KR102179406B1 - 신규한 인다졸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR102179406B1
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    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole

Abstract

본 발명은 신규한 인다졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 유효성분으로 포함하는 DYRK1A(Dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1a) 또는 DYRK1B 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 인다졸 유도체 및 이의 용도{Novel indazole derivatives, and use thereof}
본 발명은 신규한 인다졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 유효성분으로 포함하는 DYRK1A(Dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1a) 또는 DYRK1B 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
DYRK(이중 특이성 타이로신 인산화 조절 키나아제; dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase)는 방향족인 타이로신은 물론 지방족 아미노산 잔기인 세린 및 트레오닌 양쪽을 기질로 하여 인산화할 수 있는 효소의 패밀리로서, 자기인산화의 경우 타이로신 인산화 효소로 기능하며, 세포 내에서는 "proline-directed"인 세린과 트레오닌의 인산화 효소로서 기능한다. DYRK 패밀리 멤버로는 DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3 및 DYRK4 총 5개가 알려져 있으며, DYRK1A와 DYRK1B를 클래스 I로, DYRK2, DYRK3 및 DYRK4를 클래스 II로 구분한다.
이중 DYRK1A는 신경퇴행성 질환과 관련있는 것으로 알려져 있다. DYRK1A 유전자는 다운증후군의 원인이 되는 21번 염색체의 트리소미(trisomy)의 다운증후군 크리티컬 영역(Down syndrome critical region; DSCR)에 위치한다. 마우스에서 DYRK1A의 단독 과잉 발현에 의해 다운증후군과 같은 신경증상을 초래하는 것으로 알려져 있으며, 다운증후군 환자 및 다운증후군 모델 마우스의 뇌에서 DYRK1A 발현이 증가하는 것으로 알려져 있다. 또한 베타-아밀로이드(Aβ) 축적 및 타우(tau) 단백질의 이상 인산화가 알츠하이머병의 원인으로 알려져 있는데, 알츠하이머병 환자에서 Aβ 발현 항진으로부터 타우 단백질의 이상 인산화로의 중계에 DYRK1A가 관여한다고도 알려져 있다.
DYRK1B는 악성 종양과 관련이 있는데, 예를 들어 췌장암 조직에서 DYRK1B의 발현이 상승하며, 횡문근육종에서 DYRK1B가 과발현되는 것이 개시되어 있다. 또한, DYRK1B는 스트레스 응답 경로에 의해 활성화되고, 체크 포인트 키나아제로서 기능하며, 손상된 종양 세포를 휴지 상태로 정지시켜 종양 세포를 수복시키는 것으로도 알려져 있다.
한편, 이들 DYRK1A 및 DYRK1B는 골격근을 제외한 정상세포에서 발현이 매우 낮고 녹아웃 실험 결과 정상 조직에는 거의 영향이 없는 것이 확인되었는 바, 이들 키나아제의 저해제는 이들 키나아제에 의해 유발되는 질환들을 예방 또는 치료할 수 있을 뿐만 아니라 부작용을 최소화할 수 있을 것으로 기대할 수 있다.
대한민국 공개특허 제10-2010-0044859호
본 발명자들은 암질환 또는 신경퇴행성질환에 대한 신규한 치료제를 고안 및 개발함에 있어서 부작용을 최소화할 수 있는 소분자 화합물을 발굴하고자 예의 연구노력한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 유도체가 정상 세포에서 발현이 낮아 정상 조직에 거의 영향을 주지 않는 키나아제인 DYRK1A 및/또는 DYRK1B 활성을 억제 또는 조절할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다:
[화학식 1]
Figure 112017102290679-pat00001
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017102290679-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 비치환, 또는 할로겐, C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 니트로 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-10 아릴 또는 C4-10 헤테로아릴이고,
n은 0 또는 1의 정수이며,
n이 1인 경우 R3는 수소, C1-6 히드록시알킬, C1-6 싸이오히드록시알킬, C1-6 아미노알킬, (C1-4 알콕시카보닐)-(C1-4 알킬), (아미노카보닐)-(C1-4 알킬) 또는 C1-4 카복시알킬이다.
예컨대, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 R1 및 R2는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 피라졸릴 또는 인돌릴인 화합물일 수 있다.
예컨대, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 R1은 페닐 또는 브로모페닐이고, R2는 페닐, 클로로페닐, 메틸페닐, 페닐옥시페닐, 히드록시페닐, 메톡시페닐, 피리디닐 또는 티오페닐이며, R3는 수소, 히드록시에틸, 메톡시카보닐메틸 또는 카복시메틸인 화합물일 수 있다.
구체적으로, 다음의 화합물일 수 있다.
1) 3-벤즈아미도-N-페닐-1H-인다졸-5-카복스아미드;
2) 3-벤즈아미도-N-(m-톨릴)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
3) 3-벤즈아미도-N-(3-클로로페닐)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
4) 3-벤즈아미도-N-(4-페녹시페닐)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
5) 3-벤즈아미도-N-벤질-1H-인다졸-5-카복스아미드;
6) 3-벤즈아미도-N-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
7) 3-벤즈아미도-N-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
8) 3-벤즈아미도-N-(2-클로로벤질)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
9) 3-벤즈아미도-N-(4-히드록시벤질)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
10) 3-벤즈아미도-N-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
11) 3-벤즈아미도-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
12) 3-벤즈아미도-N-(피리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
13) 3- 벤즈아미도-N-(3-히드록시페닐)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
14) 3-벤즈아미도-N-(싸이오펜-2-일메틸)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
15) 메틸 3-(3-벤즈아미도-1H-인다졸-5-카복스아미도)-3-페닐프로파노에이트;
16) N-벤질-3-(4-브로모벤즈아미도)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
17) N-벤질-3-(3-브로모벤즈아미도)-1H-인다졸-5-카복스아미드; 또는
18) N-벤질-3-(2-브로모벤즈아미도)-1H-인다졸-5-카복스아미드
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 3-아미노-1H-인다졸-5-카복실산에 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 제1단계; 및 제1단계로부터 수득한 화합물을 하기 화학식 4로 표시되는 C6-10 아릴기 또는 C4-10 헤테로아릴기를 포함하는 아민과 반응시키는 제2단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112017102290679-pat00003
[화학식 3]
Figure 112017102290679-pat00004
[화학식 4]
Figure 112017102290679-pat00005
상기 화학식에서,
X는 할로겐이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 비치환, 또는 할로겐, C1-4 알킬, 히드록시, C1- 4알콕시, 아미노, 니트로 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-10 아릴 또는 C4-10 헤테로아릴이고,
n은 0 또는 1의 정수이며,
n이 1인 경우 R3는 수소, C1-6 히드록시알킬, C1-6 싸이오히드록시알킬, C1-6 아미노알킬, (C1-4 알콕시카보닐)-(C1-4 알킬), (아미노카보닐)-(C1-4 알킬) 또는 C1-4 카복시알킬이다.
구체적으로, 상기 X는 클로로일 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 제1단계는 아실 할라이드(acyl halide)를 첨가하여 피라졸에 결합되어 있는 아민기와 반응시킴으로써 아민기를 아미도기(-NHC(O)R)로 변환하는 단계일 수 있다. 구체적으로, 상기 반응은 유기용매에 용해시킨 3-아미노-1H-인다졸-5-카복실산 용액에 벤조일 클로라이드(benzoyl chloride)를 첨가하여 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 30분 내지 2시간 동안 교반하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 제2단계는 아민을 첨가하여 페닐에 치환되어 있는 카복실기와 아민기를 반응시킴으로써 카복실기를 아미노기(-C(O)NHR)로 변환하는 단계일 수 있다. 상기 반응은 EDC-HCl(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드)와 같은 카보디이미드를 촉매로 하여 반응시킬 수 있다. 구체적으로, 유기용매에 용해시킨 3-벤즈아미도-1H-인다졸-5-카복실산에 아닐린(aniline) 및 EDC-HCl을 첨가하여 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 상온에서 10 내지 15시간 동안 교반하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
나아가, 제1단계 이전, 하기 화학식 5로 표시되는 3-시아노-4-플루오로벤조산을 하이드라진과 반응시켜 분자내 고리화 반응을 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112017102290679-pat00006
구체적으로, 상기 단계는 시아노 유도체와 하이드라진의 고리화 반응을 수행하여 아민기가 치환된 피라졸 고리를 형성하는 단계일 수 있다. 이 때, 사용가능한 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아마이드(DMF) 등을 자유롭게 선택하여 사용할 수 있으며, 상기 반응을 수행하는한 제한되지 않는다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 C6-10 아릴기 또는 C4-10 헤테로아릴기를 포함하는 아민과 하기 화학식 5로 표시되는 3-시아노-4-플루오로벤조산을 반응시키는 제1단계; 제1단계로부터 수득한 화합물을 하이드라진과 반응시켜 분자내 고리화 반응을 수행하는 제2단계; 및 제2단계로부터 수득한 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 제3단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 3]
Figure 112017102290679-pat00007
[화학식 4]
Figure 112017102290679-pat00008
[화학식 5]
Figure 112017102290679-pat00009
상기 화학식에서,
X, n, R1, R2 및 R3는 앞에서 정의된 바와 동일하다.
상기 제1단계는 카복실기와 아민기를 반응시킴으로써 아미노기(-C(O)NHR)로 변환하는 단계일 수 있고, 상기 제2단계는 시아노 유도체와 하이드라진의 고리화 반응을 수행하여 피라졸 고리를 형성하는 단계일 수 있다. 제3단계는 아실 할라이드를 첨가하여 아민기와 반응시킴으로써 아미도기(-NHC(O)R)로 변환하는 단계일 수 있다.
각 단계에 대한 반응 메커니즘 및 반응 조건은 앞에서 설명한 바와 동일하다.
화합물의 구체적인 구조에 따라 상기 설명한 두 가지 제조방법 중 하나를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 토토머를 포함한다. 상기 용어, "토토머(tautomer)"는 상호 전환(interconvert) 가능한 유기화합물의 구조 이성질체(constitutional isomer)를 의미할 수 있다. 상기 토토머의 전환 반응은 주로 양성자의 재배치(relocation)의 결과로 나타날 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 인다졸 유도체의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 인다졸 유도체 화합물과 동등한 DYRK1A 및/또는 DYRK1B에 대한 억제활성을 나타내는 인다졸 유도체의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DYRK1A 또는 DYRK1B 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
예컨대, 상기 본 발명의 화합물은 DYRK1A, DYRK1B 또는 둘 모두를 억제할 수 있으므로, 이를 과발현하는 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 DYRK1A 또는 DYRK1B 관련 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물은 DYRK1A 및/또는 DYRK1B의 활성을 억제함으로써 세포의 사멸, 증식 및/또는 전이를 조절함으로써 DYRK1A 또는 DYRK1B 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있으므로, DYRK1A 및/또는 DYRK1B 활성의 이상으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 DYRK1A 관련 질환의 비제한적인 예는 보통염색체 우성 조기 발병 관상동맥질환(autosomal dominant early onset Coronary Artery Disease), 청소년 발병 몸통 비만증(juvenile-onset truncal obesity), 중증 고혈압(severe hypertension), 제2형 당뇨병(type II diabetes mellitus), 다운증후군(Down syndrome), 알츠하이머(Alzheimer's disease) 및 자폐증 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorder)를, DYRK1B 관련 질환의 비제한적인 예는 난소암(ovarian cancer), 골육종(osteogenic sarcoma), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 대장암(colon cancer), 횡문 근육종(rhabdomyosarcoma), 자궁경부암(cervical cancer) 등의 다양한 암질환 및 대사 증후군(metabolic syndrome)을 포함할 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 75 중량%로, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량%로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한
에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에게서 DYRK1A 또는 DYRK1B 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 DYRK1A 또는 DYRK1B 관련 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 항암화학요법이나 표적항암제에 감작하게 할 수 있으므로, 기존의 치료제와 병행하여 투여함으로써 시너지적인 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 인다졸 유도체 화합물, 이의 토토머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류에 따라, 유효성분으로서 인다졸 유도체 화합물, 이의 토토머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 공지된 각 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 공지의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, DYRK1A 또는 DYRK1B 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 경우 유효성분으로서 인다졸 유도체 화합물, 이의 토토머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기-세포 대체치료, 다른 생물학적 치료, 면역치료 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제의 예시에는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents)로 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부술판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 항암 항생제(anti-cancer antibiotics)로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C) 및 블레오마이신(bleomycin); 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan) 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 신규한 인다졸 유도체는 DYRK1A 및/또는 DYRK1B를 억제할 수 있으므로, 탄키라제의 과발현 또는 과도한 활성으로 인해 유발되는 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 3 - 벤즈아미도 -N-페닐-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드 (3- benzamido -N-phenyl-1H-indazole-5-carboxamide; KS- 40010)의 제조
하기 반응식 1과 같은 방법으로 3-벤즈아미도-N-페닐-1H-인다졸-5-카복스아미드를 제조하였다.
[반응식 1]
Figure 112017102290679-pat00010
Figure 112017102290679-pat00011
반응 시약 및 조건: (a) Copper(I) cyanide, NMP, 170℃, 24 h, (b) KH2PO4, hydrogen peroxide (30% in water), ACN, H2O, rt, 3 h, (c) hydrazine monohydrate, ethanol, reflux, 3 h, (d) benzoyl chloride, pyridine, rt, 3 h (e) NH2-R, EDC-HCl, DMAP, DMF, rt, 12 h
1-1. 2- 플루오로 -5- 포르밀벤조니트릴(화합물 1)의 제조 - 단계 (a)
3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (500 mg, 2.5 mmol)와 Copper(I) cyanide (246 mg, 2.75 mmol, 1.1 eq.)을 NMP (1.5 mL)에 용해시킨 후, 170℃로 가열하여 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 상온에서 식힌 다음 셀라이트 필터를 통하여 구리를 제거하고 유기 층을 H2O (15 mL)로 씻어주었다. 브린으로 한번 더 씻어준 후 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 진공에서 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 52%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 7.42 (t, 1H, J = 8.4 Hz).
1-2. 3- 시아노 -4- 플루오로벤조산(화합물 2)의 제조 - 단계 (b)
화합물 1 (180 mg, 1.21 mmol)을 ACN (2 mL)에 용해시킨 후 H2O (1mL)에 용해시킨 KH2PO4 (99 mg, 0.73 mmol, 0.6 eq.)와 과산화수소 (30% in water) (0.23 mL)를 더해주었다. 상기 혼합물을 0℃로 맞추고, NaClO2 (241 mg in 2mL of water, 80% technical grade)를 천천히 더해주었다. 산소 생성이 멈출 때까지 교반한 후, Na2SO3 (190mL in 0.6mL of water)를 더해주어 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 수득한 잔여물에 1N HCl을 더해준 후, EA로 여러 번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물과 브린으로 씻어준 후 MgSO4로 건조시킨 뒤 진공에서 감압 농축하여 98%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.34 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J = 8.6 Hz).
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H, J = 6.3, 2.1 Hz), 8.32-8.26 (m, 1H), 7.66 (t, 1H, J = 9.0 Hz)
1-3. 3-아미노-1H- 인다졸 -5- 카복실산(화합물 3)의 제조 - 단계 (c)
화합물 2 (180 mg, 1.09 mmol)을 에탄올 (1 mL)에 용해시킨 후, 하이드라진 모노하이드레이트 (0.16 mL, 3.27 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 상태로 3시간 동안 교반하고 상온에서 식힌 후 감압 농축하여 에탄올 제거한 뒤, H2O (9 mL)과 1N NaOH (0.9 mL)을 넣어준 후, EA를 사용하여 한번 씻어주었다. 수득한 물 층을 2N HCl을 사용하여 pH 3으로 맞춰준 후, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 73%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.65 (s, 2H)
1-4. 3- 벤즈아미도 -1H- 인다졸 -5- 카복실산(화합물 4)의 제조 - 단계 (d)
화합물 3 (150 mg, 0.85 mmol)을 피리딘 (3 mL)에 용해시킨 후, 벤조일 클로라이드 (0.1 mL, 0.85 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 및 1N HCl로 추출하고 합쳐진 유기 층을 브린으로 씻어준 후 MgSO4로 건조시킨 뒤 진공에서 감압 농축하였다. MC를 첨가하여 침전물을 만든 뒤 여과하여 84%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
1-5. 3- 벤즈아미도 -N-페닐-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드의 제조 - 단계 (e)
Figure 112017102290679-pat00012
화합물 4 (100 mg, 0.36 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시킨 후, DMAP (9 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq.), 아닐린 (0.54 mmol, 1.5 eq.), EDC-HCl (138 mg, 0.72 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 후, EA 및 물로 추출하고 탄산수소 나트륨을 사용하여 씻어주었다. 이 후 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 진공에서 감압 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 40%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.33 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.4 Hz)
실시예 2: 3 - 벤즈아미도 -N-(m- 톨릴 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(3-benzamido- N-(m-tolyl)-1H-indazole-5-carboxamide; KS-40009)의 제조
Figure 112017102290679-pat00013
아닐린을 m-톨루이딘으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.59-7.56 (m, 6H), 7.21 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 2.30 (s, 3H)
실시예 3: 3 - 벤즈아미도 -N-(3- 클로로페닐 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(3- benzamido-N-(3-chlorophenyl)-1H-indazole-5-carboxamide; KS-40011)의 제조
Figure 112017102290679-pat00014
아닐린을 3-클로로아닐린으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.12 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 3H), 7.62-7.54 (m, 6H), 7.37 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.0 Hz)
실시예 4: 3 - 벤즈아미도 -N-(4- 페녹시페닐 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(3- benzamido-N-(4-phenoxyphenyl)-1H-indazole-5-carboxamide; KS-40014)의 제조
Figure 112017102290679-pat00015
아닐린을 4-페녹시아닐린으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.37 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.01 (t, 4H, J = 9.7 Hz)
실시예 5: 3 - 벤즈아미도 -N- 벤질 -1H- 인다졸 -5- 카복스아미드 (3- benzamido -N-benzyl-1H-indazole-5-carboxamide; KS-40015)의 제조
Figure 112017102290679-pat00016
아닐린을 페닐메탄아민으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.03 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.93 (d, 1H, 8.8 Hz), 7.65-7.52 (m, 4H), 7.32-7.21 (m, 5H), 4.48 (d, 2H, J = 5.9 Hz)
실시예 6: 3 - 벤즈아미도 -N-(3- 클로로벤질 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(3- benzamido-N-(3-chlorobenzyl)-1H-indazole-5-carboxamide; KS- 40016)의 제조
Figure 112017102290679-pat00017
아닐린을 (3-클로로페닐)메탄아민으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.04 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.05 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.92 (d, 1H, 8.8 Hz), 7.66-7.53 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 4H), 4.48 (d, 2H, J = 5.6 Hz)
실시예 7: 3 - 벤즈아미도 -N-(4- 클로로벤질 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(3- benzamido-N-(4-chlorobenzyl)-1H-indazole-5-carboxamide; KS- 40017)의 제조
Figure 112017102290679-pat00018
아닐린을 (4-클로로페닐)메탄아민으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.07 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.92 (d, 1H, 8.8 Hz), 7.65-7.53 (m, 4H), 7.39-7.31 (m, 4H), 4.46 (d, 2H, J = 5.9 Hz)
실시예 8: 3 - 벤즈아미도 -N-(2- 클로로벤질 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(3- benzamido-N-(2-chlorobenzyl)-1H-indazole-5-carboxamide; KS-40018)의 제조
Figure 112017102290679-pat00019
아닐린을 (2-클로로페닐)메탄아민으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.04 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.95 (d, 1H, 9.2 Hz), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.45 (d, 1H, J =8.6 Hz), 7.33-7.28 (m, 3H), 4.55 (d, 2H, J = 5.8 Hz)
실시예 9: 3 - 벤즈아미도 -N-(4- 히드록시벤질 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(3- benzamido-N-(4-hydroxybenzyl)-1H-indazole-5-carboxamide; KS-40028)의 제조
Figure 112017102290679-pat00020
아닐린을 4-(아미노메틸)페놀로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.91 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.91 (d, 1H, 8.6 Hz), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.11 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.69 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 5.8 Hz)
실시예 10: 3 - 벤즈아미도 -N-(4-메톡시벤질)-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(3- benzamido-N-(4-methoxybenzyl)-1H-indazole-5-carboxamide; KS-40029)의 제조
Figure 112017102290679-pat00021
아닐린을 (4-메톡시페닐)메탄아민으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.01 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.94 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.90 (d, 1H, 8.8 Hz), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.24 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.71 (s, 3H)
실시예 11: 3 - 벤즈아미도 -N-(피리딘-3- 일메틸 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(3- benzamido-N-(pyridin-3-ylmethyl)-1H-indazole-5-carboxamide; KS-40030)의 제조
Figure 112017102290679-pat00022
아닐린을 피리딘-3-일메탄아민으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.06 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.44 (dd, 1H, J = 4.7, 1.5 Hz), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, 7.0 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65-7.53 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 4.50 (d, 2H, J = 5.9 Hz)
실시예 12: 3 - 벤즈아미도 -N-(피리딘-4- 일메틸 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(3-benzamido-N- (pyridin-4-ylmethyl)-1H-indazole-5-carboxamide; KS- 40044)의 제조
Figure 112017102290679-pat00023
아닐린을 피리딘-4-일메탄아민으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.10 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.49 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, 7.7 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.63-7.55 (m, 4H), 7.29 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.50 (d, 2H, J = 5.6 Hz)
실시예 13: 3 - 벤즈아미도 -N-(3- 히드록시페닐 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(3- benzamido-N-(3-hydroxyphenyl)-1H-indazole-5-carboxamide; KS-40051)의 제조
Figure 112017102290679-pat00024
아닐린을 3-아미노페놀로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.49 (d, 1H, J = 7.7 Hz)
실시예 14: 3 - 벤즈아미도 -N-( 싸이오펜 -2- 일메틸 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미 드(3-benzamido-N-(thiophen-2-ylmethyl)-1H-indazole-5-carboxamide; KS- 40052)의 제조
Figure 112017102290679-pat00025
아닐린을 싸이오펜-2-일메탄아민으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.04 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.63-7.52 (m, 4H), 7.36 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 5.9 Hz)
실시예 15: 메틸 3-(3- 벤즈아미도 -1H- 인다졸 -5- 카복스아미도 )-3- 페닐프로파노에이트 (methyl 3-(3- benzamido -1H- indazole -5- carboxamido )-3-phenylpropanoate; KS-40045)의 제조
Figure 112017102290679-pat00026
아닐린을 메틸 3-아미노-3-페닐프로파노에이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.03 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.61-7.23 (m, 8H), 6.62 (s, 1H), 5.56-5.48 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.07-2.87 (m, 2H)
실시예 16: N- 벤질 -3-(4- 브로모벤즈아미도 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드 (N-benzyl-3-(4-bromobenzamido)-1H-indazole-5-carboxamide; KS-40041)의 제조
하기 반응식 2과 같은 방법으로 N-벤질-3-(4-브로모벤즈아미도)-1H-인다졸-5-카복스아미드를 제조하였다.
[반응식 2]
Figure 112017102290679-pat00027
반응 시약 및 조건: (a) benzyl amine, EDC-HCl, DMAP, DMF, rt, 12 h, (b) hydrazine monohydrate, ethanol, reflux, 3 h, (c) R-benzoyl chloride, pyridine, rt, 3 h
16-1. N- 벤질 -3- 시아노 -4- 플루오로벤즈아미드(화합물 6)의 제조 - 단계 (a)
화합물 2 (2.2 g, 13.32 mmol)을 DMF (25 mL)에 용해시킨 후, DMAP (325 mg, 2.66 mmol, 0.2 eq.), 벤질 아민 (2.18 mL, 19.98 mmol, 1.5 eq.), EDC-HCl (5.11 g, 26.64 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 후, EA 및 물로 추출하고 탄산수소나트륨을 사용하여 씻어주었다. 이 후 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 진공에서 감압 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 76%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.22 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 8.42 (dd, 1H, J = 6.2, 2.3 Hz), 8.30-8.25 (m, 1H), 7.66 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.33 (d, 4H, J = 4.4 Hz), 7.29-7.22 (m, 1H), 4.49 (d, 2H, J = 5.9 Hz)
16-2. 3-아미노-N- 벤질 -1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(화합물 7)의 제조 - 단계 (b)
화합물 6 (2.56 g, 10.07 mmol)을 에탄올 (40 mL)에 용해시킨 후, hydrazine monohydrate (1.48 mL, 30.21 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 상태로 3시간 동안 교반하고 상온에서 식힌 후 감압 농축하여 에탄올 제거한 뒤, 생성된 침전물을 여과하여 69%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.61 (s, 1H), 8.82 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.34-7.20 (m, 6H), 5.47 (s, 2H), 4.49 (d, 2H, J = 6.0 Hz)
16-3. N- 벤질 -3-(4- 브로모벤즈아미도 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드(KS-40041) 의 제조 - 단계 (c)
Figure 112017102290679-pat00028
화합물 7 (100 mg, 0.38 mmol)을 피리딘 (1.3 mL)에 용해시킨 후, 4-브로모벤조일 클로라이드 (0.38 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 및 1N HCl로 추출하고 합쳐진 유기 층을 브린으로 씻어준 후 MgSO4로 건조시킨 뒤 진공에서 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 67%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.22 (m, 5H), 4.48 (d, 2H, J = 6.0 Hz)
실시예 17: N- 벤질 -3-(3- 브로모벤즈아미도 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드 (N-benzyl-3-(3-bromobenzamido)-1H-indazole-5-carboxamide; KS-40042)
Figure 112017102290679-pat00029
4-브로모벤조일 클로라이드를 3-브로모벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 16과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32-7.21 (m, 5H), 4.49 (d, 2H, J = 6.0 Hz)
실시예 18: N- 벤질 -3-(2- 브로모벤즈아미도 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아미드 (N-benzyl-3-(2-bromobenzamido)-1H-indazole-5-carboxamide; KS-40043)
Figure 112017102290679-pat00030
4-브로모벤조일 클로라이드를 2-브로모벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 16과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.00 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 5H), 4.50 (d, 2H, J = 6.0 Hz)
실험예 1: 인비트로 (in vitro) DYRK1B 키나아제 억제활성 분석
실시예에서 제조한 화합물이 시험관 내에서 사람 DYRK1B 키나아제 활성을 억제하는 능력을 LanthaScreen™ Eu Kinase Binding Assay(Invitrogen사)로 평가하였다.
Invitrogen사의 사람 DYRK1B 키나아제를 이용하여 실험하였다. Kinase Buffer A (Invitrogen사)에 희석한 약물 5 μl를 348-웰 플레이트에 넣고, 5 μl의 사람 DYRK1B 키나아제와 항체 혼합물 (Invitrogen사)와 5 μl의 tracer solution (Invitrogen사)을 차례로 넣어준 후 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 후 Invitrogen사의 LanthaScreen™ Eu Kinase Binding Assay를 첨부된 방법에 따라 측정하였다. 대조군 그룹에는 희석한 약물 대신 Kinase Buffer A를 넣고, 배경값 그룹은 희석한 약물과 tracer solution 대신 Kinase Buffer A를 넣었다. 저해도(%)의 계산 방법은 아래와 같다.
1. 비(ratio) = 665 nm에서 측정한 형광값/620 nm에서 측정한 형광값 × 104
2. 표준화 값 = 약물의 비 - 배경값 그룹의 비
3. 저해도(%) = 100 - (약물의 표준화 값/대조군 그룹의 표준화 값 × 100)
농도에 따른 저해도(%)를 이용하여 시험 화합물의 DYRK1B 키나아제 억제효능을 IC50 값으로 산출하여, 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 코드 5 μM에서 억제율(%) IC50(nM)
KS-40009 87 413
KS-40010 93 100
KS-40011 59 775
KS-40014 38
KS-40015 96 26
KS-40016 97 8
KS-40017 93 62
KS-40018 96 44
KS-40028 95 128
KS-40029 93 185
KS-40030 98 52
KS-40042 95 56
KS-40043 97 72
KS-40044 83 335
KS-40045 26

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112020056170656-pat00031

    상기 화학식 1에서,
    R1은 페닐 또는 브로모페닐이고,
    R2는 비치환, 또는 클로로, 메틸, 히드록시, 메톡시 및 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고,
    n은 0 또는 1의 정수이며,
    n이 1인 경우 R3는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 페닐, 클로로페닐 또는 피리디닐이고, n은 1인 화합물, 이의 토토머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 페닐, 클로로페닐, 메틸페닐, 히드록시페닐, 메톡시페닐, 또는 피리디닐인 화합물, 이의 토토머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1) 3-벤즈아미도-N-페닐-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    2) 3-벤즈아미도-N-(m-톨릴)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    3) 3-벤즈아미도-N-(3-클로로페닐)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    4) 3-벤즈아미도-N-(4-페녹시페닐)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    5) 3-벤즈아미도-N-벤질-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    6) 3-벤즈아미도-N-(3-클로로벤질)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    7) 3-벤즈아미도-N-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    8) 3-벤즈아미도-N-(2-클로로벤질)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    9) 3-벤즈아미도-N-(4-히드록시벤질)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    10) 3-벤즈아미도-N-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    11) 3-벤즈아미도-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    12) 3-벤즈아미도-N-(피리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    13) 3- 벤즈아미도-N-(3-히드록시페닐)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    16) N-벤질-3-(4-브로모벤즈아미도)-1H-인다졸-5-카복스아미드;
    17) N-벤질-3-(3-브로모벤즈아미도)-1H-인다졸-5-카복스아미드; 또는
    18) N-벤질-3-(2-브로모벤즈아미도)-1H-인다졸-5-카복스아미드인
    화합물, 이의 토토머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 3-아미노-1H-인다졸-5-카복실산에 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 제1단계; 및
    제1단계로부터 수득한 화합물을 하기 화학식 4로 표시되는 페닐 또는 피리디닐을 포함하는 아민과 반응시키는 제2단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112020112202385-pat00032

    [화학식 3]
    Figure 112020112202385-pat00033

    [화학식 4]
    Figure 112020112202385-pat00034

    상기 화학식에서,
    X는 할로겐이고,
    R1은 페닐 또는 브로모페닐이고,
    R2는 비치환, 또는 클로로, 메틸, 히드록시, 메톡시 및 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고,
    n은 0 또는 1의 정수이며,
    n이 1인 경우 R3는 수소이다.
  6. 제5항에 있어서,
    X는 클로로인 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 제1단계 이전 하기 화학식 5로 표시되는 3-시아노-4-플루오로벤조산을 하이드라진과 반응시켜 분자내 고리화 반응을 수행하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure 112017102290679-pat00035

  8. 하기 화학식 4로 표시되는 페닐 또는 피리디닐을 포함하는 아민과 하기 화학식 5로 표시되는 3-시아노-4-플루오로벤조산을 반응시키는 제1단계;
    제1단계로부터 수득한 화합물을 하이드라진과 반응시켜 분자내 고리화 반응을 수행하는 제2단계; 및
    제2단계로부터 수득한 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 제3단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure 112020112202385-pat00036

    [화학식 4]
    Figure 112020112202385-pat00037

    [화학식 5]
    Figure 112020112202385-pat00038

    상기 화학식에서,
    X, n, R1, R2 및 R3는 제5항에 정의된 바와 동일하다.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 토토머 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DYRK1A 또는 DYRK1B 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로서,
    DYRK1A 또는 DYRK1B 관련 질환은 난소암(ovarian cancer), 골육종(osteogenic sarcoma), 췌장암(pancreatic cancer) 폐암(lung cancer), 대장암(colon cancer), 횡문 근육종(rhabdomyosarcoma), 자궁경부암(cervical cancer), 대사 증후군(metabolic syndrome), 보통염색체 우성 조기 발병 관상동맥질환(autosomal dominant early onset Coronary Artery Disease), 청소년 발병 몸통 비만증(juvenile-onset truncal obesity), 중증 고혈압(severe hypertension), 제2형 당뇨병(type II diabetes mellitus), 다운증후군(Down syndrome), 알츠하이머(Alzheimer's disease) 또는 자폐증 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorder)인 것인, 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    DYRK1A, DYRK1B 또는 둘 모두를 억제하는 것인 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 제9항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
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