CN109311841B - 用于控制外寄生虫的杂芳基-1,2,4-***和杂芳基-四唑化合物 - Google Patents

用于控制外寄生虫的杂芳基-1,2,4-***和杂芳基-四唑化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物:其中:X是O或S；Q1和Q2独立地是CR5或N，条件是Q1和Q2中的至少一个是N；Y是直接键或CH2；R1是H、任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、苄基或氧杂环丁烷‑3‑基‑CH2‑；R2是任选取代的苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪；R3是烷基或卤代烷基；R4是任选取代的吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪；R5是H、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基C(O)‑或(烷氧基)2CH‑；或其盐。所述化合物可用于控制动物体表的外寄生虫。

Description

用于控制外寄生虫的杂芳基-1,2,4-***和杂芳基-四唑化 合物
本发明涉及新的杂芳基-1,2,4-***和杂芳基-四唑化合物，涉及包含所述化合物的制剂和其在控制动物体表的外寄生虫中的用途。
本发明属于害虫控制领域，特别是控制动物体表的外寄生虫。由于感染本身和由寄生虫传播的疾病，寄生虫感染导致动物的显著痛苦。此外，家畜动物中的寄生虫感染可导致显著的经济损失。这例如在养牛业中被观察到，其中蜱寄生尤其导致重大损失。当蜱大量进食时，它们会消耗大量血液，这会导致贫血和营养物质流失。此外，由蜱引起的刺激导致牛的食物摄入减少。所有这些因素都会对体重增加和产奶量产生负面影响(Rajput 等人,J. Zhejiang Univ. SCIENCE B, 2006, 7(11):912-921)。此外，蜱对兽皮造成伤害(Rajput 等人)并使牛易受细菌和真菌感染。已知许多疾病通过蜱传播的病原体传播，其中有牛疾病牛巴贝斯虫病，也称为梨形虫病或血尿热，和牛边虫病，也称为牛胆病(Rajput 等 人)。这些疾病导致更低的体重增加、减少的产奶量和增加的死亡率。
有许多市售的化合物常用于控制外寄生虫。对于家畜动物，这些包括双甲脒；氟啶蜱脲；合成拟除虫菊酯，例如氯菊酯；大环内酯类，例如伊维菌素；和有机磷酸酯。对于伴侣动物，这些包括氟虫腈；合成拟除虫菊酯；和GABA-门控氯离子通道抑制剂，例如fluralaner。尽管市场上有大范围的产品，仍然需要有效控制外寄生虫的备择化合物。
WO 2006/004924公开了一系列杂芳基-咪唑化合物，其是CXCR3受体的调节剂。CXCR3受体的调节剂可用于治疗和预防某些炎症性和免疫调节性障碍和疾病。
本发明提供了新的杂芳基-1,2,4-***和杂芳基-四唑化合物，其可用于控制害虫，尤其是控制动物体表的外寄生虫。
本发明提供了式I的化合物:
Figure 42095DEST_PATH_IMAGE001
其中:
X是O或S；
Q1和Q2独立地是CR5或N，条件是Q1 和Q2 中的至少一个是N；
Y是直接键或CH2；
R1是H；任选被选自以下的一个取代基取代的C1-C6烷基: CN、CONH2、COOH、NO2 和-Si(CH3)3；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基；C2-C6卤代烯基；C2-C6炔基；C2-C6卤代炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基-，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；氧杂环丁烷-3-基-CH2-；或任选被卤素或C1-C3卤代烷基取代的苄基；
R2是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪，其中所述苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪任选被一至三个取代基取代，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至
Figure 959236DEST_PATH_IMAGE002
基团的碳毗邻的任一碳上，各自独立地选自: C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、NO2、SF5、CN、CONH2、COOH和C(S)NH2；
R3是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R4是吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪，其中所述吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪任选被选自以下的一个取代基取代: C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C4环烷基、卤素或羟基；
R5是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C(O)-或(C1-C3烷氧基)2CH-；
或其盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物:
Figure 738973DEST_PATH_IMAGE003
其中:
X是O或S；
Q1和Q2独立地是CR5或N，条件是Q1 和Q2 中的至少一个是N；
Y是直接键或CH2；
R1是H；任选被选自以下的一个取代基取代的C1-C6烷基: CN、CONH2、COOH和NO2；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基；C2-C6卤代烯基；C2-C6炔基；C2-C6卤代炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基-，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；氧杂环丁烷-3-基-CH2-；或任选被卤素或C1-C3卤代烷基取代的苄基；
R2是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪，其中所述苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪任选被一至三个取代基取代，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至
Figure 930920DEST_PATH_IMAGE004
基团的碳毗邻的任一碳上，各自独立地选自: C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、NO2、SF5、CN、CONH2和COOH；
R3是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R4是吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪，其中所述吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪任选被选自以下的一个取代基取代: C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C4环烷基、卤素或羟基；
R5是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基或C1-C3烷氧基；
或其盐。
本发明还提供了包含本发明化合物或其盐，和至少一种可接受的载体的制剂。
本发明提供了用于治疗的本发明化合物或其盐。本发明提供了用于控制动物体内或体表寄生虫的本发明化合物或其盐。本发明进一步提供了用于控制动物体表的外寄生虫的本发明化合物或其盐。本发明进一步提供了用于预防和/或治疗由外寄生虫传播的疾病的本发明化合物或其盐。
本发明提供了本发明化合物或其盐在制备用于控制动物体内或体表寄生虫的药物中的用途。本发明进一步提供了本发明化合物或其盐在制备用于控制动物体表的外寄生虫的药物中的用途。本发明进一步提供了本发明化合物或其盐在制备用于预防和/或治疗由外寄生虫传播的疾病的药物中的用途。
本发明提供了本发明化合物或其盐在控制动物体内或体表寄生虫中的用途。本发明进一步提供了本发明化合物或其盐在控制动物体表的外寄生虫中的用途。
本发明提供了一种控制有需要的动物体内或体表的寄生虫的方法，包括给予有效量的本发明化合物或其盐。本发明进一步提供了一种控制有需要的动物体表的外寄生虫的方法，包括给予有效量的本发明化合物或其盐。本发明进一步提供了一种预防和/或治疗由外寄生虫传播的疾病的方法，包括将有效量的本发明化合物或其盐给予有需要的动物。
本发明另外提供了一种控制害虫的方法，包括使害虫或其环境与有效量的本发明化合物或其盐接触。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指具有一至六个碳原子的直链或支链的、单价饱和脂族链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
类似地，术语“C1-C3烷基”包括甲基、乙基、异丙基等。
如本文所用，术语“C1-C6卤代烷基”指被一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的C1-C6烷基基团。实例包括三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氯丁基等。
类似地，术语“C1-C3卤代烷基”包括三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基等。
如本文所用术语“C1-C3卤代烷硫基”指通过硫原子连接的C1-C3卤代烷基基团。
如本文所用，术语“C3-C4环烷基”指环丙基或环丁基。
如本文所用，术语“C3-C4环烷基-C1-C2烷基-”指通过C1-C2烷基链连接的C3-C4环烷基。
如本文所用，术语“C2-C6烯基”指具有二至六个碳原子和一个双键的直链或支链烯基链，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-2-烯基等。
如本文所用，术语“C2-C6卤代烯基”指被一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的C2-C6烯基基团。
如本文所用，术语“C2-C6炔基”指具有2-6个碳原子和一个三键的直链或支链炔基链 ，例如乙炔基、丙-2-炔基、丁-3-炔基等。
如本文所用，术语“C2-C6卤代炔基”指被一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的C2-C6炔基基团。
如本文所用，术语“卤素”指氯、溴、碘或氟原子。
如本文所用，术语“C1-C3烷氧基”指与氧原子连接的具有1至3个碳原子的直链或支链烷基链，例如乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“C1-C3卤代烷氧基”指被一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的C1-C3烷氧基基团。实例包括三氟甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4-氯丁氧基等。
如本文所用，术语“控制”指减少害虫或寄生虫的数量，消除害虫或寄生虫和/或防止进一步的害虫或寄生虫侵扰。
如本文所用，术语“治疗”指抑制、减缓、停止或逆转现有症状或疾病的进展或严重性。
如本文所用，术语“预防”指避免症状或疾病在动物中发展。
如本文所用，术语“动物”可以指哺乳动物和非哺乳动物，例如鸟或鱼。在哺乳动物的情况下，它可以是人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括但不限于家畜动物和伴侣动物。家畜动物包括但不限于牛、骆驼、猪、绵羊、山羊和马。伴侣动物包括但不限于狗、猫和兔。
如本文所用，术语“害虫”包括但不限于动物和植物害虫。该术语包括害虫生命周期的所有阶段。
“寄生虫”是生活在宿主动物体内或宿主动物体表的害虫，并且通过损害宿主动物获得营养而获益。“内寄生虫”是生活在宿主动物体内的寄生虫。“外寄生虫”是生活在宿主动物体表的寄生虫。外寄生虫包括但不限于螨、昆虫和甲壳纲动物(例如海虱)。螨(或蜱螨目)子类包括蜱和螨。蜱包括但不限于以下属的成员：扇头蜱属(Rhipicephalus)，例如，微小扇头蜱(Rhipicaphalus microplus)(微小牛蜱(Boophilus microplus))和 血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)；钝眼蜱属(Amblyomma)；矩头蝉属(Dermacentor)；血蜱属(Haemaphysalis)；璃眼蜱属(Hyalomma)；硬蜱属(Ixodes)；扇革蜱属(Rhipicentor)；巨肢蜱属(Margaropus)；锐缘蜱属(Argas)；耳蜱属(Otobius)；和钝缘蜱属(Ornithodoros)。螨包括但不限于以下属的成员: 足螨属(Chorioptes)，例如牛足螨(Chorioptes bovis)；痒螨属(Psoroptes)，例如羊痒螨(Psoroptes ovis)；姬螯螨属(Cheyletiella)；皮刺螨属(Dermanyssus)；例如鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)；禽刺螨属(Ortnithonyssus)；蠕形螨属(Demodex)，例如犬蠕形螨(Demodex canis)；疥螨属(Sarcoptes)，例如疥螨(Sarcoptes scabiei)；和疮螨属(Psorergates)。昆虫包括但不限于以下目的成员: 蚤目(Siphonaptera)、双翅目(Diptera)、虱毛目(Phthiraptera)、鳞翅目(Lepidoptera)、鞘翅目(Coleoptera)和同翅目(Homoptera)。蚤目的成员包括但不限于猫蚤(Ctenocephalides felis)和犬栉头蚤(Ctenocephalides canis)。双翅目的成员包括但不限于家蝇属种(Musca spp)；肤蝇，例如肠胃蝇(Gasterophilus intestinalis)和羊狂蝇(Oestrus ovis)；螫蝇(biting flies)；马蝇(horse flies)，例如麻虻属种(Haematopota spp.)和Tabunus spp.；黑角蝇属(haematobia)，例如角蝇(haematobia irritans)；螫蝇属(Stomoxys)；绿蝇 (Lucilia)；摇蚊(midges)；和蚊子(mosquitoes)。虱毛目类别的成员包括但不限于吸血虱和羽虱，例如羊毛虱(Bovicola Ovis)和牛羽虱(Bovicola Bovis)。
如本文所用，术语“有效量”指本发明化合物或其盐的量或剂量，其在单剂量或多剂量给予动物后，在动物体内或动物体表提供所需效果。
作为本领域技术人员，通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果，主治诊断医师可以容易地确定有效量。在确定有效量时，主治诊断医师考虑到许多因素，包括但不限于：哺乳动物的物种；它的大小、年龄和一般健康状况；要控制的寄生虫和侵扰程度；所涉及的特定疾病或障碍；疾病或障碍的程度、牵涉度或严重性；个体的反应；给予的具体化合物；给予方式；给予的制剂的生物利用度特征；选择的给药方案；伴随药物的使用；和其它相关情况。
本发明化合物可通过任何具有所需效果的途径给予动物，所述途径包括但不限于局部、口服、肠胃外和皮下。局部给予是优选的。适于局部给予的制剂包括例如溶液、乳剂和悬浮液，并且可以采用浇泼、喷滴、喷涂、spray race或浸渍的形式。或者，本发明化合物可以通过耳标或颈圈给予。
本发明化合物的盐形式包括药学上可接受的盐和兽医学上可接受的盐。药学上和兽医学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域熟知的。参见，例如，Gould, P.L.,“Salt selection for basic drugs,” International Journal of Pharmaceutics, 33:201-217 (1986)； Bastin, R.J., 等人 “Salt Selection and OptimizationProcedures for Pharmaceutical New Chemical Entities,” Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000)；和Berge, S.M., 等人,“Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)。合成领域的技术人员将理解，使用本领域普通技术人员熟知的技术和条件，本发明的化合物易于转化为盐，并可以以盐，例如盐酸盐的形式分离。此外，合成领域的技术人员将理解，本发明的化合物易于转化为相应的游离碱并且可以从相应的盐中作为相应的游离碱分离。
如本领域普通技术人员将理解的，式I化合物含有立体中心，其在下面的结构中用星号表示：
Figure 745292DEST_PATH_IMAGE005
本发明考虑了外消旋体和单独的对映体。具有优选立体化学的化合物如下所述。
优选的式Ⅰ化合物或其盐包括具有一个或多个下列特征的化合物：
a)Y是直接键；
b)X是O；
c)X是S；
d)R3是甲基；
e)Q1是N；
f)Q2是CR5并且R5是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C(O)-或(C1-C3烷氧基)2CH-；
g)Q2是CR5并且R5是H、C1-C3烷基或(C1-C3烷氧基)2CH-；
h)Q2是CR5并且R5是H或C1-C3烷基；
i)Q2是CR5并且R5是H、甲基或(CH3CH2O)2CH-；
j)Q2是CR5并且R5是H或甲基；
k)Q2是CR5并且R5是H；
l)Q1是N、Q2是CR5并且R5是H、甲基或(CH3CH2O)2CH-；
m)Q1是N、Q2是CR5并且R5是H或甲基；
n)R4是2-吡啶；或任选被C1-C3烷氧基或卤素取代的2-嘧啶；
o)R4是2-吡啶；或任选被C1-C3烷氧基取代的2-嘧啶；
p)R4是2-吡啶或2-嘧啶；
q)R4是2-嘧啶；
r)R1是H；C1-C6卤代烷基；任选被CN或Si(CH3)3取代的C1-C6烷基；C3-C6炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；氧杂环丁烷-3-基-CH2-；或任选被卤素取代的苄基；
s)R1是H；C1-C6卤代烷基；任选被CN或Si(CH3)3取代的C1-C6烷基；C3-C6炔基；或C3-C4环烷基-C1-C2烷基-，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；
t)R1是C1-C6卤代烷基；C1-C6烷基；C3-C6炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基-，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；
u)R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、2,2-二氟环丙基-CH2、2,2-二氯环丙基-CH2-、H、CH3-、(CH3)3SiCH2-、CH3CH2-或CN-CH2-；
v)R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、2,2-二氟环丙基-CH2-或2,2-二氯环丙基-CH2-；
w)R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、2,2-二氟环丙基-CH2-、H、CH3、(CH3)3SiCH2-或CH3CH2-；
x)R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-或2,2-二氟环丙基-CH2-；
x)R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-或FCH2CH2CH2-；
y)R1是CH≡C-CH2-、环丙基-CH2-、H或CH3；
z)R1是CH≡C-CH2-或环丙基-CH2-；
aa)R1是环丙基-CH2-；
bb)R2是被一或两个选自以下的取代基取代的苯基、3-吡啶或4-吡啶: C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、CN或C(S)NH2，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至
Figure 567755DEST_PATH_IMAGE006
基团的碳毗邻的任一碳上；
cc)R2是被一或两个选自以下的取代基取代的苯基、3-吡啶或4-吡啶: C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素或CN，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至
Figure 897105DEST_PATH_IMAGE006
基团的碳毗邻的任一碳上；
dd)R2是被一或两个选自以下的取代基取代的苯基或3-吡啶: C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素或CN，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至
Figure 96005DEST_PATH_IMAGE007
基团的碳毗邻的任一碳上；
ee)R2是3,5-双(三氟甲基)苯基, 3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、5-三氟甲基吡啶-3-基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3-氰基-5-三氟甲基-苯基或2,6-双(三氟甲基)吡啶-4-基；
ff)R2是3,5-双(三氟甲基)苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、5-三氟甲基吡啶-3-基、3-溴-5-三氟甲基苯基或3-氰基-5-三氟甲基-苯基；
gg)R2是3,5-双(三氟甲基)苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基或5-三氟甲基吡啶-3-基；
hh)R2是3,5-双(三氟甲基)苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、5-三氟甲基吡啶-3-基或3-氰基-5-三氟甲基苯基；
ii)R2是3,5-双(三氟甲基)苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基或5-三氟甲基吡啶-3-基；
jj)R2是3,5-双(三氟甲基)苯基。
本发明的优选的化合物是式II'的化合物:
Figure 764884DEST_PATH_IMAGE008
X是O或S；
R1是H；C1-C6卤代烷基；任选被CN或-Si(CH3)3取代的C1-C6烷基；C3-C6炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；氧杂环丁烷-3-基-CH2-；或任选被卤素取代的苄基；
R2是被一或两个选自以下的取代基取代的苯基、3-吡啶或4-吡啶: C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、CN或C(S)NH2，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至
Figure 758247DEST_PATH_IMAGE007
基团的碳毗邻的任一碳上；
R4是2-吡啶；或任选被C1-C3烷氧基或卤素取代的2-嘧啶；
R5是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C(O)-或(C1-C3烷氧基)2CH-，或其盐。
本发明的优选的化合物是式II的化合物:
Figure 512577DEST_PATH_IMAGE009
其中:
R1是C1-C6卤代烷基；C1-C6烷基；C3-C6炔基；或C3-C4环烷基-C1-C2烷基，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；
R2是被一或两个选自以下的取代基取代的苯基或3-吡啶：C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素或CN，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至
Figure 810441DEST_PATH_IMAGE010
基团的碳毗邻的任一碳上；
R4是2-吡啶；或任选被C1-C3烷氧基取代的2-嘧啶；
R5是H或C1-C3烷基，或其盐。
本发明的特别优选的化合物是式II'a或IIa的化合物:
Figure 333826DEST_PATH_IMAGE011
其中X、R1、R2、R4和R5各自如针对式II'或式II所定义；或其盐。
优选的式I、II'和II'a的化合物或其盐，包括其中R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、2,2-二氟环丙基-CH2-、2,2-二氯环丙基-CH2-、H、CH3、(CH3)3SiCH2-、CH3CH2-或CN-CH2-；R2是3,5-双(三氟甲基)苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、5-三氟甲基吡啶-3-基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3-氰基-5-三氟甲基苯基或2,6-双(三氟甲基)吡啶-4-基；R4是2-吡啶、或任选被C1-C3烷氧基取代的2-嘧啶；并且R5是H、甲基或(CH3CH2O)2CH-的那些。
优选的式I、II'、II、II'a和IIa的化合物或其盐，包括其中R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、2,2-二氟环丙基-CH2-或2,2-二氯环丙基-CH2-；R2是3,5-双(三氟甲基)苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基或5-三氟甲基吡啶-3-基；R4是2-吡啶、或任选被C1-C3烷氧基取代的2-嘧啶并且R5是H或甲基的那些。
进一步优选的式I、II'、II、II'a和IIa的化合物或其盐，包括其中R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-或2,2-二氟环丙基-CH2-；R2是3,5-双(三氟甲基)苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基甲基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基或5-三氟甲基吡啶-3-基；R4是2-吡啶、或任选被C1-C3烷氧基取代的2-嘧啶；并且R5是H或甲基的那些。
进一步优选的式I、II'、II、II'a和IIa的化合物或其盐，包括其中R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-或FCH2CH2CH2-；R2是3,5-双(三氟甲基)苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基或5-三氟甲基吡啶-3-基；R4是2-吡啶或2-嘧啶；并且R5是H或甲基的那些。
进一步优选的式I、II'和II'a的化合物或其盐，包括其中R1是CH≡C-CH2-、环丙基-CH2-、H或CH3；R2是3,5-双(三氟甲基)苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、5-三氟甲基吡啶-3-基或3-氰基-5-三氟甲基苯基；R4是2-吡啶或2-嘧啶；并且R5是H、甲基或(CH3CH2O)2CH-的那些。
本发明的优选的化合物是N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺，或其盐。尤其优选的化合物是N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺，或其盐。本发明的另一优选的化合物是N-丙-2-炔基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺，或其盐。尤其优选的化合物是N-丙-2-炔基-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺, 或其盐。本发明的另一优选的化合物是N-甲基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺，或其盐。尤其优选的化合物是N-甲基-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺，或其盐。
本发明化合物可用于控制寄生虫。特别地，它们可用于控制动物体表的外寄生虫。在一个实施方案中，本发明的化合物可用于控制牛体表的蜱。在一个备选实施方案中，本发明化合物可用于控制绵羊体表的蜱。在另一个备选实施方案中，本发明化合物可用于控制绵羊体表的虱。在另一个备选实施方案中，本发明化合物可用于控制狗或猫体表的蜱。在另一个备选实施方案中，本发明化合物可用于控制狗或猫体表的跳蚤。在另一个备选实施方案中，本发明化合物可用于控制狗或猫体表的虱。
本发明化合物还可用于预防和/或治疗由外寄生虫传播的疾病，例如原生动物、细菌和病毒疾病。特别地，它们可用于预防和/或治疗巴贝斯虫病、无浆体病和莱姆病。
本发明化合物可单独使用或与一种或多种对寄生虫或害虫有活性的其它化合物组合使用，所述其它化合物包括阿福拉纳(afoxolaner)、fluralaner、lotilaner、surolaner、阿苯达唑(albendazole)、坎苯达唑(cambendazole)、芬苯哒唑(fenbendazole)、氟苯达唑(flubendazole)、甲苯哒唑(mebendazole)、奥芬达唑(oxfendazole)、parabendazole、噻苯哒唑(tiabendazole)、三氯苯达唑(triclabendazole)、双甲脒(amitraz)、得米地曲(demiditraz)、克洛索隆(clorsulon)、氯氰碘柳胺(closantel)、羟氯扎胺(oxyclonazide)、雷复尼特(rafoxanide)、苯醚氰菊酯(cyphenothrin)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、氯菊酯(permethrin)、环丙氨嗪(cyromazine)、得曲恩特(derquantel)、diamphenetide、环虫腈(dicyclanil)、呋虫胺(dinotefuran)、吡虫啉(imidacloprid)、烯啶虫胺(nitenpyram)、噻虫嗪(thiamethoxam)、阿巴美丁(abamectin)、多拉克丁(doramectin)、埃玛菌素(emamectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、伊维菌素(ivermectin)、莫西克丁(moxidectin)、司拉克丁(selamectin)、米尔贝肟(milbemycin oxime)、emodepside、依西太尔(epsiprantel)、氟虫腈(fipronil)、氟佐隆(fluazuron)、fluhexafon、茚虫威(indoxacarb)、左旋咪唑(levamisol)、氯芬奴隆(lufenuron)、氰氟虫腙(metaflumizone)、烯虫酯(methoprene)、monepantel、莫仑太(morantel)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝异硫氰二苯醚(nitroscanate)、硝羟碘苄腈(nitroxynil)、诺伐隆(novaluron)、奥克太尔(oxantel)、吡喹酮(praziquantel)、噻嘧啶(pyrantel)、pyriprole、蚊蝇醚(pyriproxyfen)、维吉霉素(sisapronil)、多杀菌素(spinosad)、乙基多杀菌素(spinetoram)和三氟苯嘧啶(triflumezopyrim)。
式I、II'、II、II'a和IIa的化合物可以由本领域普通技术人员按照本领域公认的技术和程序制备。更具体地，式I、II'、II、II'a和IIa的化合物可以如以下所述的方案、方法和实施例中所述制备。本领域技术人员将认识到，可以改变以下方案中的各个步骤以提供式I、II'、II、II'a和IIa的化合物。本领域普通技术人员容易获得所述试剂和原料。除非另有说明，否则所有取代基如前所定义。
为了清楚起见，在以下方案中某些立体中心未被指定并且已经删除了某些取代基，并且不旨在以任何方式限制所述方案的教导。此外，本领域普通技术人员可以在合成本发明化合物或其药学上可接受的盐的任何方便的点通过诸如选择性结晶技术或手性色谱法的方法分离或拆分单个对映体(参见例如, J. Jacques, 等人, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, 以及E.L. Eliel和 S.H. Wilen,” Stereochemistry of Organic Compounds”, Wiley-Interscience,1994)。
缩写和符号
AcOH: 乙酸
aq.: 水性的
br: 宽峰
d: 双峰
DCC: N,N'-二环己基碳二亚胺
DIPEA: 二异丙基乙基胺
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
DMSO: 二甲基亚砜
ee: 对映体过量
eq.: 当量
ES: 电喷雾电离
EtOAc: 乙酸乙酯
HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt: 1-羟基苯并***水合物
HPLC: 高效液相色谱
iPrOH: 异丙醇
J: 偶合常数
LCMS: 液相色谱–质谱法
m/z: 质荷比
M: 摩尔浓度
m: 多重峰
MeOH: 甲醇
NMR: 核磁共振
q: 四重峰
r.t.: 室温
Rt: 保留时间
s: 单峰
sat.: 饱和的
T: 温度
t: 三重峰
T3P: 正丙基膦酸酐
THF: 四氢呋喃
wt.: 重量
δ: 化学位移
λ: 波长。
式I'的化合物可以如以下方案中所示制备，其中R1、R2、R3、R4 Q1、Q2和Y如先前所定义。
方案1
Figure 763670DEST_PATH_IMAGE012
使式(a)的唑类化合物与式(b)的羧酸反应，形成式I的化合物。例如，将式(a)的唑类化合物、式(b)的羧酸、合适的偶联剂如T3P®、HATU、DCC或HOBt、合适的碱如三乙胺或DIPEA在合适的溶剂如乙酸乙酯或DMF中的混合物在约0至100℃的温度下混合，提供式I的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。
式(b)的羧酸可商购或可通过技术人员已知的方法合成。
所需的式(a)的唑类化合物可以如以下方案中所示制备，其中R1、R3、R4、Q1、Q2和Y如前所述并且LG是合适的离去基团。
方案2
Figure 5296DEST_PATH_IMAGE013
使式(c)的胺与式(d)的取代的唑类化合物反应，形成式(a)的化合物。例如，将式(d)的唑类化合物、式(c)的胺、合适的碱如K2CO3、NaH或DIPEA在合适的溶剂如乙腈或DMF中的混合物在约20至120℃的温度下混合，提供式(a)的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。
或者，使式(d)的取代的唑类化合物与氨反应，形成式(e)的化合物。例如，将氨在合适溶剂如甲醇中的溶液和式(d)的取代的唑类化合物在密封管中在约0至25℃的温度下混合，提供式(e)的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如研磨纯化。
将式(e)的取代的唑类化合物、式(f)的化合物、合适的碱如K2CO3或DIPEA在合适的溶剂如乙腈或DMF中在约20至120℃的温度下混合，提供式(a)的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。
式(c)的胺和式(f)的化合物可商购获得或可通过技术人员已知的方法合成。
所需的式(d)的唑类化合物可以如以下方案中所示制备，其中R3、R4、R5、Q1、Q2和Y如前所述，LG是合适的离去基团。
方案3
Figure 280419DEST_PATH_IMAGE014
使式(h)的酰胺与N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛(g)反应，形成式(i)的化合物，其随后在酸性条件下与肼(j)反应，形成式(d)的化合物。例如，式(h)的化合物和式(g)的N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛在合适的溶剂如CH2Cl2中在回流下反应，提供式(i)的化合物。除去溶剂后，式(i)的化合物与取代的肼(j)在合适的溶剂如1,4-二噁烷、乙酸或这些溶剂的混合物中在约20至100℃的温度下反应，提供式(d)的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。
或者，使式(k)的羧酸衍生物与式(l)的胺和合适的碱如三乙胺或DIPEA在合适的溶剂如甲苯中在约0至120℃的温度范围内反应。然后可以分离所得化合物(m)，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。将得到的式(m)的酰胺和五氯化磷在合适的溶剂如CH2Cl2中于室温下反应，然后在0℃下向混合物中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物，并在室温下搅拌混合物，提供式(d)的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。
式(g)的N,N-二甲基酰胺缩醛、式(h)的酰胺、式(k)的羧酸衍生物和式(j)的肼可商购获得或可通过技术人员已知的方法合成。
式I''的化合物可以如以下方案中所示制备，其中R1、R2、R3、R4、R5和Y如前文所定义。
方案4
Figure 986207DEST_PATH_IMAGE015
使式(n)的酰胺与式(g)的N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛反应，形成式(o)的化合物，其随后在酸性条件下与式(j)的取代的肼反应，形成式I''的化合物。例如，式(n)的化合物和式(g)的N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛在合适的溶剂如CH2Cl2中在回流下反应，提供式(o)的化合物。除去溶剂后，将式(o)的化合物与式(j)的取代的肼在合适的溶剂如1,4-二噁烷、乙酸或这些溶剂的混合物中在约20至100℃的温度下反应。然后可以分离所得的式I''的化合物，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。
所需的式(n)的酰胺可以如以下方案中所示制备，其中R1、R2、R3和Y如前文所述。
方案5
Figure 321374DEST_PATH_IMAGE016
使式(p)的氨基酰胺与式(b)的羧酸反应，形成式(n)的化合物。例如，将式(p)的氨基酰胺、羧酸(b)、合适的偶联剂（如T3P®、HATU、DCC或HOBt）、合适的碱如三乙胺或DIPEA在合适的溶剂如乙酸乙酯或DMF中的混合物在约0至100℃的温度下混合，提供式(n)的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。
或者，将式(q)的氨基酸与亚硫酰氯在合适的溶剂如MeOH中于室温下反应，提供式(r)的氨基酯。将得到的氨基酯(r)与醛或酮、合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、脱水剂如Na2SO4在合适的溶剂如乙酸中在室温下反应，提供式(s)的化合物。然后使得到的式(s)的氨基酯与式(b)的羧酸、合适的偶联剂如T3P®、合适的碱如DIPEA在合适的溶剂如乙酸乙酯中在约90℃下反应，提供式(t)的酰氨基酯，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。将所得的式(t)的酰氨基酯在合适的溶剂如MeOH中在约80℃下在密封管中与氮化镁反应，提供式(n)的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法或萃取纯化。
式(b)和(q)的化合物可商购获得。所需的式(p)的氨基酰胺化合物可商购获得或者可以如以下方案中所示制备，其中R1、R3和Y如前文所述并且LG是合适的离去基团。
式(c)和(h)的化合物可商购获得。
方案6
Figure 50295DEST_PATH_IMAGE017
使式(c)的胺与式(h)的酰胺反应，形成式(p)的化合物。例如，将式(c)的胺、式(h)的酰胺、合适的碱如K2CO3或DIPEA在合适的溶剂如乙腈或DMF中的混合物在25-80℃下混合，提供式(p)的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。
方案7
Figure 129110DEST_PATH_IMAGE018
使式(q)的盐酸脒与式(r)的酸反应，形成式(t)的化合物，其随后在酸性条件下与式(j)的取代的肼反应，形成式I''的化合物。
制备1
Figure 627087DEST_PATH_IMAGE019
2-[5-(1-溴乙基)-1,2,4-***-1-基]吡啶
将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛(3.00 mL)加入至2-溴丙酰胺(2.28 g)于CH2Cl2(50 mL)中的溶液中并在回流下搅拌1 h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷/AcOH (15 mL/15 mL)，加入2-肼基吡啶 (1.80 g)并在90℃搅拌2 h。冷却至室温，在减压下浓缩，在NaHCO3 (饱和水溶液（aq. sat.）)和CH2Cl2之间分配残余物。分离各层，用CH2Cl2萃取水相三次，经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 2-[5-(1-溴乙基)-1,2,4-***-1-基]吡啶 (2.82 g, 74%)。LCMS (方法2): Rt 1.31 min, m/z (ES+) = 253 [M(79Br)+H]+和255 [M(81Br)+H]+。
制备2
Figure 726630DEST_PATH_IMAGE020
2-[5-(1-溴乙基)-1,2,4-***-1-基]嘧啶
加入N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛(3.3 mL)至2-溴丙酰胺(2.5 g)于CH2Cl2 (30mL)中的溶液中并在回流下搅拌1.5 h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷/AcOH (15 mL/15 mL)，加入2-肼基嘧啶(2.2 g)并在50℃搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩并在水和EtOAc之间分配残余物。分离各层，用NaHCO3 (饱和水溶液)洗涤有机相，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 2-[5-(1-溴乙基)-1,2,4-***-1-基]嘧啶(2.0g, 48%)。LCMS (方法4): Rt 0.55 min, m/z (ES+) =254 [M(79Br)+H]+和256 [M(81Br)+H]+。
制备3
Figure 677269DEST_PATH_IMAGE021
N-(环丙基甲基)-1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙胺
将环丙烷甲基胺(8.29 mL)加入至2-[5-(1-溴乙基)-1,2,4-***-1-基]吡啶(12.2 g)和K2CO3 (20.1 g)于DMF (100 mL)中的悬浮液中并在80℃搅拌混合物2 h。冷却混合物至室温并通过Celite®过滤(用EtOAc洗涤)。在减压下浓缩滤液并在水和EtOAc之间分配残余物。分离各层并用EtOAc萃取水层两次。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 N-(环丙基甲基)-1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙胺(11.4 g, 97%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm −0.09-0.11 (2H, m),0.36-0.47 (2H, m), 0.83-1.03 (1H, m), 1.59 (3H, d, J 6.6 Hz), 2.29 (1H, dd, J11.9, 7.5 Hz), 2.50 (1H, dd, J 11.7, 6.6 Hz), 4.96 (1H, q, J 6.8 Hz), 7.31-7.38 (1H, m), 7.90-7.93 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.52 (1H, dt, J 4.7, 1.3 Hz)。
表1中列出的制备4-19的化合物可以基本上如制备3中所述制备。
Figure 559774DEST_PATH_IMAGE022
Figure 912258DEST_PATH_IMAGE023
Figure 651544DEST_PATH_IMAGE024
Figure 89478DEST_PATH_IMAGE025
制备20
Figure 510095DEST_PATH_IMAGE026
1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙胺
将氨(7 M于MeOH中, 15 mL)加入至2-[5-(1-溴乙基)-1,2,4-***-1-基]嘧啶(1.14 g)中并在室温搅拌24 h。在减压下浓缩，提供1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙胺(1.27 g, 61%纯度, 90%)。LCMS (方法5): Rt 0.35 min, m/z (ES+) = 191 [M+H]+。
制备21
Figure 982665DEST_PATH_IMAGE027
甲磺酸(2,2-二氟环丙基)甲酯
在0℃将甲磺酰氯(600 μL)加入至三乙胺(1.4 mL)和(2,2-二氟环丙基)甲醇(677 mg)于CH2Cl2 (10 mL)中的混合物中并搅拌2 h。温热至室温并搅拌过夜。在水和CH2Cl2之间分配，分离各层，用CH2Cl2萃取水相两次，经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩，提供甲磺酸(2,2-二氟环丙基)甲酯(1.17 g, 86%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.27–1.35 (1 H, m), 1.63 (1 H, tdd, J 11.4, 8.2, 4.9 Hz), 1.97–2.14 (1 H, m), 3.04 (3 H, s), 4.18–4.38 (2 H, m)。
制备22
Figure 96115DEST_PATH_IMAGE028
N-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙胺
在密封管中在0℃将氨(饱和的，在MeOH中, 1.8 mL)加入至2-[5-(1-溴乙基)-1,2,4-***-1-基]吡啶(1.80 g)中并搅拌1 h。使之温热至室温并搅拌过夜。在减压下浓缩并在戊烷中研磨残余物，提供 1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙胺(1.10 g, 82%)。LCMS (方法8): Rt 2.51 min, m/z (ES+) = 190 [M+H]+。
将甲磺酸(2,2-二氟环丙基)甲酯(500 mg)加入至1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙胺(660 mg)和K2CO3 (1.11 g)于DMF (5.0 mL)中的混合物中并在室温下搅拌过夜。用水稀释并用EtOAc萃取三次。用NaCl (饱和水溶液)洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥 ，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 N-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙胺(250 mg, 32%)。LCMS (方法7): Rt 1.66 min, m/z (ES+) = 280 [M+H]+。
制备23
Figure 585127DEST_PATH_IMAGE029
2-溴-N-嘧啶-2-基-丙酰胺
将2-氨基嘧啶(1.72 g)和三乙胺(1.85 mL)加入至2-溴丙酰氯(900 μL)于甲苯(30 mL)中的溶液中并在回流下搅拌2 h。冷却至室温并在NaHCO3 (饱和水溶液)和EtOAc之间分配，分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 2-溴-N-嘧啶-2-基-丙酰胺(750 mg, 40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.64 (3H, d, J 6.7 Hz), 5.03 (1 H, q, J 6.7 Hz), 7.20 (1 H, t, J 4.8 Hz), 8.67 (2 H,d, J 4.9 Hz), 10.42 (1 H, s)。
制备24
Figure 809435DEST_PATH_IMAGE030
2-[5-(1-溴乙基)四唑-1-基]嘧啶
将五氯化磷(360 mg)加入至2-溴-N-嘧啶-2-基-丙酰胺 (304 mg)于CH2Cl2 (6.5mL)中的溶液中并在室温搅拌5 h。冷却至0℃，加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(280 μL)，温热至室温并搅拌过夜。在NaHCO3 (饱和水溶液)和CH2Cl2之间分配，分离各层并用水洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 2-[5-(1-溴乙基)四唑-1-基]嘧啶(333 mg, 38%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.20 (3 H, d,J 6.9 Hz), 6.16–6.22 (1 H, m), 7.57 (1 H, t, J 4.9 Hz), 9.00 (2 H, dd, J 4.9,1.1 Hz)。
制备25
Figure 870932DEST_PATH_IMAGE031
N-(环丙基甲基)-1-(1-嘧啶-2-基四唑-5-基)乙胺
将K2CO3 (213 mg)和环丙基甲胺(90 μL)加入至2-[5-(1-溴乙基)四唑-1-基]嘧啶(120 mg)于乙腈 (2.0 mL)中的溶液中并在回流下搅拌3.5 h并在室温搅拌5天。在减压下浓缩，在水和EtOAc之间分配残余物，分离各层并用EtOAc萃取水相。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 N-(环丙基甲基)-1-(1-嘧啶-2-基四唑-5-基)乙胺(34 mg, 29%)。LCMS (方法5): Rt 0.56 min, m/z (ES+) = 246[M+H]+。
实施例1
Figure 155283DEST_PATH_IMAGE032
N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(12.1 g)加入至N-(环丙基甲基)-1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙胺(10.4 g)和DIPEA (24.6 mL)于EtOAc (415 mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物10 min。加入T3P® (≥50 wt. % 于EtOAc中, 45.7 mL)并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配混合物，分离各层并用水、NaHCO3 (饱和水溶液)和NH4Cl (饱和水溶液)相继洗涤有机相。经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(17.2 g, 83%)。LCMS (方法2): Rt 1.86 min, m/z (ES+) = 484 [M+H]+。
表2中所述的实施例2-32和50-60的化合物可以基本上如实施例1中所述制备。
Figure 567809DEST_PATH_IMAGE033
Figure 658125DEST_PATH_IMAGE034
Figure 839708DEST_PATH_IMAGE035
Figure 29381DEST_PATH_IMAGE036
Figure 929204DEST_PATH_IMAGE037
Figure 557631DEST_PATH_IMAGE038
Figure 859299DEST_PATH_IMAGE039
Figure 219874DEST_PATH_IMAGE040
Figure 606993DEST_PATH_IMAGE041
Figure 976794DEST_PATH_IMAGE042
实施例33
Figure 929707DEST_PATH_IMAGE043
N-(环丙基甲基)-N-[1-(1-嘧啶-2-基四唑-5-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(43 mg)和T3P® (≥50 wt. %于EtOAc中,130 μL)加入至N-(环丙基甲基)-1-(1-嘧啶-2-基四唑-5-基)乙胺(30 mg)和DIPEA (73 μL)于EtOAc(1.5 mL)中的溶液中并在室温搅拌2.5 h。在水和EtOAc之间分配，分离各层并用水、NaHCO3(饱和水溶液)和NH4Cl (饱和水溶液)相继洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 N-(环丙基甲基)-N-[1-(1-嘧啶-2-基四唑-5-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(32 mg, 54%)。LCMS (方法2): Rt 1.76 min, m/z (ES+)= 486 [M+H]+。
制备26
Figure 726761DEST_PATH_IMAGE044
2-(丙-2-炔基氨基)丙酰胺
将K2CO3 (55 g)和炔丙基胺(17 mL)加入在乙腈 (320 mL)中的2-溴丙酰胺 (20.2g)中并在80℃搅拌3.5 h并在室温过夜。在减压下浓缩，在水和EtOAc之间分配残余物，分离各层并用EtOAc萃取水相两次。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩，提供2-(丙-2-炔基氨基)丙酰胺(15.7 g, 93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (3 H,d, J 7.0 Hz), 1.58 (1 H, br s), 2.23 (1 H, t, J 2.4 Hz), 3.34 (1 H, dd, J17.1, 2.4 Hz), 3.41 (1 H, q, J 7.0 Hz), 3.49 (1 H, dd, J 17.1, 2.5 Hz), 5.39(1 H, br s), 6.93 (1 H, br s)。
制备27
Figure 335597DEST_PATH_IMAGE045
2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺
将K2CO3 (1.45 g)和环丙基甲胺(560 μL)加入在乙腈(8 mL)中的2-溴丙酰胺(490mg)中并在80℃搅拌1 h。冷却至室温，经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在水和EtOAc之间分配残余物，分离各层并用EtOAc萃取水相两次。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩，提供 2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺(351 mg, 77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.06–0.23 (2 H, m), 0.44–0.58 (2 H, m), 0.83–1.02 (1 H, m), 1.36 (3 H, d,J 6.9 Hz), 1.73 (1 H, br s), 2.42 (1 H, dd, J 12.4, 6.9 Hz), 2.55 (1 H, dd, J12.1, 6.6 Hz), 3.24 (1 H, q, J 6.9 Hz), 5.39 (1 H, br s), 7.18 (1 H, br s)。
制备28
Figure 509089DEST_PATH_IMAGE046
2-(三甲基甲硅烷基甲基氨基)丙酰胺
将K2CO3 (628 mg)和(氨基甲基)三甲基甲硅烷(341 mg)加入在乙腈 (5 mL)中的2-溴丙酰胺(456 mg)中并在回流下搅拌过夜。冷却至室温，过滤，用乙腈洗涤并在减压下干燥所得固体，提供 2-(三甲基甲硅烷基甲基氨基)丙酰胺(512 mg, 98%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.05 (9 H, s), 1.31 (3 H, d, J 6.9 Hz), 3.09 (1 H, q, J 6.9Hz), 5.63 (1H, br s), 7.04 (1 H, br s)。
制备29
Figure 519771DEST_PATH_IMAGE047
2-(甲基氨基)丙酰胺
将K2CO3 (4.15 g)和甲基胺(2 M于THF中, 10 mL)加入在乙腈 (30 mL)中的2-溴丙酰胺(1.53 g)中并在80℃搅拌过夜。冷却至室温，过滤，用MeOH洗涤并在减压下干燥所得固体，提供 2-(甲基氨基)丙酰胺(792 mg, 77%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.08(3 H, d, J 6.9 Hz) 1.83 (1 H, br s) 2.18 (3 H, s) 2.77 - 2.90 (1 H, m) 6.92(1 H, br s) 7.23 (1 H, br s)。
制备30
Figure 54438DEST_PATH_IMAGE048
N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-N-丙-2-炔基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将DIPEA (73.7 g)加入至2-(丙-2-炔基氨基)丙酰胺(24.0 g)和3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(58.9 g)于EtOAc (528 mL)中的溶液中。冷却至0℃并逐滴加入T3P® (≥50 wt.%于EtOAc中, 170 mL)。温热至室温并搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用NaHCO3 (饱和水溶液)和NaOH (水溶液， 1 M)洗涤有机相。经Na2SO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过用戊烷研磨纯化残余物，提供 N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-N-丙-2-炔基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(50 g, 72%)。LCMS (方法7): Rt 2.17 min, m/z (ES+)= 367 [M+H]+。
表3中所述的制备31-40的化合物可以基本上如制备30中所述制备。
Figure 150570DEST_PATH_IMAGE049
Figure 862174DEST_PATH_IMAGE050
制备41
Figure 727362DEST_PATH_IMAGE051
N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将DIPEA (587 mg)加入至2-氨基丙酰胺(661 mg)和3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(387 mg)于DMF (7 mL)中的溶液中。加入T3P® (≥50 wt. %于EtOAc中, 1.79 mL)并在室温搅拌过夜。在减压下浓缩，在水和EtOAc之间分配，分离各层，用NaHCO3 (饱和水溶液)和NaCl (饱和水溶液)洗涤有机相。经Na2SO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩，提供 N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(387 mg, 79%)。LCMS (方法4): Rt1.27 min, m/z (ES-) = 327 [M-H]-。
制备42
Figure 928536DEST_PATH_IMAGE052
N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将DIPEA (0.5 mL)加入至L-丙氨酰胺(263 mg)和3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(250mg)于DMF (4 mL)中的溶液中。加入T3P® (≥50 wt. %于EtOAc中, 1.0 mL)并在室温搅拌过夜。在减压下浓缩，在水和EtOAc之间分配，分离各层，用NaHCO3 (饱和水溶液)和NaCl(饱和水溶液)洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩，提供 N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(299 mg, 94%)。LCMS (方法4): Rt1.26 min, m/z (ES+) = 329 [M+H]+。
制备43
Figure 511964DEST_PATH_IMAGE053
3-氨基-2-甲基-丙酸甲酯
将亚硫酰氯(1.41 mL)加入至3-氨基-2-甲基-丙酸(87%纯度, 1.15 g)于MeOH(10 mL)中的溶液中并在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，提供3-氨基-2-甲基-丙酸甲酯(1.13 g,100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (3 H, d, J 7.3 Hz), 2.95–3.36 (3 H,m), 3.80 (3 H, s), 8.46 (2 H, br s)。
制备44
Figure 761680DEST_PATH_IMAGE054
3-[[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-(环丙基甲基)氨基]-2-甲基-丙酸甲酯
将3-氨基-2-甲基-丙酸甲酯(1.13 g)加入至环丙烷甲醛(867 μL)和Na2SO4 (13.8g)于AcOH (10 mL)中的混合物中并在室温搅拌20 min。加入NaBH(OAc)3 (6.16 g)并搅拌4h。在NaHCO3 (饱和水溶液)和EtOAc之间分配，用NaOH (水溶液， 2 M)调节水相的pH至>10，分离各层，用NaCl (饱和水溶液)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，提供3-(环丙基甲基氨基)-2-甲基-丙酸甲酯。将残余物和3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(3.73 g)溶解于EtOAc (30 mL)中，加入T3P® (≥50 wt. %于EtOAc中,11.7 mL)和DIPEA (7.56 mL)并在90℃搅拌3 h。在NaHCO3 (饱和水溶液)和EtOAc之间分配，分离各层并用EtOAc萃取水相三次。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供3-[[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-(环丙基甲基)氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(100 mg, 2%)。LCMS (方法1): Rt 2.75 min, m/z (ES+) = 412 [M+H]+。
制备45
Figure 746954DEST_PATH_IMAGE055
N-(3-氨基-2-甲基-3-氧代-丙基)-N-(环丙基甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃将Mg3N2 (123 mg)加入至3-[[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-(环丙基甲基)氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(100 mg)于MeOH (2.3 mL)中的溶液中并在密封管中搅拌1 h。加热至80℃并搅拌4天。在水和CHCl3之间分配，分离各层，用HCl (水溶液， 2 M)洗涤有机相，用CHCl3萃取水相3次，经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩，提供 N-(3-氨基-2-甲基-3-氧代-丙基)-N-(环丙基甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(55 mg, 57%)。LCMS (方法1): Rt 2.42 min, m/z (ES+) = 397 [M+H]+。
制备46
Figure 56712DEST_PATH_IMAGE056
4-甲基苯磺酸[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯
在0℃将对甲苯磺酰氯(154 g)和DIPEA (113 mL)加入至(R)-(+)-乳酰胺(48.1g)于CH2Cl2 (1.3 L)中的溶液中，温热至室温并搅拌3天。在减压下浓缩，在NaHCO3 (饱和水溶液)和EtOAc之间分配，分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并将残余物溶解于CH2Cl2。加入戊烷，过滤沉淀并再次在NaHCO3 (饱和水溶液)和EtOAc之间分配，分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩，提供 4-甲基苯磺酸[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯(69.7 g, 48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 (3 H, d, J6.9 Hz), 2.43 (3 H, s), 4.70 (1 H, q, J 6.9 Hz), 7.29 (1 H, br s), 7.43–7.54(2 H, m), 7.80–7.85 (2 H, m)。
制备47
Figure 189753DEST_PATH_IMAGE057
(2S)-2-(丙-2-炔基氨基)丙酰胺
在乙腈 (10 mL)中混合炔丙基胺(240 μL)、4-甲基苯磺酸[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯(493 mg)和K2CO3 (790 mg)并在30℃搅拌3天。经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 (2S)-2-(丙-2-炔基氨基)丙酰胺(49mg, 21%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (3 H, d, J 7.3 Hz,), 1.75 (1 H, brs), 2.24 (1 H, t, J 2.6 Hz), 3.36 (1 H, dd, J 17.2, 2.6 Hz), 3.42 (1 H, q, J6.9 Hz) 3.49 (1 H, dd, J 17.2, 2.6 Hz), 5.48 (1 H, br s), 6.95 (1 H, br s)。
制备48
Figure 243160DEST_PATH_IMAGE058
(2S)-2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺
在乙腈 (700 mL)中混合环丙基甲胺(44 mL)、4-甲基苯磺酸[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯(69.3 g)和K2CO3 (107 g)并在30℃搅拌6 h。冷却至室温，经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在减压下浓缩滤液并通过色谱法纯化残余物，提供 (2S)-2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺(29.7 g, 81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.09–0.18 (2 H, m),0.44–0.57 (2 H, m), 0.87–0.98 (1 H, m), 1.35 (3 H, d, J 6.9 Hz), 1.60 (1 H,br s), 2.40 (1 H, dd, J 12.1, 7.3 Hz), 2.54 (1 H, dd, J 12.1, 6.6 Hz), 3.21(1 H, q, J 6.9 Hz), 5.31 (1 H, br s), 7.14 (1 H, br s)。
制备49
Figure 82940DEST_PATH_IMAGE059
(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺
在乙腈 (1 mL)中混合甲基胺(2 M于THF中, 1.0 mL)、4-甲基苯磺酸[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯(243 mg)和K2CO3 (419 mg)并在室温搅拌3天。经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在减压下浓缩滤液，提供 (2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺(50%w, 46 mg, 22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.09 (3 H, d, J 6.94 Hz), 1.84 (1 H, br s),2.19 (3 H, s), 2.86 (1 H, q, J 6.81 Hz), 6.94 (1 H, br s), 7.25 (1 H, br s)。
制备50
Figure 563600DEST_PATH_IMAGE060
N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-丙-2-炔基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将T3P® (≥50 wt. %于EtOAc中, 350 μL)和3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(120 mg)加入至DIPEA (200 μL)和(2S)-2-(丙-2-炔基氨基)丙酰胺(49 mg)于EtOAc (1.0 mL)中的溶液中并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用水、NH4Cl (饱和水溶液)和NaOH (水溶液， 1 M)洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-丙-2-炔基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(58 mg, 38%)。LCMS: (方法4) Rt 1.48 min, m/z (ES-) 365 [M-H]-。
制备51
Figure 918358DEST_PATH_IMAGE061
N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-(环丙基甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将T3P® (≥50 wt. %于EtOAc中, 185 mL)和3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(64.3 g)加入至DIPEA (109 mL)和(2S)-2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺(29.5 g)于EtOAc (590 mL)中的溶液中并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用水、NH4Cl (饱和水溶液)和NaOH (水溶液，1 M)洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过从CH2Cl2和戊烷沉淀纯化残余物，提供 N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-(环丙基甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(49.1 g, 62%)。LCMS: (方法4) Rt 1.61 min, m/z (ES+) 383 [M+H]+。
表4中所述的制备52的化合物可以基本上如制备51中所述制备。
Figure 775455DEST_PATH_IMAGE062
制备53
Figure 469742DEST_PATH_IMAGE063
N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(900 mg)和T3P® (≥50 wt. %于EtOAc中, 4.2 mL)加入至L-丙氨酰胺 (1.25 g)和DIPEA (1.9 mL)于DMF (15 mL)中的混合物中。在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用NaHCO3 (饱和水溶液)和NaCl (饱和水溶液)洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩，提供 N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(1.05 g, 92%)。LCMS: (方法4) Rt 1.27 min, m/z(ES+) 329 [M+H]+。
表5中所述的制备54的化合物可以基本上如制备53中所述制备。
Figure 121303DEST_PATH_IMAGE064
实施例34
Figure 166620DEST_PATH_IMAGE065
3-氰基-N-(环丙基甲基)-N-[1-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]苯甲酰胺
将N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(88 μL)加入至N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3-氰基-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺(108 mg)于CH2Cl2 (3.0 mL)中的溶液中并在回流下搅拌1 h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷/AcOH (1 mL/1 mL)，加入2-肼基吡啶(87 mg)并在90℃搅拌2 h。冷却至室温，在减压下浓缩，在水和EtOAc之间分配残余物。分离各层，用NaHCO3 (饱和水溶液)洗涤有机相。用EtOAc萃取合并的水相两次，用NaCl (饱和水溶液)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 3-氰基-N-(环丙基甲基)-N-[1-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]苯甲酰胺(104 mg, 68%)。LCMS (方法3): Rt 2.66 min, m/z (ES+) = 387[M+H]+。
表6中所述的实施例61的化合物可以基本上如实施例34中所述制备。
Figure 125611DEST_PATH_IMAGE066
实施例35
Figure 674404DEST_PATH_IMAGE067
N-丙-2-炔基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛(2.8 mL)加入至N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-N-丙-2-炔基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(5.00 g)于CH2Cl2 (70 mL)中的溶液中并在回流下搅拌2 h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷/AcOH (80 mL/8mL)，加入2-肼基嘧啶(2.48 g)并在50℃搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩，在NaHCO3(饱和水溶液)和EtOAc之间分配残余物。分离各层，用EtOAc萃取水相三次，经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 N-丙-2-炔基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(2.97 g, 46%)。LCMS(方法2): Rt 1.52 min, m/z (ES+) = 469 [M+H]+。手性HPLC: 柱Chiralpak AD-H (250×4.6 mm), 庚烷/iPrOH/二乙胺95:5:0.1, 流速1 mL/min, 室温, λ 240 nm, Rt 13.8和16.6 min。
表7中所述的实施例36的化合物可以基本上如实施例35中所述制备。
Figure 762445DEST_PATH_IMAGE068
实施例37
Figure 29479DEST_PATH_IMAGE069
3-氯-N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛(60 μL)加入至N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3-氯-N-(环丙基甲基)-5-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺(106 mg)于CH2Cl2 (5 mL)中的溶液中并在回流下搅拌1 h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷/AcOH (1.5mL/1.5 mL)中，加入2-肼基嘧啶(48 mg)并在90℃搅拌1 h。冷却至室温，在减压下浓缩，在NaHCO3 (饱和水溶液)和CH2Cl2之间分配残余物。分离各层，用CH2Cl2萃取水相三次，经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 3-氯-N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(101 mg, 59%)。LCMS (方法2): Rt 1.64 min, m/z (ES+) = 467 [M+H]+。
表8中所述的实施例38-45 和62-69的化合物可以基本上如实施例37中所述制备。
Figure 228379DEST_PATH_IMAGE070
Figure 693995DEST_PATH_IMAGE071
Figure 952938DEST_PATH_IMAGE072
实施例46
Figure 707268DEST_PATH_IMAGE073
N-丙-2-炔基-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛(32 μL)加入至N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-丙-2-炔基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(58 mg)于CH2Cl2 (0.7 mL)中的溶液中并在回流下搅拌1 h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷/AcOH (0.7mL/0.7 mL)，加入2-肼基嘧啶(23 mg)并在50℃搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩，在NaHCO3 (饱和水溶液)和EtOAc之间分配残余物。分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 N-丙-2-炔基-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(38 mg, 58%)。LCMS: (方法4) Rt 1.59min, m/z (ES) 469 [M+H]+。手性HPLC: 柱Chiralpak AD-H (250×4.6 mm), 庚烷/iPrOH/二乙胺95:5:0.1, 流速1 mL/min, 室温, λ 240 nm, Rt 14.1 min, ee >99%。
实施例47
Figure 444279DEST_PATH_IMAGE074
3-氰基-N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]硫代苯甲酰胺
(i) 3-氰基-N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]苯甲酰胺
将3-氰基苯甲酸(81 mg)加入至N-(环丙基甲基)-1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙胺(60 mg)和DIPEA (287 μL)于EtOAc (6 mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物10min。加入T3P® (≥50 wt. %于EtOAc中, 534 μL)并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配混合物，分离各层并用水、NaHCO3 (饱和水溶液)和NH4Cl (饱和水溶液)相继洗涤有机相。经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 3-氰基-N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]苯甲酰胺(160 mg, 85%)。LCMS (方法1): Rt 2.32 min, m/z (ES+) = 373 [M+H]+。
(ii) 3-氰基-N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]硫代苯甲酰胺
将劳森试剂(191 mg)加入至3-氰基-N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]苯甲酰胺(160 mg)于甲苯(10 mL)中的溶液中并在回流下搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物并用戊烷研磨，提供 3-氰基-N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]硫代苯甲酰胺(145 mg, 87%)。LCMS(方法1): Rt 2.58 min, m/z (ES+) = 389 [M+H]+。
实施例70
Figure 29982DEST_PATH_IMAGE075
N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)硫代苯甲酰胺
将劳森试剂(92 mg)加入至N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(100 mg)于甲苯(5 mL)中的溶液中并在回流下搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物并用戊烷研磨，提供 N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(61 mg, 59%)。LCMS (方法4): Rt 2.19 min, m/z (ES+) = 501 [M+H]+。
实施例71
Figure 459826DEST_PATH_IMAGE076
3-硫代甲酰氨基-N-甲基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]苯甲酰胺
将三乙胺(0.1 mL)和硫化铵(水溶液， 40-48wt. %, 126 mg)加入至3-氰基-N-甲基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]苯甲酰胺(224 mg)于吡啶(2 mL)中的溶液中并在50℃搅拌1 h。冷却至室温，在水和CH2Cl2之间分配混合物，分离各层并经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 3-硫代甲酰氨基-N-甲基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]苯甲酰胺(62 mg, 24%)。LCMS (方法4): Rt0.41 min, m/z (ES+) = 368 [M+H]+。
表9中所述的实施例72的化合物可以基本上如实施例71中所述制备。
Figure 435872DEST_PATH_IMAGE077
制备55
Figure 38892DEST_PATH_IMAGE078
2-[[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]丙酸
将DL-丙氨酸(918 mg)加入至NaOH (1.74 g)于水 (6.0 mL)和乙腈 (2.0 mL)中的溶液中。将混合物冷却至0℃，加入3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(2.0 mL)并在0℃搅拌30min。温热至室温并搅拌2 h。在减压下浓缩，加入HCl (水溶液， 12 M, 1.0 mL)并过滤所得固体。在真空下干燥固体，提供 2-[[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]丙酸(3.00 g,54%)。LCMS (方法4): Rt 1.52 min, m/z (ES+) = 330 [M+H]+。
实施例73
Figure 682363DEST_PATH_IMAGE079
N-[1-[5-(二乙氧基甲基)-2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将N,N-二异丙基胺(3.84 mL)加入至2,2-二乙氧基乙脒盐酸盐(1.33 g)、2-[[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]丙酸(3.00 g)和HATU (3.05 g)于DMF (10 mL)中的混合物中。在室温搅拌3 h。加入2-肼基嘧啶(1.20 g)，随后加入AcOH (4.18 mL)并在80℃搅拌1h。冷却至室温并用EtOAc (50 mL)稀释。相继用NaHCO3 (饱和水溶液)和水洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤并在减压下浓缩，提供 N-[1-[5-(二乙氧基甲基)-2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(900 mg, 23%)。LCMS (方法4): Rt1.96 min, m/z (ES-) = 531 [M-H]-。
表10中所述的实施例74的化合物可以基本上如实施例73中所述制备。
Figure 17529DEST_PATH_IMAGE080
实施例48
Figure 307303DEST_PATH_IMAGE081
N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
(i) 2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺
将K2CO3 (1.45 g)和环丙基甲胺(560 μL)加入在乙腈(8 mL)中的2-溴丙酰胺(490mg)中并在80℃搅拌1 h。冷却至室温，经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在水和EtOAc之间分配残余物，分离各层并用EtOAc萃取水相两次。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩，提供 2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺(351 mg, 77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.06–0.23 (2 H, m), 0.44–0.58 (2 H, m), 0.83–1.02 (1 H, m), 1.36 (3 H, d,J 6.9 Hz), 1.73 (1 H, br s), 2.42 (1 H, dd, J 12.4, 6.9 Hz), 2.55 (1 H, dd, J12.1, 6.6 Hz), 3.24 (1 H, q, J 6.9 Hz), 5.39 (1 H, br s), 7.18 (1 H, br s)。
(ii) N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-N-(环丙基甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将T3P® (≥50 wt. %于EtOAc中, 6.2 mL)和DIPEA (4 mL)加入至2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺(990 mg)和3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(2.02 g)于EtOAc (20 mL)中的混合物中并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用EtOAc萃取水相两次。用NaCl(饱和水溶液)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。在NaOH (水溶液， 1 M)和CH2Cl2之间分配残余物，分离各层，用CH2Cl2萃取水相三次，经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩，提供 N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-N-(环丙基甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(2.37 g, 78%)。LCMS: (方法2) Rt 1.52 min, m/z(ES-)=381 [M-H]-。
(iii) N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛(220 μL)加入至N-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-N-(环丙基甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(408 mg)于CH2Cl2 (5 mL)中的溶液中并在回流下搅拌1.5 h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷/AcOH (6mL/0.6 mL)，加入2-肼基嘧啶(183 mg)并在50℃搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩，在NaHCO3 (饱和水溶液)和EtOAc之间分配残余物。分离各层，经MgSO4干燥有机相，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(173 mg, 33%)。LCMS (方法5): Rt 2.16 min, m/z(ES+) = 485 [M+H]+。手性HPLC: 柱Chiralpak AD-H (250×4.6 mm), 庚烷/iPrOH/二乙胺95:5:0.1, 流速1.3 mL/min, T = 30℃, λ 240 nm, Rt 13.5 和16.9 min。
实施例49
Figure 386117DEST_PATH_IMAGE082
N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
(i) 4-甲基苯磺酸[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯
在0℃将对甲苯磺酰氯(154 g)和DIPEA (113 mL)加入在CH2Cl2 (1.3 L)中的(R)-(+)-乳酰胺(48.1 g)中，温热至室温并搅拌3天。在减压下浓缩，在NaHCO3 (饱和水溶液)和EtOAc之间分配，分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并将残余物溶解于CH2Cl2中。加入戊烷，过滤沉淀并再次在NaHCO3 (饱和水溶液)和EtOAc之间分配，分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩，提供4-甲基苯磺酸[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯(69.7 g, 48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 (3 H, d, J 6.9Hz), 2.43 (3 H, s), 4.70 (1 H, q, J 6.9 Hz), 7.29 (1 H, br s), 7.43–7.54 (2H, m), 7.80–7.85 (2 H, m)。
(ii) (2S)-2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺
在乙腈(700 mL)中混合环丙基甲胺(44 mL)、4-甲基苯磺酸[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯(69.3 g)和K2CO3 (107 g)并在30℃搅拌6 h。冷却至室温，经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在减压下浓缩滤液并通过色谱法纯化残余物，提供(2S)-2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺(29.7 g, 81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.09–0.18 (2 H, m),0.44–0.57 (2 H, m), 0.87–0.98 (1 H, m), 1.35 (3 H, d, J 6.9 Hz), 1.60 (1 H,br s), 2.40 (1 H, dd, J 12.1, 7.3 Hz), 2.54 (1 H, dd, J 12.1, 6.6 Hz), 3.21(1 H, q, J 6.9 Hz), 5.31 (1 H, br s), 7.14 (1 H, br s)。
(iii) N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-(环丙基甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将T3P® (≥50 wt. %于EtOAc中, 185 mL)和3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(64.3 mg)加入至DIPEA (109 mL)和(2S)-2-(环丙基甲基氨基)丙酰胺(29.5 g)于EtOAc (590 mL)中的溶液中并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用水、NH4Cl (饱和水溶液)和NaOH (水溶液，1 M)洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过从CH2Cl2和戊烷沉淀纯化残余物，提供 N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-(环丙基甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(49.1 g, 62%)。LCMS: (方法4) Rt 1.61 min, m/z (ES+)=383 [M+H]+。
(iv) N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛(25.5 mL)加入至N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-(环丙基甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(48.7 g)于CH2Cl2 (490 mL)中的溶液中并在回流下搅拌1 h 15 min。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷/AcOH (275 mL/275 mL)，加入2-肼基嘧啶(16.9 g)并在50℃搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩，并在水和EtOAc之间分配残余物。经Celite®过滤，分离各层，用NaHCO3 (饱和水溶液)洗涤有机相，经MgSO4干燥有机相，在减压下浓缩并通过色谱法以及从***和石油醚沉淀纯化残余物，提供 N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(29.7 g, 48%)。LCMS: (方法4) Rt 1.79 min, m/z(ES)=485 [M+H]+。手性HPLC: 柱Chiralpak AD-H (250×4.6 mm), 庚烷/iPrOH/二乙胺95:5:0.1, 流速1.3 mL/min, T = 30℃, λ 240 nm, Rt 13.5 min, (R-对映体的Rt16.9min) ee >99%。
实施例75
Figure 884095DEST_PATH_IMAGE083
N-甲基-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
(i) 4-甲基苯磺酸[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯
将对甲苯磺酰氯(891 mg)和DIPEA (2.1 mL)加入在CH2Cl2 (10 mL)中的(R)-(+)-乳酰胺(891 mg)中并在室温搅拌2天。在减压下浓缩，在NaHCO3 (饱和水溶液)和EtOAc之间分配，分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化，提供4-甲基苯磺酸[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯(1.32 g, 54%)。LCMS: (方法4) Rt 0.71min, m/z (ES+)=244 [M+H]+。
(ii) (2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺
在乙腈 (1 mL)中混合甲胺(2 M于THF中, 1 mL)、4-甲基苯磺酸[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯(243 mg)和K2CO3 (419 mg)并在室温搅拌过夜。经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在减压下浓缩滤液，提供(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺(50% w., 46 mg, 22%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.09 (3 H, d, J 6.94 Hz), 1.84 (1 H, br s), 2.19(3 H, s), 2.86 (1 H, q, J 6.81 Hz), 6.94 (1 H, br s), 7.25 (1 H, br s)。
(iii) N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将T3P® (≥50 wt. %于EtOAc中, 320 μL)和3,5-双(三氟甲基)苯甲酸(70 mg)加入至DIPEA (140 μL)和(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺(50% w., 46 mg)于DMF (1.3 mL)中的溶液中并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用EtOAc萃取水相一次，用NaCl (饱和水溶液)洗涤合并的有机萃取物。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(90% w.纯度, 82 mg, 80%)。LCMS: (方法4) Rt 1.28 min, m/z (ES-)=341 [M-H]-。
(iv) N-甲基-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛(38 μL)加入至N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-(甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(90% w.纯度, 72 mg)于CH2Cl2 (2 mL)中的溶液中并在回流下搅拌1.5 h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷/AcOH (0.5 mL/0.5 mL)，加入2-肼基嘧啶(25 mg)并在50℃搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩，并在水和EtOAc之间分配残余物。经Celite®过滤，分离各层，用NaCl (饱和水溶液)洗涤有机相，经MgSO4干燥有机相，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供 N-甲基-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(41 mg,49%)。LCMS: (方法4) Rt 1.50 min, m/z (ES+)=445 [M+H]+。手性HPLC: 柱DiacelChiralpak IC-3 (150×4.6 mm), 于H2O中的0.1% TFA/于MeCN中的0.1% TFA 48:52, 流速0.3 mL/min, T = 25℃, λ 235 nm, Rt 16.4 min (R-对映异构体的Rt 15.4 min), ee99.3%。
分析方法
在每种情况下使用Waters自动纯化(HPLC/MS)***或Agilent自动纯化(HPLC/MS)***(具有反相柱)使用下述方法之一进行样品分析。样品由m/z和保留时间或者通过NMR光谱法(使用Bruker Avance 400光谱仪)表征。
方法1:
柱: Xterra MS C18 5 µm × 4.6 mm × 50 mm
洗脱液: 水(A)和乙腈 (B)
流速: 0.6 mL/min
梯度:
时间[min] A [%] B [%]
0 90 10
2.0 5 95
4.0 5 95
方法2:
柱: Xterra MS C18 5 µm × 4.6 mm × 50 mm
洗脱液: 于水中的0.1%甲酸(A)和于乙腈中的0.1%甲酸(B)
流速: 2 mL/min
梯度:
时间[min] A [%] B [%]
0 70 30
0.5 70 30
2.5 5 95
2.8 5 95
2.9 70 30
3.0 70 30
方法3:
柱: Bischoff SC-03-150 Daisogel SP-120-ODS-AP 5.0 µm ×3.0 mm ×150mm
洗脱液: 于水中的0.1%甲酸(A)和于乙腈中的0.1%甲酸(B)
流速: 2 mL/min
梯度:
Figure 390162DEST_PATH_IMAGE084
方法4:
柱: Xterra MS C18, 5 µm × 4.6 mm × 50 mm
洗脱液: 于水中的0.1%甲酸(A)和于乙腈中的0.1%甲酸(B)
流速: 2 mL/min
梯度:
Figure 606380DEST_PATH_IMAGE085
方法5:
柱: XBridge C18 5 µm × 2.1 mm × 50 mm
洗脱液: 于水中的0.1%甲酸(A)和于乙腈中的0.1%甲酸(B)
流速: 0.6 mL/min
梯度:
Figure 488885DEST_PATH_IMAGE086
。
方法6:
柱: XBridge C18 2.5 µm × 2.1 mm × 50 mm
洗脱液: 于水中的0.5% 氨(A)和于乙腈中的0.5% 氨(B)
流速: 0.6 mL/min
梯度:
Figure 903686DEST_PATH_IMAGE087
方法7:
柱: BEH C18 1.7 µm × 2.1 mm × 50 mm
洗脱液: 于水中的5mM乙酸铵+ 0.1%甲酸(A)和于乙腈中的0.1%甲酸(B)
流速: 0.55 mL/min
梯度:
Figure 846234DEST_PATH_IMAGE088
方法8:
柱: XBridge C18 3.5 µm × 4.6 mm × 50 mm
洗脱液: 于水中的0.1% 氨(A)和于乙腈中的0.1% 氨(B)
流速: 1.00 mL/min
梯度:
时间[min] A [%] B [%]
0.01 95 5
5.00 10 90
5.80 5 95
7.20 5 95
7.21 95 5
10.00 95 5
实施例1至49的所有示例化合物均显示出以下一种或多种：在体外猫蚤测定(测定A)中在32ppm下大于80％的效力(EC80)；在体外澳大利亚绵羊丽蝇测定(测定A)中在3.2ppm下大于80％的效力(EC80)；或在体外犬蜱测定(测定A)中在10ppm下大于80％的效力(EC80)。实施例50至75的所有示例化合物显示出以下一种或多种：在体外猫蚤测定(测定B)中在10ppm下大于50％的效力(EC50)；在体外澳大利亚绵羊丽蝇测定(测定B)中在10ppm下大于50％的效力(EC50)；或在体外犬蜱测定(测定B)中在20ppm下大于50％的效力(EC50)。
体外抗猫栉头蚤(猫蚤)活性 –测定A
将混合的成年蚤群放置在适当格式化的96孔板中，允许蚤通过人工饲喂***接近并进食经处理的血液。将蚤用经处理的血液饲喂24h，之后记录化合物效果。基于从饲喂***回收的死蚤的数量确定杀虫活性。在该测试中，以下实施例显示在100 ppm下大于80％的(EC80)效力:
1至11、13至22、24至32和34至49。
在该测试中，实施例18的化合物显示10 ppm的EC80。
体外抗猫栉头蚤(猫蚤)活性–测定B
将测试化合物加入人工饲喂容器中所含的有机牛血液中。包括具有已知杀虫活性的化合物以用作阳性对照。将从实验室群体中新出现的未饲喂的成年蚤吸入每个小瓶中。使用人工饲喂装置维持测试笼以允许摄取化合物。在侵扰后48小时评估蚤的％死亡率。显示正常运动和/或跳跃能力的蚤被认为是有活力的并且显示没有运动的那些被评为死亡的。在该测试中，以下实施例在10ppm下显示出大于50％(EC50)的效力: 50至61、63 至73和75。
在该测试中，实施例59的化合物显示1.6 ppm的EC50。
体外抗铜绿蝇(澳大利亚绵羊丽蝇)活性 –测定A
将新产的丽蝇卵用于接种含有测试物质的适当格式化的微量板，以评估抗寄生虫活性。通过连续稀释测试每种化合物以确定其最小效力剂量。将测试化合物包埋在基于琼脂的营养培养基中，使卵充分发育成3龄期幼虫。孵育在28℃和60％相对湿度下持续4天。还记录了卵孵化和随后的幼虫发育，以鉴定可能的生长调节活性。在该测试中，以下实施例在32 ppm下显示大于80%(EC80)的效力: 1至4、6至33、35至46、48和49。
在该测试中，实施例41的化合物显示1 ppm的EC80。
体外抗铜绿蝇(澳大利亚绵羊丽蝇)活性 –测定B
将配制在牛血清中的化合物分配到闪烁中。将牙科棉卷添加到每个小瓶中以吸收化合物溶液。将铜绿蝇幼虫添加到每个处理小瓶中。将小瓶加盖并在适当的温度、湿度和光/暗循环的环境室中保持24小时。评估仅在24小时进行，因为24小时后死亡的幼虫可能会被剩余的活幼虫蚕食。检查小瓶的死亡率百分比。在该测试中，以下实施例在10 ppm下显示出大于50% (EC50)的效力: 50、51、53、56至70、72和75。
在该测试中，实施例59 的化合物显示出0.77 ppm的EC50。
体外抗血红扇头蜱(犬蜱)活性 –测定A
通过用连续稀释的化合物预涂微量板进行接触测试，以允许通过与蜱接触来评估抗寄生虫活性。然后将混合的成年蜱群分配到平板的每个孔中，并在28℃和80％相对湿度下孵育7天，在此期间监测测试化合物的效果。如果并当成年蜱死亡时，确认杀螨活性。在该测试中，以下实施例在100 ppm下显示大于80%(EC80)的效力 : 1至4、6、9至15、19、20、24、26至32、34至43和47至49。
在该测试中，实施例41的化合物显示32 ppm的EC80。
体外抗血红扇头蜱(犬蜱)活性 –测定B
使用测试化合物的溶液涂覆在每个小瓶的底部含有滤纸的玻璃小瓶的内壁。还涂覆第二滤纸并将其放置在小瓶的盖子中。使小瓶和盖子干燥过夜。每个处理过的小瓶都被蜱侵扰。通过将小瓶保持在受控环境中诱导蜱与残余物的接触，并且在施用后48小时与未处理的玻璃小瓶和溶剂处理的玻璃小瓶相比进行评估。在该测试中，以下实施例在20 ppm下显示出大于50%(EC50)的效力: 50、54、55、58至63、65、67至70和73至75。
在该测试中，实施例59的化合物显示出14 ppm的EC50。
体外抗饱血雌微小扇头蜱(牛蜱)活性
通过预先涂覆具有待评估抗寄生虫活性的化合物的连续稀释液的6孔微量板进行接触测试。将有机磷抗性Ultimo株的10个饱血雌蜱一式三份地分配到每个孔中。然后将板在28℃和80％相对湿度下孵育。基于死亡率、产卵和孵化的幼虫，在28天后进行评估。如下雌性的数量显示了测试化合物的活性的指征：
● 产卵前快速死亡，
● 存活一段时间而不产卵，
● 产卵，其中没有形成胚胎，
● 产卵，其中形成胚胎，没有幼虫从中孵化，和
● 产卵，其中形成胚胎，幼虫通常在26至27天内从其孵化
在该测试中，以下实施例在200 ppm下显示出大于80%(EC80)的效力 : 1至4、6至12、14至25、35至41、44至46和48。
在蒙古沙鼠(长爪沙鼠)上的体内抗血红扇头蜱若虫的活性(喷雾施用)
在第0天，通过浇泼施用，用给定剂量的测试化合物治疗沙鼠。在第+1(+2)天，用血红扇头蜱的若虫侵扰动物。将蜱留在动物身上直至完全饱食。在侵扰后七天，收集并计数脱落的完全充血的若虫。保持它们直至蜕皮，以还评价测试化合物的生长调节活性。使用艾波特公式，将杀灭(和生长调节)效力表达为与安慰剂治疗组相比的蜱数(和蜕皮蜱数)的减少。
Figure 284169DEST_PATH_IMAGE089
n = 活蜱的数量, T = 治疗组, Co = 对照/安慰剂组。
在该测试中，以下实施例在32 mg/kg下显示大于90%(EC90)的效力: 1、8至12、14、16、18至20、23、26、28、29、31、35、37、39至41、44、45、48和49。
在兔上的体内抗血红扇头蜱(犬蜱)的活性
在第0天，通过仅在其耳朵上喷雾施用，用给定剂量的测试化合物治疗兔。在第+1天，用成年血红扇头蜱(性别比1:1)在它们的耳朵上侵扰动物。通过计数从动物中回收的死亡的和活的蜱的数量，在侵扰后24小时、48小时和72小时进行效力评估。使用艾波特公式，将效力表示为与安慰剂治疗组的比较：
Figure 704786DEST_PATH_IMAGE090
n = 蜱的数量, T = 治疗组, Co = 对照/安慰剂组。
在该测试中，以下实施例在60 mg/m2下显示出大于90%(EC90)的效力: 28、32、35、40、41和48。
在小鼠(局部)中的体内抗虱(锯多板虱)的活性
在第0天，通过浇泼施用，用配制的测试化合物治疗天然感染了锯多板虱的小鼠。在第+4天和第+14天，通过计数双目镜下活虱的数量来评估效力。将两个时间点的效力表示为使用Henderson & Tilton公式在治疗前对同一只小鼠计数的虱数量的比较，同时还考虑在用空制剂(安慰剂组)治疗的小鼠上发现的虱数量：
Figure 239673DEST_PATH_IMAGE091
n = 虱的数量, T = 治疗组, Co = 对照/安慰剂组。
在该测试中，以下实施例在32 mg/kg下显示出大于90%(EC90)的效力: 1、7、10至12、15至21、24、25、27、28、30、35至41、48和49。
化合物抗在牛上用微小扇头蜱(牛蜱属)的实验性蜱侵扰的活性
进行研究以评价当在实验性侵扰的牛上以浇泼施用时化合物对牛蜱—微小扇头蜱(牛蜱属)的治疗和预防活性。年轻的成年牛(大约80-250千克，每组n = 5)被单独圈养在有屋顶的畜舍中，但暴露在环境条件下。
在30天的顺应期期间，将所有动物每周在颈部背侧区域侵扰三次，每次侵扰采用大约5000只微小扇头蜱(牛蜱属)幼虫。在顺应期结束时，用浇泼在每只小牛的背线上的实验制剂治疗动物(第0天)。对于实验制剂，将化合物溶解-举例而言-在苯甲醇、碳酸丙烯酯和异丙醇中。设定剂量以达到≤10 mg/kg体重的点剂量。治疗后，持续用微小扇头蜱(牛蜱属)幼虫侵扰动物，频率为每周两次侵扰，直至研究结束。从治疗后第1天开始，根据Holdsworth 等人(W.A.A.V.P. guidelines for evaluating the efficacy ofacaricides against ticks (Ixodidae) on ruminants, Vet Parasitol., 136(1):29-43(2005))每天从每只动物收集成年饱血雌蜱。该方案允许评估疗效(疗效开始)以及残余保护。动物的侵扰和蜱的每日收集一直持续到研究第77天。

Claims (17)

1.下式的化合物
Figure FDA0002726031310000011
其中:
X是O或S；
Q1和Q2独立地是CR5或N，条件是Q1和Q2中的至少一个是N；
Y是直接键或CH2；
R1是H；任选被选自以下的一个取代基取代的C1-C6烷基:CN和-Si(CH3)3；C1-C6卤代烷基；C2-C6炔基；C2-C6卤代炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基-，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；氧杂环丁烷-3-基-CH2-；或任选被卤素取代的苄基；
R2是苯基或吡啶，其中所述苯基或吡啶任选被一至三个取代基取代，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至
Figure FDA0002726031310000012
基团的碳毗邻的任一碳上，各自独立地选自:C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、CN、CONH2和C(S)NH2；
R3是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R4是吡啶或嘧啶，其中所述吡啶或嘧啶任选被选自以下的一个取代基取代:C1-C3烷氧基或卤素；
R5是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基C(O)-或(C1-C3烷氧基)2CH-；
或其盐。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中Y是直接键。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中X是O。
4.根据权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R3是甲基。
5.根据权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中Q1是N，Q2是CR5并且R5是H、甲基或(CH3CH2O)2CH-。
6.根据权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R4是2-吡啶，或任选被C1-C3烷氧基取代的2-嘧啶。
7.根据权利要求6的化合物或盐，其中R4是2-嘧啶。
8.根据权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、2,2-二氟环丙基-CH2-、2,2-二氯环丙基-CH2-、H、CH3、(CH3)3SiCH2-、CH3CH2-或CNCH2-。
9.根据权利要求8的化合物或盐，其中R1是环丙基-CH2-、CH≡C-CH2-、H或CH3。
10.根据权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R2是3,5-双(三氟甲基)苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、或5-三氟甲基吡啶-3-基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3-氰基-5-三氟甲基苯基或2,6-双(三氟甲基)吡啶-4-基。
11.根据权利要求10的化合物或盐，其中R2是3,5-双(三氟甲基)苯基。
12.根据权利要求1的化合物或盐，其为N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺、N-丙-2-炔基-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺或N-甲基-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺。
13.制剂，其包含根据权利要求1至12中的任一项的化合物或盐和至少一种可接受的载体。
14.根据权利要求1的化合物或盐在制备用于控制有需要的动物体表的外寄生虫的药物中的用途。
15.根据权利要求1的化合物或盐，
N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
3,5-二氯-N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]苯甲酰胺；
3,5-二氯-N-丙基-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-3-氰基-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]苯甲酰胺；
3-氯-N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氯-N-丙-2-炔基-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氯-N-丙基-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
3-氯-N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(2-氟乙基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺；
N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-丙-2-炔基-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2,2-二氯环丙基)甲基]-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氯-N-丙-2-炔基-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(2-氟乙基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺；
N-(3-氟丙基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(2-氟乙基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(2-氟乙基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(3-氟丙基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(3-氟丙基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
3-氯-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺；
3-氯-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氟乙基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟丙基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-丙-2-炔基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[1-(1-嘧啶-2-基四唑-5-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-(环丙基甲基)-N-[1-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]苯甲酰胺；
N-丙-2-炔基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氯-N-丙-2-炔基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺；
3-氯-N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氯-N-丙-2-炔基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[2-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]丙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-丙-2-炔基-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-丙-2-炔基-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-(环丙基甲基)-N-[1-[2-(2-吡啶基)-1,2,4-***-3-基]乙基]硫代苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-2,6-双(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
3-氰基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]苯甲酰胺；
N-乙基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-丙-2-炔基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]苯甲酰胺；
3-氰基-N-甲基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-丙-2-炔基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-乙基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-甲基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[1-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-溴-N-(环丙基甲基)-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-[2-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-[(1S)-1-[2-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,4-***-3-基]乙基]苯甲酰胺；
N-[(1S)-1-[2-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)硫代苯甲酰胺；
3-硫代甲酰氨基-N-甲基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]苯甲酰胺；
3-硫代甲酰氨基-N-甲基-N-[1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[1-[5-(二乙氧基甲基)-2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基]乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-[1-[[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]乙基]-1-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-甲酸甲酯；或
N-甲基-N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺。
16.化合物N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺或其盐。
17.化合物N-[(1S)-1-(2-嘧啶-2-基-1,2,4-***-3-基)乙基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺。
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