Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004527 Interleukin-21 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017411 Interleukin-21 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010782 Interleukin-7 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038498 Interleukin-7 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010682 Interleukin-9 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038414 Interleukin-9 Receptors Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- HGMQKBYKDSYJQL-GOEBONIOSA-N S1C=NC2=C1C=C(C=C2)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@@H]1CN(CC[C@@H]1F)C(C=C)=O Chemical compound S1C=NC2=C1C=C(C=C2)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@@H]1CN(CC[C@@H]1F)C(C=C)=O HGMQKBYKDSYJQL-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000042834 TEC family Human genes 0.000 description 1
- 108091082333 TEC family Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002153 concerted effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LFLVWJRUOWNNAC-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-phenyl-1,3,5-tri(propan-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1(C(C)C)CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 LFLVWJRUOWNNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000049912 human JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000998 lymphohematopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- TVJWTRPGFVNAJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-aminopyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1N=CC(N)=C1 TVJWTRPGFVNAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZAKOAFETOZBLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-fluoro-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(F)C(O)C1 FZAKOAFETOZBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1, 및 R2는 명세서에서 정의한 바와 같다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1, 및 R2는 명세서에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 카이네이즈 저해능을 가지는 옥시-플루오로피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
단백질 카이네이즈(kinase)는 다른 단백질의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포외 신호를 핵으로 전달(transduction)하는 신호 전달경로에 있어 핵심적인 역할을 하며, 생체 내 다양한 질환에 관여한다. 염증성 질환(inflammatory disease), 자가면역 질환(autoimmune disease), 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및/또는 면역학적으로 매개된 질환(immunity mediated disease)의 발병에 있어서, T-세포(또는 T-림프구) 및 B-세포(또는 B-림프구)가 핵심 역할을 한다는 다양한 증거가 있다.
야누스 카이네이즈(Janus kinase, 이하 'JAK'라 함)는 림프-조혈계에서 세포 기능을 조절하는데 있어 중추적 역할을 하는 세포질 단백질 타이로신 카이네이즈이다. 사이토카인은 염증과 면역 및 정상적인 세포기능을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, JAK는 타이로신 인산화 반응을 통해 STAT(Signal Transducerand activators of Transcription, 신호 변환 및 전사인자 활성화) 단백질을 활성화시켜 사이토카인에 신속하게 신호전달경로를 제공한다. JAK/STAT 신호전달이 알러지, 천식, 자가면역질환(예컨대, 이식거부, 류마티스관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 등), 고형암, 혈액암(예컨대, 백혈병, 림프종 등)에 관련된 것으로 알려져 있다.
JAK 패밀리는 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 등 4 종류로 구분된다. JAK 패밀리 구성원은 서로 짝을 이루어 서로 다른 사이토카인의 신호전달을 매개한다. 조혈 성장 인자 신호전달에 관련된 JAK2 및 JAK1을 포함하고, JAK2와 조합된 TYK2는 인터페론 신호전달에 중요하고, 숙주 내성에 기여한다. JAK2는 특히 조혈 성장 인자 신호에 관여하여 과도한 저해시 빈혈(anemia), 혈소판감소증(thrombocytopenia), 백혈구감소증(leucopenia)를 유발시킬 수 있다.
JAK1, JAK2, TYK2는 발현이 두루 분포되어 발견되는데 반하여, JAK3의 발현은 림프 세포로 제한되며, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 수용체의 구성체인 공통감마사슬(common gamma chain)의 신호전달, 특히 IL-2 패밀리의 일반적인 γ 사슬과 연관되어있다. 사이토카인이 결합되자마자 수용체는 가까이에 인접한 JAK3를 운반하며, 이는 β-사슬 C-말단의 자기인산화(autophosphorylation)를 유발한다. 결과적으로, 이것은 핵으로 신호를 재전송하는 중요한 단계인 STAT 단백질의 활성화를 유발한다. JAK3는 이러한 과정을 통해서 다양한 사이토카인의 신호 경로를 통제하게 된다. 이는 JAK3을 면역억제를 위한 매력적인 표적으로 만든다.
B 세포는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 있어서 핵심 역할을 한다. B 세포를 감소시키는 단백질계 치료제, 예컨대 리툭산(Rituxan)은 자가항체-유도된 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다. 따라서, B 세포 활성화에서 역할을 하는 단백질 카이네이즈 억제제는 B 세포-매개된 질환의 병증, 예컨대 자가항체 생산에 대한 유용한 치료제이다.
B 세포 수용체(BCR)를 통한 신호전달은 증식 및 성숙한 항체 생산 세포로의 분화를 포함하는 다양한 B 세포 반응을 제어한다. BCR은 B 세포 활성에 대한 핵심 조절 요소이고, 이상 신호전달은 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환을 초래하는 병원성 자가항체의 형성 및 탈조절된 B 세포 증식을 야기할 수 있다.
브루톤 타이로신 카이네이즈(Bruton's tyrosine kinase, 이하 'BTK'라 함)는 B-세포 발생, 활성화, 신호화 및 생존의 핵심 조절자이다. BTK는 다양한 세포외 리간드를 그들의 세포 표면 수용체와 결합시킴으로써 개시된 신호전달 경로에 참여한다. B세포 항원 수용체(BCR)의 결찰에 이어, 단백질 타이로신 카이네이즈 Lyn 및 Syk의 일치된 작용에 의한 BTK의 활성이 포스포리파제 C-γ2 매개 칼슘 가동화의 유도를 위해 요구된다. 따라서 BTK의 억제는 B-세포 매개 질환의 발병 과정을 차단하는데 있어 유용한 치료적 접근일 수 있다.
상기와 같이, 야누스 카이네이즈 및 TEC 계열의 카이네이즈는 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및 면역학적으로 매개된 질환의 발병에 관여하는 T-세포 및/또는 B-세포의 활성화에 중요한 역할을 하고 있으므로, 이들을 효과적으로 억제하는 물질의 개발은 관련 치료제로 유용할 수 있다. 치료 및 예방될 수 있는 질환은, 구체적으로 암, 이식거부, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 천식, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 습진, I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 장애, 전신성 탈모, 쇼그렌증후군 등이 있다.
현재, JAK3 카이네이즈 저해제로서 화이자(Pfizer)사의 토파시티닙(tasocitinib, CP-690550)이 류마티스 관절염에 대해 승인되어 시판되고 있다. 또한, BTK 카이네이즈 저해제로서 파마사이클릭스(Pharmacyclics)사의 이브루티닙(ibrutinib, PCI-32765)이 임상 단계에 있으나, 임상에서 심각한 피부발진 및 설사 등의 부작용이 보고되기도 하였다. 따라서, 보다 안정적이고 효과적으로 JAK 및/또는 BTK를 저해하는 물질의 개발이 요구되는 상황이다(Nat Rev Rheumatol. 2009 Jun 5(6) 317-24; Expert Opin Investig Drugs. 2014 Aug 23(8) 1067-77; Drug Discov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4; WO2002/096909; WO2010-009342 참조).
이에 본 발명에서는, 카이네이즈 저해제로서 우수한 저해능을 가지는 신규한 옥시-플루오로피페리딘 유도체를 확인하여 발명을 완성하였다.
본 발명은 카이네이즈, 특히 타이로신 카이네이즈에 대한 저해능을 가지는 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도를 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 옥시-플루오로피페리딘 유도체를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소싸이아졸릴, 페닐, 또는 벤조싸이아졸릴이고, 여기서 상기 R1은 비치환되거나 또는 Ra로 치환되고,
Ra는 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-5 하이드록시알킬, 몰폴리노, 테트라하이드로피라닐, 또는 피페리디닐이고,
R2는 수소, C1-5 알킬, 할로겐, 또는 시아노이다.
바람직하게는, Ra는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 몰폴리노, 테트라하이드로피라닐, 또는 피페리디닐이다.
바람직하게는, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 시아노이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1로 표시된다:
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서, Ra 및 R2는 앞서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화학식 1-1에서, Ra는 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-5 하이드록시알킬, 테트라하이드로피라닐, 또는 피페리디닐이고, 보다 바람직하게는 에틸, 2,2-디플루오로에틸, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 테트라하이드로피라닐, 또는 피페리디닐이다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-1에서, R2는 수소, C1-5 알킬, 할로겐, 또는 시아노이고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 시아노이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1은 하기 화학식 1-2로 표시된다:
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-2에서, Ra 및 R2는 앞서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화학식 1-2에서, Ra는 C1-5 알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는, 상기 화학식 1-2에서, R2는 수소, 또는 C1-5 알킬이고, 보다 바람직하게는 수소, 또는 메틸이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 하기와 같다:
1) 1-(트랜스-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
2) 1-(트랜스-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
3) 1-(트랜스-3-((2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
4) 1-(시스-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
5) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
6) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
7) 1-((3S,4R)-4-플루오로-3-((2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
8) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
9) 1-(트랜스-3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
10) 1-(트랜스-3-((5-클로로-2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
11) 1-(트랜스-3-((5-클로로-2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
12) 4-((트랜스-1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴,
13) 4-((트랜스-1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴,
14) 4-((트랜스-1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴,
15) 1-(시스-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
16) 1-(시스-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
17) 1-(시스-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
18) 1-(시스-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
19) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
20) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
21) 1-((3S,4R)-4-플루오로-3-((5-메틸-2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
22) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
23) 1-(트랜스-4-플루오로-3-((2-(이소옥사졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
24) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 및
25) 1-((3S,4S)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
26) 1-((3S,4R)-3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 ,
27) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
28) 1-((3R,4S)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
29) 1-((3R,4S)-4-플루오로-3-((2-(이소옥사졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
30) 1-((3S,4R)-4-플루오로-3-((2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
31) 1-((3R,4S)-4-플루오로-3-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
32) 1-((3R,4S)-4-플루오로-3-((2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
33) 1-((3R,4S)-4-플루오로-3-((2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
34) 1-((3R,4S)-3-((2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
35) 1-((3R,4S)-3-((2-((1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 및
36) 1-((3S,4R)-4-플루오로-3-((2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온.
또한, 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
무기산 또는 유기산을 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1로 표시되는 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 일례로 하기 반응식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서, R1 및 R2의 정의는 앞서 정의된 바와 같으며, Y는 4-메틸벤질설포닐 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이고, Z는 할로겐이며 바람직하게는 Z는 클로로이다)
상기 단계 i은, 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1-3로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 염기 조건 하에 0℃ 이하에서 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
상기 단계 ii는, 화학식 1-3로 표시되는 화합물과 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1-5으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 염기 존재 하에 0℃ 이하 또는 상온 내지 고온에서 반응시키는 것이 바람직하며, 염기는 소디움하이드라이드, 세슘카보네이트 또는 디이소프로필에틸아민이 바람직하다. 또한 용매는 테트라히드로퓨란, 에탄올, 디메틸포름아미드이 바람직하다.
상기 단계 iii은, 1-5로 표시되는 화합물과 R1-NH2으로 반응시켜 화학식 1-6로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 리간드, 팔라듐 촉매, 염기 조건 하에 100℃ 내지 120℃에서 반응하거나, 트리플루오로아세트산 조건 하에 고온에서 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 1,4-디옥산, 터트 부탄올 또는 2-부탄올이 바람직하다.
상기 단계 iv은, 1-6로 표시되는 화합물의 보호기를 제거하는 반응으로 화학식 1-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 산 조건(바람직하게는, 6 N 염산 조건) 하에 반응 후 암모니아수 용액으로 반응시키거나, 염기 조건 하에 플루오라이드, 바람직하게는 테트라부틸암모늄플루오라이드로 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 메탄올, 테트라히드로퓨란, 또는 1,4-디옥산이 바람직하다.
상기 단계 v은, 1-7로 표시되는 화합물과 아실 클로라이를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 트리에틸아민 또는 탄산수소나트륨 조건 하에 -20℃ 내지 0℃에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 용매는 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란과 물의 혼합액이 바람직하다.
또한, 상기 반응식 1과 같이, 화학식 1-5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1-8로 표시되는 화합물, 화학식 1-9로 표시되는 화합물 및 화학식 1로 표시되는 화합물의 순서로도 제조할 수 있으며, 각각의 단계 iv, v 및 iii은 반응물을 제외하고는 앞서 설명한 바와 동일하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때 상기 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환은, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암, 또는 종양 등을 포함한다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다.
적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물들의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물들과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는, 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 1
-(트랜스-3-((2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1) 2,4-
디클로로
-7-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘의
제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0 g, 5.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 소디움 하이드라이드(234.0 mg, 5.9 mmol)를 가한 후 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(975.0 mg, 5.9 mmol)을 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.7 g(수율: 100.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.65 (m, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.07 (s, 9H)
단계 2) 트랜스-
터트
-부틸-3-((2-
클로로
-7-((2-(
트리메틸
실릴)
에톡시
)
메틸
)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(826.6 mg, 3.8 mmol)을 테트라히드로퓨란(10.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 소디움 하이드라이드(180.9 mg, 4.5 mmol)을 가한 후 30 분간 교반하였다. 상기 반응물에 2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.2 g, 3.8 mmol)을 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.6 g(수율: 83.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59-7.58 (m, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.56-5.50 (m, 2H), 5.17-4.95 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.78-3.50 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.81-1.80 (m, 1H), 1.36-1.10 (m, 9H), 0.82 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)
단계 3) 트랜스-터트-부틸-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
트랜스-터트-부틸-3-((2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 2.7 mmol)와 1-에틸-1H-피라졸-4-아민(333.8 mg, 3.0 mmol)에 터트-부탄올(40.0 mL)을 가하였다. 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(125.0 mg, 0.1 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(128.6 mg, 0.3 mmol)과 포타슘 카보네이트(754.6 mg, 5.5 mmol)를 가한 후에, 150℃에서 2~3시간 동안 교반 후 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.3 g(수율: 83.4%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.36-6.35 (m, 1H), 5.55-5.52 (m, 2H), 5.33-5.32 (m, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.38-4.14 (m, 3H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 4H), 2.22-2.01 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.48-1.10 (m, 12H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0.11 (s, 9H)
단계 4) 트랜스-N-(1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)-4-((4-
플루오로피페리딘
-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
트랜스-터트-부틸-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 2.3 mmol)에 메탄올에 녹여있는 6 N 염산 용액(10.0 mL)을 가한 후에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 후에 잔사물에 1,4-디옥산(20.0 mL)과 암모니아수(10.0 mL)를 가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후 반응물을 농축하여 추가 정제 과정 없이 표제 화합물 785.8 mg(수율: 100.0%)을 수득하였다.
단계 5) 1-(트랜스-3-((2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
트랜스-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4-((4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(785.8 mg, 2.3 mmol)과 소디움 바이카보네이트(599.8 mg, 6.9 mmol)에 테트라히드로퓨란/증류수(15.0 mL / 3.0 mL)에 용해 후 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(212.7 uL, 2.6 mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 250.0 mg(수율: 27.5%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.96 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 6.84-6.53 (m, 2H), 6.26-6.08 (m, 2H), 5.78-5.52 (m, 1H), 5.41-5.40 (m, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.50-4.06 (m, 4H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 3H)
실시예
2: 1-(트랜스-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13.9 mg(수율: 35.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.13-8.08 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 6.87-6.54 (m, 2H), 6.28-6.07 (m, 3H), 5.79-5.55 (m, 1H), 5.45-5.44 (m, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 3H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.62-3.44 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 1H)
실시예
3: 1
-(트랜스-3-((2-((1-
사이클로프로필
-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.9 mg(수율: 42.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 6.86-6.56 (m, 2H), 6.27-6.21 (m, 1H), 6.12-6.04 (m, 1H), 5.80-5.53 (m, 1H), 5.44-5.43 (m, 1H), 5.25-5.00 (m, 2H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.62-3.45 (m, 1H), 2.19-2.18 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.13-1.01 (m, 4H)
실시예
4: 1
-(
시스
-3-((2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 시스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 19.3 mg(수율: 27.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 6.86-6.44 (m, 2H), 6.30-5.99 (m, 2H), 5.79-5.50 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 5.20-5.05 (m, 1H), 4.45-4.11 (m, 3H), 4.00-3.69 (m, 3H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.46-1.42 (m, 3H)
실시예
5: 1
-((
3S,4R
)-3-((2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3S,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.2 mg(수율: 57.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 6.88-6.45 (m, 2H), 6.30-5.98 (m, 2H), 5.80-5.44 (m, 2H), 5.20-5.05 (m, 1H), 4.40-4.12 (m, 3H), 4.05-3.52 (m, 3H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 3H)
실시예
6: 1-((3S,4R)-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3S,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 15.6 mg(수율: 60.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10-8.07 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 6.87-6.41 (m, 2H), 6.31-6.21 (m, 2H), 6.14-5.97 (m, 1H), 5.80-5.55 (m, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 2H), 4.46-4.20 (m, 1H), 4.10-3.78 (m, 1H), 3.75-3.40 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H)
실시예
7: 1
-((
3S,4R
)-4-
플루오로
-3-((2-((3-
메틸이소싸이아졸
-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3S,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 3-메틸이소싸이아졸-5-아민을 사용한 것을 제외하고 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13.5 mg(수율: 53.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.00-6.99 (m, 1H), 6.84-6.45 (m, 2H), 6.39-6.36 (m, 1H), 6.22-5.95 (m, 1H), 5.79-5.41 (m, 2H), 5.20-5.05 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.83-3.48 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H)
실시예
8: 1-((3S,4R)-3-((2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3S,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 19.0 mg(수율: 51.4%)을 수득하였다
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.86-6.45 (m, 2H), 6.30-5.98 (m, 3H), 5.79-5.44 (m, 2H), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 1H), 4.05-3.70 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 1H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.33-1.28 (m,4H)
실시예
9: 1
-(트랜스-3-((5-
클로로
-2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 2,4,5-트리클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.0 mg(수율: 46.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.99-7.98 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 6.82-6.52 (m, 2H), 6.19-6.02 (m, 1H), 5.76-5.48 (m, 2H), 5.14-5.05 (m, 1H), 4.29-4.12 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.45 (m, 3H)
실시예
10: 1-(트랜스-3-((5-클로로-2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 2,4,5-트리클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하고, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 18.0 mg(수율: 30.6%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.83-6.52 (m, 2H), 6.24-6.15 (m, 1H), 6.06-5.74 (m, 1H), 5.49-5.46 (m, 2H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 4H)
실시예
11: 1-(트랜스-3-((5-클로로-2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 2,4,5-트리클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하고, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 3-메틸이소싸이아졸-5-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 17.2 mg(수율: 51.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.97-6.94 (m, 1H), 6.83-6.54 (m, 2H), 6.17-6.01 (m, 1H), 5.76-5.45 (m, 2H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.90-3.71 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 4H), 2.01-1.98 (m, 1H)
실시예
12: 4
-((트랜스-1-아크릴로일-4-
플루오로피페리딘
-3-일)
옥시
)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
상기 실시예 1에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 15.4 mg(수율: 60.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.99 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 6.83-6.45 (m, 1H), 6.16-6.00 (m, 1H), 5.75-5.40 (m, 2H), 5.15-5.03 (m, 1H), 4.30-4.13 (m, 3H), 3.86-3.40 (m, 3H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 3H)
실시예
13: 4-((트랜스-1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
상기 실시예 1에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 사용하고, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 17.1 mg(수율: 52.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 6.84-6.47 (m, 1H), 6.15-5.96 (m, 1H), 5.75-5.40 (m, 2H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.40-3.74 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 4H)
실시예
14: 4-((트랜스-1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
상기 실시예 1에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 사용하고, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 22.8 mg(수율: 92.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 6.83-6.45 (m, 1H), 6.26-5.95 (m, 2H), 5.76-5.39 (m, 2H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.61-4.51 (m, 3H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H)
실시예
15: 1
-(
시스
-3-((2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-5-
플루오로
-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하고, 트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 시스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13.5 mg(수율: 28.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.97 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 6.82-6.41 (m, 2H), 6.18-5.99 (m, 1H), 5.96-5.39 (m, 2H), 5.15-5.03 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.90-3.62 (m, 2H), 3.22-3.21 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 3H)
실시예
16: 1-(시스-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하고, 트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 시스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 17.4 mg(수율: 40.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.08-8.07 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.85-6.40 (m, 2H), 6.18-5.95 (m, 2H), 5.77-5.39 (m, 2H), 5.15-5.03 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.21-3.20 (m, 1H) 2.31-2.19 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H)
실시예
17: 1
-(
시스
-3-((2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-5-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하고, 트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 시스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 15.4 mg(수율: 33.9%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.89-6.37 (m, 2H), 6.21-5.92 (m, 1H), 5.78-5.36 (m, 2H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 4H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.46-1.42 (m, 3H)
실시예
18: 1-(시스-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하고, 트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 시스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.4 mg(수율: 32.0%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.07-8.06 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 6.89-6.37 (m, 2H), 6.22-6.14 (m, 1H), 5.94-5.76 (m, 1H), 5.64-5.50 (m, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 2H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.05-4.04 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.22-3.21 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 1H)
실시예
19: 1
-((
3S,4R
)-3-((2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-5-
메틸
-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1)
터트
-부틸 (
3S,4R
)-3-((2-
클로로
-5-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3S,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(150.0 mg, 0.7 mmol)를 테트라히드로퓨란(3.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 소디움 하이드라이드(54.4 mg, 1.4 mmol)을 가한 후 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물에 2,4-디클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(138.0 mg, 0.7 mmol)을 가한 후 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 124.6 mg(수율: 47.3%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.94 (s, 1H), 5.56-5.54 (m, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.24-2.95 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.34-1.00 (m, 9H)
단계 2)
터트
-부틸 (
3S,4R
)-3-((2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-5-
메틸
-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3S,4R)-3-((2-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(60.0 mg, 0.2 mmol)와 1-에틸-1H-피라졸-4-아민(17.8 mg, 0.2 mmol)에 터트 부탄올(2.0 mL)을 가하였다. 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(7.4 mg, 0.01 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필바이페닐(7.6 mg, 0.02 mmol)과 포타슘 카보네이트(44.2 mg, 0.4 mmol)를 가한 후에, 150℃에서 2~3시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 24.2 mg(수율: 33.9%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.98-3.70 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.44-1.00 (m, 12H)
단계 3) N-(1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)-4-(((
3S,4R
)-4-
플루오로피페리딘
-3-일)옥시)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 제조
터트-부틸 (3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(24.2 mg, 0.05 mmol)에 메탄올에 녹여있는 6 N 염산 용액(2.0 mL)을 가한 후에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 추가 정제 과정 없이 표제 화합물 19.0 mg(수율: 100.0%)을 수득하였다.
단계 4) 1-((
3S,4R
)-3-((2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-5-
메틸
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4-(((3S,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(19.0 mg, 0.05 mmol)과 소디움 바이카보네이트(21.0 mg, 0.25 mmol)을 테트라히드로퓨란/증류수(1.5 mL / 0.5 mL)에 용해 후 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(5.0 uL, 0.05 mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 7.2 mg(수율: 33.3%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 6.89-6.38 (m, 2H), 6.22-5.92 (m, 1H), 5.79-5.36 (m, 2H), 5.15-4.99 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 3H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 4H), 2.04-2.03 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 3H)
실시예
20: 1-((3S,4R)-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 19에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13.0 mg(수율: 14.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.09-8.01 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 6.89-6.37 (m, 2H), 6.26-6.14 (m, 1H), 6.03-5.77 (m, 1H), 5.67-5.50 (m, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 2H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.07-4.06 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 4H), 2.04-2.03 (m, 1H)
실시예
21: 1-((3S,4R)-4-플루오로-3-((5-메틸-2-((3-메틸이소싸이아졸-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 19에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 3-메틸이소싸이아졸-5-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.8 mg(수율: 36.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.89-6.36 (m, 3H), 6.19-5.89 (m, 1H), 5.78-5.32 (m, 2H), 5.34-5.11 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 4H), 2.07-2.01 (m, 1H)
실시예
22: 1-((3S,4R)-3-((2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 19에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 16.8 mg(수율: 36.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 6.88-6.39 (m, 2H), 6.21-5.92 (m, 1H), 5.79-5.37 (m, 2H), 5.15-5.04 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.12-3.89 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 4H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.13-1.01 (m, 4H)
실시예
23: 1
-(트랜스-4-
플루오로
-3-((2-(
이소옥사졸
-4-
일아미노
)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1) 2,4-
디클로로
-7-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘의
제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0 g, 5.3 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 소디움 하이드라이드(234.0 mg, 5.9 mmol)를 가한 후 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(1.0 g, 5.9 mmol)을 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.7 g(수율: 100.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.65 (m, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.07 (s, 9H)
단계 2) 트랜스-
터트
-부틸-3-((2-
클로로
-7-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(826.6 mg, 3.8 mmol)을 테트라히드로퓨란(10.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 소디움 하이드라이드(180.9 mg, 4.5 mmol)를 가한 후 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물에 2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.2 g, 3.8 mmol)을 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.6 g(수율: 83.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59-7.58 (m, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.56-5.50 (m, 2H), 5.17-4.95 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.78-3.50 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.81-1.80 (m, 1H), 1.36-1.10 (m, 9H), 0.82-0.81 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)
단계 3) 트랜스-2-
클로로
-4-((4-
플루오로피페리딘
-3-일)
옥시
)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘의
제조
트랜스-터트-부틸-3-((2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(260.0 mg, 0.5 mmol)에 메탄올에 녹여있는 6 N 염산 용액(5.0 mL)을 가한 후에 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 농축한 후에 잔사물에 1,4-디옥산(5.0 mL)과 암모니아수(5.0 mL)를 가하였다. 실온에서 12시간 교반한 후 반응물을 농축하여 추가 정제 과정 없이 표제 화합물 168.5 mg(수율: 100.0%)을 수득하였다.
단계 4) 트랜스-1-(3-((2-
클로로
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)
옥시
)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
트랜스-2-클로로-4-((4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(160.0 mg, 0.59 mmol)와 소디움 바이카보네이트(251.6 mg, 2.96 mmol)을 테트라히드로퓨란/증류수(15.0 mL / 5.0 mL)에 용해 후 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(52.5 uL, 0.65 mmol)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 103.6 mg(수율: 54.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.24 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 6.46-6.45 (m, 1H), 6.15-6.11 (m, 1H), 5.78-5.5.59 (m, 1H), 5.54-5.35 (m, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.76-3,70 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H)
단계 5) 1-(트랜스-4-
플루오로
-3-((2-(
이소옥사졸
-4-
일아미노
)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
트랜스-1-(3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(17.9 mg, 0.06 mmol)와 이소옥사졸-4-아민(6.6 mg, 0.06 mmol)를 2-부탄올(2.0 mL)에 녹였다. 상기 반응물에 트리플루오로아세트산(6.9 uL, 0.07 mmol)를 가한 후, 110℃에서 12시간 반응시킨 후, 용매를 농축하였다. 상기 반응물을 메탄올에 녹여있는 7 N 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 10.5 mg(수율: 10.2%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.92-6.55 (m, 2H), 6.30-6.10 (m, 2H), 5.80-5.50 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 5.15-4.92 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H)
실시예
24: 1
-((
3R,4R
)-3-((2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1의 화합물을 CHIRALCEL OZ-H 컬럼을 이용하여 분석시간 8.4분에서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.96 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 6.84-6.53 (m, 2H), 6.26-6.08 (m, 2H), 5.78-5.52 (m, 1H), 5.41-5.40 (m, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.50-4.06 (m, 4H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 3H)
실시예 25: 1-((3S, 4S)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
삭제
상기 실시예 1의 화합물을 CHIRALCEL OZ-H 컬럼을 이용하여 분석시간 10.1분에서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.95 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 6.84-6.53 (m, 2H), 6.26-6.08 (m, 2H), 5.78-5.52 (m, 1H), 5.41-5.40 (m, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.50-4.06 (m, 4H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.95-1.94 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 3H)
실시예
26: 1-((3S,4R)-3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 2,4,5-트리클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3S,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 12.0 mg (수율: 13.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 6.82-6.40 (m, 2H), 6.18-5.92 (m, 1H), 5.76-5.38 (m, 2H), 5.15-4.95 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.98-3.72 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.33-3.15 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 3H)
실시예
27: 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 1에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신 2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을, 트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3S,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.6 mg (수율: 20.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.82-7.48 (m, 2H), 6.85-6.60 (m, 1H), 6.20-6.03 (m, 1H), 5.80-5.60 (m, 1H), 5.50-5.35 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.09-3.60 (m, 4H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 3H)
실시예
28: 1
-((
3R,4S
)-3-((2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1) 2,4-
디클로로
-7-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘의
제조
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0 g, 5.3 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 소디움하이드라이드(234.0 mg, 5.9 mmol)을 가한 후 30분간 교반하였다. 상기 반응물에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(1.0 g, 5.9 mmol)을 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.7 g(수율: 100.0%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.65 (m, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.07 (s, 9H)
단계 2)
터트
-부틸 (
3R,4S
)-3-((2-
클로로
-7-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3R,4S)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(0.7 g, 3.1 mmol), 2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0 g, 3.1 mmol)을 테트라히드로퓨란(20.0 mL)에 녹인 후에, 0℃에서 세슘카보네이트(2.1 g, 6.3 mmol)을 가하였다. 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물에 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.9 g(수율: 59.6%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.38-7,36 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 5.57-5.46 (m, 3H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.41-1.07 (m, 9H), 0.90-0.86 (m, 2H), -0.04?0.11 (m, 9H)
단계 3)
터트
-부틸 (
3R,4S
)-3-((2-
클로로
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (3R,4S)-3-((2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(935.0 mg, 1.9 mmol)을 테트라히드로퓨란(10.0 mL)에 녹인 후, 1,0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드(6.6 mL), 에틸렌다이아민(0.4 mL, 6.6 mmol)을 가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물에 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 346.6 mg(수율: 50.1%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.24-7.23 (m, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 5.03-5.00 (m,1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.98-1.97 (m, 1H), 1.48-1.10 (m, 9H)
단계 4) 1-((
3R,4S
)-3-((2-
클로로
-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)
옥시
)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
터트-부틸 (3R,4S)-3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(346.3 mg, 0.93 mmol)을 6 N 염산 용액(5.0 mL)을 가한 후에 실온에서 12시간 교반한 후, 반응물을 농축하였다. 농축 잔사물을 테트라히드로퓨란/증류수(4.5 mL / 1.5 mL)에 용해한 후, 소디움 바이카보네이트(390.6 mg, 4.7 mmol)을 가하였다. 30분간 교반한 후, 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(82.8 uL, 1.02 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 260.0 mg(수율: 86.2%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.24 (m, 1H), 6.85-6.61 (m, 1H), 6.49-6.48 (m, 1H), 6.16-6.04 (m, 1H), 5.76-5.52 (m, 2H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.16-3.85 (m, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H)
단계 5) 1-((
3R,4S
)-3-((2-((1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
1-((3R,4S)-3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(40.0 mg, 0.12 mmol)와 1-에틸-1H-피라졸-4-아민(14.4 mg, 0.13 mmol)에 터트-부탄올(40.0 mL)을 가하였다. 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(5.6 mg, 0.01 mmol), 2-디싸이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(5.9 mg, 0.01 mmol)와 포타슘 카보네이트(34.0 mg, 0.25 mmol)를 가한 후에, 150℃에서 2~3시간 교반 후 실온으로 냉각하였다. 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 36.8 mg(수율: 74.7%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.85-6.43 (m, 2H), 6.35-6.28 (m, 1H), 6.27-5.94 (m, 1H), 5.80-5.35 (m, 2H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.40-3.92 (m, 3H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 3H)
실시예
29: 1
-((
3R,4S
)-4-
플루오로
-3-((2-(
이소옥사졸
-4-
일아미노
)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 23에서 트랜스-터트-부틸-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3R,4S)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 23과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 12.0 mg(수율: 5.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.88-6.40 (m, 1H), 6.35-6.19 (m, 1H), 6.05-5.75 (m, 1H), 5.65-5.40 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.30-4.00 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H)
실시예
30: 1-((3S,4R)-4-플루오로-3-((2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 28에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올을, 터트-부틸 (3R,4S)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3S,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13.7 mg(수율: 53.3%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03-8.02 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.86-6.44 (m, 2H), 6.30-5.97 (m, 2H), 5.80-5.58 (m, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 5.18(m, 1H), 4.39-4.04 (m, 4H), 3.89-3.44 (m, 4H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H)
실시예
31: 1
-((
3R,4S
)-4-
플루오로
-3-((2-((4-
몰폴리노페닐
)아미노)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 28에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 4-몰폴리노아닐린 을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.0 mg(수율: 34.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.54 (m, 1H), 6.93-6.92 (m, 2H), 6.87-6.42 (m, 2H), 6.31-5.97 (m, 2H), 5.79-5.52 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.36-3.93 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 5H), 3.75-3.55 (m, 3H), 3.07-3.06 (m, 4H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H)
실시예
32: 1
-((
3R,4S
)-4-
플루오로
-3-((2-((3-
메틸이소싸이아졸
-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 28에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 3-메틸이소싸이아졸-5-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.2 mg(수율: 45.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.99-6.98 (m, 1H), 6.87-6.44 (m, 2H), 6.38-6.36 (m, 1H), 6.22-5.96 (m, 1H), 5.78-5.70 (m, 1H), 5.56-5.41 (m, 1H), 5.24-5.07 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.95-3.77 (m, 2H), 3.73-3.46 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H)
실시예
33: 1-((3R,4S)-4-플루오로-3-((2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 28에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13.0 mg(수율: 46.2%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.06-8.05 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 6.87-6.45 (m, 2H), 6.30-5.98 (m, 2H), 5.79-5.42 (m, 2H), 5.19-5.02 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.16-3.67 (m, 5H), 3.57-3.50 (m, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 5H).
실시예
34: 1
-((
3R,4S
)-3-((2-(
벤조[d]싸이아졸
-6-
일아미노
)-7H-
피롤로[2,3-d]피리미딘
-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 28에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 벤조[d]싸이아졸-6-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.3 mg(수율: 38.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.92-7.90 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 6.95-6.94 (m,1H), 6.88-6.64 (m, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 6.25-5.95 (m, 1H), 5.81-5.61 (m, 1H), 5.51-5.33 (m, 1H), 5.22-5.06 (m, 1H), 4.39-4.16 (m, 1H), 3.97-3.51 (m, 5H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H)
실시예
35: 1-((3R,4S)-3-((2-((1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 실시예 28에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시 예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 15.0 mg(수율: 37.4%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 6.87-6.45 (m, 2H), 6.30-5.99 (m, 2H), 5.79-5.56 (m, 1H), 5.47-5.33 (m, 1H), 5.20-5.03 (m, 1H), 4.36-4.13 (m, 1H), 3.98-3.53 (m, 4H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 4H)
실시예
36: 1-((3S,4R)-4-플루오로-3-((2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1)
터트
-부틸 4-(4-((4-(((3S,4R)-1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 28에서 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 대신 터트-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를, 터트-부틸 (3R,4S)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (3S,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 424.8 mg(수율: 47.8%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.85-6.40 (m, 2H), 6.30-5.97 (m, 2H), 5.80-5.33 (m, 2H), 5.20-4.94 (m, 1H), 4.38-4.04 (m, 4H), 4.00-3.47 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (m, 9H)
단계 2) 1-((
3S,4R
)-4-
플루오로
-3-((2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-
피라졸
-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
터트-부틸 4-(4-((4-(((3S,4R)-1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(214.0 mg, 0.4 mmol)에 트리플루오로아세트산(295.5 uL)를 가한 후에 실온에서 4시간 교반하였다. 반응물을 농축한 후에 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산나트륨 처리하여 여과한 후 감압 농축하여 표제 화합물 173.4 mg(수율: 98.8%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.70-7.45 (m, 1H), 6.95-6.40 (m, 2H), 6.38-6.25 (m, 1H), 6.24-5.95 (m, 1H), 5.80-5.35 (m, 2H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.35-3.90 (m, 2H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.58-3.30 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 4H), 2.08-1.90 (m, 2H)
실험예
1:
JAK3
및
BTK
효소의 활성 저해 시험
상기 실시예에서 제조한 화합물에 대하여 ADP 글로(Glo) 플랫폼 상의 시험관내 분석을 통하여 JAK3 및 BTK 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다.
구체적으로, JAK3 및 BTK 카이네이즈에 대한 저해 활성 측정은 JAK3 카이네이즈 어세이 키트(Promega, V9441) 및 BTK 카이네이즈 어세이 키트(Promega, V9071)를 사용하였고, 프로메가사(Promega)로부터 구입하였다. 재조합 정제 인간 JAK3 및 BTK를 1 x 카이네이즈 반응 완충액(JAK3: 40 mM Tris-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/mL BSA 및 50 uM DTT / BTK: 40 mM Tris-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/mL BSA, 2 mM MnCl2 및 50 uM DTT)으로 희석하고(JAK3: 반응 당 최종 농도 4 ng / BTK: 반응 당 최종 농도 8 ng) 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 앞서 제조한 실시예의 화합물은 최종적으로 1% DMSO 수용액이 되게 처리하였으며, 총 25 uL의 반응물 중 ATP(JAK3: 최종 농도 5 uM / BTK: 최종 농도 10 uM) 및 0.2 ug/ul의 Poly(Glu4,Tyr1) peptide(JAK3 및 BTK 최종 농도)를 함유하는 기질 칵테일을 96 웰 플레이트에 첨가함으로써, 효소적 반응을 개시시켰다. 1시간의 항온 처리(30℃) 후, 동등한 부피(반응 당 25 uL)의 ADP 글로(Glo)를 첨가하고, 실온에서 40분 동안 항온 처리(30℃)하였다. 이어서, 카이네이즈 검출 시약(반응 당 50 uL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 항온 처리(30℃)하였다. ADP 글로(Glo) 카이네이즈 어세이 키트 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 카이네이즈 활성을 측정하고, 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각 화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, IC50 값은 시그마플롯(SigmaPlot) 소프트웨어에 의해 계산하였으며, 상기 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 또한, 비교를 위하여, Tofacitinib 및 Ibrutinib도 같은 방법으로 평가하였다.
실시예 번호 | JAK3 IC50 (nM) | BTK IC50 (nM) | 실시예 번호 | JAK3 IC50 (nM) | BTK IC50 (nM) |
1 | 0.3 | 2.4 | 21 | 0.2 | 1.5 |
2 | 0.3 | 2.5 | 22 | 0.4 | 3.6 |
3 | 0.3 | 2.5 | 23 | 0.7 | 11.6 |
4 | 0.4 | 4.2 | 24 | 5.9 | ~ 400 |
5 | 0.2 | 1.5 | 25 | 0.2 | 1.2 |
6 | 0.2 | 1.5 | 26 | 0.2 | 2.0 |
7 | 0.2 | 1.3 | 27 | 2.0 | 2.5 |
8 | 0.2 | 1.4 | 28 | 15.5 | > 400 |
9 | 0.3 | 2.1 | 29 | 151.7 | > 400 |
10 | 0.4 | 2.8 | 30 | 0.3 | 2.4 |
11 | 0.3 | 2.5 | 31 | 205.9 | No activity |
12 | 0.2 | 1.3 | 32 | 83.6 | > 400 |
13 | 0.3 | 1.1 | 33 | 9.0 | > 80 |
14 | 0.2 | 1.0 | 34 | > 80 | > 400 |
15 | 0.7 | 5.9 | 35 | 51.9 | - |
16 | 0.6 | 5.9 | 36 | 0.8 | - |
17 | 0.7 | 8.6 | Tofacitinib | 3.5 | |
18 | 0.7 | 7.0 | Ibrutinib | 0.7 | |
19 | 0.4 | 3.4 | |||
20 | 0.4 | 4.5 |
실험예
2:
JAK3
-Mediated Cell Assay (HT-2/IL-2 Assay)
상기 실시예에서 얻어진 화합물에 대하여 HT-2 세포에서 IL-2 자극에 의하여 유도되는 STAT5 인산화의 시험관내 분석을 통하여 세포수준에서의 JAK3 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다. 구체적으로 STAT5 인산화 분석은 HTRF® phospho-STAT5(Tyr694) 어세이 키트(Cisbio, 64AT5PEG)를 사용하였고, 시스바이오사(Cisbio)로부터 구입하였다. HT-2 세포를 성장인자가 없는 배지에서 2시간 동안 배양하였다. 배양된 HT-2 세포는 96-well 플레이트에 2.5×105 cells/well의 밀도가 되도록 50 ul씩 분주하였다. 앞서 제조한 실시예의 화합물은 최종적으로 0.3% DMSO 수용액이 되도록 제조하여, HT-2 세포에 30분 동안 처리하였다. 화합물 처리 후 IL-2를 최종적으로 20 ng/ml의 농도가 되도록 제조하여, HT-2 세포에 10분 동안 처리하였다. 이어서 lysis 버퍼를 30분 동안 처리하여 세포를 파쇄하였다. HTRF® phospho-STAT5 어세이 키트 설명서에 따라 STAT5 인산화 정도를 측정하고, 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각 화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, IC50 값은 시그마플롯(SigmaPlot) 소프트웨어에 의해 계산되었다.
실시예 번호 | JAK3 Cell IC50 (nM) |
1 | 67.4 |
4 | 115.2 |
5 | 101.0 |
9 | 72.3 |
11 | 96.0 |
25 | 32.3 |
Claims (6)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 R1은 비치환되거나 또는 Ra로 치환되고,
Ra는 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-5 하이드록시알킬, 몰폴리노, 테트라하이드로피라닐, 또는 피페리디닐이고,
R2는 수소, C1-5 알킬, 할로겐, 또는 시아노이다.
- 제1항에 있어서,
Ra는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 몰폴리노, 테트라하이드로피라닐, 또는 피페리디닐인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 시아노인,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1로 표시되는,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서,
Ra 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
1) 1-(트랜스-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
2) 1-(트랜스-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
3) 1-(트랜스-3-((2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
4) 1-(시스-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
5) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
6) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
8) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
9) 1-(트랜스-3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
10) 1-(트랜스-3-((5-클로로-2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
12) 4-((트랜스-1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴,
13) 4-((트랜스-1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴,
14) 4-((트랜스-1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-3-일)옥시)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴,
15) 1-(시스-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
16) 1-(시스-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
17) 1-(시스-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
18) 1-(시스-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
19) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
20) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
22) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
24) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
25) 1-((3S,4S)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
26) 1-((3S,4R)-3-((5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
27) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
28) 1-((3R,4S)-3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
30) 1-((3S,4R)-4-플루오로-3-((2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
33) 1-((3R,4S)-4-플루오로-3-((2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
35) 1-((3R,4S)-3-((2-((1-싸이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 및
36) 1-((3S,4R)-4-플루오로-3-((2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 암, 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020170183061 | 2017-12-28 | ||
KR20170183061 | 2017-12-28 | ||
KR1020180171938A KR102318929B1 (ko) | 2017-12-28 | 2018-12-28 | 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020180171938A Division KR102318929B1 (ko) | 2017-12-28 | 2018-12-28 | 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20210062618A KR20210062618A (ko) | 2021-05-31 |
KR102592083B1 true KR102592083B1 (ko) | 2023-10-20 |
Family
ID=67067864
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020180171938A KR102318929B1 (ko) | 2017-12-28 | 2018-12-28 | 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 |
KR1020210066213A KR102592083B1 (ko) | 2017-12-28 | 2021-05-24 | 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020180171938A KR102318929B1 (ko) | 2017-12-28 | 2018-12-28 | 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11339167B2 (ko) |
EP (1) | EP3733673B1 (ko) |
JP (1) | JP6995428B2 (ko) |
KR (2) | KR102318929B1 (ko) |
CN (1) | CN111527091B (ko) |
AU (1) | AU2018394997B2 (ko) |
BR (1) | BR112020013141B1 (ko) |
CA (1) | CA3084962C (ko) |
CL (1) | CL2020001752A1 (ko) |
CO (1) | CO2020007162A2 (ko) |
DO (1) | DOP2020000112A (ko) |
EC (1) | ECSP20035590A (ko) |
ES (1) | ES2922633T3 (ko) |
HR (1) | HRP20221043T1 (ko) |
HU (1) | HUE059580T2 (ko) |
IL (1) | IL275207B (ko) |
LT (1) | LT3733673T (ko) |
MA (1) | MA51431B1 (ko) |
MX (1) | MX2020006799A (ko) |
MY (1) | MY194468A (ko) |
NZ (1) | NZ764644A (ko) |
PE (1) | PE20201146A1 (ko) |
PH (1) | PH12020551013A1 (ko) |
PL (1) | PL3733673T3 (ko) |
PT (1) | PT3733673T (ko) |
RS (1) | RS63515B1 (ko) |
RU (1) | RU2758370C1 (ko) |
SA (1) | SA520412335B1 (ko) |
SG (1) | SG11202004917UA (ko) |
SI (1) | SI3733673T1 (ko) |
TN (1) | TN2020000082A1 (ko) |
WO (1) | WO2019132562A1 (ko) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3069990A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as jak kinase inhibitors |
KR102577242B1 (ko) | 2017-12-28 | 2023-09-11 | 주식회사 대웅제약 | 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체 |
PL3733673T3 (pl) * | 2017-12-28 | 2022-09-26 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Pochodna oksyfluoropiperydyny jako inhibitor kinazy |
CN113498352A (zh) | 2019-01-23 | 2021-10-12 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 作为jak抑制剂的咪唑并[1,5-a]吡啶、1,2,4-***并[4,3-a]吡啶和咪唑并[1,5-a]吡嗪 |
CN114901659A (zh) | 2019-11-26 | 2022-08-12 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 作为jak抑制剂的稠合嘧啶吡啶酮化合物 |
CN115244055A (zh) * | 2020-01-21 | 2022-10-25 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶并五元环类衍生物及其应用 |
WO2021147952A1 (zh) * | 2020-01-21 | 2021-07-29 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶并吡咯类化合物 |
TW202214643A (zh) * | 2020-09-22 | 2022-04-16 | 大陸商江蘇先聲藥業有限公司 | 嘧啶并吡咯類化合物 |
CN114315838A (zh) * | 2020-09-30 | 2022-04-12 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶并吡咯类化合物 |
WO2023165562A1 (zh) * | 2022-03-02 | 2023-09-07 | 南京明德新药研发有限公司 | 含氮杂环类化合物及其应用 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
WO2009026107A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase inhibitors |
CA2723185A1 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
ES2660418T3 (es) | 2008-07-16 | 2018-03-22 | Pharmacyclics Llc | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos |
WO2010129053A2 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
NZ627709A (en) | 2010-06-23 | 2014-12-24 | Hanmi Science Co Ltd | Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
SG2014014450A (en) | 2011-09-22 | 2014-09-26 | Pfizer | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
EP3170825B1 (en) | 2012-08-06 | 2019-04-10 | ACEA Biosciences Inc. | Novel pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases |
ES2638179T3 (es) | 2013-01-16 | 2017-10-19 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Compuestos de pirrolopirimidina sustituidos, composiciones de los mismos, y métodos de tratamiento con los mismos |
RU2015137298A (ru) | 2013-03-05 | 2017-04-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
WO2015039612A1 (zh) | 2013-09-18 | 2015-03-26 | 北京韩美药品有限公司 | 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物 |
DK3318565T3 (da) | 2013-12-05 | 2021-05-25 | Pfizer | Pyrrolo[2,3-D]pyrimidinyl-, pyrrolo[2,3-B]pyrazinyl- og pyrrolo[2,3-D]pyridinylacrylamider |
CN105777756B (zh) | 2014-07-02 | 2019-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
CN105732637B (zh) | 2014-12-30 | 2020-04-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
JP2018537502A (ja) | 2015-12-16 | 2018-12-20 | サウザーン リサーチ インスチチュート | ピロロピリミジン化合物、キナーゼlrrk2阻害剤としての使用、及びその調製方法 |
EP3950691A1 (en) | 2016-06-30 | 2022-02-09 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor |
KR102032418B1 (ko) | 2017-06-15 | 2019-10-16 | 한국화학연구원 | 접합 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
PL3733673T3 (pl) * | 2017-12-28 | 2022-09-26 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Pochodna oksyfluoropiperydyny jako inhibitor kinazy |
KR102577241B1 (ko) | 2017-12-28 | 2023-09-11 | 주식회사 대웅제약 | 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체 |
KR102577242B1 (ko) | 2017-12-28 | 2023-09-11 | 주식회사 대웅제약 | 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체 |
-
2018
- 2018-12-28 PL PL18896304.5T patent/PL3733673T3/pl unknown
- 2018-12-28 US US16/770,638 patent/US11339167B2/en active Active
- 2018-12-28 AU AU2018394997A patent/AU2018394997B2/en active Active
- 2018-12-28 ES ES18896304T patent/ES2922633T3/es active Active
- 2018-12-28 IL IL275207A patent/IL275207B/en unknown
- 2018-12-28 TN TNP/2020/000082A patent/TN2020000082A1/en unknown
- 2018-12-28 WO PCT/KR2018/016814 patent/WO2019132562A1/ko unknown
- 2018-12-28 PT PT188963045T patent/PT3733673T/pt unknown
- 2018-12-28 RU RU2020124578A patent/RU2758370C1/ru active
- 2018-12-28 SI SI201830723T patent/SI3733673T1/sl unknown
- 2018-12-28 CN CN201880084457.1A patent/CN111527091B/zh active Active
- 2018-12-28 MA MA51431A patent/MA51431B1/fr unknown
- 2018-12-28 LT LTEPPCT/KR2018/016814T patent/LT3733673T/lt unknown
- 2018-12-28 HR HRP20221043TT patent/HRP20221043T1/hr unknown
- 2018-12-28 HU HUE18896304A patent/HUE059580T2/hu unknown
- 2018-12-28 NZ NZ764644A patent/NZ764644A/en unknown
- 2018-12-28 BR BR112020013141-5A patent/BR112020013141B1/pt active IP Right Grant
- 2018-12-28 CA CA3084962A patent/CA3084962C/en active Active
- 2018-12-28 KR KR1020180171938A patent/KR102318929B1/ko active IP Right Grant
- 2018-12-28 JP JP2020532893A patent/JP6995428B2/ja active Active
- 2018-12-28 SG SG11202004917UA patent/SG11202004917UA/en unknown
- 2018-12-28 PE PE2020000779A patent/PE20201146A1/es unknown
- 2018-12-28 RS RS20220792A patent/RS63515B1/sr unknown
- 2018-12-28 MY MYPI2020003057A patent/MY194468A/en unknown
- 2018-12-28 MX MX2020006799A patent/MX2020006799A/es unknown
- 2018-12-28 EP EP18896304.5A patent/EP3733673B1/en active Active
-
2020
- 2020-06-10 DO DO2020000112A patent/DOP2020000112A/es unknown
- 2020-06-11 CO CONC2020/0007162A patent/CO2020007162A2/es unknown
- 2020-06-25 SA SA520412335A patent/SA520412335B1/ar unknown
- 2020-06-26 CL CL2020001752A patent/CL2020001752A1/es unknown
- 2020-06-28 PH PH12020551013A patent/PH12020551013A1/en unknown
- 2020-06-29 EC ECSENADI202035590A patent/ECSP20035590A/es unknown
-
2021
- 2021-05-24 KR KR1020210066213A patent/KR102592083B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102592083B1 (ko) | 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 | |
JP7084961B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体 | |
KR102577242B1 (ko) | 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체 | |
KR102577241B1 (ko) | 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체 | |
NZ748746B (en) | Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |