JP6930060B2

JP6930060B2 - 新規なジヒドロピラノピリミジノン誘導体およびその用途｛Ｎｏｖｅｌｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ａｎｄｕｓｅｔｈｅｒｅｏｆ｝

Info

Publication number: JP6930060B2
Application number: JP2020101535A
Authority: JP
Inventors: ギョンジンキム，; ウク−イルキム，; ジヘユン，
Original assignee: エスティファームカンパニーリミテッド
Priority date: 2015-12-08
Filing date: 2020-06-11
Publication date: 2021-09-01
Anticipated expiration: 2036-12-01
Also published as: EP3386988B1; US20180362538A1; CN108473504A; CN108473504B; PL3386988T3; KR101777475B1; EP3386988A4; ES2893001T3; EP3386988A1; JP2018536692A; WO2017099424A1; KR20170067299A; US10336765B2; JP2020147594A

Description

本発明は、新規なジヒドロピラノピリミジノン誘導体、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩；それを有効成分として含むタンキラーゼ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物；その用途；およびそれを用いてタンキラーゼ関連疾患を予防または治療する方法に関する。

ヒトタンキラーゼ（ｔａｎｋｙｒａｓｅ）は、触媒的ＰＡＲＰドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃＰＡＲＰｄｏｍａｉｎ）を共有する１７個のメンバーで構成されるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；ＰＡＲＰ）タンパク質ファミリーに属する。

ＰＡＲＰファミリータンパク質は潜在的な治療標的であって、ＰＡＲＰ１およびＰＡＲＰ２はＤＮＡ損傷反応で作用し、ＰＡＲＰ阻害剤は薬物および放射線治療に対して癌細胞を敏感にする。また、ＰＡＲＰ１は炎症、神経細胞死滅および虚血を含む疾患にも関与する。ＰＡＲＰ１と高い配列の類似性を共有するタンキラーゼもまた治療標的として注目されている。初期にタンキラーゼはテロメラーゼ（ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ）活性の調節因子として知られており、ＤＮＡ損傷反応およびＷｎｔシグナル伝達に関与する（Ｗａｈｌｂｅｒｔｅｔａｌ．，２０１２、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，３０（３）：２８３−２８８）。

前記タンキラーゼタンパク質ファミリーは、８５％アミノ酸同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を共有するタンキラーゼ１（ｔａｎｋｙｒａｓｅ１；ＴＮＫＳ１）およびタンキラーゼ２（ｔａｎｋｙｒａｓｅ２；ＴＮＫＳ２）により構成されている。マウスタンキラーゼ１および／またはタンキラーゼ２が欠如した遺伝子操作されたマウスを用いて、前記２種のタンキラーゼの生物学的機能が研究された。その結果、タンキラーゼ２欠乏マウスは正常に発達し、テロメア長さにおける変化は検出されなかったが、グルコースまたは脂肪の代謝においてタンキラーゼ２の役割を反映する全体の体重が顕著な減少を示した。タンキラーゼ１欠乏マウスでもテロメア長さの維持での欠陥は検出されなかった。しかし、タンキラーゼ１、２とも欠如した二重−ノックアウトマウスでは１０胚日に胚致死が観察された（Ｃｈｉａｎｇｅｔａｌ．，２００８、ＰＬｏＳＯｎｅ，３（７）：ｅ２６３９）。

一方、Ｗｎｔ／β−カテニン経路の主な特徴は、β−カテニン分解複合体（β−ｃａｔｅｎｉｎｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ）による下流エフェクターβ−カテニンの調節されたタンパク質加水分解（ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）である。β−カテニン分解複合体の主な構成要素は、腺腫様多発結腸ポリープ（ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓｐｏｌｙｐｏｓｉｓｃｏｌｉ；ＡＰＣ）、アキシン（Ａｘｉｎ）およびＧＳＫ３α／βである。Ｗｎｔ経路が活性化されていない場合は、細胞質β−カテニンは分解のために構成的にリン酸化し標的化される。Ｗｎｔ刺激の時、β−カテニン分解複合体は分離されて核内β−カテニンの蓄積およびＷｎｔ経路反応性遺伝子の転写を誘発する。

前記Ｗｎｔ／β−カテニン経路において、タンキラーゼ阻害剤は、アキシンを安定化することにより、β−カテニン分解を刺激してβ−カテニンによって媒介される転写を選択的に抑制することが確認された（Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．，２００９、Ｎａｔｕｒｅ，４６１（７２６４）：６１４−６２０）。

Ｗｎｔタンパク質の過発現またはβ−カテニン分解複合体の成分に影響を与える突然変異によって媒介される、したがってβ−カテニンの安定化を誘発する、前記経路の不適切な活性化は、多くの癌疾患、例えば、結腸癌（ｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ）、髄芽細胞腫（ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）、非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ）、膵臓腺癌（ｐａｎｃｒｅａｓａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）および前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ）で観察された（Ｗａａｌｅｒｅｔａｌ．，２０１２、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，７２（１１）：２８２２−２８３２）。特に、腫瘍抑制因子ＡＰＣの短縮型突然変異は、大腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）に現れる最も主な遺伝的変化である（Ｍｉｙａｋｉｅｔａｌ．，１９９４、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，５４：３０１１−３０２０）。また、アキシン１およびアキシン２の突然変異がそれぞれ肝癌（ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）および大腸癌を有した患者から確認された（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉｅｔａｌ．，２００２、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１：４８６３−４８７１；Ｌｉｕｅｔａｌ．，２０００、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２６：１４６−１４７）。このような体細胞突然変異は、β−カテニンのＷｎｔ−独立的安定化およびβ−カテニン−媒介転写の構成的活性化を誘導する。また、脱調節された（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅ）Ｗｎｔ経路活性は、骨粗しょう症、骨関節炎、多発性嚢胞腎（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ）、肺線維症、糖尿病、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、血管疾患（ｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ）、心臓疾患（ｃａｒｄｉａｃｄｉｓｅａｓｅ）、非腫瘍性増殖性疾患（ｎｏｎ−ｏｎｃｏｇｅｎｉｃｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ）およびアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）のような神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ）などを含む前記癌疾患以外に他の疾患にも関与する。

Ｗｎｔシグナル伝達経路の調節障害をターゲットとするかまたはそれを直す治療法は、骨密度の欠陥（ｂｏｎｅｄｅｎｓｉｔｙｄｅｆｅｃｔｓ）、冠状動脈疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ）、遅発性アルツハイマー病（ｌａｔｅｏｎｓｅｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、家族性滲出性硝子体網膜症（ｆａｍｉｌｉａｌｅｘｕｄａｔｉｖｅｖｉｔｒｅｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、網膜血管形成（ｒｅｔｉｎａｌａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、無四肢症（ｔｅｔｒａａｍｅｌｉａ）、ミュラー管退行及び男性化（Ｍｕｌｌｅｒｉａｎ−ｄｕｃｔｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｖｉｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、ＳＥＲＫＡＬ症候群、２型糖尿病（ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ）、フールマン症候群（Ｆｕｈｒｍａｎｎｓｙｎｄｒｏｍｅ）、骨異形成症（ｓｋｅｌｅｔａｌｄｙｓｐｌａｓｉａ）、Ｇｏｌｔｚ症候群（ｆｏｃａｌｄｅｒｍａｌｈｙｐｏｐｌａｓｉａ）および神経管欠損（ｎｅｕｒａｌｔｕｂｅｄｅｆｅｃｔｓ）のような条件に関連付けられる。上述した導入部は、癌におけるＷｎｔシグナル伝達の関連性に集中しているが、Ｗｎｔシグナル伝達経路は、前記例示の目的で提供した例に制限されず、広範なヒト疾患において根本的な重要性を有し、潜在的影響を有する。

一方、最近、細胞内アキシンのレベルがポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼファミリーのメンバーであるタンキラーゼ−１（ｔａｎｋｙｒａｓｅ−ｌ）およびタンキラーゼ−２（ＰＡＲＰ５ａおよびＰＡＲＰ５ｂとも知られている）によって影響を受けることが報告されている（ＮａｔｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ，２００９、５：１００；Ｎａｔｕｒｅ、２００９、４６１：６１４）。タンキラーゼ酵素は、アキシンをポリ−ＡＤＰリボース化することができるため、続くユビキチン化およびプロテアソーム分解に対して前記タンパク質を表示する。したがって、タンキラーゼ触媒活性に対する阻害剤が存在する時、アキシンタンパク質濃度が増加し、それに応じて分解複合体の濃度がより高くなり、リン酸化されていない細胞内のβ−カテニンが減少し、Ｗｎｔシグナル伝達が減少するであろう。タンキラーゼ−１および−２の阻害剤は、タンキラーゼタンパク質の他の生物学的機能（例えば、染色体末端保護テロメア、インスリン反応性および有糸***時の紡錘組立）にも効果を奏する（Ｃｈａｎｇｅｔａｌ．，２００５、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３９１：１７７−１８４；Ｃｈｉｅｔａｌ．，２０００、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：３８４３７−３８４４４；Ｂａｅｅｔａｌ．，２００３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：５１９５−５２０４）。

癌および過増殖性条件に使用できる新規な治療剤に対する要求が持続しており、特にＷｎｔ活性を調節するタンキラーゼ阻害剤の開発必要性が高まっている。

本発明の目的は、タンキラーゼ抑制活性を示す新規化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。

本発明の他の目的は、その製造方法を提供することにある。

本発明のまた他の目的は、本発明の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むタンキラーゼ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。

本発明のまた他の目的は、タンキラーゼ関連疾患に対する予防または治療用薬剤の製造のためのその用途を提供することにある。

本発明のまた他の目的は、本発明の薬学的組成物の治療学的に有効量の投与を含むタンキラーゼ関連疾患の予防または治療方法を提供することにある。

上記の目的を達成するために本発明者らが研究努力した結果、新たに考案して合成したジヒドロピラノピリミジノン誘導体がタンキラーゼ活性を抑制または調節できることを確認し、本発明を完成するに至った。

ジヒドロピラノピリミジノン誘導体化合物

本発明は、下記化学式１で表される化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

前記化学式において、
ＸはＣＨＲ_４またはＣ＝Ｏであり；
ＹはＮまたはＣであり；
ｌは０、１または２であり；
Ｒ_１は水素、ヒドロキシ、シアノまたはＣ_１−６アルキルであり｛ここで、ＹがＮである場合、Ｒ_１は何もなく（ｎｕｌｌ）｝；
Ｒ_２は

、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ_４は水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルまたはアミンであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ_５は各々独立して−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ_６、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキソ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６ジヒドロキシアルキル、非置換またはヒドロキシ基で置換されたＣ_１−６ハロアルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−、−ＮＲ_７−、−ＣＯＮＲ_７−、−ＣＨＲ_７−または何もなく（ｎｕｌｌ）；
ｐは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ_６は水素、ヒドロキシ、−ＯＲ_８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−Ｓ（Ｏ）_ｒ−Ｒ_８、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_８、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＮＲ_９Ｒ_１０、アジド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ジヒドロキシアルキル、非置換またはヒドロキシ基で置換されたＣ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ_５−１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ｒは０、１または２であり；
Ｒ_７は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_１−３アルキル−Ｃ_３−７シクロアルキルであり；
Ｒ_８は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキソ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アミノアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−３アルキル−Ｃ_３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ_９およびＲ_１０は各々独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−３アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−（ＳＯ_２）−Ｃ_１−３アルキルであり；
前記各々のヘテロアリールは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される一つ以上のヘテロ元素を含む５員〜１０員の単一または融合環の形態であり、前記ヘテロシクリルは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される一つ以上のヘテロ元素を含む３員〜１０員の単一または融合環の形態であり；
前記各々のシクロアルキルおよびヘテロシクリルの一つ以上の水素は非置換されるか、またはヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルホルミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルで置換されても良く；そして
前記各々のアリールおよびヘテロアリールの一つ以上の水素は非置換されるか、またはヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、ピラジニル、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルホルミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイルまたはＣ_１−６アルキルスルホニルで置換されても良い。

本発明の一実施形態によれば、前記化学式において、
ＸはＣＨＲ_４であり；
ＹはＮまたはＣであり；
ｌは１または２であり；
Ｒ_１は水素またはヒドロキシであり｛ここで、ＹがＮである場合、Ｒ_１は何もなく（ｎｕｌｌ）｝；
Ｒ_２は

またはヘテロアリールであり；
Ｒ_４は水素であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ_５は各々独立して−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ_６、ハロまたはＣ_１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｚは−Ｏ−または何もなく（ｎｕｌｌ）；
ｐは０、１、２または３であり；
Ｒ_６は水素、ヒドロキシ、−ＯＲ_８、−ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｃ_１−６ジヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_８は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはヘテロシクリルであり；そして
Ｒ_９およびＲ_１０は各々独立して水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルである。

本発明において、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、好ましくはフェニルであっても良い。但し、これらに制限されるものではない。

また、前記ヘテロアリールはテトラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはアザインドリルであり、好ましくはテトラゾリルまたはイミダゾリルであっても良い。但し、これらに制限されるものではない。

また、前記ヘテロシクリルはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソチオラニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニルまたはオキソオキサゾリジニルであり、好ましくはテトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであっても良い。但し、これらに制限されるものではない。

本発明の好ましい実施形態によれば、前記化合物は、
１）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
４）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５）２−（４−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
６）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
８）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
９）２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
１０）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
１１）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
１２）２−（４−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
１３）２−（４−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
からなる群より選択されたものであっても良い。

本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。塩としては薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的に非毒性で無害な有効作用を有する濃度であって、この塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機酸または無機酸付加塩を意味する。

酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、その次に前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出された塩を吸引濾過させることができる。

この時、遊離酸としては有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては塩酸、リン酸、硫酸、硝酸または酒石酸などを用いることができ、有機酸としてはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸またはヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃａｃｉｄ）などを用いることができる。但し、これらに制限されるものではない。

また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を生成することができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この時、金属塩としては特にナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造するのが製薬上好適であるが、これらに制限されるものではない。また、それに対応する銀塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得ることができる。

本発明の薬学的に許容可能な塩は、特に指示されない限り、前記化学式１の化合物に存在できる酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容可能な塩にはヒドロキシ基のナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩などが含まれ、アミノ基のその他の薬学的に許容可能な塩にはヒドロ臭化物、硫酸塩、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、アセテート、スクシネート、シトレート、タルトレート、ラクテート、マンデレート、メタンスルホネート（メシレート）およびｐ−トルエンスルホネート（トシレート）塩などが含まれ、当業界で周知の塩の製造方法により製造されることができる。

本発明のジヒドロピラノピリミジノン誘導体の塩としては、薬学的に許容可能な塩であって、ジヒドロピラノピリミジノン誘導体化合物と同等なタンキラーゼ１および／またはタンキラーゼ２に対する抑制活性を示すジヒドロピラノピリミジノン誘導体の塩であれば、特に制限されずに全て使用可能である。

ジヒドロピラノピリミジノン誘導体化合物の製造方法

本発明の化学式１の化合物は、一連の反応によってジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから合成されることができる。しかし、下記反応式は本発明の化合物の例示的な製造方法に過ぎず、本発明の化合物の製造方法はこれに制限されず、当業界で公知の方法を利用するかまたは適切に変更して行うことができる。

下記反応式１の反応により、中間体として、４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（８）を合成することができる。

具体的には、出発物質のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１）をＤＭＦ溶媒でＮａＨ、ジメチルカーボネートと反応させてメチルエステル基を導入（２）する。好ましくは、前記反応は０℃〜常温で３時間行うことができる。前記生成物（２）をメタノール溶媒でＮＨ_４ＯＡｃと反応させてアミノ基が導入されたピラン誘導体（３）を合成する。好ましくは、前記反応は常温で３時間行うことができる。その後、ＴＨＦ溶媒でベンゾイルイソシアネート（ｂｅｎｚｏｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）と反応させてチオ尿素（ｔｈｉｏｕｒｅａ）基を導入（４）し、ＫＯＨと反応させて環化反応を誘導する。好ましくは、前記反応は８０〜９０℃で１時間行うことができる。前記生成物（５）を精製水においてＫＯＨ、硫酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ）と反応させてＳに選択的にメチル基を導入（６）し、ＤＭＦ溶媒でＫ_２ＣＯ_３、ベンジルブロミドと反応させて保護基を導入（７）する。好ましくは、前記反応は常温で１時間行うことができる。前記生成物（７）をＤＣＭ溶媒でｍＣＰＢＡと反応させてメチルチオ基を酸化させる。このように形成された、ジヒドロピランとベンジル、メタンスルホニル基が置換されたピリミジンの融合した形態の、本発明の母核であるジヒドロピラノピリミジン（８）を得る。

上記のように、本発明の化合物の母核となる中間体（８）を合成した後、当業界で公知の一つ以上の反応をさらに行って、メチルスルホニル基の代わりに置換基を導入する。

例えば、前記メチルスルホニル基の代わりに導入された置換基がアミン基である場合、下記反応式２によりアミン化するか、必要に応じてさらにアミン化に続く脱保護化反応を行って、前記中間体化合物（８）から本発明の表題化合物であるジヒドロピラノピリミジノン誘導体化合物（１０）を得ることができる。

好ましくは、前記アミン化は、前記中間体をＴＨＦ／ＥｔＯＨ溶媒で所望の表題化合物に好適な置換基を含むアミン化合物とのアミン化反応により行うことができる。好ましくは、前記反応は１２０℃で３〜４時間マイクロ波反応器を介して行うことができる。

ジヒドロピラノピリミジノン誘導体化合物を含む組成物、その用途およびそれを用いた予防または治療方法

本発明は、下記化学式１の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むタンキラーゼ関連疾患の治療または予防用薬学的組成物を提供する。

前記化学式Ｉは上記で定義した通りである。

本発明の化学式１の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、タンキラーゼ１、タンキラーゼ２または両方の活性を抑制する活性を示すことができる。

したがって、本発明の化学式１の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物は、タンキラーゼ１および／またはタンキラーゼ２の活性を抑制することによって細胞の死滅、増殖および／または転移を調節することでタンキラーゼ関連疾患を予防または治療することができるので、タンキラーゼ１および／またはタンキラーゼ２の活性の異常により誘発される疾患の予防または治療に有用に用いられることができる。

具体的には、本発明の薬学的組成物は、癌、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＭＳ）、心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ）、中枢神経系損傷（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｊｕｒｙ）および炎症性疾患からなる群より選択された疾患の予防または治療に有用に用いられることができる。

前記癌は、頭部、頸部、眼、口腔、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、***、卵巣、睾丸、その他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、すい臓、脳、中枢神経系、固形腫瘍および血液感染性腫瘍などの癌疾患からなる群より選択されたものであっても良い。好ましくは、本発明の薬学的組成物を用いて予防または治療できるタンキラーゼ関連疾患は、結腸癌、直膓癌、大腸癌、乳癌、肺癌または血液癌であっても良いが、これらに制限されるものではない。

本発明において、前記用語「予防」とは、本発明の組成物の投与によりタンキラーゼ関連疾患の発生、拡散および再発を抑制するかまたは遅延させる全ての行為を意味し、前記用語「治療」とは本発明の組成物の投与により前記疾患の症状が好転するかまたは有益に変更される全ての行為を意味する。

本発明に係る薬学的組成物は、有効成分として化学式１で表される化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を組成物の総重量を基準に０．１〜７５重量％で、より好ましくは１〜５０重量％で含有することができる。

また、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み、各々の使用目的に合わせて通常の方法により、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルション、シロップ、エアロゾールなどの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤などといった様々な形態に剤形化して用いることができ、経口投与するかまたは静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所投与などを含む様々な経路を通して投与することができる。このような組成物に含まれる好適な担体、賦形剤または希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルなどが挙げられる。また、本発明の組成物は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含むことができる。

経口投与のための固形製剤には錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は前記組成物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して剤形化する。また、単純な賦形剤の他にステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤が用いられることができる。

経口用液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、広く用いられる単純希釈剤である水、液体パラフィンの他に、種々の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれることができる。

非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが用いられることができる。坐剤の基剤としてはウィテップゾール、マクロゴール、ツイン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられる。一方、注射剤には、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤などのような従来の添加剤が含まれることができる。

本発明の組成物は薬学的に有効な量をもって投与する。本発明において、上記の用語「薬学的に有効な量」とは、医学的治療に適用可能な合理的な受惠／危険比率として疾患を治療するのに充分で且つ副作用を引き起こさない程度の量を意味し、有効容量レベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与方法、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、配合または同時に用いられる薬物を含む要素およびその他の医学分野によく知られた要素に応じて決定できる。本発明の組成物は、個別治療剤として投与するかまたは他の治療剤と併用して投与されても良く、従来の治療剤と順次にまたは同時に投与されても良く、単一または多重投与されても良い。前記要素を全て考慮して副作用なしに最小限の量で最大の効果が得られる量を投与するのが重要であり、これは当業者によって容易に決定できる。

具体的には、本発明の組成物における化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重に応じて異なり、一般には、体重ｋｇ当たり１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜６０ｍｇを毎日または隔日投与するか、または１日に１〜３回に分けて投与することができる。しかし、投与経路、疾病の重症度、性別、体重、年齢などに応じて増減されるので、前記投与量がいかなる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。

本発明の他の実施形態によれば、本発明は、化学式１で表される化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を、これを必要とする個体に投与するステップを含む、個体からタンキラーゼ関連疾患を予防または治療する方法を提供する。

本発明において、上記の用語「個体」とは、前記タンキラーゼ関連疾患が発病したかまたは発病しうるヒトを含む猿、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ネズミ、ウサギまたはギニアピッグを含む全ての動物を意味し、本発明の薬学的組成物を個体に投与することによって前記疾患を効果的に予防または治療することができる。本発明の薬学的組成物は既存の治療剤と並行して投与されても良い。

本発明において、前記用語「投与」とは、任意の適切な方法により患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的とする組織に到達できる限り、いかなる一般の経路を通して投与されても良い。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与されても良いが、これらに制限されるものではない。また、本発明の薬学的組成物は、活性物質が標的細胞に移動できる任意の装置によって投与されても良い。好ましい投与方式および製剤は、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などである。注射剤は、生理食塩液、リンゲル液などの水性溶剤、植物油、高級脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルなど）、アルコール類（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリンなど）などの非水性溶剤などを用いて製造することができ、変質防止のための安定化剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＢＨＡ、トコフェロール、ＥＤＴＡなど）、乳化剤、ｐＨ調節のための緩衝剤、微生物発育を阻止するための保存剤（例えば、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコールなど）などの薬学的担体を含むことができる。

本発明において、有効成分と結合して用いられた「治療学的に有効な量」という用語は、対象疾患を予防または治療するのに有効なジヒドロピラノピリミジノン誘導体化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の量を意味する。

本発明の薬学的組成物は、予防または治療しようとする疾患の種類に応じて、有効成分としてジヒドロピラノピリミジノン誘導体化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の他に、公知の各疾患の予防または治療に用いられる公知の薬物をさらに含むことができる。例えば、癌疾患の予防または治療に用いられる場合、有効成分としてジヒドロピラノピリミジノン誘導体化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩の他に公知の抗癌剤をさらに含んでも良く、これらの疾患の治療のために公知の他の治療と併用しても良い。他の治療には、化学療法、放射線治療、ホルモン治療、骨髄移植、幹細胞置換治療、他の生物学的治療、免疫治療などが含まれるが、これらに限定されるものではない。

本発明の薬学的組成物に含まれる抗癌剤の例には、ＤＮＡアルキル化剤（ＤＮＡａｌｋｙｌａｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ）として、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、マスタード（ｍｕｓｔａｒｄ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ：ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ：ＣＣＮＵ）、ストレプトゾトシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）およびカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）；坑癌抗生剤（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）として、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ：ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎＤ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ：ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎＣ）およびブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）；および植物アルカロイド（ｐｌａｎｔａｌｋａｌｏｉｄｓ）として、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）およびイリドテカン（ｉｒｉｄｏｔｅｃａｎ）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。

本発明の新規なジヒドロピラノピリミジノン誘導体は、タンキラーゼ１および／またはタンキラーゼ２を抑制することができるため、タンキラーゼの過発現または過度な活性により誘発される疾患の治療または予防に有用に用いられる。

以下、実施例により本発明の構成および効果について詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されるものではない。

製造例１：中間体として４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−７，８ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−７）の製造

下記反応式により、本発明に係るジヒドロピラノピリミジノン誘導体を製造するための中間体として、４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−７，８ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−７）を製造した。

ステップ１．メチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（Ｉ−１）の製造

ＮａＨ（１．９７ｇ、４４．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に加えた後に０℃に冷却した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後に２０分間攪拌した。ジメチルカーボネート（３．８ｍｌ、４４．９６ｍｍｏｌ）を滴加し、常温で３時間攪拌した。反応物を１Ｎ塩酸水溶液とエーテル混合物に徐々に加えた後、分離されたエーテル層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過および減圧濃縮し、カラムで分離精製して黄色液体（１．５ｇ）として表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．７５２（ｓ、１Ｈ）、４．２６７（ｍ、２Ｈ）、３．８６３（ｍ、２Ｈ）、３．７８３（ｍ、２Ｈ）、３．７５８（ｓ、３Ｈ）、２．３９３（ｍ、２Ｈ）、１．８５１（ｍ、２Ｈ）。

ステップ２．メチル４−アミノ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（Ｉ−２）の製造

前記ステップ１で得られたメチル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（４．７５ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）とＮＨ_４ＯＡｃ（６．９５ｇ、９０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解させた。常温で３時間攪拌した後に減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解させて精製水（７５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過および減圧濃縮して白色固体（４．７２ｇ）として表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１２６（ｓ、３Ｈ）、３．６４７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３８（ｓ、３Ｈ）、２．２４９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。

ステップ３．メチル４−（３−ベンゾチオウレイド）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（Ｉ−３）の製造

前記ステップ２で得られた化合物（４．７２ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させた後、０℃でベンゾイルイソシアネート（４．８４ｍｌ、３６．０４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。常温で４時間攪拌した後に減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（１５ｍｌ）で濾過して黄色固体（４．３３ｇ）として表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３１９．１（Ｍ−Ｈ^＋）。

ステップ４．２−チオキソ−２，３，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ−４）の製造

前記ステップ３で得られた化合物（８．７４ｇ、２７．２８ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（３．０６ｇ、５４．５６ｍｍｏｌ）を５０％エタノール水溶液（１３６ｍｌ）に溶解させた。８５℃で１時間攪拌した後に常温に冷却し、６Ｎ塩酸水溶液を滴加して溶液のｐＨを６〜７に調節した。形成された結晶を濾過して白色固体（３．８ｇ）として表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝１８３．１（Ｍ−Ｈ^＋）。

ステップ５．２−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ−５）の製造

前記ステップ４で得られた化合物（３．８ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（１．２７ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）を精製水に溶解させた後、硫酸ジメチル（１．８８ｍｌ、２０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間加えた。常温で３０分間攪拌した後、形成された結晶を濾過して白色固体（３．７５ｇ）として表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝１９７．１（Ｍ−Ｈ^＋）。

ステップ６．４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−６）の製造

前記ステップ５で得られた化合物（２．６ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（２．７３ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０６ｍｌ）に溶解させた。ベンジルブロミド（１．６４ｍｌ、１３．８３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後に常温で１時間攪拌した。エチルアセテートで希釈した後、ブライン（ｂｒｉｎｅ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過および減圧濃縮した。カラムで分離精製して白色固体（１．７２ｇ）として表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝２８９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ７．４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−７，８ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−７）の製造

前記ステップ６で得られた化合物（２．４６ｇ、８．５３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２８ｍｌ）に溶解させた後、ｍＣＰＢＡ（４．４２ｇ、２５．５９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。常温で１時間攪拌した後に減圧濃縮した。エチルアセテートで希釈した後、ＮａＨＣＯ_３水溶液で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過および減圧濃縮して白色固体（２．２４ｇ）として表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３２１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

製造例２：１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジンヒドロクロリド（Ｉ−８ａ）および１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジンジヒドロクロリド（Ｉ−８ｂ）の製造

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、６．３６３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．７２ｍｌ、７．６３５ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（２．６４ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた。６０〜６５℃で１６時間攪拌した後に常温に冷却した。エチルアセテートで希釈した後、水で３回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮して黄色固体として２．３９ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２−１．１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジンヒドロクロリドの製造

前記ステップ１で得られた化合物（２．３９ｇ、６．３６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶解させた。４Ｍ−ＨＣｌ（８ｍｌ）を添加して常温で２時間攪拌した。減圧濃縮後にエーテルで濾過して白色固体として１．９６ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝２７３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２−２．１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジンジヒドロクロリドの製造
前記ステップ１と同様の方法によりアルキル化した後、前記ステップ２−１と同様の方法により保護基を除去することによって表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３２６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

製造例３：３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノールヒドロクロリドの製造
前記製造例２のステップ２−１と同様の方法によりｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの保護基を除去することによって表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝２１５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

製造例４：４−（２−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル）モルホリンジヒドロクロリド（Ｉ−９ａ）、２−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンジヒドロクロリド（Ｉ−９ｂ）および１−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジンヒドロクロリド（Ｉ−９ｃ）の製造

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．１８１ｍｍｏｌ）、ベンジル−２−ブロモエチルエーテル（８５１ｍｇ、３．８１８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３２ｇ、９．５４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．４ｍｌ）に溶解させた。７０〜８０℃で２時間攪拌した後に常温に冷却した。エチルアセテートで希釈した後、飽和ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮して黄色液体として１．４２７ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

前記ステップ１で得られた化合物（１．４２７ｇ、３．１８１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．６ｍｌ）に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（４２８ｍｇ）を入れ、水素気体下で２時間攪拌した。反応完了後、反応物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮してアンズ色固体として１．１４ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３５９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

前記ステップ２で得られた化合物（１．１４ｇ、３．１８１ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９０９．８ｍｇ、４．７２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５０４．８ｍｇ、７．９５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９７．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．６ｍｌ）に溶解させた。常温で３時間攪拌した後にエチルアセテートで希釈し、０．５Ｎ塩酸水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮後にエーテルで濾過して白色固体として１．４４ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

前記ステップ３で得られた化合物（７００ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１４ｍｌ、１．６３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１１ｇ、３．４１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．６ｍｌ）に溶解させた。６５〜７０℃で１７時間攪拌した後に常温に冷却した。エチルアセテートで希釈した後、飽和ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮して黄色液体として５８３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ５−１．４−（２−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル）モルホリンジヒドロクロリド（Ｉ−９ａ）の製造

前記ステップ４で得られた化合物（５８３ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）を前記製造例２のステップ２−１と同様の方法により保護基を除去することによって白色固体として５１８ｍｇの表題化合物（Ｉ−９ａ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３２８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ５−２．２−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンジヒドロクロリド（Ｉ−９ｂ）の製造

前記ステップ４と類似した方法によりアミン化した後、前記製造例２のステップ２−１と同様の方法により保護基を除去することによって白色固体として３７７ｍｇの表題化合物（Ｉ−９ｂ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３１４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ５−３．１−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジンヒドロクロリド（Ｉ−９ｃ）の製造

前記ステップ４と同様の方法によりアミン化した後、前記製造例２のステップ２−１と同様の方法により保護基を除去することによって白色固体として５３０ｍｇの表題化合物（Ｉ−９ｃ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３０９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

製造例５：１−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジンヒドロクロリドの製造

前記製造例４のステップ１で得られた化合物（１．７１ｇ、３．８１８ｍｍｏｌ）を前記製造例２のステップ２−１と同様の方法により保護基を除去することによって白色固体として１．３４ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３０５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

製造例６：２−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンヒドロクロリドの製造

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

ピペリジン（４５２．４ｍｇ、５．３１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解させた。ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解させた２−クロロアセチルクロリド（３００ｍｇ、２．６５６ｍｍｏｌ）を０℃で５分間滴加した後、１５時間常温で攪拌した。その後、エチルアセテートで希釈し、水で３回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮して黄色液体として５０７ｍｇの化合物を得た。得られた２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（４３２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７６９ｍｇ、５．５６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．４ｍｌ）に溶解させた。６０〜６５℃で２時間攪拌した。常温に冷却してエチルアセテートで希釈した後、水で３回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮後にカラムクロマトグラフィーで分離して白色固体として８２３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４４０．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２．２−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンヒドロクロリドの製造
前記ステップ１で得られた化合物（８００ｍｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）を前記製造例２のステップ２−１と同様の方法により保護基を除去することによって白色固体として６１９ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３４０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

製造例７：４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン−４−オールヒドロクロリドの製造

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの製造

２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（６００ｍｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）をエーテル（２０ｍｌ）に溶解させた後、窒素下で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ２．５Ｍヘキサン溶液（０．９８ｍｌ、２．４７ｍｍｏｌ）を１０分間滴加し、同一の温度で３０分間攪拌した。Ｂｏｃ−ピペリドン（５３７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をエーテル（４ｍｌ）に溶解させた後に２０分間滴加した。徐々に常温に上げながら１時間攪拌した。反応が完結した後に精製水（１５ｍｌ）を入れ、エーテルで３回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した後に減圧濃縮して黄色液体として１．０１ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２．４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン−４−オールヒドロクロリドの製造

前記ステップ１で得られた化合物１．０１ｇを用いて前記製造例２のステップ２−１と同様の方法により反応して白色固体として３７０ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

製造例８：４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジンヒドロクロリドの製造

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（９２３ｍｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７６３ｍｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９．４ｍｌ）に溶解した後、１４０℃で２０時間攪拌した。反応が完結した後に冷却し、エチルアセテート（２００ｍｌ）で希釈した。０．５ＮＨＣｌ水溶液と精製水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過して減圧濃縮した。エーテルを添加して結晶を形成し濾過して白色固体として７６４ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝２５４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２．４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジンヒドロクロリドの製造

ステップ１で得られた化合物（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）とＭｅＩを製造例４のステップ４と同様の方法により反応させた。エチルアセテートで希釈した後、水で３回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し減圧濃縮した。カラムで精製した後、製造例２のステップ２−１と同様の方法により保護基を除去することによって白色固体として５１８ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝１６８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

製造例９：１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）−４−メチルピペラジンジヒドロクロリドの製造

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２ｇ、１２．４９３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（２．３３ｇ、１２．４９３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．４５ｇ、２４．９８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させた。１１０〜１２０℃で１８時間攪拌した後に常温に冷却した。エチルアセテート（２５０ｍｌ）で希釈した後、水で３回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮後にカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体として２．７ｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

前記ステップ１で得られた化合物（７００ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）、メチルピペラジン（０．４８ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−Ｐｒｏ）_４（１．２７ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）に溶解させた。常温で１７時間攪拌した後に０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ_３（２７０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、常温で５時間攪拌した。減圧濃縮後にＤＣＭを用いてセライトを通して濾過し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈した後、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮後にカラムクロマトグラフィーで精製して透明な液体として４３５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４１１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３．１−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）−４−メチルピペラジンジヒドロクロリドの製造

前記ステップ２で得られた化合物（４３５ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）を前記製造例２のステップ２−１と類似の方法により反応して白色固体として４２８ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３１１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

製造例１０：１−（４−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジンヒドロクロリドの製造

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

前記製造例９のステップ１で得られた化合物（６００ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた。−７８℃に冷却した後、エーテルに溶解させた１．６ＭＭｅＬｉ溶液（１．２６ｍｌ、２．０２３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。徐々に常温に上げながら２時間攪拌した。減圧濃縮後にエチルアセテート（４０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮後にカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体として５０３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３４２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
前記ステップ１で得られた化合物（３００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させた後、ＮａＨ（６３ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間攪拌した後、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶かしたベンジルブロミド（０．１３ｍｌ、１．０５１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、常温で６時間攪拌した。エチルアセテートで希釈した後、水で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮後にカラムクロマトグラフィーで精製して透明な液体として３１４ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３．１−（４−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジンヒドロクロリドの製造

前記ステップ２で得られた化合物（３１４ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を前記製造例２のステップ２−１と同様の方法により反応してアンズ色固体として２２７ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３３３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１：２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造

ステップ１：マイクロ波反応用バイアル（ｍｉｃｒｏｗａｖｅｒｅａｃｔｉｏｎｖｉａｌ）に前記製造例１のステップ７で得られた化合物Ｉ−７（２００ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、製造例２のステップ２−１で得られた化合物Ｉ−８ａ（２３１ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ、１．５６１ｍｍｏｌ）を入れた後、マイクロ波反応器において１２０℃で３時間反応させた。エチルアセテートで希釈した後、有機層を精製水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過および減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで分離して黄色液体として７０ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：前記ステップ１で得られた化合物（８０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６ｍｌ）およびＤＣＭ（０．６ｍｌ）に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を入れ、水素気体下で１時間攪拌した。反応が完結した後、セライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した後、ＩＰＡで濾過して白色固体として８８ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４２３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２：２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造

前記製造例１のステップ７で得られた化合物Ｉ−７と製造例４のステップ５で得られた化合物Ｉ−９ａを実施例１と同様の方法により反応させて表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３：２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造

前記製造例１のステップ７で得られた化合物Ｉ−７と製造例２のステップ２−２で得られた化合物Ｉ−８ｂを実施例１と同様の方法により反応させて表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例４：２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造

前記製造例１のステップ７で得られた化合物Ｉ−７と製造例５で得られた化合物を実施例１と同様の方法により反応させて表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４０９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例５：２−（４−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造

前記製造例１のステップ７で得られた化合物Ｉ−７と製造例３で得られた化合物を実施例１のステップ１と同様の方法により反応させた後、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートと反応させてアルキル化した化合物を得た。ＴＦＡと反応させて保護基を除去し、前記実施例１のステップ２と同様の方法により反応させて表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４３９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例６：２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造

前記製造例１のステップ７で得られた化合物Ｉ−７と製造例９のステップ３で得られた化合物を実施例１と同様の方法により反応させて表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４６１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７：２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造
前記製造例１のステップ７で得られた化合物Ｉ−７と製造例１０のステップ３で得られた化合物を実施例１と同様の方法により反応させて表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３９３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８：２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造

前記製造例１のステップ７で得られた化合物Ｉ−７と製造例７のステップ２で得られた化合物を実施例１のステップ１と同様の方法により反応させ、カラムクロマトグラフィーで精製して目標化合物を得、副産物として４−（ベンジルオキシ）−２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルｌ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジンを得た。目標化合物は、実施例１のステップ２と同様に反応させて表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例９：２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造

前記製造例１のステップ７で得られた化合物Ｉ−７と製造例８のステップ２で得られた化合物を実施例１と同様の方法により反応させて表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３１８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１０：２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造

前記製造例１のステップ７で得られた化合物Ｉ−７と製造例６のステップ２で得られた化合物を実施例１と同様の方法により反応させて表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１１：２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造

前記実施例８において副産物として得られた化合物４−（ベンジルオキシ）−２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルｌ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジンを実施例１のステップ２と同様の方法により反応させて表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４２２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１２：２−（４−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造

前記製造例１のステップ７で得られた化合物Ｉ−７と製造例４のステップ５−２で得られた化合物を実施例１と同様の方法により反応させて表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４６４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１３：２−（４−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの製造

前記製造例１のステップ７で得られた化合物Ｉ−７と製造例４のステップ５−３で得られた化合物を実施例１と同様の方法により反応させて表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４５９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１４：タンキラーゼ１に対する活性分析

前記実施例１〜１３により合成された新規化合物のタンキラーゼ１に対する活性をＴｒｅｖｉｇｅｎキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．４７００−０９６−Ｋ）を用いて分析した。ポリＰＡＲヒストンタンパク質がコーティングされた９６−ウェルプレート、抗−ＰＡＲモノクローナル抗体およびヤギ抗−マウスＩｇＧ−ＨＲＰを用いてＥＬＩＳＡ方式で吸光度を測定した。具体的には、２０ＸＩ−ＰＡＲアッセイバッファーに水を添加して１Ｘに希釈した後、９６−ウェルプレートの各ウェルに５０μｌずつ入れて３０分間常温で反応させた。その後、上清を全て除去し、ウェル当たりに１ＸＩ−ＰＡＲアッセイバッファー１０μｌ、アッセイ基質１５μｌを入れて混合した後、テストしようとする阻害剤、すなわち、前記実施例１〜１３の化合物を５０Ｘに準備して１μｌずつ添加した。１０ｍＵｎｉｔｓ／μｌ濃度のタンキラーゼ１酵素を１ＸＩ−ＰＡＲアッセイバッファーに５０倍希釈して各ウェルに２５μｌずつ添加した後、３０分間攪拌しながら常温で反応させた。前記本発明の化合物を添加していないものを陽性対照群として用い、タンキラーゼ１酵素の代わりに同一体積の１ＸＩ−ＰＡＲアッセイバッファーを添加したものを陰性対照群として用いた。反応が完了した後、ＰＢＳに０．１％トリトンＸ−１００を添加して製造したＰＢＳＸを２００μｌずつ添加し除去する洗浄過程を２回繰り返し行った。ＰＢＳを用いて同様の方法で２回さらに洗浄した。５Ｘ抗体希釈液を蒸留水を用いて１倍に希釈した後、１／２０００に希釈したヤギ抗−マウスＩｇＧ−ＨＲＰを各ウェルに５０μｌずつ添加して３０分間攪拌しながら常温で反応させた。上記のようにＰＢＳＸとＰＢＳを用いた洗浄を各々２回ずつ繰り返し行った。ＴＡＣＳ−サファイア５０μｌを添加し、光が入らないように遮光して１０〜１５分間反応させた。この時、反応液は青色に変わった。反応を停止するために０．２ＮＨＣｌ５０μｌを添加すれば黄色に変わり、最終的に４５０ｎｍで前記反応液の吸光度を測定した（表１）。

Claims

下記化学式１で表される化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：

前記化学式において、
ＸはＣＨＲ_４であり；
ＹはＮまたはＣであり；
ｌは１であり；
Ｒ_１は水素、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルキルであり｛ここで、ＹがＮである場合、Ｒ_１は何もなく（ｎｕｌｌ）｝；
Ｒ_２は

またはヘテロアリールであり；
Ｒ_４は水素であり；
ｍは０であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ_５は各々独立して−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ_６、ハロまたはＣ_１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｚは−Ｏ−または何もなく（ｎｕｌｌ）；
ｐは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ_６は水素、ヒドロキシ、−ＯＲ_８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_８、−ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｃ _１−６ジヒドロキシアルキル、非置換またはヒドロキシ基で置換されたＣ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ_５−１０アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_８は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ _１−６アミノアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ_９およびＲ_１０は各々独立して水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキルであり；
前記各々のヘテロアリールは窒素を含む５員〜１０員の単一または融合環の形態であり、前記ヘテロシクリルは窒素および酸素からなる群より選択される一つ以上のヘテロ元素を含む３員〜１０員の単一または融合環の形態であり；
前記各々のヘテロシクリルの一つ以上の水素は非置換か、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ _１−６アルキルまたはアミノで置換されてよく；そして
前記各々のアリールおよびヘテロアリールの一つ以上の水素は非置換か、またはＣ _１−６アルキルで置換されてもよい。
ＸはＣＨＲ_４であり；
ＹはＮまたはＣであり；
ｌは１であり；
Ｒ_１は水素またはヒドロキシであり｛ここで、ＹがＮである場合、Ｒ_１は何もなく（ｎｕｌｌ）｝；
Ｒ_２は

またはヘテロアリールであり；
Ｒ_４は水素であり；
ｍは０であり；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ_５は各々独立して−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ_６、ハロまたはＣ_１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｚは−Ｏ−または何もなく（ｎｕｌｌ）；
ｐは０、１、２または３であり；
Ｒ_６は水素、ヒドロキシ、−ＯＲ_８、−ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｃ_１−６ジヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_８は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはヘテロシクリルであり；そして
Ｒ_９およびＲ_１０は各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルである、請求項１に記載の化学式１の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
前記化学式１の化合物は、
１）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
４）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５）２−（４−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
６）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
７）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
８）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
９）２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
１０）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
１１）２−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
１２）２−（４−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；および
１３）２−（４−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンからなる群より選択される、請求項１に記載の化学式１の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化学式１の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むタンキラーゼ関連疾患の治療または予防用薬学的組成物。
タンキラーゼ１、タンキラーゼ２または両方を抑制する、請求項４に記載の薬学的組成物。
前記タンキラーゼ関連疾患は、癌、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＭＳ）、心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ）、中枢神経系損傷（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｊｕｒｙ）および炎症性疾患からなる群より選択される、請求項４に記載の薬学的組成物。
前記癌は、頭部、頸部、眼、口腔、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、大腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、***、卵巣、睾丸、その他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、すい臓、脳、中枢神経系、固形腫瘍および血液感染性腫瘍の癌からなる群より選択される、請求項６に記載の薬学的組成物。
前記癌は、結腸癌、直膓癌、大腸癌、乳癌、肺癌または血液癌である、請求項７に記載の薬学的組成物。
薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む、請求項４に記載の薬学的組成物。