CN113214265B - 嘧啶并五元环类化合物 - Google Patents

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CN113214265B CN202110075313.3A CN202110075313A CN113214265B CN 113214265 B CN113214265 B CN 113214265B CN 202110075313 A CN202110075313 A CN 202110075313A CN 113214265 B CN113214265 B CN 113214265B
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Abstract

本申请提供了式(I)所示的嘧啶并五元环类化合物或其药学可接受的盐、药物组合物及其制备方法，以及作为JAK3和/或BTK抑制剂的用途。

Description

嘧啶并五元环类化合物
本申请要求2020年1月21日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202010071948.1，发明名称为“嘧啶并五元环类化合物”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及一种新型的嘧啶并五元环类化合物或药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及其在预防或者治疗激酶相关性疾病如Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)相关性疾病中的用途。
背景技术
自身免疫病是由免疫功能异常引起对自身细胞或组织的攻击，导致炎症和组织损伤的一类疾病，包括风湿性关节炎(RA)、炎症性肠炎(IBD)和***性红斑狼疮(SLE)等。BTK和JAK3是针对自身免疫病的两个重要靶点。
BTK是非受体型酪氨酸激酶TEC家族的一员，其结构上包括了PH结构域、TH结构域、SH3结构域、SH2结构域和SH1结构域。BTK在B细胞抗原受体(BCR)信号通路的活化过程中起着关键的作用，调控着B细胞的发育和活化，对B细胞的增殖、促炎细胞因子的表达和抗体的分泌发挥着重要的作用(Targeting Bruton's tyrosine kinase in B cellmalignancies.Nat Rev Cancer.2014Apr；14(4):219-32)，因此BTK成为治疗B细胞异常活化相关疾病的重要靶点之一，包括自身免疫病和B细胞淋巴瘤。Ibrutinib、Acalabrutinib和Zanubrutinib是已经获批的三个BTK抑制剂，主要治疗B细胞淋巴瘤，在部分病人中有明显疗效，但是临床上也观察到存在严重的副作用和耐药突变。2017年ibrutinib被美国FDA批准用于治疗移植物抗宿主病(GVHD)，而其它的BTK抑制剂目前正在临床上积极探索治疗自身免疫疾病，包括RA、SLE和多发性硬化症(MS)。
JAK3是非受体酪氨酸激酶JAK家族的一员。JAK激酶家族有4个成员:JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2。信号转导子和转录激活子(STAT)是JAK3的下游底物，JAK3活化STAT使其成为二聚体进入细胞核内，对特定基因的转录表达进行调节。JAK-STAT信号通路对淋巴细胞增殖、分化以及促炎细胞因子的表达具有重要作用(JAK inhibition as a therapeuticstrategy for immune and inflammatory diseases.Nat Rev DrugDiscov.2017December 28；17(1):78；The JAK-STAT Pathway:Impact on Human Diseaseand Therapeutic Intervention.Annual Review of Medicine.Vol.66:311-328)，因此JAK3成为自身免疫病及恶性肿瘤的靶点之一。Tofacitinib是FDA批准的JAK3抑制剂，其在RA和IBD上展现出良好的临床疗效。但也有一定的不良反应，包括严重的感染、肝损伤等，这被认为与Tofacitinib对JAK1/2选择性不足有关(JAK inhibition as a therapeuticstrategy for immune and inflammatory diseases.Nat Rev DrugDiscov.2017December 28；17(1):78；JAK-inhibitors.New players in the field ofimmune-mediated diseases,beyond rheumatoid arthritis.Rheumatology(Oxford).2019Feb1；58(Suppl 1):i43-i54)。
除了BTK和JAK3抑制剂各自单独的临床作用，同时抑制BTK/JAK3信号通路则会表现出协同的疗效。数个研究表明，在胶原蛋白诱导的大鼠关节炎模型(CIA)中同时抑制BTK和JAK，观察到关节肿胀有明显缓解，破骨细胞数量减少，病理评分也显著改善，疗效优于单药作用(2016ACR/ARHP Annual Meeting.Abstract 484；2013ACR/ARHP AnnualMeeting.Abstract 2353)。Abbvie公司于2018年9月和2019年6月分别启动了ABBV599(BTK抑制剂和JAK抑制剂联用)针对RA和SLE的临床二期实验。另一针对BTK/JAK3双靶点抑制剂DWP212525也在小鼠CIA模型中展现出了对疾病的缓解和对关节的保护作用(2019ACR/ARHPAnnual Meeting.Abstract 965)。
鉴于庞大的自身免疫病市场以及未被满足的市场需求，基于BTK和JAK3在自身免疫病上的功能以及已有的临床效果，有必要开发针对BTK和JAK3具有良好活性，且选择性好、毒副作用低的双靶点小分子抑制剂。
发明内容
本发明提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002907275440000021
其中，
X为CH或N；
R1选自H或任选被Ra取代的以下基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
Ra选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被Rb取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
Rb选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R2选自氢、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2或任选被Rc取代的以下基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
Rc选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被Rd取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
Rd选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自H、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C10烷基或C3-C10环烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，R1选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，R1选自乙基。
在一些实施方案中，R2选自H、F、Cl、Br、I、CN、NH2、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，所述NH2、C1-C10烷基或C3-C10环烷基任选被Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自H、F、Cl、Br、I、CN或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被Rc取代。
在一些实施方案中，R2选自H、F、Cl、Br或I。
在一些实施方案中，R2选自H或Cl。
在一些实施方案中，Ra选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或3-10元杂环基。
在一些实施方案中，Rc选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或3-10元杂环基。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物或药学可接受的盐选自式(II)化合物或药学可接受的盐：
Figure BDA0002907275440000031
其中，X、R1、R2如上文定义。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物或药学可接受的盐，选自以下化合物或药学可接受的盐：
Figure BDA0002907275440000041
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐和药学上可接受的辅料。
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的载体和/或赋形剂。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备预防或者治疗Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)相关性疾病的药物中的用途。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)相关性疾病中的用途。
进一步，本发明涉及预防或者治疗Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)相关性疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还涉及治疗Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)相关性疾病的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本发明的优选方案，其中所述的Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)相关性疾病包括但不限于肿瘤(如B细胞淋巴瘤)和自身免疫病(如风湿性关节炎、炎症性肠炎和***性红斑狼疮)等。
术语定义和说明
除非另有说明，本发明说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本发明说明书记载的范围内。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
本发明的化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚楔键(
Figure BDA0002907275440000051
和/>
Figure BDA0002907275440000052
)表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键(/>
Figure BDA0002907275440000053
和/>
Figure BDA0002907275440000054
)表示脂环化合物的顺反构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。本申请的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C10烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。
术语“烷氧基”可理解为“烷基氧基”或“烷基-O”，优选地，“C1-C10烷氧基”可以包含“C1-C6烷氧基”和“C1-C4烷氧基”。
术语“C2-C10烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9、10个碳原子，优选“C2-C6烯基”，进一步优选“C2-C4烯基”，更进一步优选C2或C3烯基。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基。
术语“C2-C10炔基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9、10个碳原子，优选“C2-C6炔基”，进一步优选“C2-C4炔基”，更进一步优选C2或C3炔基。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基丙-2-炔基。
术语“C3-C10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9、10个碳原子。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6个碳原子。
术语“环烷基氧基”可理解为“环烷基-O”，优选地，“C3-C10环烷基氧基”可以包含“C3-C6环烷基氧基”。
术语“3-10元杂环基”意指饱和的或部分饱和的一价单环或双环烃环，其包含1、2、3、4、5个，优选1、2、3个选自N、O和S的杂原子。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或部分饱和的6元环如四氢吡啶基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。所述双环烃环包括桥环、螺环或并环结构。优选地，所述“3-10元杂环基”可以包含“4-6元杂环基”。
术语“3-10元杂环基氧基”可理解为“3-10元杂环基-O”，优选地，“3-10元杂环基氧基”可以包含“4-6元杂环基氧基”。
术语“C6-C10芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环或双环烃环。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
术语“C6-C10芳基氧基”可理解为“C6-C10芳基-O”。
“5-10元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10个环原子，特别是5或6或9或10个环原子，且其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠和的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。
术语“5-10元杂芳基氧基”可理解为“5-10元杂芳基-O”。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本发明的化合物的所有的同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的用量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的“药学上可接受的载体”的实例为：糖类，淀粉类，纤维素及其衍生物等在药物制剂中常用到的辅料。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式(Ⅰb)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到100mg/kg体重，优选为0.05到50mg/kg体重，更优选0.1到30mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
具体实施方式
以下实施例详细说明发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但不限于此。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。市售化合物采用供应商目录名称。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。下文的洗脱剂可由两种或多种溶剂形成混合洗脱剂，其百分比为各溶剂的体积比，如“MeOH:DCM＝0～10％”表示梯度洗脱过程中，混合洗脱剂中的甲醇：二氯甲烷的体积用量为0:100～10:100。
实施例1化合物001的制备
(R)-1-(3-(4-氨基-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002907275440000091
合成路线和具体合成步骤：
Figure BDA0002907275440000092
第一步：叔丁基-(R)-3-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯(1c)的合成零度下将偶氮二甲酸二异丙酯DIAD(10.7g,53mmol)加入到三苯基膦(14g,53mmol)的四氢呋喃溶液(140mL)中，反应液在此温度下搅拌10分钟。此时溶液有大量白色沉淀生成。将2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1a(5.0g,26.6mmol)和叔-丁基(S)-3-羟基哌啶-1-羧酸酯1b(5.34g,26.6mmol)混合，并用四氢呋喃(100mL)溶解。将所得溶液缓慢加入到前述溶液内。待加完后将冰浴撤掉。反应溶液在室温下搅拌过夜得到浅黄色透明溶液。将此溶液在减压下浓缩，所得油状物在经硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化得到含有原料1a的标题产物1c(3.6g)。
LCMS:Rt:2.197min；MS m/z(ESI):371.1[M+H]+。
第二步：叔-丁基(R)-3-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯(1d)的合成室温下将氨水(1.0mL)加入到含有粗品叔-丁基(R)-3-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯1c(1.0g,纯度：30％)的异丙醇(15mL)溶液的密封管内后密封。将反应体系加热到110℃并搅拌过夜。待反应体系温度降至室温后得到白色悬浊液。将此溶液在减压下浓缩，所得粗产品经制备纯化得到标题化合物1d(270mg)。
制备色谱条件：Waters 2767制备色谱仪，流动相A:0.1％FA in water,流动相B:乙腈，色谱柱:Sunfire(Prep C18 OBD 19*250mm 10μm),梯度:10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至12min,10％ACN运行至15min结束。
LCMS:Rt:1.679min；MS m/z(ESI):352.1[M+H]+。
第三步：叔-丁基(R)-3-(4-氨基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯(1f)的合成室温下分别将中间体叔-丁基(R)-3-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯1d(270mg,0.77mmol)，化合物1-乙基-1H-吡唑-4-胺1e(170mg,154mmol)加入到三氟乙酸(87mg,0.77mmol)的异丙醇(8.0mL)溶液内。将反应体系密封并加热到110℃,在此温度下搅拌过夜。待反应体系降至室温后，将反应液在减压下浓缩得到粗产品后经制备纯化得到标题产物1f(200mg)。
制备色谱条件：Waters 2767制备色谱仪，流动相A:0.1％FA in water,流动相B:乙腈，色谱柱:Sunfire(Prep C18 OBD 19*250mm 10um),梯度:10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至12min,10％ACN运行至15min结束。
LCMS:Rt:1.255min；MS m/z(ESI):427.5[M+H]+。
第四步：(R)-N2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(1g)的合成室温下将中间体叔-丁基(R)-3-(4-氨基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯1f加入到氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3mL,3M)中，反应液在室温下搅拌直至反应完全。减压下将反应液浓缩，得到标题产物1g的盐酸盐(150mg)。
LCMS:Rt:1.225min；MS m/z(ESI):327.5[M+H]+。
第五步：(R)-1-(3-(4-氨基-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(001)的合成室温下将三乙胺(294mg,2.91mmol)加入到化合物(R)-N2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺1g(150mg，盐酸盐)的二氯甲烷(10mL)溶液中。所得溶液在室温下搅拌10分钟。然后将该溶液用冰水浴冷却，并缓慢滴加含丙烯酰氯1h(44mg,0.48mmol)的四氢呋喃溶液(2.0mL)。反应液温度升至室温，并搅拌1小时。减压下将反应液浓缩，所得粗品用二甲基甲酰胺溶解经制备纯化得到标题产物001(17mg)。
制备色谱条件：Waters 2767制备色谱仪，流动相A:0.1％FA in water,流动相B:乙腈，色谱柱:Sunfire(Prep C18 OBD 19*250mm 10um),梯度:10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至15min,10％ACN运行至20min结束。
LCMS:Rt:1.207min；MS m/z(ESI):381.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.14(s,1H),8.00(b,1H),7.43(s,1H),6.88(s,1H),6.86-6.70(m,1H),6.51(s,1H),6.41(s,1H),6.13(d,1H),5.67(b,1H),4.40-4.38(m,1H),4.08-4.05(m,3H),3.52-3.48(m,1H),3.20-3.10(m,2H),2.20-2.11(m,1H),2.10-2.06(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.34(t,3H).
实施例2化合物002的制备
(R)-1-(3-(4-氨基-6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-
烯-1-酮
Figure BDA0002907275440000111
合成路线和具体合成步骤：
Figure BDA0002907275440000112
第一步：6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2b)的合成室温下将4,6-二氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶2a(600mg,2.03mmol)在氨水(30mL)中的反应液室温搅拌16个小时至反应完全。滤出白色沉淀并干燥，得到标题产物2b(540mg)。
LCMS:Rt:1.166min；MS m/z(ESI):296.1[M+H]+。
第二步：(R)-3-(4-氨基-6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2d)的合成室温下将6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2b(100mg，0.34mmol)，(S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯2c(82mg，0.41mmol)，三苯基膦(134mg，0.51mmol)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中。氮气保护下，添加偶氮二甲酸二乙酯(89mg，0.51mmol)。所得反应液室温搅拌16小时。添加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。收集有机相，干燥，过滤，旋干。剩余物用硅胶柱色谱(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题产物2d(120mg)。
LCMS:Rt:1.887min；MS m/z(ESI):478.9[M+H]+。
第三步：叔丁基(R)-3-(4-氨基-6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(2f)的合成室温下将(R)-3-(4-氨基-6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯2d(240mg,0.50mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺2e(111mg,1.0mmol)于三氟乙酸(57mg，0.50mmol)和异丙醇(10mL)的溶液加热至100℃搅拌16个小时至反应完全。加入50mL水后搅拌30分钟。沉淀滤出后干燥，得到标题产物2f(170mg)。
LCMS:Rt:1.784min；MS m/z(ESI):553.9[M+H]+。
第四步：叔丁基(R)-3-(4-氨基-6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(2g)的合成将叔丁基(R)-3-(4-氨基-6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯2f(170mg,0.31mmol)，三乙胺(93mg，0.62mmol)和钯碳(20mg)加入到甲醇(5mL)中，室温搅拌反应2小时。滤除沉淀，滤液减压浓缩后得到标题产物2g(131mg)。
LCMS:Rt:1.303min；MS m/z(ESI):428.1[M+H]+。
第五步：(R)-1-(3-(4-氨基-6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(002)的合成将叔丁基(R)-3-(4-氨基-6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯2g(131mg,0.31mmol)加入到盐酸二氧六环溶液(4M，5mL)中，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩后溶于5mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(94mg，0.93mmol)和丙烯酰氯2i(35mg,0.31mmol)。所得反应液在反应2小时。反应液旋干得到的粗品用高效液相制备色谱法纯化得到标题产物002。
高效液相制备色谱法:沃特世(waters)2767制备色谱仪，流动相A:0.1％FA inwater,流动相B:乙腈，色谱柱:Sunfire(Prep C18 OBD 19*250mm 10um),梯度:10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到目标化合物。
LCMS:Rt:1.030min；MS m/z(ESI):382.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(br s,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.54,7.47(two s,2H),6.95-6.65(two m,1H),6.16,6.08(two d,J＝16Hz,1H),5.73,5.59(two d,J＝8.0Hz,1H),4.80-4.25(m,2H),4.25-3.95(m,3H),3.57(t,J＝12Hz,1H),3.23(dt J＝12Hz,1H),3.05-2.80(m,1H),2.35-2.15(m,1H),2.15-1.80(m,2H),1.65-1.42(m,1H),1.35(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例3化合物003的制备
(R)-1-(3-(4-氨基-5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002907275440000131
第一步：叔丁基(R)-3-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯(3c)的合成室温下将DIAD(6.4g,31.9mmol)缓慢加入到溶有2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶3a(3.0g，16.0mmol)、叔丁基(S)-3-羟基哌啶-1-羧酸酯3b(6.4g，31.9mmol)，三苯基膦(8.4g,31.9mmol)的干燥的四氢呋喃(100mL)溶液中，将此混合物在室温度下搅拌1小时。再缓慢补加DIAD(1.7g，8.4mmol)。反应溶液在室温下搅拌过夜。将此溶液在减压下浓缩，所得油状物经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10至1:5)得到含有原料3a的标题产物3c(3.0g)。
LCMS:Rt:1.64min；MS m/z(ESI):371.1[M+H]+。
第二步：叔丁基(R)-3-(2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯(3d)的合成将叔丁基(R)-3-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯3c(3.0g,8.08mmol)和NCS(1.3g,9.7mmol)溶于DMF(40mL)中，将此溶液加热到60℃并持续搅拌1小时。待反应体系温度降至室温后加入100mL水，并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，有机相减压浓缩后，所得粗产品经柱层析(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题产物3d(1.4g)。
LCMS:Rt:1.79min；MS m/z(ESI):405.3[M+H]+。
第三步：叔丁基(R)-3-(4-氨基-2,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯(3e)的合成室温下将氨水(10.0mL)加入到含有叔-丁基(R)-3-(2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯3d(250mg)的1,4-二氧六环(5mL)溶液的密封管内后密封。将反应体系加热到95℃并搅拌4小时。待反应体系温度降至室温后在减压下浓缩，所得粗产品用prep-TLC纯化得到标题产物3e(170mg)。
LCMS:Rt:1.47min；MS m/z(ESI):386.3[M+H]+。
第四步：叔丁基(R)-3-(4-氨基-5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯(3g)的合成
室温下分别将中间体叔-丁基(R)-3-(4-氨基-2,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯3e(140mg,0.36mmol)，化合物1-乙基-1H-吡唑-4-胺3f(60mg,0.54mmol)加入到三氟乙酸(两滴)的异丙醇(5.0mL)溶液内。将反应体系密封并加热到130℃,在此温度下搅拌过夜。待反应体系降至室温后，将反应液在减压下浓缩得到粗产品后经prep-TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化得到标题产物3g(35mg)。
LCMS:Rt:1.11min；MS m/z(ESI):461.2[M+H]+。
第五步：(R)-5-氯-N2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(3h)的合成
室温(约10℃)下将中间体叔丁基(R)-3-(4-氨基-5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯3g(35mg)加入到氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3mL,4M)中，反应液在室温下搅拌直至反应完全。减压下将反应液浓缩，得到标题产物3h的盐酸盐。(44mg)
LCMS:Rt:0.24min；MS m/z(ESI):361.2[M+H]+。
第六步：(R)-1-(3-(4-氨基-5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(003)的合成
室温(约10℃)下将三乙胺(66mg,0.66mmol)加入到化合物(R)-5-氯-N2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺3h(44mg，盐酸盐)的二氯甲烷(4mL)溶液中。然后将该溶液用冰水浴冷却，并缓慢滴加含丙烯酰氯3i(11mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液(1.0mL)。反应液温度升至室温，并搅拌1小时。减压下将反应液浓缩，所得粗品用N,N-二甲基甲酰胺溶解经制备纯化得到标题化合物003(9.85mg)。
制备色谱条件：Waters 2767制备色谱仪，流动相A:0.1％FA in water,流动相B:乙腈，色谱柱:Sunfire(Prep C18 OBD 19*250mm 10um),梯度:10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至15min,10％ACN运行至20min结束。
LCMS:Rt:4.61min；MS m/z(ESI):415.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.93-8.09(m,1H),7.38-8.47(m,1H),7.13(s,1H),6.72-6.91(m,1H),6.48-6.50(brs,2H),6.09-6.18(m,1H),5.60-5.74(m,1H),4.35-4.61(m,2H),4.01-4.09(m,3H),3.43-3.47(m,0.5H),3.06-3.12(m 0.5H),2.67-2.94(m,1H),2.11-2.14(m,1H),2.00-2.03(m,1H),1.86-1.88(m,1H),1.50-1.54(m,1H),1.33(t,J＝6.4Hz,3H)。
生物学活性及相关性质测试例
测试实施例1：BTK激酶活性抑制实验
实验原理：BTK激酶与化合物共同孵育后，在ATP的作用下与底物反应。使用Promega公司的ADP-GLO检测试剂盒对反应产生的ADP进行定量，从而反映酶活性。
实验仪器：Labcyte公司Echo650移液***；Perkin Elmer公司Envision酶标仪；Eppendorf公司5810离心机。
实验材料：
试剂 品牌 货号
Tris hydrochloride溶液 Sigma T2663
BRIJ 35detergent(10％) Merck 203728
MgCl2溶液 Sigma M1028
ADP-Glo激酶检测试剂盒 Promega V9102
BTK Carna bioscience 08-180
Poly(4:1Glu,Tyr) Sigma P0275
384孔板 Perkin Elmer 6007290
实验方法：用Echo移液***将待测化合物转移至384孔板中，并且加入2μL/孔的BTK，孵育30分钟。然后加入3μL/孔的底物Poly(4:1Glu,Tyr)和ATP的混合溶液，启动酶反应。化合物终浓度分别从3μM或300nM或100nM起始，3倍稀释。反应中酶的终浓度为1.7ng/孔，ATP终浓度为36μM，底物的终浓度为0.1mg/mL。反应1小时后，加入5μL/孔ADP-GLO试剂，孵育40分钟。然后加入10μL/孔激酶反应检测试剂，孵育30分钟。用Envision酶标仪读取荧光信号，并计算抑制率、半数抑制浓度(IC50)。本发明化合物的生物活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1实施例化合物对BTK激酶活性抑制的IC50
实施例化合物编号 IC50(nM)
001 12.54
002 10.8
003 3.51
测试实施例2：JAK3激酶活性抑制实验
实验原理：JAK3激酶与化合物共同孵育后，在ATP的作用下与底物反应。使用Promega公司的ADP-GLO检测试剂盒对反应产生的ADP进行定量，从而反映酶活性。
实验仪器：
Labcyte公司Echo650移液***
Perkin Elmer公司Envision酶标仪
Eppendorf公司5810离心机。
实验材料：
试剂 品牌 货号
Tris hydrochloride溶液 Sigma T2663
BRIJ 35detergent(10％) Merck 203728
MgCl2溶液 Sigma M1028
ADP-Glo激酶检测试剂盒 Promega V9102
JAK3 Carna bioscience 08-046
Poly(4:1Glu,Tyr) Sigma P0275
384孔板 Perkin Elmer 6007290
实验方法：
用Echo移液***将待测化合物转移至384孔板中，并且加入2μL/孔的JAK3，孵育30分钟。然后加入3μL/孔的底物Poly(4:1Glu,Tyr)和ATP的混合溶液，启动酶反应。化合物终浓度分别从3μM或300nM或100nM起始，3倍稀释。反应中酶的终浓度为1.9ng/孔，ATP终浓度为36μM，底物的终浓度为0.1mg/mL。反应1小时后，加入5μL/孔ADP-GLO试剂，孵育40分钟。然后加入10μL/孔激酶反应检测试剂，孵育30分钟。用Envision酶标仪读取荧光信号，并计算抑制率、半数抑制浓度(IC50)。本发明化合物的生物活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表2。
表2本发明化合物对JAK3激酶活性抑制的IC50
实施例化合物编号 IC50(nM)
001 9.22
002 25.4
003 1.80
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004123827050000011
其中，
X为CH或N；
R1选自C1-C6烷基；
R2选自氢、F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自乙基。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自H或Cl。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004123827050000012
其中，X、R1、R2如权利要求1定义。
5.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中化合物选自如下结构之一：
Figure FDA0004123827050000021
6.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中化合物选自如下结构之一：
Figure FDA0004123827050000022
7.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1至6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
8.权利要求1至6任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求7所述的药物组合物在制备预防或者治疗Janus激酶和/或布鲁顿酪氨酸激酶相关性疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述用途，所述的Janus激酶和/或布鲁顿酪氨酸激酶相关性疾病为肿瘤或自身免疫性疾病。
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