JP6298172B2 - Gpr142アゴニスト化合物 - Google Patents
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Description
(式中、Rは、CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、
CH2CH2OCH3およびCH2C(O)OCH(CH3)2からなる群から選択され、
R1は、CF3、OCF3およびClからなる群から選択され、
R2は、HおよびFからなる群から選択される)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
(式中、Rは、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、
CH2CH2OCH3およびCH2C(O)OCH(CH3)2からなる群から選択され、
R1は、CF3、OCF3およびClからなる群から選択され、
R2は、HおよびFからなる群から選択される)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をさらに提供する。
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
CH2CH2OCH3およびCH2C(O)OCH(CH3)2からなる群から選択され
R1は、CF3、OCF3およびClからなる群から選択されるか、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
CH2CH2OCH3およびCH2C(O)OCH(CH3)2からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態において、R2はHであり、R1はCF3であり、Rは、CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2OCH3およびCH2C(O)OCH(CH3)2からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態において、R2はHであり、R1はCF3であり、Rは、CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2OCH3およびCH2C(O)OCH(CH3)2からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
CH2CH2OCH3およびCH2C(O)OCH(CH3)2からなる群から選択され、
R1はOCF3であり、R2はHであるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
以下の調製例および実施例は本発明をさらに例示し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。調製例および実施例は例示として記載され、限定ではないこと、および種々の変更が当業者によりなされてもよいことは理解されるべきである。
スキーム1において、アミドカップリングが3−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミンにより達成され、続いてカルボン酸上でのアミドカップリングにより、−N−[3−[(3−置換,5メチルイミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3,5−置換ベンズアミドを得る。例えば工程1において、保護アミンをメチル化でき、3−カルボン酸を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中のヨウ化メチルなどのメチル化剤を使用して約0℃の温度にて水素化ナトリウムなどの塩基を用いて当該分野において周知の条件下で同時に保護でき、工程1の生成物を得る。工程2の副工程1において、アミンは、ジクロロメタンなどの溶媒中で室温にてTFAなどの酸を使用して当該分野において周知の条件下で脱保護できる。工程2の副工程2において、酸塩化物は、ジクロロメタンなどの溶媒中のトリエチルアミンなどの有機塩基を使用してアミンと反応でき、工程2のアミド生成物を得る。当業者は、カルボン酸が、ジクロロメタンなどの溶媒中の塩化オキサリルおよび触媒量のジメチルホルムアミドを使用して酸塩化物に変換され得ることを認識できる。あるいは、アミドカップリングが適切なカルボン酸およびアミンにより達成でき、工程2の生成物を得る。例えば、工程2のアミド生成物は、室温にてまたは加熱しながら、ピリジン、ジメトホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中のカップリング剤を使用してカルボン酸と反応できる。当業者は、アミド形成のために多くの方法および試薬が存在することを認識するであろう。例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基を含むまたは含まないカップリング試薬の存在下でアミン化合物の適切なカルボン酸との反応により、工程2の化合物を得ることができる。カップリング試薬としては、DCC、DIC、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド、またはCDIなどのカルボニルジイミダゾールが挙げられる。HOBtおよびHOAtなどのアミドカップリング添加剤もまた、反応を高めるために使用されてもよい。さらに、HBTU、HATU、PyBOPおよびPyBrOPなどの非求核アニオンのウロニウムまたはホスホニウム塩が、多くの従来のカップリング試薬の代わりに使用されてもよい。ジメチルアミノピリジンなどの添加剤が反応を高めるために使用されてもよい。工程3、副工程1において、保護カルボン酸は、メタノールまたはテトラヒドロフラン中の水酸化リチウム水溶液を使用することなどの当該分野において周知の方法によって脱保護でき、カルボン酸を得る。工程3、副工程1の酸生成物は上記のように所望のアミンと反応でき、式Iaの生成物を得るか、あるいは工程3、副工程1のカルボン酸化合物は酸塩化物に変換でき、工程2、副工程2において上記のように所望のアミドと反応でき、式Iaの化合物を得る。工程2のカルボン酸生成物のアミドカップリングは最初に達成でき、次いでアミン上でのアミド形成が、反応の当業者の選択性に応じて完了でき、式Iaの化合物を得ることが指摘されるべきである。
シス−(ラセミ体)−メチル−3−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド中のシス−(ラセミ体)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(3g、12.33mmol)の溶液に0℃にて窒素下で水素化ナトリウム(1.48g、36.99mmol)を加える。混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、次いでそれを0℃に冷却し、ヨウ化メチル(8.75g、61.65mmol)を滴下して加える。混合物を室温にて2日間撹拌する。混合物に飽和NH4Cl溶液(150mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して黄色の油として標題化合物(3.34g、99.82%)を得る。粗生成物を精製せずに直接使用する。LC/MS(m/z):172(M−100+1)。
シス−(キラル)−メチル−3−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート、異性体1
シス−(ラセミ体)−メチル−3−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレートを、以下の条件:SFC−200、Thar Waters、カラム:AY250mm*50mm、10μm、カラム温度:38℃、移動相:CO2/イソプロパノール90/10、流速:180g/分、検出波長:220nmを用いてキラルSFCにより精製して、異性体1を得る:RT=2.3min、100%ee、LC−MS:272(M+H)。
シス−(ラセミ体)−メチル−3−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート;2,2,2−トリフルオロ酢酸
ジクロロメタン(20mL)中のシス−(ラセミ体)−メチル−3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート(3.34g、12.31mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(10mL、132.25mmol)を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濃縮して黄色の油として標題化合物(2.1g、99.63%)を得る。粗生成物を精製せずに直接使用する。LC/MS(m/z):172(M+H)。
シス−(ラセミ体)−メチル−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート
ジクロロメタン(50mL)中のシス−(ラセミ体)−メチル−3−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(2.1g、12.26mmol)の溶液にトリエチルアミン(3.72g、36.79mmol)を加える。混合物をN2下で0℃に冷却し、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(3.07g、14.72mmol)を滴下して加える。混合物を室温に加温し、3時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を、100/0〜60/40の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(combi−flash)により精製して、黄色の油として標題化合物(4.18g、99.27%)を得る。LC/MS(m/z):344(M+1)。
シス−(ラセミ体)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
テトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(20mL)およびH2O(20mL)の混合物中のシス−(ラセミ体)−メチル−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート(4.18g、12.17mmol)の溶液にLiOH(2.55g、60.87mmol)を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をH2O(100mL)に溶解する。混合物を酢酸エチル(1×40mL)で洗浄し、pHを1MのHCl溶液で2に調整する。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して無色の油として標題化合物(4g、99.77%)を得る。LC/MS(m/z):330(M+1)。
シス−(ラセミ体)−メチル−3−[(3−クロロベンゾイル)−メチル−アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート
ジクロロメタン(30mL)中のシス−(ラセミ体)メチル−3−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート;2,2,2−トリフルオロ酢酸(2.13g、7.11mmol)の溶液にトリエチルアミン(2.88g、28.4mmol)を加える。混合物をN2下で0℃に冷却し、3−クロロベンゾイルクロリド(1.67g、9.24mmol)を滴下して加える。混合物を室温に加温し、1時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を、100/0〜60/40の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(combi−flash)により精製して、白色固体として標題化合物(1.73g、74.6%)を得る。LC/MS(m/z):310(M+H)。
シス−(ラセミ体)−メチル−3−[(3−クロロベンゾイル)−メチル−アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(10mL)およびH2O(5mL)の混合物中のシス−(ラセミ体)−メチル−3−[(3−クロロベンゾイル)−メチル−アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート(1.73g、5.31mmol)の溶液にLiOH(1.11g、26.5mmol)を加える。混合物を室温にて4時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をH2O(10mL)に溶解する。混合物を酢酸エチル(1×20mL)で洗浄し、pHを1MのHCl溶液で2に調整する。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物(1.5g、91%)を白色固体として得る。LC/MS(m/z):296(M+H)。
シス−(キラル)−メチル−3−[メチル−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート、異性体1
ジクロロメタン(30mL)中のシス−(キラル)−メチル3−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート、異性体1(1.36g、7.94mmol)の溶液にトリエチルアミン(3.3mL)を加える。混合物をN2下で0℃に冷却し、次いで3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(1.6mL、9.53mmol)を滴下して加える。混合物を室温に加温し、3時間撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物(2.03g、69%)を得る。LC/MS(m/z):360(M+H)。
シス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1
水(4mL)およびメタノール(15mL)中のシス−(キラル)−メチル−3−[メチル−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート、異性体1(800mg、2.2mmol)の溶液に水酸化リチウム(467mg、11.1mmol)を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を水(3mL)および酢酸エチル(3mL)に溶解する。pHを1NのHCl溶液でpH=2に調整する。混合物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出する。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて標題化合物(670mg、87%)を得る。LC/MS(m/z):346(M+H)。
シス−(ラセミ体)−メチル−3−[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート
水素化ナトリウム(0.55g、13.75mmol)を、0℃にてN2下で、ジメチルホルムアミド(20mL)中のシス−メチル−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(1.99g、6.83mmol)の溶液に加え、周囲温度にて撹拌する。1時間後、反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(2.96g、20.87mmol)を加え、反応物を周囲温度に加温する。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物(1.13g、54%)を得る。MS(m/z):306(M+H)。
シス−(キラル)−メチル−3−[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート、異性体1
シス−(ラセミ体)−メチル−3−[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレートをキラル分割により精製して異性体1を得る:MS(m/z):292(M+H)。>99%ee、RT=0.75分(uv:220nm)、LCカラム:4.6×150mm Chiralcel OD−H;カラム温度:40℃;移動相勾配:30% 3Aエタノール:70%CO2;流速:5.0mL/分。
シス−(キラル)−3−[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1
水(0.5mL)中の水酸化リチウム(156.85mg、6.55mmol)を、メタノール(5mL)中のシス−(キラル)−メチル−3−[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート、異性体1(0.4g、1.31mmol)の溶液に加え、混合物を周囲温度にて撹拌する。7時間後、反応物を濃縮してメタノールを除去し、3Nの塩酸水溶液を加え、反応物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮して標題化合物(0.35g、91%)を得る。MS(m/z):292(M+H)。
1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール
テトラヒドロフラン(50mL)中の4−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール(5.00g、39.3mmol)の溶液に0℃にて2−メトキシエタノール(3.29g、43.3mmol)およびトリフェニルホスフィン(15.6g、59.0mmol)を加える。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(12.2g、59.0mmol)をN2下でゆっくり加え、混合物を室温にて一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣をEt2O(80mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。粗生成物をHCl溶液(9M、40mL)に加え、混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出する。Na2CO3の添加により水相をpH8に調整し、水溶液を酢酸エチル(2×80mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣を、石油エーテルから1:2の石油エーテル対酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物(4g、54.9%)を得る。LC/MS(m/z):186(M+H)。
3−(2−メトキシエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−アミン
1−(2−メトキシエチル)−4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール(4g、21.601mmol)をN2雰囲気下でテトラヒドロフラン(150mL)に加え、続いてラネーニッケル(2.53g、43.1mmol)を添加する。混合物を室温にて1.5時間撹拌する。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濃縮乾固して、茶色の油として標題化合物(3.35g、99.9%)を得る。LC/MS(m/z):156(M+H)。
4−[2−(4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)エチル]モルホリン
テトラヒドロフラン(50mL)中の4−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール(2.00g、15.7mmol)の溶液に0℃にて2−モルホリノエタノール(2.27g、17.3mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.25g、23.6mmol)を加える。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.87g、23.6mmol)をN2下でゆっくり加える。混合物を室温にて3日間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をEt2O(30mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、石油エーテルから1.2石油エーテルおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物(1g、26.5%)を得る。LC/MS(m/z):241(M+H)。
5−メチル−3−(2−モルホリノエチル)イミダゾール−4−アミン
テトラヒドロフラン(25mL)中の4−[2−(4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)エチル]モルホリン(450mg、1.87mmol)の溶液にH2下でラネーニッケル(16.2mg、0.187mmol)を加え、混合物を室温にてH2下で2時間撹拌する。混合物を濾過し、テトラヒドロフラン(20mL)で洗浄し、濃縮乾固して黄色の油として標題化合物(0.36g、91.4%)を得る。LC/MS(m/z):211(M+H)。
イソプロピル2−(4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)アセテート
4−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール(5g、39.34mmol)、イソプロピルブロモアセテート(7.1g、39.34mmol)、炭酸カリウム(1.5当量、59.01mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)を一緒に加える。反応物を90℃で4時間加熱する。混合物を室温に冷却し、NaCl(aq)でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン:メタノール(20:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、少量の異性体である白色固体として標題化合物(0.6g、7%)を得る。MS m/z 228.1(M+H)。
イソプロピル2−(5−アミノ−4−メチル−イミダゾール−1−イル)アセテート
イソプロピル2−(4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)アセテート(0.600g、2.64mmol)をメタノール(20mL)に加え、続いて10%水酸化パラジウム炭素(200mg、0.142mmol)を加える。混合物をH2で脱気し、25℃にて10時間、H2のバルーン圧力下で維持する。混合物を珪藻土で濾過し、濃縮して、粗生成物としてわずかに黄色の油を得、それをさらに精製せずに使用する。MS m/z 198.1(M+H)。
1−イソプロピル−4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール
4−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール(1.2g、9.44mmol)およびN−メチルピロリドン(15mL)を室温にて一緒に加える。水素化ナトリウム(453.1mg、11.33mmol)を加え、反応物を10分間撹拌する。プロパン,2−ヨード−(1.04mL、10.39mmol)を加え、混合物を室温にて3.5時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、相が分離するまで混合物を撹拌する。水相を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させる。残渣を、1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物(320mg、18.03%)を得る。LC/MS(m/z):170(M+H)。
3−イソプロピル−5−メチル−イミダゾール−4−アミン
1−イソプロピル−4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール(320mg、1.7mmol)、メタノール(20mL)、10%炭素パラジウム(34mg、16.1μmol)を一緒に加える。混合物をH2で脱気し、次いで室温にて5時間、H2のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮すると、わずかに黄色の油が生じ、それをさらに精製せずに使用する。LC/MS(m/z):140(M+H)。
1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール
4−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール(1.2g、9.44mmol)、N−メチルピロリドン(15mL)を室温にて一緒に加える。水素化ナトリウム(453.13mg、11.33mmol)を加え、続いて混合物を10分撹拌する。シクロプロパン,(ブロモメチル)−(1.01mL、10.39mmol)を加え、混合物を室温にて3.5時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、相が分離するまで撹拌し、水相を酢酸エチル(50mL)で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣を、1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物(524mg、21.44%)を得る。LC/MS(m/z):182(M+H)。
3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−アミン
1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール(523mg、1.7mmol)、メタノール(20mL)および10%パラジウム炭素(100mg、46.98μmol)を一緒に加える。混合物をH2で脱気し、次いで室温にて5時間、H2のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮すると、わずかに黄色の油を生じ、それをさらに精製せずに使用する。LC/(m/z):152(M+H)。
2−(4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル
4−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール(2.4g、18.88mmol)、N−メチルピロリドン(30mL)および炭酸セシウム(7.46g、22.66mmol)を一緒に加え、室温にて10分間撹拌する。ブロモアセトニトリル(1.45mL、20.77mmol)を加え、混合物を室温にて4時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、相が分離するまで混合物を撹拌する。水相を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣を、1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として標題化合物(435mg、12.48%)を得る。LC/MS(m/z):167(M+H)。
2−(5−アミノ−4−メチル−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル
2−(4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル(156mg、892.0μmol)、メタノール(15mL)および10%パラジウム炭素(30mg、14.1μmol)を一緒に加える。混合物をH2で脱気し、次いで室温にて3時間、H2のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮すると、わずかに黄色の油が生じ、それをさらに精製せずに使用する。LC/MS(m/z):137(M+H)。
4−メチル−5−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール
4−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール(10g、78.7mmol)、N−メチルピロリドン(100mL)および炭酸セシウム(38.5g、118.0mmol)を一緒に加え、室温にて10分間撹拌する。2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(19.2mL、82.6mmol)を加え、混合物を2時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、相が分離するまで撹拌し、水相を酢酸エチル(300mL*2)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、次いで真空下で蒸発させ、残渣を、1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の油として標題化合物(5.5g、33.43%)を得る。LC/MS(m/z):210(M+H)。
5−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾール−4−アミン
4−メチル−5−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール(700mg、318.0μmol)、メタノール(20mL)および10%炭素パラジウム(140mg、131μmol)を一緒に加える。混合物をH2で脱気し、次いで室温にて5時間、H2のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮すると、わずかに黄色の油が生じ、それをさらに精製せずに使用する。LC/MS(m/z):180(M+H)。
2−(シクロブトキシ)エタノール
シクロヘキサン(19mL、38mmol)中のN−ブチルリチウム(2mol/L)を、反応温度を10℃未満に維持するように、テトラヒドロフラン(60mL)中のシクロブタノール(2.6g、35mmol)の氷***液に滴下して加える。次いで混合物を5〜10℃にて2時間撹拌する。テトラヒドロフラン(20mL)中のエチレンスルファート(4.9g、38mmol)の溶液を、反応温度を15℃未満に維持するように滴下して加える。滴下が完了すると、反応物を室温にて3時間撹拌する。水(1mL)、続いて濃硫酸水(2mL、6.750mol/L)を加え、反応物を室温にてさらに18時間撹拌する。固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応混合物を中和し、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水および酢酸エチルで希釈し、2相が分離するまで撹拌する。水相を酢酸エチル(2×80mL)で洗浄し、合わせた有機相を水(20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中の5%〜10%メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題化合物(2.23g、49%)を得る。LC/MS(m/z):117(M+H)。
1−[2−(シクロブトキシ)エチル]−4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール
テトラヒドロフラン(40mL)中の4−メチル−5−ニトロイミダゾール(1.90g、14.6mmol)の混合物に2−(シクロブトキシ)エタノール(2.27g、17.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.66g、17.6mmol)を加える。反応物をN2下で0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3.49mL、17.6mmol)を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。反応物を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテル(50mL)を加え、室温にて30分間撹拌し、次いで濾過する。濾過ケーキをジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、有機相を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させる。粗生成物を、25%〜50%アセトニトリル/水、0.1%ギ酸で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物(1.74g、47.5%)を得る。LC/MS(m/z):226(M+H)。
3−[2−(シクロブトキシ)エチル]−5−メチル−イミダゾール−4−アミン
1−[2−(シクロブトキシ)エチル]−4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール(0.641g、2.56mmol)、メタノール(30mL)および10%パラジウム炭素(120mg、56.4μmol)を一緒に加える。混合物をH2で脱気し、次いで室温にて3時間、H2のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮すると、わずかに黄色の油が生じ、それをさらに精製せずに使用する。LC/MS(m/z):196(M+H)。
4−メチル−5−ニトロ−1−(オキセタン−3−イル)イミダゾール
テトラヒドロフラン(40mL)中の4−メチル−5−ニトロイミダゾール(3.0g、22.89mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.03mL、22.89mmol)、オキセタン−3−オール(1.96g、25.18mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.67g、25.18mmol)を加える。反応物をN2下で0℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート(4.3mL、27.47mmol)を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。反応物を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテル(50mL)を加え、室温にて30分間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル(50mL)で洗浄する。合わせた有機相を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、真空下で蒸発させる。粗生成物を、25%〜50%アセトニトリル/水、0.1%ギ酸で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題化合物(3.56g、59.4%)を得る。LC/MS(m/z):184(M+H)。
5−メチル−3−(オキセタン−3−イル)イミダゾール−4−アミン
4−メチル−5−ニトロ−1−(オキセタン−3−イル)イミダゾール(530mg、2.03mmol)、メタノール(20mL)および10%パラジウム炭素(110mg、0.5mmol)を一緒に加える。混合物をH2で脱気し、次いで室温にて4時間、H2のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮乾固すると、黄色の固体を生じ、それをさらに精製せずに使用する。LC/MS(m/z):154(M+H)。
4−メチル−5−ニトロ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾール
テトラヒドロフラン(40mL)中の4−メチル−5−ニトロイミダゾール(2.50g、19.08mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.03mL、22.89mmol)、テトラヒドロ−4−ピラゾール(2.21g、20.99mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.56g、20.99mmol)を加える。反応物をN2下で0℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート(5.6mL、22.19mmol)を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。反応物を真空下で蒸発させる。ジエチルエーテル(50mL)を加え、混合物を室温にて30分間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、合わせた有機相を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、それを真空下で蒸発させる。粗生成物を、25%〜50%アセトニトリル/水、0.1%ギ酸で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物(2.96g、54.8%)を得る。LC/MS(m/z):212(M+H)。
5−メチル−3−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾール−4−アミン
4−メチル−5−ニトロ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾール(1.73g、6.55mmol)、メタノール(50mL)および10%パラジウム炭素(320mg、0.15mmol)を一緒に加える。混合物をH2で脱気し、次いで室温にて5時間、H2のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮すると、わずかに黄色の油が生じ、それをさらに精製せずに使用する。LC/MS(m/z):182(M+H)。
4−メチル−1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−5−ニトロ−イミダゾール
テトラヒドロフラン(100mL)中の4−メチル−5−ニトロイミダゾール(4.0g、31mmol)の混合物に、1−メチルアゼチジン−3−オール(3.0g、35mmol)およびトリフェニルホスフィン(9.9g、38mmol)を加え、反応物をN2下で0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(6.2mL、31mmol)を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。反応物を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテル(50mL)を加え、混合物を室温にて30分間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル(50mL)で洗浄する。合わせた有機相を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させる。粗生成物を、25%〜50%アセトニトリル/水、0.1%ギ酸で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物(4.8g、78%)を得る。LC/MS(m/z):197(M+H)。
5−メチル−3−(1−メチルアゼチジン−3−イル)イミダゾール−4−アミン
4−メチル−1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−5−ニトロ−イミダゾール(1.60g、8.155mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)および10%水酸化パラジウム炭素(600mg、0.42mmol)を一緒に加える。混合物をH2で脱気し、次いで室温にて15時間、H2のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、黄色の油に濃縮し、それをさらに精製せずに使用する。LC/MS(m/z):167(M+H)。
1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール
テトラヒドロフラン(100mL)中の4−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール(6g、47.2mmol)の溶液に0℃にてN2下で、ジフルオロエタノール(4.3g、52.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(18.8g、70.8mmol)を加え、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート(17.2g、85.0mmol)を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(250mL)を加える。固体を除去し、ジエチルエーテルで洗浄する。有機洗浄液を濃縮し、残渣を、100%酢酸エチル〜3:1の酢酸エチル:石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(combi−flash)により精製して粗生成物を得る。混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、濾過する。濾液を濃縮して白色固体として標題化合物(5.0g、55%)を得る。LC/MS(m/z):192(M+H)。
3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−アミン
H2下で、酢酸エチル(15mL)中の1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−メチル−5−ニトロ−イミダゾール(0.5g、2.6mmol)の溶液に室温にて5%パラジウム炭素(0.1g)を加える。混合物を18時間撹拌し、濾過してパラジウム触媒を除去し、濃縮して標題化合物(0.38g、90%)を得る。LC/MS(m/z):162(M+H)。
シス−(キラル)−ベンジルN−[3−[[3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−カルバメート、異性体1
ピリジン(30mL)中のシス−(キラル)−3−[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(1.2g、4.0mmol)および3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−アミン(0.97g、6.0mmol)の溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.2g、6.0mmol)を加え、反応物を60℃に加温する。溶液を濃縮し、15/1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(0.63g、36%)を得る。LC/MS(m/z)435(M+H)。
シス−(キラル)−(N−[3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]−3−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド、異性体1
メタノール(20mL)中のシス−(キラル)−ベンジルN−[3−[[3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−カルバメート、異性体1(0.63g、1.4mmol)の溶液に室温にてH2下で5%Pd/C(0.15g)を加える。反応が完了するまで撹拌し、溶液を濾過してPd/Cを除去し、濃縮し、乾燥させて標題化合物(0.42g、96%)を得る。LC/MS(m/z):301(M+H)。
シス−(キラル)−N−[3−[(3,5−ジメチルイミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
ピリジン(10mL)中のシス−(ラセミ体)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(0.4g、1.09mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイミダゾール−4−アミン塩酸塩(249.52mg、1.64mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(523.91mg、2.73mmol)を加える。混合物を58℃にて22時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製してラセミ体標題化合物を得、それをキラルクロマトグラフィーにより分割して、淡黄色の固体として第1の溶出異性体(0.0889g、19.15%)として標題化合物を得る。LC/MS(m/z):432(M+1)、100%ee、RT=1.58分(UV)、機器:SFC−80(Thar、Waters)、カラム:AD−H20×250mm、5μm(Regis)、カラム温度:35℃、移動相:CO2/メタノール(0.1%ジエチルアミン)=75/25、流速:80g/分、背圧:100bar、検出波長:214nm、サイクル時間:4.4分、サンプル溶液:40mLメタノールに溶解した250mg、注入体積:5mL。
シス−(キラル)N−メチル−N−3−((4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、異性体1
シス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(0.2g、0.58mmol)、4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−5−アミン(114.13mg、1.55mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(277.58mg、1.45mmol)およびピリジン(5mL)を一緒に加え、50℃にて20時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、17〜37%の水中のCH3CN、0.1%ギ酸で溶出する分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(31mg、10.57%)を得る。MS(m/z):507.1[M+H]+。
シス−(キラル)N−メチル−N−3−((4−メチル−1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、異性体1
シス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(0.70g、2.027mmol)、5−メチル−3−(1−メチルアゼチジン−3−イル)イミダゾール−4−アミン(672mg、4.04mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(700mg、3.65mmol)およびピリジン(50mL)を一緒に加える。反応物を60℃にて56時間撹拌する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノール20:1で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(210mg)を得、次いでそれを、3%の水中のCH3CN、0.1%ギ酸で溶出する分取HPLCにより精製して、わずかに黄色の固体として標題化合物(32.0mg、3.04%)を得る。MS(m/z):493.2[M+H]+。
シス−(キラル)−N−3−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)シクロヘキシル)−3−フルオロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(415mg、1.19mmol)、ジクロロメタン(50.0mL)、塩化オキサリル(151mg、1.19mmol)を0℃にて一緒に加え、10滴のN,N−ジメチルホルムアミド(0.01当量)を滴下して加える。混合物を25℃に加温し、2時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。N−[3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]−3−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド、異性体1(300mg、0.9987mmol)、ジクロロメタン(50.0mL)およびトリエチルアミン(1.99mmol)を上記で形成した塩化アシルに加える。混合物を25℃にて16時間撹拌する。混合物を濃縮し、10:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体を得、それをさらに、14〜29%の水中のCH3CN、0.1%ギ酸で溶出する分取HPLCにより精製して、白色固体として標題生成物(170mg、34.71%)を得る。MS(m/z):435.1[M+H]+。
シス−(キラル)−N−[−3−[(3−イソプロピル−5−メチル−イミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
ジクロロメタン(20.0mL)中のシス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(160mg、485.9μmol)の溶液に、3−イソプロピル−5−メチル−イミダゾール−4−アミン(150.3mg、971.7μmol)、HATU(406.4mg、1.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(288.1μL、1.7mmol)を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。次いで混合物を濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン中の5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて30〜40%の水中のアセトニトリル、10mMのNH4HCO3で溶出する分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(2.7mg、1.11%)を得る。LC/MS(m/z):451(M+H)。
シス−(キラル)−N−[−3−[[3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
ジクロロメタン(20.0mL)中のシス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(145mg、440.3μmole)の溶液に、3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−アミン(190.2mg、880.6μmol)、HATU(368.3mg、968.7μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(261.1μL、1.5mmol)を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン中の5%〜10%メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて32〜42%の水中のアセトニトリル、10mMのNH4HCO3で溶出する分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(3.1mg、1.37%)を得る。LC/MS(m/z):463(M+H)。
シス−(キラル)−N−[3−[[3−(シアノメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
ピリジン(10mL)中のシス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(230mg、663.5μmol)の溶液に、2−(5−アミノ−4−メチル−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル(133.1mg、928.9μmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(327.8mg、1.7mmol)を加える。混合物を50℃にて22時間撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、5%〜10%のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて30〜40%の水中のアセトニトリル、10mMのNH4HCO3で溶出する分取HPLCにより精製して、淡黄色の固体として標題化合物(39.0mg、12.48%)を得る。LC/MS(m/z):448(M+H)。
シス−(キラル)−N−メチル−N−[3−[[5−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
ピリジン(10mL)中のシス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(700mg、2.02mmol)の溶液に、5−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾール−4−アミン(578.8mg、3.23mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(718.4mg、3.64mmol)を加える。混合物を50℃にて22時間撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、15〜35%の水中のアセトニトリル、0.1%ギ酸で溶出する分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(310mg、29.74%)を得る。LC/MS(m/z):491(M+H)。
シス−(キラル)−N−[3−[[3−[2−(シクロブトキシ)エチル]−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
ピリジン(10mL)中のシス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(250mg、721.2μmol)の溶液に、3−[2−(シクロブトキシ)エチル]−5−メチル−イミダゾール−4−アミン(273.8mg、1.26mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(256.6mg、1.30mmol)を加える。混合物を60℃にて2.5時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、粗生成物を、5%〜10%のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて19〜34%の水中のアセトニトリル、0.1%ギ酸で溶出する分取HPLCにより精製して、淡黄色の固体として標題化合物(140.0mg、36.40%)を得る。LC/MS(m/z):507(M+H)。
シス−(キラル)−N−メチル−N−[3−[(5−メチル−3−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
ピリジン(40mL)中のシス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(1050mg、3.03mmol)の溶液に、5−メチル−3−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾール−4−アミン(1.37g、6.06mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.20g、6.06mmol)を加える。混合物を60℃にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、5%〜15%のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて11〜31%の水中のアセトニトリル、0.1%ギ酸で溶出する分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(440.0mg、28.02%)を得る。LC/MS(m/z):493(M+H)。
シス−(キラル)−N−メチル−N−[(シス)−3−[(5−メチル−3−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、異性体1
ピリジン(20mL)中のシス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(0.200g、0.58mmol)の溶液に、5−メチル−3−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾール−4−アミン(0.23g、1.01mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.206g、1.04mmol)を加える。混合物を60℃にて一晩撹拌する。次いで混合物を濃縮し、粗生成物を、5%〜15%のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて11〜31%の水中のアセトニトリル、0.1%TFAで溶出する分取HPLCにより精製して、白色固体として標題化合物(13mg;3.97%)を得る。LC/MS(m/z):509(M+H)。
シス−(キラル)−N−メチル−N−[3−[[5−メチル−3−(1−メチルアゼチジン−3−イル)イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
ピリジン(40mL)中のシス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(500mg、1.44mmol)の溶液に、5−メチル−3−(1−メチルアゼチジン−3−イル)イミダゾール−4−アミン(504.8mg、2.88mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(570.2mg、2.88mmol)を加える。混合物を60℃にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、5%〜15%のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて3〜20%の水中のアセトニトリル、0.1%ギ酸で溶出する分取HPLCにより精製して、橙色の固体として標題化合物(23.0mg、3.17%)を得る。LC/MS(m/z):478(M+H)。
シス−(キラル)−N−メチル−N−[−3[[5−メチル−3−(オキセタン−3−イル)イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
ピリジン(20mL)中のシス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(350mg、1.01mmol)の溶液に、5−メチル−3−(オキセタン−3−イル)イミダゾール−4−アミン(442mg、2.02mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(399mg、2.02mmol)を加える。混合物を60℃にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、5%〜15%のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて12〜32%の水中のアセトニトリル、0.1%ギ酸で溶出する分取HPLCにより精製して、淡黄色の固体として標題化合物(198.0mg、40.11%)を得る。LC/MS(m/z):465(M+H)。
シス−(キラル)−3−クロロ−N−[3−[[3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−ベンズアミド、異性体1
ピリジン(10mL)中のシス−(ラセミ体)−3−[メチル−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(650mg、2.09mmol)の溶液に、3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−アミン(561mg、3.13mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(743mg、3.76mmol)を加える。混合物を60℃にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、5%〜15%のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて12〜32%の水中のアセトニトリル、0.1%ギ酸で溶出する分取HPLCにより精製して、白色の固体として標題化合物(660.0mg、64.83%)を得、それを以下の条件:機器:SFC−80(Thar、Waters)、カラム:AD−H 20*250mm、5μm(Daicel)、カラム温度:35℃、移動相:CO2/MeOH=65/35、流速:80g/分、背圧:100bar、検出波長:214nm、サイクル時間:4.8分、サンプル溶液:48mLのメタノールに溶解した660mg、注入体積:5mLを利用してキラルクロマトグラフィーにより分割して、第1の溶出異性体(162mg、25.9%)として標題化合物を得る。LC/MS(m/z):439(M+H)、100%ee、RT=1.98分。
シス−(キラル)−N−3−[[3−(2−メトキシエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
ピリジン(50mL)中のシス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(2g、6.073mmol)および3−(2−メトキシエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−アミン(2.357g、15.18mmol)の溶液に、N2下で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.851g、14.58mmol)を加え、混合物を室温にて3日間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン(150mL)に溶解し、水(3×150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、1%のNH4OHと共に0〜7%のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルcombiflashクロマトグラフィーにより精製する。生成物を分取HPLCによりさらに精製して、淡黄色の固体(0.419g、14.36%)として標題化合物を得る。LC/MS(m/z):467(M+H)。
シス−(キラル)−N−メチル−N−3−[[5−メチル−3−(2−モルホリノエチル)イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
ピリジン(5mL)中のシス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(0.2g、0.579mmol)の溶液に、N2下で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.2718g、1.39mmol)および5−メチル−3−(2−モルホリノエチル)イミダゾール−4−アミン(0.18g、0.87mmol)を加え、混合物を室温にて4日間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、10:1:0.1のジクロロメタン:メタノール:NH3・H2Oで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて10:1:0.1のジクロロメタン:メタノール:NH3・H2Oで溶出する分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として標題化合物(0.04g、13.24%)を得る。LC/MS(m/z):522(M+H)。
シス−(キラル)−N−[3−[(3,5−ジメチルイミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、異性体1
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(888mg、4.6mmol)を、室温にてピリジン(20mL)中のシス−(キラル)−3−[メチル−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸、異性体1(640mg、1.9mmol)および3,5−ジメチルイミダゾール−4−アミン塩酸塩(410mg、2.8mmol)の溶液に加え、58℃に加温する。混合物を濃縮し、残渣を、20:1のジクロロメタン:メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、HPLCによりさらに精製して、標題化合物(253mg、31%)を得る。LC/MS(m/z):439(M+H)。
IP−1アッセイにより測定したGPR142アゴニスト効果
このアッセイの目的はGPR142アゴニスト効果を検出することである。
初代マウス膵臓ランゲルハンス島を使用したGDISアッセイを化合物を特徴付けるために使用する。コラゲナーゼ消化およびデキストラン密度勾配分離によってオスのC57BL/6マウスから膵島を単離する。11mMのグルコース、10%のFBS、2mMのグルタミンを含有するRPMI−1640培地中で膵島を一晩培養する。48ウェルプレートにおいて0.1%BSAおよび適切なグルコース濃度(2.8mMまたは11.1mM)を含有するKRB緩衝液(NaCl 7g/L、KCl 0.35g/L、CaCl2 0.28g/L、MgCl2・7H2O 0.24g/L、KH2PO4 0.16g/L、NaHCO3 2.1g/LおよびHEPES 2.38g/L、pH=7.4、4℃にて保存)中で60分のインキュベーションによってインスリン分泌を測定する。簡潔に述べると、2.8mMのグルコースおよび0.5%のBSAを有するKRB緩衝液中で膵島を45分間、プレインキュベートする。次いでそれらを、2.8mMまたは11.1mMのグルコースおよび0.1%のBSA中で調製した300μl/ウェルの化合物溶液を含有する48ウェルプレート(4つの膵島/ウェル)に移し、37℃および5%CO2にて60分間インキュベートする。4℃にて3分間、プレートを冷蔵することによってインキュベーションを停止する。上清をウェルから除去し、ラット/マウスインスリンElisaキット(Millipore)またはMA6000マウス/ラットインスリンキット(MSD)を使用してインスリンレベルについてアッセイする。インスリン分泌活性を11mMのグルコースにて対照処理(DMSO−1%)に対して正規化する。活性化合物はGDISアッセイにおいてDMSO対照より1倍超(p<0.05)高いインスリン分泌活性を有する。実施例1に関して、p<0.05で10μMにてGDISに対して有意であり、1μMでは有意ではない。
IPGTTアッセイを使用して、抗糖尿病効果、すなわち血漿グルコース値の減少を生じる、インビボでGPR142を活性化する、例示した化合物の能力を試験する。オスのC57BL/6マウス(8〜10週齢)に通常の齧歯動物の食餌および水を自由に取らせる。研究の前の晩に、動物を無菌ケージにおいて一晩絶食させる。研究の朝に、腹腔内注射によるグルコースチャレンジ(2g/kg)の30分前に動物にビヒクルまたは化合物を示した用量にて経口投与する。血中グルコース値を、化合物投与の直前(−30分)およびグルコースチャレンジ後、0、15、30および60分に採取した尾の出血から手持ち式グルコース測定計を使用して測定する。グルコースチャレンジの7分後に採取した尾の出血から血漿を単離し、それを使用して、ラット/マウスインスリンElisaキット(Millipore)またはMA6000マウス/ラットインスリンキット(MSD)によってインスリンレベルを測定する。t=0からt=60分の血中グルコースプロファイルを使用して、各処置について曲線下面積(AUC)を算出する。グルコースAUCの低下の割合をビヒクル群のAUCに対して各処置群について算出する。グルコースAUCを減少させる化合物(P<0.05)はこのアッセイにおいて陽性とみなされる。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 下記式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
(式中、Rは、CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CN、CH 2 CHF 2 、CH 2 CF 3 、
CH 2 CH 2 OCH 3 、およびCH 2 C(O)OCH(CH 3 ) 2 からなる群から選択され、
R 1 は、CF 3 、OCF 3 、およびClからなる群から選択され、
R 2 は、HおよびFからなる群から選択される)。
[2] Rが、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CN、CH 2 CHF 2 、CH 2 CF 3 、
CH 2 CH 2 OCH 3 、およびCH 2 C(O)OCH(CH 3 ) 2 からなる群から選択される、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[3] R 2 がHである、[1]〜[2]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[4] R 1 がCF 3 およびOCF 3 からなる群から選択される、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[5] R 1 がCF 3 である、[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[6] Rが、
からなる群から選択される、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[7] Rが、CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CN、CH 2 CHF 2 、CH 2 CF 3 、CH 2 CH 2 OCH 3 、およびCH 2 C(O)OCH(CH 3 ) 2 からなる群から選択される、[1]、[3]、[4]および[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[8] 式
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[9] 前記化合物がシス異性体である、[1]〜[8]のいずれかに記載の化合物または塩。
[10] 前記化合物が異性体1である、[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物または塩。
[11] 前記化合物が、シス−(キラル)−N−[3−[(3,5−ジメチルイミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドである、[1]に記載の化合物または塩。
[12] [1]〜[11]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
[13] 有効量の[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるII型糖尿病を治療する方法。
[14] 医薬の製造における使用のための[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Claims (13)
- 下記式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
(式中、Rは、CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、
CH2CH2OCH3、およびCH2C(O)OCH(CH3)2からなる群から選択され、
R1は、CF3、OCF3、およびClからなる群から選択され、
R2は、HおよびFからなる群から選択される)。 - Rが、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、
CH2CH2OCH3、およびCH2C(O)OCH(CH3)2からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R2がHである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1がCF3およびOCF3からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1がCF3である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- Rが、
からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - Rが、CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2OCH3、およびCH2C(O)OCH(CH3)2からなる群から選択される、請求項1、3、4および5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 式
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化合物がシス異性体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 前記化合物が以下から選択される異性体1である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または塩:
シス−(キラル)−N−[3−[(3,5−ジメチルイミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
シス−(キラル)N−メチル−N−3−((4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
シス−(キラル)N−メチル−N−3−((4−メチル−1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
シス−(キラル)イソプロピル2−(4−メチル−5−(3−(N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)−1H−イミダゾール−1−イル)アセテート;
シス−(キラル)−N−3−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルバモイル)シクロヘキシル)−3−フルオロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
シス−(キラル)−N−[−3−[(3−イソプロピル−5−メチル−イミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
シス−(キラル)−N−[−3−[[3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
シス−(キラル)−N−[3−[[3−(シアノメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
シス−(キラル)−N−[3−[[3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
シス−(キラル)−N−メチル−N−[3−[[5−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
シス−(キラル)−N−[3−[[3−[2−(シクロブトキシ)エチル]−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
シス−(キラル)−N−メチル−N−[3−[(5−メチル−3−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
シス−(キラル)−N−メチル−N−[(シス)−3−[(5−メチル−3−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
シス−(キラル)−N−メチル−N−[3−[[5−メチル−3−(1−メチルアゼチジン−3−イル)イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
シス−(キラル)−N−メチル−N−[−3[[5−メチル−3−(オキセタン−3−イル)イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
シス−(キラル)−3−クロロ−N−[3−[[3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−ベンズアミド;
シス−(キラル)−N−3−[[3−(2−メトキシエチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
シス−(キラル)−N−メチル−N−3−[[5−メチル−3−(2−モルホリノエチル)イミダゾール−4−イル]カルバモイル]シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;および
シス−(キラル)−N−[3−[(3,5−ジメチルイミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド。 - 前記化合物が、シス−(キラル)−N−[3−[(3,5−ジメチルイミダゾール−4−イル)カルバモイル]シクロヘキシル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドである、請求項1に記載の化合物または塩。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 医薬の製造における使用のための請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
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