KR102174828B1 - 외부기생충의 방제를 위한 헤테로아릴-1,2,4-트리아졸 및 헤테로아릴-테트라졸 화합물 - Google Patents

외부기생충의 방제를 위한 헤테로아릴-1,2,4-트리아졸 및 헤테로아릴-테트라졸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 상기 화합물은 동물 상에서 외부기생충을 방제하는데 유용하다.
Figure 112018107644757-pct00097

여기서,
X는 O 또는 S이고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 CR5 또는 N이며, 단 Q1 및 Q2 중 적어도 1개는 N이고;
Y는 직접 결합 또는 CH2이고;
R1은 H, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 벤질 또는 옥세탄-3-일-CH2-이고;
R2는 임의로 치환된 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이고;
R3은 알킬 또는 할로알킬이고;
R4는 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이고;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알콕시C(O)- 또는 (알콕시)2CH-이다.

Description

외부기생충의 방제를 위한 헤테로아릴-1,2,4-트리아졸 및 헤테로아릴-테트라졸 화합물
본 발명은 신규 헤테로아릴-1,2,4-트리아졸 및 헤테로아릴-테트라졸 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제제, 및 동물 상의 외부기생충의 방제에서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 해충 방제 분야, 특히 동물 상의 외부기생충의 방제 분야이다. 기생충 감염은, 감염 그 자체 및 기생충에 의해 전파되는 질환의 결과로서 둘 다 동물에게 상당한 고통을 유발한다. 추가로, 가축 동물에서의 기생충 감염은 상당한 경제적 손실을 유발할 수 있다. 이는, 예를 들어 진드기 침입이 특히 주요 손실을 초래하는 낙농육우 산업에서 관찰된다. 진드기가 다수 공급되는 경우, 이들은 다량의 혈액을 소비하며, 이는 빈혈 및 영양소 손실을 유발할 수 있다. 추가로, 진드기로 인한 자극은 소에 의한 음식물 섭취의 감소를 초래한다. 모든 이들 인자는 체중 증가 및 우유 생산에 부정적인 영향을 미친다 (Rajput et al., J. Zhejiang Univ. SCIENCE B, 2006, 7(11):912-921). 게다가, 진드기는 가죽에 대한 손상을 유발하여 (Rajput et al.), 소를 박테리아 및 진균 감염에 취약하게 한다. 다수의 질환이 진드기-매개 병원체를 통해 전파되는 것으로 공지되어 있으며, 이들 중에는 소 질환인 피로플라스마증 또는 혈뇨열로도 공지된 소 바베시아증, 및 담즙병으로도 공지된 소 아나플라스마증이 있다 (Rajput et al.). 이들 질환은 낮아진 체중 증가, 감소된 우유 생산 및 증가된 사멸률을 초래한다.
외부기생충의 방제를 위한 흔한 용법에 있어서 많은 상업적으로 입수가능한 화합물이 존재한다. 가축 동물의 경우, 이들은 아미트라즈; 플루아주론; 합성 피레트로이드, 예를 들어 페르메트린; 마크로시클릭 락톤, 예를 들어 이베르멕틴; 및 유기포스페이트를 포함한다. 반려 동물의 경우, 이들은 피프로닐; 합성 피레트로이드; 및 GABA-게이팅 클로라이드 채널 억제제, 예를 들어 플루랄라너를 포함한다. 광범위한 시판 제품에도 불구하고, 외부기생충의 방제에 효과적인 대안적 화합물이 여전히 필요하다.
WO 2006/004924는 CXCR3 수용체의 조정제인 헤테로아릴-이미다졸 화합물 시리즈를 개시하고 있다. CXCR3 수용체의 조정제는 특정 염증성 및 면역조절 장애 및 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명은 해충의 방제, 특히 동물 상의 외부기생충의 방제에 유용한 신규 헤테로아릴-1,2,4-트리아졸 및 헤테로아릴-테트라졸 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112018107644757-pct00001
여기서,
X는 O 또는 S이고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 CR5 또는 N이며, 단 Q1 및 Q2 중 적어도 1개는 N이고;
Y는 직접 결합 또는 CH2이고;
R1은 H; CN, CONH2, COOH, NO2 및 -Si(CH3)3으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C1-C6할로알킬; C2-C6알케닐; C2-C6할로알케닐; C2-C6알키닐; C2-C6할로알키닐; C3-C4시클로알킬-C1-C2알킬- (여기서 C3-C4시클로알킬은 1 또는 2개의 할로 원자로 임의로 치환됨); 옥세탄-3-일-CH2-; 또는 할로 또는 C1-C3할로알킬로 임의로 치환된 벤질이고;
R2는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이고, 여기서 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3티오할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로, NO2, SF5, CN, CONH2, COOH 및 C(S)NH2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 단 치환기(들)는
Figure 112018107644757-pct00002
기에 결합된 탄소에 인접한 어떠한 탄소 상에도 존재하지 않고;
R3은 C1-C3알킬 또는 C1-C3할로알킬이고;
R4는 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이고, 여기서 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C3-C4시클로알킬, 할로 또는 히드록시로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C3-C4시클로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C(O)- 또는 (C1-C3알콕시)2CH-이다.
대안적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112018107644757-pct00003
여기서,
X는 O 또는 S이고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 CR5 또는 N이며, 단 Q1 및 Q2 중 적어도 1개는 N이고;
Y는 직접 결합 또는 CH2이고;
R1은 H; CN, CONH2, COOH 및 NO2로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C1-C6할로알킬; C2-C6알케닐; C2-C6할로알케닐; C2-C6알키닐; C2-C6할로알키닐; C3-C4시클로알킬-C1-C2알킬- (여기서 C3-C4시클로알킬은 1 또는 2개의 할로 원자로 임의로 치환됨); 옥세탄-3-일-CH2-; 또는 할로 또는 C1-C3할로알킬로 임의로 치환된 벤질이고;
R2는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이고, 여기서 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3티오할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로, NO2, SF5, CN, CONH2 및 COOH로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 단 치환기(들)는
Figure 112018107644757-pct00004
기에 결합된 탄소에 인접한 어떠한 탄소 상에도 존재하지 않고;
R3은 C1-C3알킬 또는 C1-C3할로알킬이고;
R4는 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이고, 여기서 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C3-C4시클로알킬, 할로 또는 히드록시로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C3-C4시클로알킬 또는 C1-C3알콕시이다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 및 적어도 1종의 허용되는 담체를 포함하는 제제를 또한 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명은 동물 내 또는 상의 기생충의 방제에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명은 동물 상의 외부기생충의 방제에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 추가로 제공한다. 본 발명은 외부기생충에 의해 전파되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 동물 내 또는 상의 기생충의 방제를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 동물 상의 외부기생충의 방제를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도를 추가로 제공한다. 본 발명은 외부기생충에 의해 전파되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 동물 내 또는 상의 기생충의 방제에서의, 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 동물 상의 외부기생충의 방제에서의, 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 기생충의 방제를 필요로 하는 동물 내 또는 상에서 기생충을 방제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 외부기생충의 방제를 필요로 하는 동물 상에서 외부기생충을 방제하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 외부기생충에 의해 전파되는 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 해충 또는 그의 환경을 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 해충을 방제하는 방법을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 1가 포화 지방족 쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등을 지칭한다.
마찬가지로, 용어 "C1-C3알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6알킬 모이어티를 지칭한다. 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4-클로로부틸 등을 포함한다.
마찬가지로, 용어 "C1-C3할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3티오할로알킬"은 황 원자를 통해 연결된 C1-C3할로알킬 모이어티를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C4시클로알킬"은 시클로프로필 또는 시클로부틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C4시클로알킬-C1-C2알킬-"은 C1-C2알킬 쇄를 통해 연결된 C3-C4시클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 알케닐 쇄, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-2-에닐 등을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6할로알케닐"은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C2-C6알케닐 모이어티를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 알키닐 쇄, 예를 들어 에티닐, 프로프-2-이닐, 부트-3-이닐 등을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6할로알키닐"은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C2-C6알키닐 모이어티를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 염소, 브로민, 아이오딘 또는 플루오린 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시"는 산소 원자에 부착된 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 쇄, 예를 들어 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3할로알콕시"는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C3알콕시 모이어티를 지칭한다. 예는 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4-클로로부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "방제하는"은 해충 또는 기생충의 수를 감소시키고/거나, 해충 또는 기생충을 제거하고/거나, 추가의 해충 또는 기생충 침입을 방지하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 기존 증상 또는 질환의 진행 또는 중증도를 억제, 저속화, 정지 또는 역전시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "예방하는"은 동물에서 발생하는 증상 또는 질환의 회피를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "동물"은 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 조류 또는 어류를 지칭할 수 있다. 포유동물의 경우, 이는 인간 또는 비-인간 포유동물일 수 있다. 비-인간 포유동물은 가축 동물 및 반려 동물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가축 동물은 소, 낙타, 돼지, 양, 염소 및 말을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반려 동물은 개, 고양이 및 토끼를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "해충"은 동물 및 식물 해충을 포함한다. 상기 용어는 모든 생활 주기 단계의 해충을 포괄한다.
"기생충"은 숙주 동물의 희생으로 영양소를 얻음으로써 이익을 얻는, 숙주 동물 내 또는 상에서 사는 해충이다. "내부기생충"은 숙주 동물 내에서 사는 기생충이다. "외부기생충"은 숙주 동물 상에서 사는 기생충이다. 외부기생충은 진드기류, 곤충류 및 갑각류 (예를 들어 바다 이)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 응애아강(Acari) (또는 응애목(Acarina))은 진드기류 및 응애류를 포함한다. 진드기류는 하기 속: 리피세팔루스(Rhipicephalus), 예를 들어 리피세팔루스 (부필루스(Boophilus)) 미크로플루스(microplus) 및 리피세팔루스 산구이네우스(Rhipicephalus sanguineus); 암블리옴마(Amblyomma); 더마센토르(Dermacentor); 헤마피살리스(Haemaphysalis); 히알롬마(Hyalomma); 익소데스(Ixodes); 리피센토르(Rhipicentor); 마르가로푸스(Margaropus); 아르가스(Argas); 오토비우스(Otobius); 및 오르니토도로스(Ornithodoros)의 구성원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 응애류는 하기 속: 코리오프테스(Chorioptes), 예를 들어 코리오프테스 보비스(Chorioptes bovis); 프소로프테스(Psoroptes), 예를 들어 프소로프테스 오비스(Psoroptes ovis); 케일레티엘라(Cheyletiella); 더마니수스(Dermanyssus); 예를 들어 더마니수스 갈리나에(Dermanyssus gallinae); 오르니토니수스(Ortnithonyssus); 데모덱스(Demodex), 예를 들어 데모덱스 카니스(Demodex canis); 사르코프테스(Sarcoptes), 예를 들어 사르코프테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei); 및 프소레르가테스(Psorergates)의 구성원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 곤충류는 하기 목: 벼룩목(Siphonaptera), 파리목(Diptera), 이목(Phthiraptera), 인시목(Lepidoptera), 딱정벌레목(Coleoptera) 및 매미목(Homoptera)의 구성원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 벼룩목의 구성원은 크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis) 및 크테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 파리목의 구성원은 무스카 종(Musca spp); 쇠파리, 예를 들어 가스테로필루스 인테스티날리스(Gasterophilus intestinalis) 및 오에스트루스 오비스(Oestrus ovis); 무는 파리; 말파리, 예를 들어 헤마토포타 종(Haematopota spp.) 및 타바누스 종(Tabunus spp.); 헤마토비아(haematobia), 예를 들어 헤마토비아 이리탄스(haematobia irritans); 스토목시스(Stomoxys); 루실리아(Lucilia); 깔따구, 및 모기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이목 부류의 구성원은 흡혈이 및 새털이, 예를 들어 보비콜라 오비스(Bovicola Ovis) 및 보비콜라 보비스(Bovicola Bovis)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 동물에게 단일 또는 다중 용량 투여 시에, 동물 내 또는 상에서 원하는 효과를 제공하는, 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 양 또는 용량을 지칭한다.
유효량은 공지된 기술의 사용에 의해 및 유사한 환경 하에 수득된 결과를 관찰함으로써, 관련 기술분야의 통상의 기술자로서의 담당 진단자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 유효량의 결정 시에는, 포유동물의 종; 그의 크기, 연령, 및 전반적 건강; 방제하고자 하는 기생충 및 침입 정도; 침범된 구체적 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 침범 정도 또는 중증도; 개체의 반응; 투여되는 특정한 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택된 용량 요법; 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 담당 진단자에 의해 고려된다.
본 발명의 화합물은 국소, 경구, 비경구 및 피하를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 원하는 효과를 갖는 임의의 경로에 의해 동물에게 투여될 수 있다. 국소 투여가 바람직하다. 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함하며, 푸어-온, 스팟-온, 스프레이-온, 스프레이 레이스 또는 딥의 형태를 취할 수 있다. 대안에서, 본 발명의 화합물은 이어 태그 또는 칼라(collar)에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 제약상 허용되는 염 및 수의학상 허용되는 염을 둘 다 포함한다. 제약상 및 수의학상 허용되는 염 및 그의 제조를 위한 통상의 방법론은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); 및 Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)]을 참조한다. 합성 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 기술 및 조건을 사용하여, 염, 예컨대 히드로클로라이드 염으로 용이하게 전환되고 그로서 단리될 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 합성 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 상응하는 염으로부터 상응하는 유리 염기로 용이하게 전환되고 그로서 단리될 수 있음을 인지할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학식 I의 화합물이 하기 구조에서 별표로 표시된 입체생성 중심을 함유함을 인지할 것이다.
Figure 112018107644757-pct00005
본 발명은 라세미체 및 개별 거울상이성질체 둘 다를 고려한다. 바람직한 입체화학을 갖는 화합물은 하기에 제시되어 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물 또는 그의 염은 하기 특색 중 하나 이상을 갖는 화합물을 포함한다:
a) Y는 직접 결합이고;
b) X는 O이고;
c) X는 S이고;
d) R3은 메틸이고;
e) Q1은 N이고;
f) Q2는 CR5이고, R5는 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시C(O)-, 또는 (C1-C3알콕시)2CH-이고;
g) Q2는 CR5이고, R5는 H, C1-C3알킬, 또는 (C1-C3알콕시)2CH-이고;
h) Q2는 CR5이고, R5는 H 또는 C1-C3알킬이고;
i) Q2는 CR5이고, R5는 H, 메틸 또는 (CH3CH2O)2CH-이고;
j) Q2는 CR5이고, R5는 H 또는 메틸이고;
k) Q2는 CR5이고, R5는 H이고;
l) Q1은 N이고, Q2는 CR5이고, R5는 H, 메틸 또는 (CH3CH2O)2CH-이고;
m) Q1은 N이고, Q2는 CR5이고, R5는 H 또는 메틸이고;
n) R4는 2-피리딘; 또는 C1-C3알콕시 또는 할로로 임의로 치환된 2-피리미딘이고;
o) R4는 2-피리딘; 또는 C1-C3알콕시로 임의로 치환된 2-피리미딘이고;
p) R4는 2-피리딘 또는 2-피리미딘이고;
q) R4는 2-피리미딘이고;
r) R1은 H; C1-C6할로알킬; CN 또는 Si(CH3)3으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C3-C6알키닐; C3-C4시클로알킬-C1-C2알킬 (여기서 C3-C4시클로알킬은 1 또는 2개의 할로 원자로 임의로 치환됨); 옥세탄-3-일-CH2-; 또는 할로로 임의로 치환된 벤질이고;
s) R1은 H; C1-C6할로알킬; CN 또는 Si(CH3)3으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C3-C6알키닐; 또는 C3-C4시클로알킬-C1-C2알킬- (여기서 C3-C4시클로알킬은 1 또는 2개의 할로 원자로 임의로 치환됨)이고;
t) R1은 C1-C6할로알킬; C1-C6알킬; C3-C6알키닐; C3-C4시클로알킬-C1-C2알킬- (여기서 C3-C4시클로알킬은 1 또는 2개의 할로 원자로 임의로 치환됨)이고;
u) R1은 시클로프로필-CH2-, n-프로필, CH≡C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-디플루오로시클로프로필-CH2, 2,2-디클로로시클로프로필-CH2-, H, CH3-, (CH3)3SiCH2-, CH3CH2- 또는 CN-CH2-이고;
v) R1은 시클로프로필-CH2-, n-프로필, CH≡C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-디플루오로시클로프로필-CH2- 또는 2,2-디클로로시클로프로필-CH2-이고;
w) R1은 시클로프로필-CH2-, n-프로필, CH≡C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-디플루오로시클로프로필-CH2-, H, CH3, (CH3)3SiCH2- 또는 CH3CH2-이고;
x) R1은 시클로프로필-CH2-, n-프로필, CH≡C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 또는 2,2-디플루오로시클로프로필-CH2-이고;
x) R1은 시클로프로필-CH2-, n-프로필, CH≡C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2- 또는 FCH2CH2CH2-이고;
y) R1은 CH≡C-CH2-, 시클로프로필-CH2-, H 또는 CH3이고;
z) R1은 CH≡C-CH2- 또는 시클로프로필-CH2-이고;
aa) R1은 시클로프로필-CH2-이고;
bb) R2는, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 할로, CN 또는 C(S)NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 3-피리딘 또는 4-피리딘이며, 단 치환기(들)는
Figure 112018107644757-pct00006
기에 결합된 탄소에 인접한 어떠한 탄소 상에도 존재하지 않고;
cc) R2는, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 할로 또는 CN으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 3-피리딘 또는 4-피리딘이며, 단 치환기(들)는
Figure 112018107644757-pct00007
기에 결합된 탄소에 인접한 어떠한 탄소 상에도 존재하지 않고;
dd) R2는, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 할로 또는 CN으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 또는 3-피리딘이며, 단 치환기(들)는
Figure 112018107644757-pct00008
기에 결합된 탄소에 인접한 어떠한 탄소 상에도 존재하지 않고;
ee) R2는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노-5-트리플루오로메틸-페닐 또는 2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-일이고;
ff) R2는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐 또는 3-시아노-5-트리플루오로메틸-페닐이고;
gg) R2는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐, 또는 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일이고;
hh) R2는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일 또는 3-시아노-5-트리플루오로메틸페닐이고;
ii) R2는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐 또는 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일이고;
jj) R2는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 II'의 화합물 또는 그의 염이다.
Figure 112018107644757-pct00009
X는 O 또는 S이고;
R1은 H; C1-C6할로알킬; CN 또는 -Si(CH3)3으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C3-C6알키닐; C3-C4시클로알킬-C1-C2알킬 (여기서 C3-C4시클로알킬은 1 또는 2개의 할로 원자로 임의로 치환됨); 옥세탄-3-일-CH2-; 또는 할로에 의해 임의로 치환된 벤질이고;
R2는, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 할로, CN 또는 C(S)NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 3-피리딘 또는 4-피리딘이며, 단 치환기(들)는
Figure 112018107644757-pct00010
기에 결합된 탄소에 인접한 어떠한 탄소 상에도 존재하지 않고;
R4는 2-피리딘; 또는 C1-C3알콕시 또는 할로로 임의로 치환된 2-피리미딘이고;
R5는 H, C1-C3알킬, C1-C3알콕시C(O)- 또는 (C1-C3알콕시)2CH-이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 II 또는 그의 염의 화합물이다.
Figure 112018107644757-pct00011
여기서,
R1은 C1-C6할로알킬; C1-C6알킬; C3-C6알키닐; 또는 C3-C4시클로알킬-C1-C2알킬 (여기서 C3-C4시클로알킬은 1 또는 2개의 할로 원자로 임의로 치환됨)이고;
R2는 C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 할로 또는 CN으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 또는 3-피리딘이며, 단 치환기(들)는
Figure 112018107644757-pct00012
기에 결합된 탄소에 인접한 어떠한 탄소 상에도 존재하지 않고;
R4는 2-피리딘; 또는 C1-C3알콕시로 임의로 치환된 2-피리미딘이고;
R5는 H 또는 C1-C3알킬이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 II'a 또는 IIa의 화합물 또는 그의 염이다.
Figure 112018107644757-pct00013
여기서 X, R1, R2, R4 및 R5는 화학식 II' 또는 화학식 II 각각에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I, II' 및 II'a의 바람직한 화합물 또는 그의 염은, R1이 시클로프로필-CH2-, n-프로필, CH≡C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-디플루오로시클로프로필-CH2-, 2,2-디클로로시클로프로필-CH2-, H, CH3, (CH3)3SiCH2-, CH3CH2-, 또는 CN-CH2-이고; R2가 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노-5-트리플루오로메틸페닐 또는 2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-일이고; R4가 2-피리딘, 또는 C1-C3알콕시로 임의로 치환된 2-피리미딘이고; R5가 H, 메틸 또는 (CH3CH2O)2CH-인 것들을 포함한다.
화학식 I, II', II, II'a 및 IIa의 바람직한 화합물 또는 그의 염은, R1이 시클로프로필-CH2-, n-프로필, CH≡C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-디플루오로시클로프로필-CH2- 또는 2,2-디클로로시클로프로필-CH2-이고; R2가 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐, 또는 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일이고; R4가 2-피리딘, 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 2-피리미딘이고, R5가 H 또는 메틸인 것들을 포함한다.
화학식 I, II', II, II'a 및 IIa의 추가의 바람직한 화합물 또는 그의 염은, R1이 시클로프로필-CH2-, n-프로필, CH≡C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2- 또는 2,2-디플루오로시클로프로필-CH2-이고; R2가 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노메틸, 3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐, 또는 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일이고; R4가 2-피리딘, 또는 C1-C3알콕시로 임의로 치환된 2-피리미딘이고; R5가 H 또는 메틸인 것들을 포함한다.
화학식 I, II', II, II'a 및 IIa의 추가의 바람직한 화합물 또는 그의 염은, R1이 시클로프로필-CH2-, n-프로필, CH≡C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2- 또는 FCH2CH2CH2-이고; R2가 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐 또는 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일이고; R4가 2-피리딘 또는 2-피리미딘이고; R5가 H 또는 메틸인 것들을 포함한다.
화학식 I, II' 및 II'a의 추가의 바람직한 화합물 또는 그의 염은, R1이 CH≡C-CH2-, 시클로프로필-CH2-, H 또는 CH3이고; R2가 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일 또는 3-시아노-5-트리플루오로메틸페닐이고; R4가 2-피리딘, 또는 2-피리미딘이고; R5가 H, 메틸 또는 (CH3CH2O)2CH-인 것들을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 또는 그의 염이다. 특히 바람직한 화합물은 N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 또는 그의 염이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 N-프로프-2-이닐-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 또는 그의 염이다. 특히 바람직한 화합물은 N-프로프-2-이닐-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 또는 그의 염이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 N-메틸-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 또는 그의 염이다. 특히 바람직한 화합물은 N-메틸-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 또는 그의 염이다.
본 발명의 화합물은 기생충의 방제에 사용될 수 있다. 특히, 이들은 동물 상에서 외부기생충을 방제하는데 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 소 상의 진드기의 방제에 사용될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 양 상의 진드기의 방제에 사용될 수 있다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 양 상의 이의 방제에 사용될 수 있다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 개 또는 고양이 상의 진드기의 방제에 사용될 수 있다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 개 또는 고양이 상의 벼룩의 방제에 사용될 수 있다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 개 또는 고양이 상의 이의 방제에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 외부기생충에 의해 전파되는 질환, 예를 들어 원충, 박테리아 및 바이러스성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 특히, 이들은 바베시아증, 아나플라스마증 및 라임병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 아폭솔라너, 플루랄라너, 로틸라너, 수롤라너, 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 파라벤다졸, 티아벤다졸, 트리클라벤다졸, 아미트라즈, 데미디트라즈, 클로르술론, 클로산텔, 옥시클로자니드, 라폭사니드, 시페노트린, 플루메트린, 페르메트린, 시로마진, 데르콴텔, 디암페네티드, 디시클라닐, 디노테푸란, 이미다클로프리드, 니텐피람, 티아메톡삼, 아바멕틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 목시덱틴, 셀라멕틴, 밀베마이신 옥심, 에모뎁시드, 엡시프란텔, 피프로닐, 플루아주론, 플루헥사폰, 인독사카르브, 레바미솔, 루페누론, 메타플루미존, 메토프렌, 모네판텔, 모란텔, 니클로사미드, 니트로스카네이트, 니트록시닐, 노발루론, 옥산텔, 프라지콴텔, 피란텔, 피리프롤, 피리프록시펜, 시사프로닐, 스피노사드, 스피네토람 및 트리플루메조피림을 포함한, 기생충 또는 해충에 대해 활성인 1종 이상의 다른 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
화학식 I, II', II, II'a 및 IIa의 화합물은 관련 기술분야에서 인식되는 기술 및 절차에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 화학식 I, II', II, II'a 및 IIa의 화합물은 하기 제시된 반응식, 방법 및 실시예에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 하기 반응식에서의 개별 단계는 화학식 I, II', II, II'a 및 IIa의 화합물을 제공하기 위해 변경될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 입수가능하다. 모든 치환기는 달리 명시되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다.
특정 입체생성 중심은 특정되지 않은 채로 두었으며, 특정 치환기는 명확성을 위해 하기 반응식에서 제거되었고, 어떠한 방식으로도 반응식의 교시를 제한하도록 의도된 것은 아니다. 게다가, 개별 거울상이성질체는 선택적 결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 합성 시에 임의의 편리한 시점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 분리 또는 분해될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, 및 E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조).
약어 및 기호
AcOH: 아세트산
aq.: 수성
br: 넓은
d: 이중선
DCC: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
ee: 거울상이성질체 과잉률
eq.: 당량
ES: 전기분무 이온화
EtOAc: 에틸 아세테이트
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
iPrOH: 이소프로판올
J: 커플링 상수
LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
m/z: 질량-대-전하 비
M: 몰농도
m: 다중선
MeOH: 메탄올
NMR: 핵 자기 공명
q: 사중선
r.t.: 실온
Rt: 체류 시간
s: 단일선
sat.: 포화
T: 온도
t: 삼중선
T3P: 프로필포스폰산 무수물
THF: 테트라히드로푸란
wt.: 중량
δ: 화학적 이동
λ: 파장
화학식 I'의 화합물은 하기 반응식에 예시된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R4 Q1, Q2 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure 112018107644757-pct00014
화학식 (a)의 아졸 화합물을 화학식 (b)의 카르복실산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다. 예를 들어, 화학식 (a)의 아졸, 화학식 (b)의 카르복실산, 적합한 커플링 시약, 예컨대 T3P®, HATU, DCC 또는 HOBt, 적합한 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 DIPEA의 혼합물을, 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 DMF 중에서 대략 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 혼합하여 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이를 이어서 단리할 수 있고, 필요하고 원하는 경우에, 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
화학식 (b)의 카르복실산은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
필요한 화학식 (a)의 아졸 화합물은 하기 반응식에 예시된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서 R1, R3, R4 Q1, Q2 및 Y는 상기 기재된 바와 같고, LG는 적합한 이탈기이다.
반응식 2
Figure 112018107644757-pct00015
화학식 (c)의 아민을 화학식 (d)의 치환된 아졸과 반응시켜 화학식 (a)의 화합물을 형성한다. 예를 들어, 화학식 (d)의 아졸, 화학식 (c)의 아민, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3, NaH 또는 DIPEA의 혼합물을, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 대략 20 내지 120℃ 범위의 온도에서 혼합하여 화학식 (a)의 화합물을 제공하고, 이를 이어서 단리할 수 있고, 필요하고 원하는 경우에, 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (d)의 치환된 아졸을 암모니아와 반응시켜 화학식 (e)의 화합물을 형성한다. 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중 암모니아의 용액, 및 화학식 (d)의 치환된 아졸을 밀봉된 튜브 내에서 대략 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 혼합하여 화학식 (e)의 화합물을 제공하고, 이를 이어서 단리할 수 있고, 필요하고 원하는 경우에, 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 연화처리를 사용하여 정제할 수 있다.
화학식 (e)의 치환된 아졸, 화학식 (f)의 화합물, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3 또는 DIPEA를 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 대략 20 내지 120℃ 범위의 온도에서 혼합하여 화학식 (a)의 화합물을 제공하고, 이를 이어서 단리할 수 있고, 필요하고 원하는 경우에, 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
화학식 (c)의 아민 및 화학식 (f)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
필요한 화학식 (d)의 아졸 화합물은 하기 반응식에 예시된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서 R3, R4, R5, Q1, Q2 및 Y는 상기 기재된 바와 같고, LG는 적합한 이탈기이다.
반응식 3
Figure 112018107644757-pct00016
화학식 (h)의 아미드를 N,N-디메틸아미드 디메틸 아세탈 (g)와 반응시켜 화학식 (i)의 화합물을 형성하고, 이를 후속적으로 산성 조건 하에 히드라진 (j)와 반응시켜 화학식 (d)의 화합물을 형성한다. 예를 들어, 화학식 (h)의 화합물 및 화학식 (g)의 N,N-디메틸아미드 디메틸 아세탈을 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 환류 하에 반응시켜 화학식 (i)의 화합물을 제공한다. 용매를 제거한 후, 화학식 (i)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 1,4-디옥산, 아세트산 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서 대략 20 내지 100℃ 범위의 온도에서 치환된 히드라진 (j)와 반응시켜 화학식 (d)의 화합물을 제공하고, 이를 이어서 단리할 수 있고, 필요하고 원하는 경우에, 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (k)의 카르복실산 유도체를 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 대략 0 내지 120℃ 범위의 온도에서 화학식 (l)의 아민 및 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 DIPEA와 반응시킨다. 이어서, 생성된 화합물 (m)을 단리할 수 있고, 필요하고 원하는 경우에, 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다. 화학식 (m)의 생성된 아미드 및 오염화인을 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 실온에서 반응시킨 다음, 트리메틸실릴 아지드를 0℃에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하여 화학식 (d)의 화합물을 제공하고, 이를 이어서 단리할 수 있고, 필요하고 원하는 경우에, 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
화학식 (g)의 N,N-디메틸아미드 아세탈, 화학식 (h)의 아미드, 화학식 (k)의 카르복실산 유도체 및 화학식 (j)의 히드라진은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
화학식 I"의 화합물은 하기 반응식에 예시된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 4
Figure 112018107644757-pct00017
화학식 (n)의 아미드를 화학식 (g)의 N,N-디메틸아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 화학식 (o)의 화합물을 형성하고, 이를 후속적으로 산성 조건 하에 화학식 (j)의 치환된 히드라진과 반응시켜 화학식 I"의 화합물을 형성한다. 예를 들어, 화학식 (n)의 화합물 및 화학식 (g)의 N,N-디메틸아미드 디메틸 아세탈을 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 환류 하에 반응시켜 화학식 (o)의 화합물을 제공한다. 용매를 제거한 후, 화학식 (o)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 1,4-디옥산, 아세트산 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서 대략 20 내지 100℃ 범위의 온도에서 화학식 (j)의 치환된 히드라진과 반응시킨다. 이어서, 생성된 화학식 I"의 화합물을 단리할 수 있고, 필요하고 원하는 경우에, 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
필요한 화학식 (n)의 아미드는 하기 반응식에 예시된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, 및 Y는 상기 기재된 바와 같다.
반응식 5
Figure 112018107644757-pct00018
화학식 (p)의 아미노 아미드를 화학식 (b)의 카르복실산과 반응시켜 화학식 (n)의 화합물을 형성한다. 예를 들어, 화학식 (p)의 아미노 아미드, 카르복실산 (b), 적합한 커플링 시약, 예컨대 T3P®, HATU, DCC 또는 HOBt, 적합한 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 DIPEA의 혼합물을, 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 DMF 중에서 대략 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 혼합하여 화학식 (n)의 화합물을 제공하고, 이를 이어서 단리할 수 있고, 필요하고 원하는 경우에, 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (q)의 아미노산을 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 실온에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (r)의 아미노 에스테르를 제공한다. 생성된 아미노 에스테르 (r)을 적합한 용매, 예컨대 아세트산 중에서 실온에서 알데히드 또는 케톤, 적합한 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 탈수제, 예컨대 Na2SO4와 반응시켜 화학식 (s)의 화합물을 제공한다. 이어서, 생성된 화학식 (s)의 아미노 에스테르를 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 약 90℃에서 화학식 (b)의 카르복실산, 적합한 커플링 시약, 예컨대 T3P®, 적합한 염기 예컨대 DIPEA와 반응시켜 화학식 (t)의 아미도 에스테르를 제공하고, 이를 이어서 단리할 수 있고, 필요하고 원하는 경우에, 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다. 생성된 화학식 (t)의 아미도 에스테르를 밀봉된 튜브 내에서 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 약 80℃에서 질화마그네슘과 반응시켜 화학식 (n)의 화합물을 제공하고, 이를 이어서 단리할 수 있고, 필요하고 원하는 경우에, 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 크로마토그래피 또는 추출을 사용하여 정제할 수 있다.
화학식 (b) 및 (q)의 화합물은 상업적으로 입수가능하다. 필요한 화학식 (p)의 아미노 아미드 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 하기 반응식에 예시된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서 R1, R3 및 Y는 상기 기재된 바와 같고, LG는 적합한 이탈기이다.
화학식 (c) 및 (h)의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
반응식 6
Figure 112018107644757-pct00019
화학식 (c)의 아민을 화학식 (h)의 아미드와 반응시켜 화학식 (p)의 화합물을 형성한다. 예를 들어, 화학식 (c)의 아민, 화학식 (h)의 아미드, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3 또는 DIPEA의 혼합물을, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 25-80℃에서 혼합하여 화학식 (p)의 화합물을 제공하고, 이를 이어서 단리할 수 있고, 필요하고 원하는 경우에, 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
반응식 7
Figure 112018107644757-pct00020
화학식 (q)의 아미딘 히드로클로라이드를 화학식 (r)의 산과 반응시켜 화학식 (t)의 화합물을 형성하고, 이를 후속적으로 산성 조건 하에 화학식 (j)의 치환된 히드라진과 반응시켜 화학식 I"의 화합물을 형성한다.
제조예 1
Figure 112018107644757-pct00021
2-[5-(1-브로모에틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]피리딘
N,N-디메틸아미드 디메틸아세탈 (3.00 mL)을 CH2Cl2 (50 mL) 중 2-브로모프로판아미드 (2.28 g)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산/AcOH (15 mL/15 mL) 중에 용해시키고, 2-히드라지노피리딘 (1.80 g)을 첨가하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 (수성 포화)과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[5-(1-브로모에틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]피리딘 (2.82 g, 74%)을 수득하였다. LCMS (방법 2): Rt 1.31분, m/z (ES+) = 253 [M(79Br)+H]+ 및 255 [M(81Br)+H]+.
제조예 2
Figure 112018107644757-pct00022
2-[5-(1-브로모에틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]피리미딘
N,N-디메틸아미드 디메틸아세탈 (3.3 mL)을 CH2Cl2 (30 mL) 중 2-브로모프로판아미드 (2.5 g)의 용액에 첨가하고, 1.5시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산/AcOH (15 mL/15 mL) 중에 용해시키고, 2-히드라지노피리미딘 (2.2 g)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3 (수성 포화)으로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[5-(1-브로모에틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]피리미딘 (2.0 g, 48%)을 수득하였다. LCMS (방법 4): Rt 0.55분, m/z (ES+) = 254 [M(79Br)+H]+ 및 256 [M(81Br)+H]+.
제조예 3
Figure 112018107644757-pct00023
N-(시클로프로필메틸)-1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄아민
시클로프로판메틸아민 (8.29 mL)을 DMF (100 mL) 중 2-[5-(1-브로모에틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]피리딘 (12.2 g) 및 K2CO3 (20.1 g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(시클로프로필메틸)-1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄아민 (11.4 g, 97%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.09-0.11 (2H, m), 0.36-0.47 (2H, m), 0.83-1.03 (1H, m), 1.59 (3H, d, J 6.6 Hz), 2.29 (1H, dd, J 11.9, 7.5 Hz), 2.50 (1H, dd, J 11.7, 6.6 Hz), 4.96 (1H, q, J 6.8 Hz), 7.31-7.38 (1H, m), 7.90-7.93 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.52 (1H, dt, J 4.7, 1.3 Hz).
표 1에 제시된 제조예 4-19의 화합물은 본질적으로 제조예 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
표 1
Figure 112018107644757-pct00024
Figure 112018107644757-pct00025
Figure 112018107644757-pct00026
제조예 20
Figure 112018107644757-pct00027
1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄아민
암모니아 (MeOH 중 7 M, 15 mL)를 2-[5-(1-브로모에틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]피리미딘 (1.14 g)에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시켜 1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄아민 (1.27 g, 61% 순도, 90%)을 수득하였다. LCMS (방법 5): Rt 0.35분, m/z (ES+) = 191 [M+H]+.
제조예 21
Figure 112018107644757-pct00028
(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 메탄술포네이트
0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (600 μL)를 CH2Cl2 (10 mL) 중 트리에틸아민 (1.4 mL) 및 (2,2-디플루오로시클로프로필)메탄올 (677 mg)의 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (1.17 g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27-1.35 (1 H, m), 1.63 (1 H, tdd, J 11.4, 8.2, 4.9 Hz), 1.97-2.14 (1 H, m), 3.04 (3 H, s), 4.18-4.38 (2 H, m).
제조예 22
Figure 112018107644757-pct00029
N-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄아민
암모니아 (MeOH 중 포화, 1.8 mL)를 밀봉된 튜브 내에서 0℃에서 2-[5-(1-브로모에틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]피리딘 (1.80 g)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 펜탄으로 연화처리하여 1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄아민 (1.10 g, 82%)을 수득하였다. LCMS (방법 8): Rt 2.51분, m/z (ES+) = 190 [M+H]+.
(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (500 mg)를 DMF (5.0 mL) 중 1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄아민 (660 mg) 및 K2CO3 (1.11 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 NaCl (수성 포화)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄아민 (250 mg, 32%)을 수득하였다. LCMS (방법 7): Rt 1.66분, m/z (ES+) = 280 [M+H]+.
제조예 23
Figure 112018107644757-pct00030
2-브로모-N-피리미딘-2-일-프로판아미드
2-아미노피리미딘 (1.72 g) 및 트리에틸아민 (1.85 mL)을 톨루엔 (30 mL) 중 2-브로모프로파노일 클로라이드 (900 μL)에 첨가하고, 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 (수성 포화)과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-N-피리미딘-2-일-프로판아미드 (750 mg, 40%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.64 (3 H, d, J 6.7 Hz), 5.03 (1 H, q, J 6.7 Hz), 7.20 (1 H, t, J 4.8 Hz), 8.67 (2 H, d, J 4.9 Hz), 10.42 (1 H, s).
제조예 24
Figure 112018107644757-pct00031
2-[5-(1-브로모에틸)테트라졸-1-일]피리미딘
오염화인 (360 mg)을 CH2Cl2 (6.5 mL) 중 2-브로모-N-피리미딘-2-일-프로판아미드 (304 mg)의 용액에 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 트리메틸실릴 아지드 (280 μL)를 첨가하고, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. NaHCO3 (수성 포화)과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[5-(1-브로모에틸)테트라졸-1-일]피리미딘 (333 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.20 (3 H, d, J 6.9 Hz), 6.16-6.22 (1 H, m), 7.57 (1 H, t, J 4.9 Hz), 9.00 (2 H, dd, J 4.9, 1.1 Hz).
제조예 25
Figure 112018107644757-pct00032
N-(시클로프로필메틸)-1-(1-피리미딘-2-일테트라졸-5-일)에탄아민
K2CO3 (213 mg) 및 시클로프로필메탄아미드 (90 μL)를 아세토니트릴 (2.0 mL) 중 2-[5-(1-브로모에틸)테트라졸-1-일]피리미딘 (120 mg)의 용액에 첨가하고, 3.5시간 동안 환류 하에 교반하고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(시클로프로필메틸)-1-(1-피리미딘-2-일테트라졸-5-일)에탄아민 (34 mg, 29%)을 수득하였다. LCMS (방법 5): Rt 0.56분, m/z (ES+) = 246 [M+H]+.
실시예 1
Figure 112018107644757-pct00033
N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (12.1 g)을 EtOAc (415 mL) 중 N-(시클로프로필메틸)-1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄아민 (10.4 g) 및 DIPEA (24.6 mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 45.7 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 순차적으로 물, NaHCO3 (수성 포화) 및 NH4Cl (수성 포화)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (17.2 g, 83%)를 수득하였다. LCMS (방법 2): Rt 1.86분, m/z (ES+) = 484 [M+H]+.
표 2에 제시된 실시예 2-32 및 50-60의 화합물은 본질적으로 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
표 2
Figure 112018107644757-pct00034
Figure 112018107644757-pct00035
Figure 112018107644757-pct00036
Figure 112018107644757-pct00037
Figure 112018107644757-pct00038
실시예 33
Figure 112018107644757-pct00039
N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(1-피리미딘-2-일테트라졸-5-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (43 mg) 및 T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 130 μL)을 EtOAc (1.5 mL) 중 N-(시클로프로필메틸)-1-(1-피리미딘-2-일테트라졸-5-일)에탄아민 (30 mg) 및 DIPEA (73 μL)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 순차적으로 물, NaHCO3 (수성 포화) 및 NH4Cl (수성 포화)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(1-피리미딘-2-일테트라졸-5-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (32 mg, 54%)를 수득하였다. LCMS (방법 2): Rt 1.76분, m/z (ES+) = 486 [M+H]+.
제조예 26
Figure 112018107644757-pct00040
2-(프로프-2-이닐아미노)프로판아미드
K2CO3 (55 g) 및 프로파르길아민 (17 mL)을 아세토니트릴 (320 mL) 중 2-브로모프로판아미드 (20.2 g)에 첨가하고, 80℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(프로프-2-이닐아미노)프로판아미드 (15.7 g, 93%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (3 H, d, J 7.0 Hz), 1.58 (1 H, br s), 2.23 (1 H, t, J 2.4 Hz), 3.34 (1 H, dd, J 17.1, 2.4 Hz), 3.41 (1 H, q, J 7.0 Hz), 3.49 (1 H, dd, J 17.1, 2.5 Hz), 5.39 (1 H, br s), 6.93 (1 H, br s).
제조예 27
Figure 112018107644757-pct00041
2-(시클로프로필메틸아미노)프로판아미드
K2CO3 (1.45 g) 및 시클로프로필메탄아미드 (560 μL)를 아세토니트릴 (8 mL) 중 2-브로모프로판아미드 (490 mg)에 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(시클로프로필메틸아미노)프로판아미드 (351 mg, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.06-0.23 (2 H, m), 0.44-0.58 (2 H, m), 0.83-1.02 (1 H, m), 1.36 (3 H, d, J 6.9 Hz), 1.73 (1 H, br s), 2.42 (1 H, dd, J 12.4, 6.9 Hz), 2.55 (1 H, dd, J 12.1, 6.6 Hz), 3.24 (1 H, q, J 6.9 Hz), 5.39 (1 H, br s), 7.18 (1 H, br s).
제조예 28
Figure 112018107644757-pct00042
2-(트리메틸실릴메틸아미노)프로판아미드
K2CO3 (628 mg) 및 (아미노메틸)트리메틸실란 (341 mg)을 아세토니트릴 (5 mL) 중 2-브로모프로판아미드 (456 mg)에 첨가하고, 밤새 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 생성된 고체를 감압 하에 건조시켜 2-(트리메틸실릴메틸아미노)프로판아미드 (512 mg, 98%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.05 (9 H, s), 1.31 (3 H, d, J 6.9 Hz), 3.09 (1 H, q, J 6.9 Hz), 5.63 (1H, br s), 7.04 (1 H, br s).
제조예 29
Figure 112018107644757-pct00043
2-(메틸아미노)프로판아미드
K2CO3 (4.15 g) 및 메틸아민 (THF 중 2 M, 10 mL)을 아세토니트릴 (30 mL) 중 2-브로모프로판아미드 (1.53 g)에 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과하고, MeOH로 세척하고, 생성된 고체를 감압 하에 건조시켜 2-(메틸아미노)프로판아미드 (792 mg, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (3 H, d, J 6.9 Hz) 1.83 (1 H, br s) 2.18 (3 H, s) 2.77 - 2.90 (1 H, m) 6.92 (1 H, br s) 7.23 (1 H, br s).
제조예 30
Figure 112018107644757-pct00044
N-(2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸)-N-프로프-2-이닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
DIPEA (73.7 g)를 EtOAc (528 mL) 중 2-(프로프-2-이닐아미노)프로판아미드 (24.0 g) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (58.9 g)의 용액에 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 170 mL)를 적가하였다. 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3 (수성 포화) 및 NaOH (수성 1 M)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 펜탄으로의 연화처리에 의해 정제하여 N-(2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸)-N-프로프-2-이닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (50 g, 72%)를 수득하였다. LCMS (방법 7): Rt 2.17분, m/z (ES+) = 367 [M+H]+.
표 3에 제시된 제조예 31-40의 화합물은 본질적으로 제조예 30에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
표 3
Figure 112018107644757-pct00045
Figure 112018107644757-pct00046
제조예 41
Figure 112018107644757-pct00047
N-(2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
DIPEA (587 mg)를 DMF (7 mL) 중 2-아미노프로판아미드 (661 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (387 mg)의 용액에 첨가하였다. T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 1.79 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3 (수성 포화) 및 NaCl (수성 포화)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-(2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (387 mg, 79%)를 수득하였다. LCMS (방법 4): Rt 1.27분, m/z (ES-) = 327 [M-H]-.
제조예 42
Figure 112018107644757-pct00048
N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
DIPEA (0.5 mL)를 DMF (4 mL) 중 L-알라닌아미드 (263 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (250 mg)의 용액에 첨가하였다. T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 1.0 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3 (수성 포화) 및 NaCl (수성 포화)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (299 mg, 94%)를 수득하였다. LCMS (방법 4): Rt 1.26분, m/z (ES+) = 329 [M+H]+.
제조예 43
Figure 112018107644757-pct00049
메틸 3-아미노-2-메틸-프로파노에이트
티오닐 클로라이드 (1.41 mL)를 MeOH (10 mL) 중 3-아미노-2-메틸-프로판산 (87% 순도, 1.15 g)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 메틸 3-아미노-2-메틸-프로파노에이트 (1.13 g, 100%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (3 H, d, J 7.3 Hz), 2.95-3.36 (3 H, m), 3.80 (3 H, s), 8.46 (2 H, br s).
제조예 44
Figure 112018107644757-pct00050
메틸 3-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-(시클로프로필메틸)아미노]-2-메틸-프로파노에이트
메틸 3-아미노-2-메틸-프로파노에이트 (1.13 g)를 AcOH (10 mL) 중 시클로프로판카르복스알데히드 (867 μL) 및 Na2SO4 (13.8 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (6.16 g)을 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (수성 포화)과 EtOAc 사이에 분배하고, NaOH (수성 2 M)를 사용하여 수성 상의 pH를 >10으로 조정하고, 층을 분리하고, 유기 상을 NaCl (수성 포화)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 3-(시클로프로필메틸아미노)-2-메틸-프로파노에이트를 수득하였다. 잔류물 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (3.73 g)을 EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 11.7 mL) 및 DIPEA (7.56 mL)를 첨가하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (수성 포화)과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-(시클로프로필메틸)아미노]-2-메틸-프로파노에이트 (100 mg, 2%)를 수득하였다. LCMS (방법 1): Rt 2.75분, m/z (ES+) = 412 [M+H]+.
제조예 45
Figure 112018107644757-pct00051
N-(3-아미노-2-메틸-3-옥소-프로필)-N-(시클로프로필메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
0℃에서 Mg3N2 (123 mg)를 MeOH (2.3 mL) 중 메틸 3-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-(시클로프로필메틸)아미노]-2-메틸-프로파노에이트 (100 mg)의 용액에 첨가하고, 밀봉된 튜브 내에서 1시간 동안 교반하였다. 80℃로 가열하고, 4일 동안 교반하였다. 물과 CHCl3 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 HCl (수성 2 M)로 세척하고, 수성 상을 CHCl3으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-(3-아미노-2-메틸-3-옥소-프로필)-N-(시클로프로필메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (55 mg, 57%)를 수득하였다. LCMS (방법 1): Rt 2.42분, m/z (ES+) = 397 [M+H]+.
제조예 46
Figure 112018107644757-pct00052
[(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸] 4-메틸벤젠술포네이트
0℃에서 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (154 g) 및 DIPEA (113 mL)를 CH2Cl2 (1.3 L) 중 (R)-(+)-락타미드 (48.1 g)에 첨가하고, 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시키고, NaHCO3 (수성 포화)과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 펜탄을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 다시 NaHCO3 (수성 포화)과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 [(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸] 4-메틸벤젠술포네이트 (69.7 g, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (3 H, d, J 6.9 Hz), 2.43 (3 H, s), 4.70 (1 H, q, J 6.9 Hz), 7.29 (1 H, br s), 7.43-7.54 (2 H, m), 7.80-7.85 (2 H, m).
제조예 47
Figure 112018107644757-pct00053
(2S)-2-(프로프-2-이닐아미노)프로판아미드
프로파르길아민 (240 μL), [(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸] 4-메틸벤젠술포네이트 (493 mg) 및 K2CO3 (790 mg)을 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 혼합하고, 30℃에서 3일 동안 교반하였다. 셀라이트®를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-(프로프-2-이닐아미노)프로판아미드 (49 mg, 21%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (3 H, d, J 7.3 Hz,), 1.75 (1 H, br s), 2.24 (1 H, t, J 2.6 Hz), 3.36 (1 H, dd, J 17.2, 2.6 Hz), 3.42 (1 H, q, J 6.9 Hz) 3.49 (1 H, dd, J 17.2, 2.6 Hz), 5.48 (1 H, br s), 6.95 (1 H, br s).
제조예 48
Figure 112018107644757-pct00054
(2S)-2-(시클로프로필메틸아미노)프로판아미드
시클로프로필메탄아미드 (44 mL), [(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸] 4-메틸벤젠술포네이트 (69.3 g) 및 K2CO3 (107 g)을 아세토니트릴 (700 mL) 중에서 혼합하고, 30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-(시클로프로필메틸아미노)프로판아미드 (29.7 g, 81%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.09-0.18 (2 H, m), 0.44-0.57 (2 H, m), 0.87-0.98 (1 H, m), 1.35 (3 H, d, J 6.9 Hz), 1.60 (1 H, br s), 2.40 (1 H, dd, J 12.1, 7.3 Hz), 2.54 (1 H, dd, J 12.1, 6.6 Hz), 3.21 (1 H, q, J 6.9 Hz), 5.31 (1 H, br s), 7.14 (1 H, br s).
제조예 49
Figure 112018107644757-pct00055
(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미드
메틸아민 (THF 중 2 M, 1.0 mL), [(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸] 4-메틸벤젠술포네이트 (243 mg) 및 K2CO3 (419 mg)을 아세토니트릴 (1 mL) 중에서 혼합하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 셀라이트®를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (2S)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (50%w, 46 mg, 22%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (3 H, d, J 6.94 Hz), 1.84 (1 H, br s), 2.19 (3 H, s), 2.86 (1 H, q, J 6.81 Hz), 6.94 (1 H, br s), 7.25 (1 H, br s).
제조예 50
Figure 112018107644757-pct00056
N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-프로프-2-이닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 350 μL) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (120 mg)을 EtOAc (1.0 mL) 중 DIPEA (200 μL) 및 (2S)-2-(프로프-2-이닐아미노)프로판아미드 (49 mg)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 물, NH4Cl (수성 포화) 및 NaOH (수성 1 M)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-프로프-2-이닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (58 mg, 38%)를 수득하였다. LCMS: (방법 4) Rt 1.48분, m/z (ES-) 365 [M-H]-.
제조예 51
Figure 112018107644757-pct00057
N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-(시클로프로필메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 185 mL) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (64.3 g)을 EtOAc (590 mL) 중 DIPEA (109 mL) 및 (2S)-2-(시클로프로필메틸아미노)프로판아미드 (29.5 g)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 물, NH4Cl (수성 포화) 및 NaOH (수성 1 M)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 펜탄으로부터의 침전에 의해 정제하여 N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-(시클로프로필메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (49.1 g, 62%)를 수득하였다. LCMS: (방법 4) Rt 1.61분, m/z (ES+) 383 [M+H]+.
표 4에 제시된 제조예 52의 화합물은 본질적으로 제조예 51에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
표 4
Figure 112018107644757-pct00058
제조예 53
Figure 112018107644757-pct00059
N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (900 mg) 및 T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 4.2 mL)를 DMF (15 mL) 중 L-알라닌아미드 (1.25 g) 및 DIPEA (1.9 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3 (수성 포화) 및 NaCl (수성 포화)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.05 g, 92%)를 수득하였다. LCMS: (방법 4) Rt 1.27분, m/z (ES+) 329 [M+H]+.
표 5에 제시된 제조예 54의 화합물은 본질적으로 제조예 53에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
표 5
Figure 112018107644757-pct00060
실시예 34
Figure 112018107644757-pct00061
3-시아노-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[5-메틸-2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤즈아미드
N,N-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (88 μL)을 CH2Cl2 (3.0 mL) 중 N-(2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸)-3-시아노-N-(시클로프로필메틸)벤즈아미드 (108 mg)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산/AcOH (1 mL/1 mL) 중에 용해시키고, 2-히드라지노피리딘 (87 mg)을 첨가하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3 (수성 포화)으로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 NaCl (수성 포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-시아노-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[5-메틸-2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤즈아미드 (104 mg, 68%)를 수득하였다. LCMS (방법 3): Rt 2.66분, m/z (ES+) = 387 [M+H]+.
표 6에 제시된 실시예 61의 화합물은 본질적으로 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
표 6
Figure 112018107644757-pct00062
실시예 35
Figure 112018107644757-pct00063
N-프로프-2-이닐-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
N,N-디메틸아미드 디메틸아세탈 (2.8 mL)을 CH2Cl2 (70 mL) 중 N-(2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸)-N-프로프-2-이닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (5.00 g)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산/AcOH (80 mL/8 mL) 중에 용해시키고, 2-히드라지노피리미딘 (2.48 g)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 (수성 포화)과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-프로프-2-이닐-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (2.97 g, 46%)를 수득하였다. LCMS (방법 2): Rt 1.52분, m/z (ES+) = 469 [M+H]+. 키랄 HPLC: 칼럼 키랄팩(Chiralpak) AD-H (250×4.6 mm), 헵탄/iPrOH/디에틸아민 95:5:0.1, 유량 1 mL/분, 실온, λ 240 nm, Rt 13.8 및 16.6분.
표 7에 제시된 실시예 36의 화합물은 본질적으로 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
표 7
Figure 112018107644757-pct00064
실시예 37
Figure 112018107644757-pct00065
3-클로로-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
N,N-디메틸아미드 디메틸아세탈 (60 μL)을 CH2Cl2 (5 mL) 중 N-(2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸)-3-클로로-N-(시클로프로필메틸)-5-(트리플루오로메톡시)-벤즈아미드 (106 mg)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산/AcOH (1.5 mL/1.5 mL) 중에 용해시키고, 2-히드라지노피리미딘 (48 mg)을 첨가하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 (수성 포화)과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-클로로-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (101 mg, 59%)를 수득하였다. LCMS (방법 2): Rt 1.64분, m/z (ES+) = 467 [M+H]+.
표 8에 제시된 실시예 38-45 및 62-69의 화합물은 본질적으로 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
표 8
Figure 112018107644757-pct00066
Figure 112018107644757-pct00067
실시예 46
Figure 112018107644757-pct00068
N-프로프-2-이닐-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
N,N-디메틸아미드 디메틸아세탈 (32 μL)을 CH2Cl2 (0.7 mL) 중 N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-프로프-2-이닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (58 mg)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산/AcOH (0.7 mL/0.7 mL) 중에 용해시키고, 2-히드라지노피리미딘 (23 mg)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 (수성 포화)과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-프로프-2-이닐-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (38 mg, 58%)를 수득하였다. LCMS: (방법 4) Rt 1.59분, m/z (ES) 469 [M+H]+. 키랄 HPLC: 칼럼 키랄팩 AD-H (250×4.6 mm), 헵탄/iPrOH/디에틸아민 95:5:0.1, 유량 1 mL/분, 실온, λ 240 nm, Rt 14.1분, ee >99%.
실시예 47
Figure 112018107644757-pct00069
3-시아노-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤젠카르보티오아미드
(i) 3-시아노-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤즈아미드
3-시아노벤조산 (81 mg)을 EtOAc (6 mL) 중 N-(시클로프로필메틸)-1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄아민 (60 mg) 및 DIPEA (287 μL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 534 μL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 순차적으로 물, NaHCO3 (수성 포화) 및 NH4Cl (수성 포화)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-시아노-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤즈아미드 (160 mg, 85%)를 수득하였다. LCMS (방법 1): Rt 2.32분, m/z (ES+) = 373 [M+H]+.
(ii) 3-시아노-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤젠카르보티오아미드
라웨슨(Lawesson) 시약 (191 mg)을 톨루엔 (10 mL) 중 3-시아노-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤즈아미드 (160 mg)의 용액에 첨가하고, 밤새 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 및 펜탄으로의 연화처리에 의해 정제하여 3-시아노-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤젠카르보티오아미드 (145 mg, 87%)를 수득하였다. LCMS (방법 1): Rt 2.58분, m/z (ES+) = 389 [M+H]+.
실시예 70
Figure 112018107644757-pct00070
N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠카르보티오아미드
라웨슨 시약 (92 mg)을 톨루엔 (5 mL) 중 N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg)의 용액에 첨가하고, 밤새 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 및 펜탄으로의 연화처리에 의해 정제하여 N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠카르보티오아미드 (61 mg, 59%)를 수득하였다. LCMS (방법 4): Rt 2.19분, m/z (ES+) = 501 [M+H]+.
실시예 71
Figure 112018107644757-pct00071
3-카르바모티오일-N-메틸-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]벤즈아미드
트리에틸아민 (0.1 mL) 및 황화암모늄 (수성 40-48wt.%, 126 mg)을 피리딘 (2 mL) 중 3-시아노-N-메틸-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]벤즈아미드 (224 mg)의 용액에 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-카르바모티오일-N-메틸-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]벤즈아미드 (62 mg, 24%)를 수득하였다. LCMS (방법 4): Rt 0.41분, m/z (ES+) = 368 [M+H]+.
표 9에 제시된 실시예 72의 화합물은 본질적으로 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
표 9
Figure 112018107644757-pct00072
제조예 55
Figure 112018107644757-pct00073
2-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]프로판산
DL-알라닌 (918 mg)을 물 (6.0 mL) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중 NaOH (1.74 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (2.0 mL)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시키고, HCl (수성 12 M, 1.0 mL)을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]프로판산 (3.00 g, 54%)을 수득하였다. LCMS (방법 4): Rt 1.52분, m/z (ES+) = 330 [M+H]+.
실시예 73
Figure 112018107644757-pct00074
N-[1-[5-(디에톡시메틸)-2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
N,N-디이소프로필아민 (3.84 mL)을 DMF (10 mL) 중 2,2-디에톡시아세트아미딘 히드로클로라이드 (1.33 g), 2-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]프로판산 (3.00 g) 및 HATU (3.05 g)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2-히드라지노피리미딘 (1.20 g)에 이어서 AcOH (4.18 mL)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 순차적으로 NaHCO3 (수성 포화) 및 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-[1-[5-(디에톡시메틸)-2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (900 mg, 23%)를 수득하였다. LCMS (방법 4): Rt 1.96분, m/z (ES-) = 531 [M-H]-.
표 10에 제시된 실시예 74의 화합물은 본질적으로 실시예 73에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
표 10
Figure 112018107644757-pct00075
실시예 48
Figure 112018107644757-pct00076
N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
(i) 2-(시클로프로필메틸아미노)프로판아미드
K2CO3 (1.45 g) 및 시클로프로필메탄아미드 (560 μL)를 아세토니트릴 (8 mL) 중 2-브로모프로판아미드 (490 mg)에 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(시클로프로필메틸아미노)프로판아미드 (351 mg, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.06-0.23 (2 H, m), 0.44-0.58 (2 H, m), 0.83-1.02 (1 H, m), 1.36 (3 H, d, J 6.9 Hz), 1.73 (1 H, br s), 2.42 (1 H, dd, J 12.4, 6.9 Hz), 2.55 (1 H, dd, J 12.1, 6.6 Hz), 3.24 (1 H, q, J 6.9 Hz), 5.39 (1 H, br s), 7.18 (1 H, br s).
(ii) N-(2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸)-N-(시클로프로필메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 6.2 mL) 및 DIPEA (4 mL)를 EtOAc (20 mL) 중 2-(시클로프로필메틸아미노)프로판아미드 (990 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (2.02 g)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaCl (수성 포화)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 NaOH (수성 1 M)와 CH2Cl2 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-(2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸)-N-(시클로프로필메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (2.37 g, 78%)를 수득하였다. LCMS: (방법 2) Rt 1.52분, m/z (ES-) = 381 [M-H]-.
(iii) N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
N,N-디메틸아미드 디메틸아세탈 (220 μL)을 CH2Cl2 (5 mL) 중 N-(2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸)-N-(시클로프로필메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (408 mg)의 용액에 첨가하고, 1.5시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산/AcOH (6 mL/0.6 mL) 중에 용해시키고, 2-히드라지노피리미딘 (183 mg)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 (수성 포화)과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (173 mg, 33%)를 수득하였다. LCMS (방법 5): Rt 2.16분, m/z (ES+) = 485 [M+H]+. 키랄 HPLC: 칼럼 키랄팩 AD-H (250×4.6 mm), 헵탄/iPrOH/디에틸아민 95:5:0.1, 유량 1.3 mL/분, T = 30℃, λ 240 nm, Rt 13.5 및 16.9분.
실시예 49
Figure 112018107644757-pct00077
N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
(i) [(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸] 4-메틸벤젠술포네이트
0℃에서 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (154 g) 및 DIPEA (113 mL)를 CH2Cl2 (1.3 L) 중 (R)-(+)-락타미드 (48.1 g)에 첨가하고, 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시키고, NaHCO3 (수성 포화)과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 펜탄을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 다시 NaHCO3 (수성 포화)과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 [(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸] 4-메틸벤젠술포네이트 (69.7 g, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (3 H, d, J 6.9 Hz), 2.43 (3 H, s), 4.70 (1 H, q, J 6.9 Hz), 7.29 (1 H, br s), 7.43-7.54 (2 H, m), 7.80-7.85 (2 H, m).
(ii) (2S)-2-(시클로프로필메틸아미노)프로판아미드
시클로프로필메탄아미드 (44 mL), [(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸] 4-메틸벤젠술포네이트 (69.3 g) 및 K2CO3 (107 g)을 아세토니트릴 (700 mL) 중에서 혼합하고, 30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-(시클로프로필메틸아미노)프로판아미드 (29.7 g, 81%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.09-0.18 (2 H, m), 0.44-0.57 (2 H, m), 0.87-0.98 (1 H, m), 1.35 (3 H, d, J 6.9 Hz), 1.60 (1 H, br s), 2.40 (1 H, dd, J 12.1, 7.3 Hz), 2.54 (1 H, dd, J 12.1, 6.6 Hz), 3.21 (1 H, q, J 6.9 Hz), 5.31 (1 H, br s), 7.14 (1 H, br s).
(iii) N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-(시클로프로필메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 185 mL) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (64.3 mg)을 EtOAc (590 mL) 중 DIPEA (109 mL) 및 (2S)-2-(시클로프로필메틸아미노)프로판아미드 (29.5 g)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 물, NH4Cl (수성 포화) 및 NaOH (수성 1 M)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 펜탄으로부터의 침전에 의해 정제하여 N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-(시클로프로필메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (49.1 g, 62%)를 수득하였다. LCMS: (방법 4) Rt 1.61분, m/z (ES+) = 383 [M+H]+.
(iv) N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
N,N-디메틸아미드 디메틸아세탈 (25.5 mL)을 CH2Cl2 (490 mL) 중 N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-(시클로프로필메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (48.7 g)의 용액에 첨가하고, 1시간 15분 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산/AcOH (275 mL/275 mL) 중에 용해시키고, 2-히드라지노피리미딘 (16.9 g)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 및 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 셀라이트®를 통해 여과하고, 층을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3 (수성 포화)으로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 및 디에틸 에테르 및 석유 에테르로부터의 침전에 의해 정제하여 N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (29.7 g, 48%)를 수득하였다. LCMS: (방법 4) Rt 1.79분, m/z (ES) = 485 [M+H]+. 키랄 HPLC: 칼럼 키랄팩 AD-H (250×4.6 mm), 헵탄/iPrOH/디에틸아민 95:5:0.1, 유량 1.3 mL/분, T = 30℃, λ 240 nm, Rt 13.5분, (R-거울상이성질체에 대한 Rt 16.9분) ee >99%.
실시예 75
Figure 112018107644757-pct00078
N-메틸-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
(i) [(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸] 4-메틸벤젠술포네이트
p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (891 mg) 및 DIPEA (2.1 mL)를 CH2Cl2 (10 mL) 중 (R)-(+)-락타미드 (891 mg)에 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시키고, NaHCO3 (수성 포화)과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 [(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸] 4-메틸벤젠술포네이트 (1.32 g, 54%)를 수득하였다. LCMS: (방법 4) Rt 0.71분, m/z (ES+) = 244 [M+H]+.
(ii) (2S)-2-(메틸아미노)프로판아미드
메탄아민 (THF 중 2 M, 1 mL), [(1R)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸] 4-메틸벤젠술포네이트 (243 mg) 및 K2CO3 (419 mg)을 아세토니트릴 (1 mL) 중에서 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트®를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (2S)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (50% w., 46 mg, 22%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (3 H, d, J 6.94 Hz), 1.84 (1 H, br s), 2.19 (3 H, s), 2.86 (1 H, q, J 6.81 Hz), 6.94 (1 H, br s), 7.25 (1 H, br s).
(iii) N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
T3P® (EtOAc 중 ≥50 wt.%, 320 μL) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (70 mg)을 DMF (1.3 mL) 중 DIPEA (140 μL) 및 (2S)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (50% w., 46 mg)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 1회 추출하고, 합한 유기 추출물을 NaCl (수성 포화)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (90% w. 순도, 82 mg, 80%)를 수득하였다. LCMS: (방법 4) Rt 1.28분, m/z (ES-) = 341 [M-H]-.
(iv) N-메틸-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
N,N-디메틸아미드 디메틸아세탈 (38 μL)을 CH2Cl2 (2 mL) 중 N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-(메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (90% w. 순도, 72 mg)의 용액에 첨가하고, 1.5시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산/AcOH (0.5 mL/0.5 mL) 중에 용해시키고, 2-히드라지노피리미딘 (25 mg)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 및 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 셀라이트®를 통해 여과하고, 층을 분리하고, 유기 상을 NaCl (수성 포화)로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-메틸-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (41 mg, 49%)를 수득하였다. LCMS: (방법 4) Rt 1.50분, m/z (ES+) = 445 [M+H]+. 키랄 HPLC: 칼럼 디아셀 키랄팩 IC-3 (150×4.6 mm), H2O 중 0.1% TFA/MeCN 중 0.1% TFA 48:52, 유량 0.3 mL/분, T = 25℃, λ 235 nm, Rt 16.4분 (R-거울상이성질체에 대한 Rt 15.4분), ee 99.3%.
분석 방법
샘플의 분석은 각 경우에 하기 기재된 방법 중 1종을 사용하여 역상 칼럼을 갖춘 워터스(Waters) 자동정제 (HPLC/MS) 시스템 또는 애질런트(Agilent) 자동정제 (HPLC/MS) 시스템을 사용하여 행하였다. 샘플은 m/z 및 체류 시간에 의해, 또는 브루커 아반스(Bruker Avance) 400 분광계를 사용하는 NMR 분광분석법에 의해 특징화되었다.
방법 1:
칼럼: 엑스테라(Xterra) MS C18 5 μm × 4.6 mm × 50 mm
용리액: 물 (A) 및 아세토니트릴 (B)
유량: 0.6 mL/분
구배:
Figure 112018107644757-pct00079
방법 2:
칼럼: 엑스테라 MS C18 5 μm × 4.6 mm × 50 mm
용리액: 물 중 0.1% 포름산 (A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (B)
유량: 2 mL/분
구배:
Figure 112018107644757-pct00080
방법 3:
칼럼: 비쇼프(Bischoff) SC-03-150 다이소겔(Daisogel) SP-120-ODS-AP 5.0 μm × 3.0 mm × 150 mm
용리액: 물 중 0.1% 포름산 (A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (B)
유량: 2 mL/분
구배:
Figure 112018107644757-pct00081
방법 4:
칼럼: 엑스테라 MS C18, 5 μm × 4.6 mm × 50 mm
용리액: 물 중 0.1% 포름산 (A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (B)
유량: 2 mL/분
구배:
Figure 112018107644757-pct00082
방법 5:
칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18 5 μm × 2.1 mm × 50 mm
용리액: 물 중 0.1% 포름산 (A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (B)
유량: 0.6 mL/분
구배:
Figure 112018107644757-pct00083
방법 6:
칼럼: 엑스브리지 C18 2.5 μm × 2.1 mm × 50 mm
용리액: 물 중 0.5% 암모니아 (A) 및 아세토니트릴 중 0.5% 암모니아 (B)
유량: 0.6 mL/분
구배:
Figure 112018107644757-pct00084
방법 7:
칼럼: BEH C18 1.7 μm × 2.1 mm × 50 mm
용리액: 5mM 아세트산암모늄 + 물 중 0.1% 포름산 (A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (B)
유량: 0.55 mL/분
구배:
Figure 112018107644757-pct00085
방법 8:
칼럼: 엑스브리지 C18 3.5 μm × 4.6 mm × 50 mm
용리액: 물 중 0.1% 암모니아 (A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아 (B)
유량: 1.00 mL/분
구배:
Figure 112018107644757-pct00086
실시예 1 내지 49의 모든 예시된 화합물은 하기: 시험관내 고양이 벼룩 검정 (검정 A) 시 32 ppm에서 80% 초과의 효능 (EC80); 시험관내 호주 양 검정파리 검정 (검정 A) 시 3.2 ppm에서 80% 초과의 효능 (EC80); 또는 시험관내 개 진드기 검정 (검정 A) 시 10 ppm에서 80% 초과의 효능 (EC80) 중 하나 이상을 나타내었다. 실시예 50 내지 75의 모든 예시된 화합물은 하기: 시험관내 고양이 벼룩 검정 (검정 B) 시 10 ppm에서 50% 초과의 효능 (EC50); 시험관내 호주 양 검정파리 검정 (검정 B) 시 10 ppm에서 50% 초과의 효능 (EC50); 또는 시험관내 개 진드기 검정 (검정 B) 시 20 ppm에서 50% 초과의 효능 (EC50) 중 하나 이상을 나타내었다.
크테노세팔리데스 펠리스 (고양이 벼룩)에 대한 시험관내 활성 - 검정 A
벼룩의 혼합 성체 집단을 적합하게 포맷된 96-웰 플레이트에 넣고, 벼룩이 인공 공급 시스템을 통해 처리된 혈액에 접근하여 섭식하도록 하였다. 벼룩은 처리된 혈액을 24시간 동안 섭식하였으며, 그 후 화합물 효과를 기록하였다. 살곤충 활성을 공급 시스템으로부터 회수된 사멸 파리의 수를 기준으로 하여 결정하였다. 본 시험에서, 하기 실시예가 100 ppm에서 80% 초과의 효능 (EC80)을 나타내었다: 1 내지 11, 13 내지 22, 24 내지 32 및 34 내지 49.
본 시험에서, 실시예 18의 화합물은 10 ppm의 EC80을 나타내었다.
크테노세팔리데스 펠리스 (고양이 벼룩)에 대한 시험관내 활성 - 검정 B
시험 화합물을 인공 공급 용기 내에 함유된 유기 소 혈액에 첨가하였다. 기지의 살곤충 활성을 갖는 화합물을 포함시켜, 양성 대조군으로서 기능하도록 하였다. 실험실 콜로니로부터 새로 발생한 비섭식 성체 파리를 각각의 바이알 내로 흡인하였다. 시험 케이지를, 인공 급식 장치를 사용하여 화합물의 섭취가 가능하도록 유지하였다. 침입 후 48시간에서의 % 사멸률에 대해 평가하였다. 정상적인 운동 및/또는 도약 능력을 나타내는 벼룩을, 생존한 것으로 간주하고, 운동을 나타내지 않는 벼룩을 사멸한 것으로서 점수화하였다. 본 시험에서, 하기 실시예가 10 ppm에서 50% 초과의 효능 (EC50)을 나타내었다: 50 내지 61, 63 내지 73 및 75.
본 시험에서, 실시예 59의 화합물은 1.6 ppm의 EC50을 나타내었다.
루실리아 쿠프리나(Lucilia Cuprina) (호주 양 검정파리)에 대한 시험관내 활성 - 검정 A
새로 낳은 검정파리 알을 사용하여, 항기생충 활성을 평가하고자 하는 시험 물질을 함유하는 적합하게 포맷된 마이크로플레이트에 시딩하였다. 각각의 화합물을 연속에 의해 시험하여, 그의 최소 효능 용량을 결정하였다. 시험 화합물을 한천계 영양 배지에 포매하여, 알이 제3령 유충으로 완전히 발생되도록 하였다. 인큐베이션을 28℃ 및 60% 상대 습도에서 4일 동안 지속하였다. 알 부화 및 뒤이은 유충 발생을 또한 기록하여, 가능한 성장-조절 활성을 확인하였다. 본 시험에서, 하기 실시예가 32 ppm에서 80% 초과의 효능 (EC80)을 나타내었다: 1 내지 4, 6 내지 33, 35 내지 46, 48 및 49.
본 시험에서, 실시예 41의 화합물은 1 ppm의 EC80을 나타내었다.
루실리아 쿠프리나 (호주 양 검정파리)에 대한 시험관내 활성 - 검정 B
소 혈청 중에 제제화된 화합물을 섬광 바이알 내에 분배하였다. 치과용 면 롤을 각 바이알에 첨가하여 화합물 용액을 흡수시켰다. 엘.쿠프리나(L.cuprina) 유충을 각 처리 바이알에 첨가하였다. 바이알을 마개로 막고, 적절한 온도, 습도와 명/암 주기 하의 환경 챔버 내에서 24시간 동안 유지하였다. 24시간 후에는 남아있는 살아있는 유충에 의해 죽은 유충이 분해될 수 있기 때문에, 평가는 단지 24시간에서 이루어졌다. 바이알은 퍼센트 사멸률에 대해 검사하였다. 본 시험에서, 하기 실시예가 10 ppm에서 50% 초과의 효능 (EC50)을 나타내었다: 50, 51, 53, 56 내지 70, 72 및 75.
본 시험에서, 실시예 59의 화합물은 0.77 ppm의 EC50을 나타내었다.
리피세팔루스 산구이네우스 (개 진드기)에 대한 시험관내 활성 - 검정 A
마이크로플레이트를, 진드기에 대한 접촉에 의한 항기생충 활성을 평가할 화합물의 연속 희석물로 사전 코팅함으로써, 접촉 시험을 수행하였다. 이어서, 혼합 성체 진드기 집단을 플레이트의 각 웰에 분배하고, 28℃ 및 80% 상대 습도에서 7일 동안 인큐베이션하였으며, 그 동안 시험 화합물의 효과를 모니터링하였다. 살진드기 활성을 성체 진드기가 사멸하는지의 여부 및 그 시기로 확인하였다. 본 시험에서, 하기 실시예가 100 ppm에서 80% 초과의 효능 (EC80)을 나타내었다: 1 내지 4, 6, 9 내지 15, 19, 20, 24, 26 내지 32, 34 내지 43 및 47 내지 49.
본 시험에서, 실시예 41의 화합물은 32 ppm의 EC80을 나타내었다.
리피세팔루스 산구이네우스 (개 진드기)에 대한 시험관내 활성 - 검정 B
시험 화합물의 용액을 사용하여 각 바이알의 바닥 위에 여과지를 함유하는 유리 바이알의 내벽을 코팅하였다. 제2 여과지를 또한 코팅하고, 바이알의 마개에 넣었다. 바이알 및 마개를 밤새 건조되도록 하였다. 각각의 처리된 바이알에 진드기를 침입시켰다. 바이알을 제어된 환경 하에 유지함으로써 진드기와 잔류물의 접촉을 유도하고, 적용 후 48시간에, 비처리 유리 바이알과 용매-처리된 유리 바이알과 비교하여 평가를 수행하였다. 본 시험에서, 하기 실시예가 20 ppm에서 50% 초과의 효능 (EC50)을 나타내었다: 50, 54, 55, 58 내지 63, 65, 67 내지 70 및 73 내지 75.
본 시험에서, 실시예 59의 화합물은 14 ppm의 EC50을 나타내었다.
충혈된 암컷 리피세팔루스 미크로플루스 (소 진드기)에 대한 시험관내 활성
6-웰 마이크로플레이트를, 항기생충 활성을 평가하고자 하는 화합물의 연속 희석물로 사전 코팅함으로써, 접촉 시험을 수행하였다. 유기인-내성 울티모(Ultimo) 주의 충혈된 암컷 진드기 10마리를 각 웰에 삼중으로 분배하였다. 이어서, 플레이트를 28℃ 및 80% 상대 습도에서 인큐베이션하였다. 사멸률, 산란 및 부화된 유충을 기준으로 하여, 평가를 28일 이후에 수행하였다. 시험 화합물의 활성의 지표를,
Figure 112018107644757-pct00087
알을 낳기 전에 급속하게 사멸한 암컷,
Figure 112018107644757-pct00088
알을 낳지 않고 소정 시간 동안 생존하는 암컷,
Figure 112018107644757-pct00089
배아가 형성되지 않는 알을 낳은 암컷,
Figure 112018107644757-pct00090
배아가 형성되지만 그로부터 유충이 부화되지 않는 알을 낳은 암컷, 및
Figure 112018107644757-pct00091
배아가 형성되며 그로부터 26 내지 27일 내에 유충이 정상적으로 부화되는 알을 낳은 암컷
의 수에 의해 제시하였다.
본 시험에서, 하기 실시예가 200 ppm에서 80% 초과의 효능 (EC80)을 나타내었다: 1 내지 4, 6 내지 12, 14 내지 25, 35 내지 41, 44 내지 46 및 48.
몽골 저빌 (메리오네스 운구이쿨라투스(Meriones unguiculatus)) 상의 리피세팔루스 산구이네우스 약충에 대한 생체내 활성 (분무 적용)
제0일에, 저빌을 푸어-온 적용에 의해 주어진 용량의 시험 화합물로 처리하였다. 제+1 (+2)일에, 동물에게 알.산구이네우스(R.sanguineus)의 약충을 침입시켰다. 진드기를 완전 만복상태까지 동물 상에 두었다. 침입 7일 후, 완전히 충혈되어 떨어져 나온 약충을 수집하고, 계수하였다. 이들을 탈피까지 유지하여, 시험 화합물의 성장 조절 활성을 또한 평가하였다. 사멸 (및 성장 조절)에서의 효능은 하기 애보트(Abbott) 식을 사용하여, 위약 처리군과 비교한 진드기 수 (및 탈피한 진드기 수) 감소로서 표현되었다.
Figure 112018107644757-pct00092
n = 살아있는 진드기의 수, T = 처리군, Co = 대조군/위약군.
본 시험에서, 하기 실시예가 32 mg/kg에서 90% 초과의 효능 (EC90)을 나타내었다: 1, 8 내지 12, 14, 16, 18 내지 20, 23, 26, 28, 29, 31, 35, 37, 39 내지 41, 44, 45, 48 및 49.
토끼 상의 리피세팔루스 산구이네우스 진드기 (개 진드기)에 대한 생체내 활성
제0일에, 토끼를 그의 귀에만 주어진 용량의 시험 화합물로 분무 적용에 의해 처리하였다. 제+1일에, 동물의 귀에 성체 알. 산구이네우스 진드기 (성별 비 1:1)를 침입시켰다. 침입 후 24시간, 48시간 및 72시간에, 동물로부터 회수한 사멸 진드기 및 살아있는 진드기의 수를 계수함으로써 효능의 평가를 수행하였다. 효능은 하기 애보트 식을 사용하여, 위약 처리군과의 비교치로서 표현되었다.
Figure 112018107644757-pct00093
n = 진드기의 수, T = 처리군, Co = 대조군/위약군.
본 시험에서, 하기 실시예가 60 mg/m2에서 90% 초과의 효능 (EC90)을 나타내었다: 28, 32, 35, 40, 41 및 48.
마우스에서의 이 (폴리플락스 세라타(Polyplax serrata))에 대한 생체내 활성 (국소)
제0일에, 피. 세라타(P. serrata)에 자연 감염된 마우스를 제제화된 시험 화합물로 푸어-온 적용에 의해 처리하였다. 제+4 및 +14일에, 양안경 하에 살아있는 이의 수를 계수함으로써 효능을 평가하였다. 2개의 시점에서의 효능은, 공(empty) 제제로 처리된 마우스 (위약군)에서 실측된 이의 수를 또한 고려하는 핸더슨(Henderson) & 틸톤(Tilton) 식을 사용하여, 처리 전의 동일한 마우스 상에서 계수된 이의 수의 비교치로서 표현되었다.
Figure 112018107644757-pct00094
n = 이의 수, T = 처리군, Co = 대조군/위약군.
본 시험에서, 하기 실시예가 32 mg/kg에서 90% 초과의 효능 (EC90)을 나타내었다: 1, 7, 10 내지 12, 15 내지 21, 24, 25, 27, 28, 30, 35 내지 41, 48 및 49.
소 상의 리피세팔루스 (부필루스) 미크로플루스의 실험적 진드기-침입에 대한 화합물의 활성
실험적으로 감염된 소에 푸어-온으로서 투여 시, 소 진드기 알. (비.) 미크로플루스(R. (B.) microplus)에 대한 화합물의 치유 및 예방 활성을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 어린 성체 소 (대략 80 - 250 kg, n = 군당 5마리)를 지붕이 있는 펜스 내에 개별적으로 수용하였으며, 주위 조건에 노출시켰다.
30-일 순응기 동안, 모든 동물의 배측 영역에 침입당 대략 5000마리의 알. (비.) 미크로플루스 유충을 1주일에 3회 침입시켰다. 상기 순응 기간의 종료 시에, 동물을 각 송아지의 백-라인 상에 부은 실험 제제로 처리하였다 (제0일). 실험 제제를 위해, 화합물을 - 예로서 - 벤질 알콜, 프로필렌 카르보네이트 및 이소프로판올 중에 용해시켰다. 용량은 ≤10 mg/kg 체중의 포인트 용량이 달성되도록 설정되었다. 처리 후, 동물에게 알. (비.) 미크로플루스 유충을 침입시키는 것을, 연구의 종료 시까지 1주일에 2회 침입의 빈도로 계속하였다. 처리 후 제1일에서 시작하여, 홀스워드(Holdsworth) 등 (반추동물 상의 진드기 (참진드기과(Ixodidae))에 대한 살진드기제의 효능을 평가하기 위한 W.A.A.V.P. 가이드라인, 문헌 [Vet Parasitol., 136(1):29-43(2005)])에 따라, 충혈된 성체 암컷 진드기를 각 동물로부터 매일 수집하였다. 본 설정은 잔류 보호 뿐만 아니라 치유 효능 (효능의 개시)의 평가를 가능하게 한다. 동물 침입 및 진드기의 매일 수집을 연구 제77일까지 계속하였다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112018107644757-pct00095

    여기서,
    X는 O 또는 S이고;
    Q1 및 Q2는 독립적으로 CR5 또는 N이며, 단 Q1 및 Q2 중 적어도 1개는 N이고;
    Y는 직접 결합 또는 CH2이고;
    R1은 H; CN, CONH2, COOH, NO2 및 -Si(CH3)3으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C1-C6할로알킬; C2-C6알케닐; C2-C6할로알케닐; C2-C6알키닐; C2-C6할로알키닐; C3-C4시클로알킬-C1-C2알킬- (여기서 C3-C4시클로알킬은 1 또는 2개의 할로 원자로 임의로 치환됨); 옥세탄-3-일-CH2-; 또는 할로 또는 C1-C3할로알킬로 임의로 치환된 벤질이고;
    R2는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이고, 여기서 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3티오할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로, NO2, SF5, CN, CONH2, COOH 및 C(S)NH2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 단 치환기(들)는
    Figure 112018107644757-pct00096
    기에 결합된 탄소에 인접한 어떠한 탄소 상에도 존재하지 않고;
    R3은 C1-C3알킬 또는 C1-C3할로알킬이고;
    R4는 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이고, 여기서 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C3-C4시클로알킬, 할로 또는 히드록시로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5는 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C3-C4시클로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C(O)- 또는 (C1-C3알콕시)2CH-이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 직접 결합인 화합물 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 O인 화합물 또는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 메틸인 화합물 또는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q1이 N이고, Q2가 CR5이고, R5가 H, 메틸, 또는 (CH3CH2O)2CH-인 화합물 또는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 2-피리딘, 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된 2-피리미딘인 화합물 또는 염.
  7. 제6항에 있어서, R4가 2-피리미딘인 화합물 또는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 시클로프로필-CH2-, n-프로필, CH≡C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-디플루오로시클로프로필-CH2-, 2,2-디클로로시클로프로필-CH2-, H, CH3, (CH3)3SiCH2-, CH3CH2- 또는 CNCH2-인 화합물 또는 염.
  9. 제8항에 있어서, R1이 시클로프로필-CH2-, CH≡C-CH2-, H 또는 CH3인 화합물 또는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메톡시페닐, 또는 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노-5-트리플루오로메틸페닐 또는 2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-일인 화합물 또는 염.
  11. 제10항에 있어서, R2가 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물 또는 염.
  12. 제1항에 있어서, N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-프로프-2-이닐-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 N-메틸-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드인 화합물 또는 염.
  13. 삭제
  14. 제1항, 제2항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는, 동물에서 외부기생충의 방제에 사용하기 위한 제제.
  15. 유효량의 제1항, 제2항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 외부기생충의 방제를 필요로 하는, 인간을 제외한 동물에서 외부기생충을 방제하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 염:
    N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-프로필-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤즈아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-[(3-클로로페닐)메틸]-3-시아노-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤즈아미드;
    3-클로로-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-클로로-N-프로프-2-이닐-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-클로로-N-프로필-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    3-클로로-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-플루오로에틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드;
    N-(옥세탄-3-일메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-프로프-2-이닐-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[(2,2-디클로로시클로프로필)메틸]-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-클로로-N-프로프-2-이닐-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(2-플루오로에틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드;
    N-(3-플루오로프로필)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-클로로-N-(2-플루오로에틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    3-클로로-N-(2-플루오로에틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-클로로-N-(3-플루오로프로필)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-클로로-N-(3-플루오로프로필)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    3-클로로-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드;
    3-클로로-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메톡시)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로에틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로프로필)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    N-프로프-2-이닐-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(1-피리미딘-2-일테트라졸-5-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-시아노-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[5-메틸-2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤즈아미드;
    N-프로프-2-이닐-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-클로로-N-프로프-2-이닐-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메톡시)-벤즈아미드;
    3-클로로-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    3-시아노-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]벤즈아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-클로로-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-클로로-N-프로프-2-이닐-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[2-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-프로프-2-이닐-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    N-프로프-2-이닐-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-시아노-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤젠카르보티오아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-시아노-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복스아미드;
    3-시아노-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]벤즈아미드;
    N-에틸-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-시아노-N-프로프-2-이닐-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]벤즈아미드;
    3-시아노-N-메틸-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-시아노-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-시아노-N-프로프-2-이닐-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-시아노-N-에틸-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-시아노-N-메틸-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(5-메틸-2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-브로모-N-(시클로프로필메틸)-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-[2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-메틸-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤즈아미드;
    3-시아노-N-[(1S)-1-[2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]벤즈아미드;
    N-[(1S)-1-[2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠카르보티오아미드;
    3-카르바모티오일-N-메틸-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]벤즈아미드;
    3-카르바모티오일-N-메틸-N-[1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-[1-[5-(디에톡시메틸)-2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    메틸 5-[1-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]에틸]-1-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트; 또는
    N-메틸-N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
  17. N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 염.
  18. N-[(1S)-1-(2-피리미딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드인 화합물.
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