KR20200132317A - 신규한 3-(치환된 아미노)-6-알킬-피라진-2-카르복사마이드 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 3-(치환된 아미노)-6-알킬-피라진-2-카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이를 유효성분으로 포함하는 MerTK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 상기 약학적 조성물은 이용한 MerTK 관련 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

신규한 3-(치환된 아미노)-6-알킬-피라진-2-카르복사마이드 유도체 및 이의 용도{Novel 3-(substituted amino)-6-alkyl-pyrazine-2-carboxamide derivatives and use thereof}
본 발명은 신규한 3-(치환된 아미노)-6-알킬-피라진-2-카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이를 유효성분으로 포함하는 MerTK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 상기 약학적 조성물은 이용한 MerTK 관련 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
막통과 수용체 티로신 키나제(RTK)는 구조적으로 관련된 단백질의 진화적으로 보존된 패밀리를 포함한다. 유전자 Mer은 Tyro3/Axl/Mer(TAM) 수용체 키나제 패밀리의 구성원이며 전암유전자로서, 이의 비정상적 발현 및 활성화는 인간 암, 예컨대 뇌하수체 샘종, 맨틀 세포 림프종 및 T-세포 급성 림프모구 백혈병 등 다양한 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다. 특히, MerTK(Mer Tyrosine Kinase)는 특정 대식세포 및 수지상세포에 주로 발현되어 자가사멸하는 암세포를 인식하고, 종양미세환경에서의 면역 억제반응을 유발함으로써 암세포의 면역회피를 유도하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이에 대한 저해제는 MerTK의 활성을 저해함으로써 암세포 자기 사멸시, 면역 회피를 차단하고 항암 면역 활성화를 촉진할 수 있을 것으로 기대된다.
한편, ATP-결합 부위는 모든 단백질 키나제에 있어서 유사하다. 따라서, Mer에 대해 특이적인 억제제를 찾는 것은 어려운 일이다. 이러한 맥락에서, ATP-결합 부위를 점유하는 2,6,9-삼치환 퓨린인 Compound 52는 실제로 Mer을 억제하는데 성공한 것으로 확인된 최초의 분자이다(J. Struct. Biol., 2009, 165(2): 88-96). 그러나, 이는 제한적인 효능을 나타내었으며, 선택성 또한 부족하다. 이에, MerTK 억제제로서 UNC-569, UNC-1062 및 UNC-2025 등의 상기 Compound 52의 구조를 변형하여 제조한 몇몇 화합물이 공개되었다.
본 발명자들은 MerTK 활성을 억제 또는 조절할 수 있는 신규한 소분자 화합물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 일련의 3-(치환된 아미노)-6-알킬-피라진-2-카르복사마이드 유도체들이 MerTK 활성을 억제하고, 이를 과발현하는 세포의 증식을 효과적으로 저해할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C6-10 아릴, C5-10 헤테로사이클릴 또는 C5-10 헤테로아릴이며;
A는 OR3 또는 NR4R5이고;
R3은 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알케닐렌)-(C5-10 헤테로아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알키닐렌)-(C5-10 헤테로아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알케닐렌)-(C5-10 헤테로사이클릴) 또는 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알키닐렌)-(C5-10 헤테로사이클릴)이며;
R4 및 R5는 각각 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴)이거나, 서로 연결되어 이들이 결합된 질소를 포함하여 -(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C5-10 헤테로사이클릴)로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
상기 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로겐, C1-4 알칸온일(alkanoneyl), C3-6 사이클로알킬, C5-10 헤테로사이클릴, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있음.
예컨대, 상기 화학식에서 R1은 에틸일 수 있다.
예컨대, 상기 화학식에서 R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 피페리디닐 또는 피라졸릴일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식에서 R2는 페닐, 모르폴리노페닐, 메틸피페리디닐 또는 메틸피라졸릴일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식에서 A는 (메틸피페라지닐)바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐메틸옥시, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)에틸)바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)프로필)바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)에틸)메틸바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)에틸)플루오로바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)에틸)메톡시바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)메틸)퍼플루오로메틸바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)옥소에틸)바이페닐옥시, (디메틸아미노)바이페닐옥시, 메톡시바이페닐옥시, (이미다조피리다지닐에티닐)페닐옥시, ((메틸피페라지닐)프로피닐)페닐옥시, ((아세틸피페라지닐)메틸)바이페닐옥시, ((사이클로프로필피페라지닐)메틸)바이페닐옥시, (((메틸피페라지닐)메틸)페닐)피리디닐옥시, (((메틸피페라지닐)에틸)페닐)피리디닐옥시, (메틸피페라지닐)바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐메틸아미노, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)에틸)바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)프로필)바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)에틸)메틸바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)에틸)플루오로바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)에틸)메톡시바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)메틸)퍼플루오로메틸바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)옥소에틸)바이페닐아미노, (디메틸아미노)바이페닐아미노, 메톡시바이페닐아미노, (이미다조피리다지닐에티닐)페닐아미노, ((메틸피페라지닐)프로피닐)페닐아미노, ((아세틸피페라지닐)메틸)바이페닐아미노, ((사이클로프로필피페라지닐)메틸)바이페닐아미노, (((메틸피페라지닐)메틸)페닐)피리디닐아미노, (((메틸피페라지닐)에틸)페닐)피리디닐아미노, 또는 (((메틸피페라지닐)메틸)페닐)인돌릴일 수 있다.
구체적으로, 상기 화합물은
(1) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
(2) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(3) 5-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(4) 6-에틸-5-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(5) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
(6) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(7) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(8) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(9) 6-에틸-5-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(10) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
(11) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
(12) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
(13) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프롭-1-인일)페닐아미노)피라진-2-카복사마이드;
(14) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(15) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(16) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(2'-메틸-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(17) 6-에틸-5-(2'-플루오로-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(18) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(3'-메틸-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(19) 6-에틸-5-(3'-플루오로-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(20) 5-(4'-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(21) 5-(4'-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(22) 6-에틸-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(페닐아미노)피라진-2-카복사마이드;
(23) 6-에틸-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(24) 6-에틸-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(4-모르폴리노페닐아미노)피라진-2-카복사마이드;
(25) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-2-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(26) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(6-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(27) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(5-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)피리딘-2-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(28) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(29) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(2-메틸-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(30) 6-에틸-5-(2-메톡시-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(31) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸아미노)피라진-2-카복사마이드;
(32) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸아미노)피라진-2-카복사마이드;
(33) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-인돌-1-일)피라진-2-카복사마이드; 또는
(34) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일아미노)피라진카복사마이드;
일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하며, 가능한 모든 이성질체도 제한없이 포함한다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 이들 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명은 화학식 1의 화합물의 화학양론적 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물을 포함할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물을 모두 포함한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 5-할로-6-알킬-3-(치환된 아미노)피라진-2-카르복사마이드 유도체를 일 말단에 반응성 작용기로서 아민 또는 히드록시기를 포함하는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 화학식 2에서,
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C6-10 아릴, C5-10 헤테로사이클릴 또는 C5-10 헤테로아릴이며;
X는 할로겐임.
예컨대, 상기 반응에 사용되는 아민 또는 히드록시기를 포함하는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체는 (메틸피페라지닐)바이페닐올, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐메틸올, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐올, ((메틸피페라지닐)에틸)바이페닐올, ((메틸피페라지닐)프로필)바이페닐올, ((메틸피페라지닐)에틸)메틸바이페닐올, ((메틸피페라지닐)에틸)플루오로바이페닐올, ((메틸피페라지닐)에틸)메톡시바이페닐올, ((메틸피페라지닐)메틸)퍼플루오로메틸바이페닐올, ((메틸피페라지닐)옥소에틸)바이페닐올, (디메틸아미노)바이페닐올, 메톡시바이페닐올, (이미다조피리다지닐에티닐)페닐올, ((메틸피페라지닐)프로피닐)페닐올, ((아세틸피페라지닐)메틸)바이페닐올, ((사이클로프로필피페라지닐)메틸)바이페닐올, (((메틸피페라지닐)메틸)페닐)피리디닐올, (((메틸피페라지닐)에틸)페닐)피리디닐올, (메틸피페라지닐)바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐메틸아민, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)에틸)바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)프로필)바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)에틸)메틸바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)에틸)플루오로바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)에틸)메톡시바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)메틸)퍼플루오로메틸바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)옥소에틸)바이페닐아민, (디메틸아미노)바이페닐아민, 메톡시바이페닐아민, (이미다조피리다지닐에티닐)페닐아민, ((메틸피페라지닐)프로피닐)페닐아민, ((아세틸피페라지닐)메틸)바이페닐아민, ((사이클로프로필피페라지닐)메틸)바이페닐아민, (((메틸피페라지닐)메틸)페닐)피리디닐아민, (((메틸피페라지닐)에틸)페닐)피리디닐아민, 또는 (((메틸피페라지닐)메틸)페닐)인돌일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 반응은 반응물의 1 내지 1.5배 당량의 염기 존재 하에 유기 용매 상에서 수행할 수 있다. 상기 염기로는 탄산칼륨, 탄산세슘 등을, 유기 용매로는 N-메틸-2-피롤리딘, 다이옥산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 상기 반응은 70 내지 120℃에서 반응 혼합 용액을 교반하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는 다양한 염기를 사용하여 합성을 수행하였으며, 특히 탄산칼륨을 사용하는 경우 높은 수율로 합성 가능함을 확인하였으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예컨대, 상기 반응에서 염기의 종류 및 사용량, 용매의 종류 및 반응 조건 등은 반응 효율 및/또는 생산물의 수율 등을 고려하여 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
구체적으로, 반응물로서 아민을 포함하는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체를 사용하는 경우, 상기 반응은 팔라듐 촉매 및 구리 조촉매를 추가로 포함하여 수행할 수 있다. 예컨대, 상기 팔라듐 촉매로는 Pd(OAc)2, 또는 Pd2(dba)3을, 구리 조촉매로는 잔트포스(Xantphos), 엑스포스(Xphos), BINAP((1,1'-Binaphthalene-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphine)) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는 팔라듐 촉매로서 Pd(OAc)2와 구리 조촉매로서 잔트포스를 함께 사용함으로써 높은 수율로 목적 화합물을 수득할 수 있음을 확인하였으나, 반응에 사용 가능한 촉매 및/또는 조촉매의 종류 및 조합이 이에 제한되는 것은 아니다.
예컨대, 아민을 포함하는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체와 반응시키는 경우, 촉매를 첨가하기 전 반응 용액을 초음파 처리하여 반응 혼합물로부터 가스를 제거하는 단계를 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 촉매를 첨가하기 전 수 분 동안 초음파 처리함으로써 보다 높은 수율로 목적 화합물을 수득할 수 있었다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 MerTK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 비치환 또는 치환된 C5-10 헤테로아릴이며;
A는 OR3 또는 NR4R5이고;
R3은 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알케닐렌)-(C5-10 헤테로아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알키닐렌)-(C5-10 헤테로아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알케닐렌)-(C5-10 헤테로사이클릴) 또는 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알키닐렌)-(C5-10 헤테로사이클릴)이며;
R4 및 R5는 각각 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴)이고;
상기 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로겐, C1-4 알칸온일(alkanoneyl), C3-6 사이클로알킬, C5-10 헤테로사이클릴, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있음.
예컨대, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
(1) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
(2) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(3) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
(4) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(5) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(6) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(7) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
(8) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
(9) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
(10) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프롭-1-인일)페닐아미노)피라진-2-카복사마이드;
(11) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(12) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(13) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(2'-메틸-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(14) 6-에틸-5-(2'-플루오로-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(15) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(3'-메틸-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(16) 6-에틸-5-(3'-플루오로-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(17) 5-(4'-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(18) 5-(4'-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(19) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-2-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(20) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(6-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(21) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(5-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)피리딘-2-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(22) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(23) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(2-메틸-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
(24) 6-에틸-5-(2-메톡시-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드; 또는
(25) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸아미노)피라진-2-카복사마이드;일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 MerTK 관련 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명의 조성물은 MerTK의 활성을 억제함으로써 암세포 자기 사멸시, 면역 회피를 차단하고 항암 면역 활성화를 촉진할 수 있어 MerTK 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있으므로, MerTK 활성의 이상으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 75 중량%로, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량%로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 MerTK의 활성을 억제함으로써 그 효과를 나타낼 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 MerTK 관련 질환 예컨대, 면역 질환 또는 암 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 사용하여 예방 또는 치료할 수 있는 면역 질환은 감염 또는 패혈증일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 사용하여 예방 또는 치료할 수 있는 암 질환은 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 소세포폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 난소암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 아교종, 아교육종, 역형성 별아교세포종, 수모세포종, 경부암종, 척삭종, 인후암, 카포시육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 결장직장암, 신장 세포 암종, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 고환 종양, 윌름 종양, 어윙 종양, 혈관육종, 내피육종, 샘암종, 땀샘 암종, 피지선 육종, 유두모양 육종, 유두모양 샘암종, 낭성 샘육종, 기관지성 암종, 수질 암종, 비만세포종, 중피종, 윤활막종, 평활근육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 희소돌기아교세포종, 속귀 신경집종, 혈관모세포종, 수막종, 솔방울샘종, 뇌실막종, 머리인두종, 상피 암종, 배아 암종, 편평상피 세포 암종, 기저 세포 암종, 섬유육종, 점액종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종 또는 이의 전이암일 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 3-(치환된 아미노)-6-알킬-피라진-2-카르복사마이드 유도체의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 3-(치환된 아미노)-6-알킬-피라진-2-카르복사마이드 유도체 화합물과 동등한 MerTK에 대한 억제활성을 나타내는 3-(치환된 아미노)-6-알킬-피라진-2-카르복사마이드 유도체의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 이외에 면역체크포인트 저해제, 항암제 또는 둘 모두를 추가로 포함할 수 있다.
이때, 사용 가능한 항암제는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents), 항암 항생제 (anti-cancer antibiotics) 또는 식물 알칼로이드(plant alkaloids)일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제의 비제한적인 예는 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠 (chlorambucil), 페닐알라닌 (phenylalanine), 무스타드 (mustard), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부설판(busulfan), 티오테파 (thiotepa), 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토크산트론 (mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신(mitomycin), C 브레오마이신(C Bleomycin); 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 에토포사이드 (etoposide), 테니포사이드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan)을 포함한다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 MerTK 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물은 전술한 약학적 조성물에서 정의된 바와 같다.
이때, 상기 "MerTK 관련 질환" 및 "예방"은 상기에서 설명된 바와 동일하다.
본 발명의 용어, "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
식품은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 MerTK 관련 질환의 예방 또는 개선에 대한 높은 효과를 기대할 수 있으므로, 건강 증진 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
상기 건강기능(성) 식품(functional food)은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 '기능(성)'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 천연물을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 MerTK 관련 질환의 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강 식품(health food)은 일반 식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용된다.
구체적으로, 상기 식품 조성물은 본 발명의 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
상기 식품 조성물은 식품학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄; 및 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물의 일 예로 건강음료 조성물로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강음료 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.0001 내지 0.4 g, 구체적으로 약 0.0002 내지 0.3 g이 될 수 있다.
상기 외에 건강음료 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강음료 조성물 100 중량부당 0.0001 내지 0.10 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을, 개체에 투여하는 단계를 포함하는, MerTK 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 MerTK 관련 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 3-(치환된 아미노)-6-알킬-피라진-2-카르복사마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류에 따라, 유효성분으로서 3-(치환된 아미노)-6-알킬-피라진-2-카르복사마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 공지된 각 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 공지의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 암질환의 예방 또는 치료에 사용되는 경우 유효성분으로서 3-(치환된 아미노)-6-알킬-피라진-2-카르복사마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기-세포 대체치료, 다른 생물학적 치료, 면역치료 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 신규한 3-(치환된 아미노)-6-알킬-피라진-2-카르복사마이드 유도체는 MerTK를 억제하고, 이를 과발현하는 세포의 증식을 저해할 수 있으므로, MerTK의 과발현 또는 과도한 활성으로 인해 유발되는 면역 또는 암 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 구입한 것을 그대로 사용하였다. 본 발명에서 실온이란 20 내지 25℃의 온도를 말하며, 감압 하에서 농축 또는 용매 증류 제거는 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하여 수행하였다.
<분석과 정제를 위한 방법 및 조건>
본 발명에서는 실시예로부터 합성한 일련의 화합물들을 합성하여, 다음의 방법으로 정제하고, 그 구조를 분석하였다.
1. 정제용 중압액체크로마토그래피 (Medium Pressure Liquid Chromatography; MPLC)
TELEEDYNE ISCO 사의 CombiFlash Rf+UV를 사용하여 중압액체크로마토그래피를 수행하였다.
2. 분석용 고성능액체크로마토그래피 (High Performance Liquid Chromatography; HPLC) 조건
Waters 사의 UPLC 시스템(ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Mass QDA 검출기가 장착된 장비를 사용하여 화합물을 분석하였다. 사용된 컬럼은 Waters 사의 ACQUITY UPLC®BEH C18(1.7 μm, 2.1×50 mm)이며, 컬럼 온도는 30℃로 설정하였다. 이동상 A로는 0.1% 개미산을 함유하는 물을, 이동상 B로는 0.1% 개미산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하였다. 구배 조건은 10-100% B로 3분, 이동속도는 0.6 mL/분이었다.
3. 정제용 Prep- LCMS (Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry)
Waters 사의 Autopurification HPLC 시스템(2767 sample manager, 2545 binary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector)에 Mass QDA 검출기가 장착된 장비를 사용하여 화합물을 정제하였다. 사용된 컬럼은 Waters 사의 SunFire® Prep C18 OBDTM(5 μm, 19×50 mm)이며, 컬럼 온도는 실온으로 유지하였다. 이동상 A로는 0.035% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물을, 이동상 B로는 0.035% 트리플루오로아세트산을 함유하는 메탄올을 사용하였다. 구배 조건은 15-100% B로 10분, 이동속도는 25 mL/분이었다.
4. 정제용 Prep-150 LC 시스템(Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)
Waters 사의 Prep 150 LC 시스템(2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector III)을 사용하여 화합물을 정제하였다. 사용된 컬럼은 Waters 사의 XTERRA®Prep RP18 OBDTM(10 μm, 30×300 mm)이며, 컬럼 온도는 실온으로 유지하였다.
5. NMR 해석
NMR 스펙트럼은 Bruker 사의 AVANCEIII400 또는 AVANCEIII 400 HD를 사용하여 기록 및 분석하였으며, 획득한 데이터는 ppm(parts per million, δ)으로 나타내었다.
제조예 1: 중간체로서 5- 클로로 -6-에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 ) 피라진 -2-카복사마이드의 제조
Figure pat00004
단계 1- 1: 5 - 클로로 -6-에틸-3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4- 일아미노 ) 피라진 -2- 카복사마이드의 제조
3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카복사마이드(3,5-dichloro-6-ethylpyrazine-2-carboxamide, 106 mg, 0.484 mmol)와 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(1-methyl-1H-pyrazol-4-amine, 47 mg, 0.484 mmol)을 다이옥산(dioxane, 2 mL)에 용해시킨 후, 상기 용액에 DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine)를 첨가하여 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 에틸아세테이트와 물을 이용하여 추출하고, 유기층을 회수하여 농축한 후, MPLC(다이클로로메탄/메틸알코올)로 정제하여 목적 화합물(82 mg, 60%)을 수득하였다.
MS(m/z): 281.08[M+1];
UPLC r.t.(min): 1.53.
제조예 2 내지 4: 중간체로서 일련의 5- 클로로 -6-에틸-3-(치환된 아미노) 피 라진-2-카복사마이드 유도체의 제조
1-메틸-1H-피라졸-4-아민 대신에 각각 아닐린, 1-메틸피페리딘-4-아민 및 4-모르폴리노아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 반응시켜 5-클로로-6-에틸-3-(페닐아미노)피라진-2-카복사마이드(5-chloro-6-ethyl-3-(phenylamino)pyrazine-2-carboxamide), 5-클로로-6-에틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드(5-chloro-6-ethyl-3-(1-methylpiperidin-4-ylamino)pyrazine-2-carboxamide) 및 5-클로로-6-에틸-3-(4-모르폴리노페닐아미노)피라진-2-카복사마이드(5-chloro-6-ethyl-3-(4-morpholinophenylamino)pyrazine-2-carboxamide)를 수득하였다.
제조예 5: 중간체로서 4'-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-올의 제조
Figure pat00005
단계 5- 1: 1 -(4- 브로모벤질 )-4- 메틸피페라진의 제조
1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(3 g, 12.00 mmol)을 DCM(15 mL)에 희석한 후, DMC(30 mL)에 용해시킨 1-메틸피페라진(2.4 g, 24.01 mmol) 용액에 상기 용액을 서서히 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 가하여 생성된 고체를 여과하여 제거하고, DCM과 물을 이용하여 추출하였다. 유기층을 회수하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하여 목적 화합물(2.8 g, 87%)을 수득하였으며, 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS(m/z): 269.06[M+1];
UPLC r.t.(min): 0.96.
단계 5- 2: 1 - 메틸 -4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 벤질 )피페라진의 제조
상기 단계 5-1에서 수득한 1-(4-브로모벤질)-4-메틸피페라진(1-(4-bromobenzyl)-4-methylpiperazine, 2.8 g, 10.40 mmol)을 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane), 2.91 g, 11.44 mmol) 및 아세트산칼륨(3.06 g, 31.2 mmol)과 함께 다이옥산(dioxane, 45 mL)에 투입하여 용해시킨 후, 질소 하에서 5분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 상기 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl2([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), 228 mg, 0.312 mmol)를 첨가한 후, 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 셀라이트로 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 수득한 여과액을 농축한 후, MPLC(다이클로로메탄/메틸알코올)로 정제하여 목적 화합물(2.7 g, 82%)을 수득하였다.
MS(m/z): 317.23[M+1];
UPLC r.t.(min): 1.09.
단계 5- 3: 4 '-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-올의 제조
상기 단계 5-2에서 수득한 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤질)피페라진(1-methyl-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)piperazine, 201 mg, 0.636 mmol)을 4-브로모페놀(100 mg, 0.578 mmol) 및 과탄산나트륨(Sodium percarbonate; Na2H3CO6, 153 mg, 1.445 mmol)와 함께 1 mL IPA(isopropyl alcohol)와 1 mL 물의 혼합 용매에 용해시킨 후, 질소 하에서 5분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 상기 반응 혼합물에 10% Pd/C(6.15 mg, 0.00578 mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 셀라이트로 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 수득한 여과액을 농축한 후, MPLC(다이클로로메탄/메틸알코올)로 정제하여 목적 화합물(140 mg, 78%)을 수득하였다.
MS(m/z): 283.17[M+1];
UPLC r.t.(min): 0.86.
제조예 6: 중간체로서 1-(4- 브로모페네틸 )-4- 메틸피페라진의 제조
Figure pat00006
단계 6- 1: 2 -(4- 브로모페닐 )-1-(4- 메틸피페라진 -1-일)에탄-1-온의 제조
2-(4-브로모페닐)아세트산(2-(4-bromophenyl)acetic acid, 5 g, 23.25 mmol), 1-메틸피페라진(2.58 mL, 23.25 mmol), EDC(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide, 4.9 g, 25.6 mmol), DMAP(4-dimethylaminopyridine, 0.017 g, 0.14 mmol)를 DCM(dichloromethane, 60 mL)에 용해시킨 후, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 물과 1N HCl으로 세척하고 포화 Na2CO3을 가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 회수하여 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하여 목적 화합물(6.84 g, 99%)을 수득하였으며, 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS(m/z): 297.05[M+1];
UPLC r.t.(min): 0.93.
단계 6- 2: 1 -(4- 브로모페네틸 )-4- 메틸피페라진의 제조
상기 단계 6-1에서 수득한 2-(4-브로모페닐)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온(2-(4-bromophenyl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethan-1-one, 1.9 g, 6.39 mmol)을 THF(tetrahydrofuran, 23 mL)에 용해시킨 후, -20℃에서 THF(14 mL)에 희석한 LAH(lithium aluminium hydride, 0.485 g, 12.79 mmol)을 천천히 적가한 후, 동일 온도에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하여 2시간 더 교반하였다. 반응을 완결한 후, 물(0.4 mL), 및 6N NaOH(1.3 mL)을 가한 후, 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 염수로 세척한 뒤 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 목적 화합물(1.7 g, 94%)을 수득하였으며, 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS(m/z): 283.07[M+1];
UPLC r.t.(min): 0.93.
제조예 7: 중간체로서 4'-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-아민의 제조
Figure pat00007
단계 7- 1: 4 -(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)아닐린의 제조
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-니트로페닐)-1,3,2-다이옥사보로란(4,4,5,5-tetramethyl-2-(4-nitrophenyl)-1,3,2-dioxaborolane, 1 g, 4.01 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시킨 후, 10% Pd/C(0.107 g, 1.004 mmol)을 첨가하여 수소 하에서 실온으로 4시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 셀라이트로 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 수득한 여과액을 농축하여 목적 화합물(850 mg, 97%)을 수득하였으며, 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS(m/z): 220.14[M+1];
UPLC r.t.(min): 1.45.
단계 7- 2: 4 '-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 아민의 제조
상기 단계 7-1에서 수득한 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아닐린(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline, 195 mg, 0.892 mmol)을 상기 제조예 5의 단계 5-1에 따라 준비한 1-(4-브로모벤질)-4-메틸피페라진(200 mg, 0.743 mmol) 및 2 M K2CO3(1.11 mL, 2.229 mmol)과 함께 DMF(N,N-dimethylformamide, 1.1 mL)에 용해시킨 후, 질소 하에서 5분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 상기 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 43 mg, 0.037 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 셀라이트로 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 수득한 여과액을 농축한 후, MPLC(다이클로로메탄/메틸알코올)로 정제하여 목적 화합물(153 mg, 73%)을 수득하였다.
MS(m/z): 282.19[M+1];
UPLC r.t.(min): 0.33.
실시예 1: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드의 제조
Figure pat00008
상기 제조예 1에 따라 준비한 5-클로로-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일나미노)피라진-2-카복사마이드(12.00 mg, 0.043 mmol)와 제조예 5에 따라 준비한 4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-올(12.68 mg, 0.045 mmol)을 탄산칼륨(6.5 mg, 0.047 mmol)과 함께 NMP(0.4 mL)에 용해시킨 후, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 에틸아세테이트와 물로 추출하고, 유기층을 회수하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 수득한 여과액을 감압 농축한 후, 정제용 Prep-150 LC 시스템으로 정제하여 목적 화합물(20 mg, 89%)을 수득하였다.
실시예 2: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드의 제조
Figure pat00009
상기 제조예 1에 따라 준비한 5-클로로-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일나미노)피라진-2-카복사마이드(11.4 mg, 0.041 mmol)와 제조예 7에 따라 준비한 4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-아민(12.57 mg, 0.045 mmol)을 탄산칼륨(28.1 mg, 0.203 mmol)과 함께 다이옥산(0.3 mL)에 용해시킨 후, 질소 하에서 5분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 상기 반응 혼합물에 Pd(OAc)2(palladium(II) acetate, 0.912 mg, 0.0041 mmol) 및 잔트포스(xantphos, 4.7 mg, 0.0082 mmol)를 첨가한 후, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 에틸아세테이트와 물로 추출하고, 유기층을 회수하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 수득한 여과액을 감압 농축한 후, 정제용 Prep-150 LC 시스템으로 정제하여 목적 화합물(11 mg, 52%)을 수득하였다.
이하, 상기 제조예 1 내지 4에 따라 합성한 전구체와 실시예 5 내지 7 또는 이와 유사한 방법으로 준비한 전구체를 조합하여 상기 실시예 1 또는 2의 방법으로 반응시켜 일련의 6-에틸-3-(치환된 아미노)-5-(옥시 또는 아미노)피라진-2-카복사마이드 유도체를 합성하였으며, 이들 화합물을 MS(m/z), NMR, 수율 및/또는 UPLC 분석을 통해 동정하고, 그 결과를 구조식과 함께 아래에 정리하여 나타내었다.
화합물 1: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00010
MS(m/z): 527.3[M+H]+;
UPLC r.t.(min): 1.34;
Yields: 47%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.34;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.12 - 2.93 (m, 4H), 2.87 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 2: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00011
MS(m/z): 526.3[M+H]+;
UPLC r.t.(min): 2.74;
Yields: 45%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.22;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.49 J 7.38 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.90 - 2.87 (m, 4H), 2.80 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 3: 5 -(4'-( 다이메틸아미노 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 일옥시 )-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00012
MS(m/z): 458.2[M+H]+;
Yields: 48%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.92;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.93 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 4: 6 -에틸-5-(4'- 메톡시 -[1,1'- 바이페닐 ]-4- 일옥시 )-3-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00013
MS(m/z): 445.2[M+H]+;
Yields: 56%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.97;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 5: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00014
MS(m/z): 513.3[M+H]+;
Yields: 54%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.39;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 4H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 6: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-(1-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00015
MS(m/z): 540.3[M+H]+;
Yields: 55%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.24;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.69 - 7.65 (m, 4H), 7.63 - 7.60 (m, 3H), 7.46 - 7.43 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 7: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00016
MS(m/z): 554.3[M+H]+;
Yields: 42%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.23;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.69 (dd, J = 8.3, 11.7 Hz, 4H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 5H), 2.80 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.35 - 2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 8: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00017
MS(m/z): 540.3[M+H]+;
Yields: 47%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.2;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.92 - 2.86 (m, 7H), 2.83 - 2.77 (m, 7H), 2.56 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 9: 6 -에틸-5-(3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 ) 페닐아미노 )-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00018
Yields: 44%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.47.
화합물 10: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-(1-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00019
MS(m/z): 541.3[M+H]+;
Yields: 51%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.35;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 - 2.32 (m, 4H), 2.17 - 2.15 (m, 4H), 1.34 - 1.28 (m, 6H).
화합물 11: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00020
MS(m/z): 541.3[M+H]+;
Yields: 48%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 8.3, 10.8 Hz, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 6H), 2.37 - 2.28 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 12: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00021
MS(m/z): 553.3[M+H]+;
Yields: 49%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.34;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 4H), 2.87 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 13: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프롭-1-인일)페닐아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00022
MS(m/z): 474.3[M+H]+;
Yields: 50%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.19;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.77 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 2.35 - 2.33 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 14: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00023
MS(m/z): 554.3[M+H]+;
Yields: 49%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.19;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.82 - 2.79 (m, 6H), 2.74 - 2.71 (m, 4H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.96 - 1.93 (m, 4H), 1.37 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 15: 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00024
MS(m/z): 594.3[M+H]+;
Yields: 52%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.39;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.94 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.99 - 2.96 (m, 4H), 2.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 16: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(2'- 메틸 -4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00025
MS(m/z): 554.3[M+H]+;
Yields: 51%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.25;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 6H), 2.85 - 2.82 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 17: 6-에틸-5-(2'-플루오로-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00026
MS(m/z): 558.3[M+H]+;
Yields: 47%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.25;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.9 Hz, 4H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 6H), 2.70 - 2.68 (m, 8H), 2.47 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 18: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(3'- 메틸 -4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00027
MS(m/z): 554.3[M+H]+;
Yields: 45%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.27;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.89 - 2.68 (m, 12H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 19: 6-에틸-5-(3'-플루오로-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00028
MS(m/z): 558.3[M+H]+;
Yields: 43%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.27;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.00 - 2.91 (m, 6H), 2.83 - 2.81 (m, 8H), 2.63 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 20: 5 -(4'-((4- 아세틸피페라진 -1-일) 메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 일아미노 )-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00029
MS(m/z): 554.3[M+H]+;
Yields: 57%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.19;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.58 - 4.23 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.80 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 21: 5 -(4'-((4- 사이클로프로필피페라진 -1-일) 메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일아미노)-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00030
MS(m/z): 552.3[M+H]+;
Yields: 55%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.28;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.79 - 2.52 (m, 10H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.36 (q, J = 5.6, 6.8 Hz, 2H).
화합물 22: 6 -에틸-5-(4'-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일아미노)-3-(페닐아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00031
MS(m/z): 536.3[M+H]+;
Yields: 51%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.35;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 6H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 14H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 23: 6 -에틸-5-(4'-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00032
MS(m/z): 557.3[M+H]+;
Yields: 52%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.07;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.2, 13.7 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 4H), 2.85 - 2.70 (m, 13H), 2.50 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 5H).
화합물 24: 6 -에틸-5-(4'-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'- 바이페닐 ]-4-일아미노)-3-(4-모르폴리노페닐아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00033
MS(m/z): 621.4[M+H]+;
Yields: 55%;
HPLC r.t.(min), Purity: 1.32;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 4.6, 8.6 Hz, 3H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.79 (dd, J = 3.4, 9.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.02 - 2.98 (m, 4H), 2.85 - 2.79 (m, 4H), 2.58 - 2.51 (m, 6H), 2.36 - 2.32 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 25: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(5-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)페닐)피리딘-2-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00034
MS(m/z): 527.3[M+H]+.
화합물 26: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(6-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00035
MS(m/z): 527.3[M+H]+.
화합물 27: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(5-(4-(1-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)페닐)피리딘-2-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00036
MS(m/z): 541.3[M+H]+.
화합물 28: 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00037
MS(m/z): 608.3[M+H]+.
화합물 29: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(2- 메틸 -4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00038
MS(m/z): 554.3[M+H]+.
화합물 30: 6 -에틸-5-(2- 메톡시 -4'-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00039
MS(m/z): 570.3[M+H]+.
화합물 31: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-((4'-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00040
MS(m/z): 540.3[M+H]+.
화합물 32: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-((4'-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸아미노)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00041
MS(m/z): 540.3[M+H]+.
화합물 33: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(5-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)페닐)-1H-인돌-1-일)피라진-2-카복사마이드
Figure pat00042
MS(m/z): 550.3[M+H]+.
화합물 34: 6 -에틸-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일아미노 )-5-(4'-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일아미노)피라진카복사마이드
Figure pat00043
MS(m/z): 526.3[M+H]+.
실험예 1: MerTK 효소 억제 활성 평가
상기 실시예에 따라 합성한 화합물 1 내지 34의 MerTK에 대한 억제활성을 평가하였다. 구체적으로, 각각의 화합물을 정제된 인간 MerTK(SignalChem #M51-11G-10) 효소와 반응시켰다. 반응 버퍼로는 Tris-HCl pH 7.4, 20 mM MgCl2, 0.5 mg/mL BSA, 50 μM DTT의 조성을 사용하였으며, 모든 시험물의 반응은 상기 반응 버퍼 상에서 수행하였다. 화합물은 10 mM 농도로 DMSO에 용해시킨 원액(stock)을 계열 희석법으로 12단계 희석하였으며, 최종 50, 10, 2, 0.4 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064, 0.000128, 0.0000256, 0.00000512, 및 0.000001024 μM 농도에서 효소 활성을 측정하였다. 시험시 인간 MerTK(25 ng) 효소를 정제된 ATP(10 μM), 효소 기질(0.2 μg)과 25℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 시험관 내 ADP-Glo™ 키나아제 어세이(Promega)를 이용하여 효소 활성을 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소 활성 반응액, ADP-Glo 반응액 및 효소능 검출 용액을 반응시켜 효소의 활성 저해도를 Luminoscence로 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매 처리군을 대조군으로 하여 이의 효소 활성 형광도를 기준으로 각 화합물의 처리 농도에 따른 효소 활성 저해 정도를 산출하였으며, 프리즘 소프트웨어(버전 5.01, 그래프패드)를 이용하여 효소 활성을 50% 저해하는 각 화합물의 농도, IC50(nM)을 결정하였다.
상기와 같이 효소 저해능을 측정하고, 산출된 IC50 값에 따라 다음의 4개 구간으로 지정하여 하기 표 1에 나타내었다:
0 ~ 10 nM = A; 10 ~ 100 nM = B; 100 ~ 1000 nM = C; ＞1000 nM = D
화합물 # MerTK 활성 화합물 # MerTK 활성
1 B 2 A
3 D 4 D
5 C 6 A
7 A 8 A
9 D 10 B
11 B 12 B
13 A 14 B
15 C 16 B
17 B 18 A
19 A 20 A
21 A 22 D
23 D 24 D
25 A 26 A
27 A 28 B
29 A 30 A
31 C 32 D
33 D 34 D
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 1 내지 34는 MerTK의 활성을 억제하는 효과를 갖는 것으로 확인되었다. 이는 본 발명의 화합물들이 MerTK 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 나타내는 것이다.
실험예 2: Ba /F3 세포 증식에 대한 억제 활성 평가
상기 실시예에 따라 합성한 화합물 1 내지 34의 AXL, MerTK 및 Tyro3(TAM family) 키나아제를 발현하는 Ba/F3 증식에 대한 억제 활성을 평가하였다. 구체적으로, 형질도입된 Ba/F3 세포를 동일 배지에 1 μg/mL 퓨로마이신(Invitrogen)을 첨가하여 배양하였다. 세포는 화합물을 처리하기 24시간 전에 3000 내지 5000개 세포를 흰색 투명 바닥 96-웰 플레이트(Corning)의 각 웰에 분주하였다. 화합물은 다이메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide; DMSO)에 희석시켜(3배씩 희석하여, 총 12개 농도로) 최종 농도가 0.3 nM 내지 50 μM이 되도록 0.5 μL씩 주입하였다. 화합물 처리하고 72시간 경과한 후, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability 어세이(Promega)를 처리하여 상온에서 10분 동안 보관하고 판독기(SynergyNeo, Biotek)로 발광강도를 측정하여, 생존 세포를 계수하였다. 각 실험은 3회 반복하여 수행하였다. 결과 값은 용매를 처리한 대조군과 비교한 세포 성장 비율(%)로 산출하였다. 그래프패드 프리즘 프로그램(버전 5.0)을 사용하여 그래프를 도출하고 IC50 값을 계산하였다.
상기와 같이 측정된 TAM 패밀리 키나아제를 발현하는 Ba/F3 세포의 증식 억제 활성을 다음의 4개 구간으로 지정하여 하기 표 2에 나타내었다:
＜50 nM = A; 50 ~ 500 nM = B; 500 ~ 5000 nM = C; ＞5000 nM = D
화합물 # MerTK Ba/F3 AXLc Ba/F3 Tyro3 Ba/F3 Naive Ba/F3
1 C - - C
2 A C B C
3 D - - D
4 D - - D
5 C - - D
6 A C B C
7 A C B C
8 A C B C
9 D - - C
10 B - - C
11 B - - C
12 C - - C
13 A B B C
14 B C B C
15 B - - C
16 A C C C
17 A C C C
18 B C B C
19 A C B C
20 B B B B
21 B C B B
22 C - - C
23 C - - C
24 C - - D
25 B - - C
26 B - - C
27 C C C C
28 B C C C
29 B C C C
30 B - - C
31 B - - C
32 C - - C
33 B - - C
34 C - - C
실험예 3: 다양한 키나아제에 대한 저해 활성 평가
상기 실시예에 따라 합성한 화합물 1 내지 34의 보다 다양한 효소에 대한 활성을 평가하였다. 구체적으로, DiscoverX 사에 의뢰하여, 본 발명의 화합물 중 대표적인 물질로서 선별한 실시예 2에 따라 준비한 화합물 2의 효소 선택성을 측정하였다. 이를 위하여 scanMAX™ Kinase 분석용 패널을 사용하였다. 이때, 효소에 처리하는 약물로는 1 μM 농도로 DMSO에 용해시켜 준비한 용액을 사용하였으며, 하기 방정식 1의 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하여, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[방정식 1]
Figure pat00044
상기 식에서, 양성 대조군 및 음성 대조군은 각각 0% 및 DMSO로서 100%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 의미한다. 이때, 산출된 각 효소에 대한 조절 백분율 값이 35% 미만인 경우, 해당 효소에 대해 저해 활성을 갖는 것으로 판단하였다. 이에, 테스트한 일련의 효소 중 본 발명의 화합물이 저해 활성을 나타내는 효소들을 정리하여 그에 대한 조절 백분율과 함께 하기 표 3에 나타내었다.
키나아제 화합물 2
(% cont @ 1 μM)		 키나아제 화합물 2
(% cont @ 1 μM)
AXL 0 CIT 0
FLT3(D835V) 0 PIKFYVE 0
TRKA 0 FLT3(N841I) 0.1
FLT3(ITD) 0.15 FLT3(ITD,D835V) 0.15
INSRR 0.25 GCN2(Kin.Dom.2,S808G) 0.3
ALK(C1156Y) 0.35 SLK 0.4
RET(V804L) 0.6 INSR 0.65
ABL1(T315I)-phosphorylated 0.7 FLT3(D835Y) 0.7
TRKC 0.7 ULK3 0.75
EPHB6 0.9 RET 0.9
ALK 1.1 LOK 1.1
MKNK2 1.3 JAK2(JH1domain-catalytic) 1.4
MAP4K2 1.4 RIPK4 1.4
RET(M918T) 1.6 ROS1 1.8
BIKE 1.9 MEK1 2
DLK 2.2 RIOK1 2.3
TRKB 2.5 RIOK3 2.7
PLK4 3.1 RET(V804M) 3.2
RIOK2 3.2 HIPK2 3.3
HIPK3 3.5 JNK3 3.5
JAK1
(JH2domain-pseudokinase)		 3.7 ANKK1 3.9
CDKL2 3.9 FLT3(ITD,F691L) 3.9
HASPIN 3.9 FLT3(D835H) 4
FLT3(K663Q) 4 PIM3 4.3
FLT3 4.4 MERTK 4.5
TAK1 4.5 MEK2 4.8
SRPK1 5 LTK 5.2
MEK5 5.2 ABL1(T315I)
-nonphosphorylated		 5.5
JNK1 5.5 PIM1 5.5
IRAK3 5.6 MET 5.6
ABL1(H396P)
-nonphosphorylated		 5.9 ABL1(Q252H)-phosphorylated 6.1
IGF1R 6.3 MEK3 6.7
JAK3(JH1domain-catalytic) 7 MET(M1250T) 7.4
AURKA 7.9 FLT3-autoinhibited 8.7
MET(Y1235D) 9.2 ADCK4 9.7
LRRK2(G2019S) 10 CSNK2A2 11
MARK3 11 PAK4 11
RIPK5 11 ABL1(H396P)-phosphorylated 12
ABL1(M351T)-phosphorylated 12 ABL1-phosphorylated 12
ALK(L1196M) 12 TNIK 12
MINK 13 AAK1 14
ABL1(E255K)-phosphorylated 14 TYK2(JH1domain-catalytic) 15
PAK7 16 CDK7 17
GAK 17 NDR1 17
KIT(V559D,T670I) 18 NEK10 18
ACVR1 19 FLT4 19
JNK2 19 RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal) 19
STK35 19 PAK3 20
TYK2
(JH2domain-pseudokinase)		 20 IRAK1 21
LZK 21 MST4 21
TIE1 21 TXK 21
CSNK2A1 22 EGFR(L858R,T790M) 22
GSK3A 22 HIPK1 23
PIP5K2B 23 SYK 23
RSK2
(Kin.Dom.1-N-terminal)		 24 ABL1(Y253F)
-phosphorylated		 25
PAK2 25 ABL1(Q252H)
-nonphosphorylated		 26
PDGFRB 26 TTK 27
BLK 28 KIT(L576P) 28
MAP4K4 28 MLK3 28
SRC 28 BUB1 29
MYO3B 29 KIT(D816V) 30
SRPK3 30 FLT3(R834Q) 31
EGFR(T790M) 31 TNK1 31
GRK4 31 LRRK2 32
MARK1 32 PRP4 32
FLT1 34 LCK 34

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00045

    상기 화학식 1에서,
    R1은 C1-4 알킬이고;
    R2는 비치환 또는 치환된 C6-10 아릴, C5-10 헤테로사이클릴 또는 C5-10 헤테로아릴이며;
    A는 OR3 또는 NR4R5이고;
    R3은 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알케닐렌)-(C5-10 헤테로아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알키닐렌)-(C5-10 헤테로아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알케닐렌)-(C5-10 헤테로사이클릴) 또는 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알키닐렌)-(C5-10 헤테로사이클릴)이며;
    R4 및 R5는 각각 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴)이거나, 서로 연결되어 이들이 결합된 질소를 포함하여 -(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C5-10 헤테로사이클릴)로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    상기 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로겐, C1-4 알칸온일(alkanoneyl), C3-6 사이클로알킬, C5-10 헤테로사이클릴, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 에틸인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 피페리디닐 또는 피라졸릴인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2는 페닐, 모르폴리노페닐, 메틸피페리디닐 또는 메틸피라졸릴인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    A는 (메틸피페라지닐)바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐메틸옥시, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)에틸)바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)프로필)바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)에틸)메틸바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)에틸)플루오로바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)에틸)메톡시바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)메틸)퍼플루오로메틸바이페닐옥시, ((메틸피페라지닐)옥소에틸)바이페닐옥시, (디메틸아미노)바이페닐옥시, 메톡시바이페닐옥시, (이미다조피리다지닐에티닐)페닐옥시, ((메틸피페라지닐)프로피닐)페닐옥시, ((아세틸피페라지닐)메틸)바이페닐옥시, ((사이클로프로필피페라지닐)메틸)바이페닐옥시, (((메틸피페라지닐)메틸)페닐)피리디닐옥시, (((메틸피페라지닐)에틸)페닐)피리디닐옥시, (메틸피페라지닐)바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐메틸아미노, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)에틸)바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)프로필)바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)에틸)메틸바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)에틸)플루오로바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)에틸)메톡시바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)메틸)퍼플루오로메틸바이페닐아미노, ((메틸피페라지닐)옥소에틸)바이페닐아미노, (디메틸아미노)바이페닐아미노, 메톡시바이페닐아미노, (이미다조피리다지닐에티닐)페닐아미노, ((메틸피페라지닐)프로피닐)페닐아미노, ((아세틸피페라지닐)메틸)바이페닐아미노, ((사이클로프로필피페라지닐)메틸)바이페닐아미노, (((메틸피페라지닐)메틸)페닐)피리디닐아미노, (((메틸피페라지닐)에틸)페닐)피리디닐아미노, 또는 (((메틸피페라지닐)메틸)페닐)인돌릴인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    (1) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
    (2) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (3) 5-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (4) 6-에틸-5-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (5) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
    (6) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (7) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (8) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (9) 6-에틸-5-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (10) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
    (11) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
    (12) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
    (13) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프롭-1-인일)페닐아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (14) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (15) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (16) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(2'-메틸-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (17) 6-에틸-5-(2'-플루오로-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (18) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(3'-메틸-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (19) 6-에틸-5-(3'-플루오로-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (20) 5-(4'-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (21) 5-(4'-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (22) 6-에틸-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(페닐아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (23) 6-에틸-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (24) 6-에틸-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(4-모르폴리노페닐아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (25) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-2-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (26) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(6-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (27) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(5-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)피리딘-2-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (28) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (29) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(2-메틸-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (30) 6-에틸-5-(2-메톡시-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (31) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (32) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (33) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-인돌-1-일)피라진-2-카복사마이드; 또는
    (34) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일아미노)피라진카복사마이드;인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 하기 화학식 2로 표시되는 5-할로-6-알킬-3-(치환된 아미노)피라진-2-카르복사마이드 유도체를 일 말단에 반응성 작용기로서 아민 또는 히드록시기를 포함하는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00046

    상기 화학식 2에서,
    R1은 C1-4 알킬이고;
    R2는 비치환 또는 치환된 C6-10 아릴, C5-10 헤테로사이클릴 또는 C5-10 헤테로아릴이며;
    X는 할로겐임.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 아민 또는 히드록시기를 포함하는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체는 (메틸피페라지닐)바이페닐올, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐메틸올, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐올, ((메틸피페라지닐)에틸)바이페닐올, ((메틸피페라지닐)프로필)바이페닐올, ((메틸피페라지닐)에틸)메틸바이페닐올, ((메틸피페라지닐)에틸)플루오로바이페닐올, ((메틸피페라지닐)에틸)메톡시바이페닐올, ((메틸피페라지닐)메틸)퍼플루오로메틸바이페닐올, ((메틸피페라지닐)옥소에틸)바이페닐올, (디메틸아미노)바이페닐올, 메톡시바이페닐올, (이미다조피리다지닐에티닐)페닐올, ((메틸피페라지닐)프로피닐)페닐올, ((아세틸피페라지닐)메틸)바이페닐올, ((사이클로프로필피페라지닐)메틸)바이페닐올, (((메틸피페라지닐)메틸)페닐)피리디닐올, (((메틸피페라지닐)에틸)페닐)피리디닐올, (메틸피페라지닐)바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐메틸아민, ((메틸피페라지닐)메틸)바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)에틸)바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)프로필)바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)에틸)메틸바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)에틸)플루오로바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)에틸)메톡시바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)메틸)퍼플루오로메틸바이페닐아민, ((메틸피페라지닐)옥소에틸)바이페닐아민, (디메틸아미노)바이페닐아민, 메톡시바이페닐아민, (이미다조피리다지닐에티닐)페닐아민, ((메틸피페라지닐)프로피닐)페닐아민, ((아세틸피페라지닐)메틸)바이페닐아민, ((사이클로프로필피페라지닐)메틸)바이페닐아민, (((메틸피페라지닐)메틸)페닐)피리디닐아민, (((메틸피페라지닐)에틸)페닐)피리디닐아민, 또는 (((메틸피페라지닐)메틸)페닐)인돌인 것인, 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 반응은 반응물의 1 내지 1.5배 당량의 염기 존재 하에 유기 용매 상에서 수행하는 것인, 제조방법.
  10. 제7항에 있어서,
    아민을 포함하는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체와 반응시키는 경우, 상기 반응은 팔라듐 촉매 및 구리 조촉매를 추가로 포함하여 수행하는 것인, 제조방법.
  11. 제7항에 있어서,
    아민을 포함하는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체와 반응시키는 경우, 반응 혼합물로부터 가스를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 제조방법.
  12. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 MerTK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00047

    상기 화학식 1에서,
    R1은 C1-4 알킬이고;
    R2는 비치환 또는 치환된 C5-10 헤테로아릴이며;
    A는 OR3 또는 NR4R5이고;
    R3은 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알케닐렌)-(C5-10 헤테로아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알키닐렌)-(C5-10 헤테로아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알케닐렌)-(C5-10 헤테로사이클릴) 또는 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알키닐렌)-(C5-10 헤테로사이클릴)이며;
    R4 및 R5는 각각 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴)이고;
    상기 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로겐, C1-4 알칸온일(alkanoneyl), C3-6 사이클로알킬, C5-10 헤테로사이클릴, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있음.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화합물은
    (1) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
    (2) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (3) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
    (4) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (5) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (6) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (7) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
    (8) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
    (9) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일옥시)피라진-2-카복사마이드;
    (10) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프롭-1-인일)페닐아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (11) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (12) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (13) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(2'-메틸-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (14) 6-에틸-5-(2'-플루오로-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (15) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(3'-메틸-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (16) 6-에틸-5-(3'-플루오로-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (17) 5-(4'-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (18) 5-(4'-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (19) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-2-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (20) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(6-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (21) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(5-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)피리딘-2-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (22) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (23) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(2-메틸-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드;
    (24) 6-에틸-5-(2-메톡시-4'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카복사마이드; 또는
    (25) 6-에틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸아미노)피라진-2-카복사마이드;인 것인, 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    MerTK의 활성을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 MerTK 관련 질환은 면역 질환 또는 암 질환인 것인, 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 면역 질환은 감염 또는 패혈증인 것인, 약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 암 질환은 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 소세포폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 난소암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 아교종, 아교육종, 역형성 별아교세포종, 수모세포종, 경부암종, 척삭종, 인후암, 카포시육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 결장직장암, 신장 세포 암종, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 고환 종양, 윌름 종양, 어윙 종양, 혈관육종, 내피육종, 샘암종, 땀샘 암종, 피지선 육종, 유두모양 육종, 유두모양 샘암종, 낭성 샘육종, 기관지성 암종, 수질 암종, 비만세포종, 중피종, 윤활막종, 평활근육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 희소돌기아교세포종, 속귀 신경집종, 혈관모세포종, 수막종, 솔방울샘종, 뇌실막종, 머리인두종, 상피 암종, 배아 암종, 편평상피 세포 암종, 기저 세포 암종, 섬유육종, 점액종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종 또는 이의 전이암인 것인, 약학적 조성물.
  18. 제12항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  19. 제12항에 있어서,
    면역체크포인트 저해제, 항암제 또는 둘 모두를 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 항암제는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents), 항암 항생제 (anti-cancer antibiotics) 및 식물 알칼로이드(plant alkaloids)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 항암제는 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠 (chlorambucil), 페닐알라닌 (phenylalanine), 무스타드 (mustard), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부설판(busulfan), 티오테파 (thiotepa), 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토크산트론 (mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신(mitomycin), C 브레오마이신(C Bleomycin); 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 에토포사이드 (etoposide), 테니포사이드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약학적 조성물.
  22. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 MerTK 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00048

    상기 화학식 1에서,
    R1은 C1-4 알킬이고;
    R2는 비치환 또는 치환된 C5-10 헤테로아릴이며;
    A는 OR3 또는 NR4R5이고;
    R3은 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알케닐렌)-(C5-10 헤테로아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알키닐렌)-(C5-10 헤테로아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알케닐렌)-(C5-10 헤테로사이클릴) 또는 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C1-3 알키닐렌)-(C5-10 헤테로사이클릴)이며;
    R4 및 R5는 각각 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴), -(C0-2 알킬렌)-(C6-10 아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-2 알킬렌)-(C5-10 헤테로아릴렌)-(C6-10 아릴렌)-(C0-3 알킬렌)-(C=O)0-1-(C5-10 헤테로사이클릴)이고;
    상기 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로겐, C1-4 알칸온일(alkanoneyl), C3-6 사이클로알킬, C5-10 헤테로사이클릴, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있음.
  23. 제12항의 약학적 조성물을, 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, MerTK 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
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