KR102157528B1 - 2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체의 제조 방법 - Google Patents

2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 공정으로서,
Figure 112018081205649-pct00016

(식 중, R1은 수소 원자 또는 C1 ~ C4의 알킬기, M은 알칼리 금속)로 표시되는 2-아미노니코틴산 유도체와,
Figure 112018081205649-pct00017

(식 중, R2는 예를 들면 수소 원자, 할로겐 원자, A는 예를 들면 질소 원자, X는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 예를 들면 산소 원자를 나타낸다.)로 표시되는 벤질 유도체를 상관 이동 촉매 또는 삼급 아민 존재 하, 방향족 탄화수소 용매 중에서 반응시킨다.

Description

2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체의 제조 방법
본 발명은 2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 상세하게는 본 발명은 농업용 살균제의 유효 성분으로서 유용한 화합물인 2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체를 고수율 및 고순도로 얻을 수 있을 뿐 아니라 높은 용적 효율을 가지면서 환경에 미치는 영향이 적은 공업적 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 에스테르 유도체를 제조하는 방법으로는 카복실산 유도체를 할로겐화제를 이용하여 산 클로라이드화하고, 알코올 유도체와 염기 존재 하의 유기 용매 중에서 반응시키는 방법이나, 카복실산 유도체와 알콜 유도체를 유기 용매 중에서 축합제를 이용하여 반응시키는 방법 등이 알려져 있다.
국제 공개 제 2015/097850호 공보는 2-아미노니코틴산 에스테르 유도체를 제조하는 방법으로 다음의 반응식으로 표시되는 2-아미노니코틴산 에스테르 유도체의 제조 방법을 개시하고있다.
Figure 112018081205649-pct00001
(M은 알칼리 금속이고, X는 할로겐 원자이다.)
그러나, 상기 국제 공개 제 2015/097850호 공보의 방법은 고수율이면서 고순도의 2-아미노니코틴산 에스테르 유도체를 제조할 수 있지만, 반응 용액의 점성이 높아지기 쉬워 제조의 용적 효율을 10% 이상으로 하기가 곤란하다. 또한 물에 가용성인 극성 용매를 사용하기 때문에 반응 후의 용매 재활용이나 폐기물 처리에 있어 환경 부하에 대한 우려를 불식시킬 수 없다.
종래의 기술에서는 2-아미노니코틴산 에스테르 유도체의 제조에 있어, 일반적인 에스테르 유도체의 제조 방법이 바람직하지 않음이 국제 공개 제 2015/097850호 공보에 기재되어 있다. 즉, 2-아미노니코틴산 유도체를 산 클로라이드화하면 반응 용액이 다갈색이 되어 목적하는 반응이 진행되기 어렵고, 부생성물이 많아진다. 또한 축합제를 이용한 반응에서도 완결되지 않는다. 또한, 국제공개 제 2015/097850호 공보에 기재된 방법은 용적 효율이 낮고 환경에 미치는 영향의 관점에서 반드시 최적의 제조 방법이라고는 말할 수 없다. 따라서 목적물을 고수율 및 고순도로 얻을 수 있을 뿐 아니라 높은 용적 효율을 가지면서 환경에 미치는 영향이 적은 공업적 제조법의 개발이 요구되고 있었다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 연구 검토를 거듭한 결과, 2-아미노니코틴산 유도체 및 벤질 유도체를 상관 이동 촉매 또는 촉매량의 삼급 아민 존재 하에서 방향족 탄화수소 용매를 이용하여 고농도로 반응시키는 방법을 발견하고, 본 발명에 도달하였다.
즉, 본 발명은 하기 식 [I]
Figure 112018081205649-pct00002
(식 중, R1은 수소 원자 또는 C1 ~ C4의 알킬기를 나타내고, M은 수소 또는 알칼리 금속을 나타낸다.)로 표시되는 2-아미노니코틴산 유도체 및 하기 식 [II] :
Figure 112018081205649-pct00003
(식 중, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ~ C4의 알킬기 또는 C1 ~ C4의 알콕시기를 나타내고, A는 질소 원자 또는 메틴기(CH)을 나타내며, X는 수산기 또는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 산소 원자, 메틸렌기(CH2) 또는 메틸렌 옥시기(OCH2)를 나타낸다.)
으로 표시되는 벤질 유도체를,
a) 상기 식 [I]에서 M이 수소인 경우에는 염기를 이용하고,
b) 상기 식 [II]에서 X가 수산기인 경우에는 할로겐화제를 이용하여
반응시킨 후, 상관 이동 촉매 또는 삼급 아민 존재 하, 방향족 탄화수소 용매 중에서 반응시켜, 하기 식 [III] :
Figure 112018081205649-pct00004
(식 중, R1, R2, A 및 Y는 상기 식 [I] 및 [II]에서 정의한 바와 같다)
로 표시되는 2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 2- 아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체를 고수율로 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 종래의 기술에 비해 높은 용적 효율을 가지면서 환경 부하를 줄일 수 있을 것으로 기대된다. 즉, 극성 용매에 비해 빈용매인 방향족 탄화수소 용매를 이용함으로써, 고농도의 슬러리에서도 점성이 오르지 않아 교반성이 유지되어, 같은 제조 장치를 이용했을 때의 생산성이 향상된다. 또한 방향족 탄화수소 용매는 재사용이 쉽기 때문에 환경 부하의 경감에도 유용하다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 식 [I], [II] 및 [III]에서 R1과 R2로 표시되는 C1 ~ C4의 알킬기로는 예를 들면, 메틸기나, 에틸기, n- 프로필기, 이소프로필 기, n- 부틸기, 이소부틸기, sec- 부틸기, tert- 부틸기 등을 들 수 있고, R2 및 X로 표시되는 할로겐 원자로는 예를 들면, 불소 원자나, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있으며, R2로 표시되는 C1 ~ C4의 알콕시기로는 예를 들면, 메톡시기나 에톡시기, n- 프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시를 들 수 있고, M으로 표시되는 알칼리 금속으로는 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨기를들 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 상기 식 [I]의 M이 수소인 경우, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌 등의 방향족 탄화수소 용매 중에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물 등의 염기 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산물 등을 상기 식 [I]에 대해 예를 들면 1 ~ 10배몰, 바람직하게는 1 ~ 5배몰을 가하여, 예를 들면 0 ~ 100 ℃ 에서 1분 ~ 1시간, 바람직하게는 20 ~ 60℃에서 5 ~ 30분 동안 교반하고, 상기 식 [II]의 X가 수산기인 경우, 벤젠, 톨루엔 또는 자일 렌 등의 방향족 탄화수소 용매 중에서, 염화티오닐 또는 브롬화티오닐 또는 옥시염화인 등의 할로겐화제를, 상기 식 [II]의 화합물에 대하여 예를 들면 1.0배몰 ~ 3.0배몰, 바람직하게는 1.0배몰 ~ 1. 5배몰을 가하여, 예를 들면 -5 ~ 30℃에서 5분 ~ 1시간, 바람직하게는 0 ~ 25℃에서 10분 ~ 40분간 교반하는 공정을 포함할 수있다. 상기 식 [I] 및 [II]를 필요에 따라 상기의 처리를 한 후, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌 등의 방향족 탄화수소 용매에 혼화하고, 또한 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄요오다이드, 벤질트리에틸암모늄브로마이드, 15-크라운-5에테르 또는 18-크라운-6에테르 등의 상관 이동 촉매, 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸이소프로필아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 1, 4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 등의 삼급아민을 상기 식[I]의 화합물에 대하여, 예를 들면 0.001배몰~ 0.1배몰, 바람직하게는 0.005배몰 ~ 0.05배몰을 가하여, 0~130℃에서 5분간 ~ 10시간, 바람직하게는 70~120℃에서 2시간 ~ 6시간 교반하고, 반응 후, 반응액을 감압 증류함으로써 유기 용매를 예를 들면 10 ~ 100 % 제거하고, 반응 용액에 얼음물을 부어 예를 들면 5 ~ 30분간, 바람직하게는 10 ~ 20분간 교반하여, 석출된 결정을 여과하고 건조함으로써 매우 용이하게 목적 화합물인 상기 식 [III]의 화합물을 고수율 및 고순도로 얻을 수 있다. 또한 사용하는 방향족 탄화수소 용매의 양은 목적 화합물의 취득 가능한 이론치의 최대량에 대하여, 예를 들면 3 ~ 5배량이면 되고, 용적 효율은 약 20 ~ 35 %로 높다. 또한 방향족 탄화수소 용매는 반응액 또는 여과액 등을 감압 증류함으로써 물과 용이하게 분배되어, 재사용함으로써 환경 부하를 경감할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 식 [I]의 M이 수소인 경우의 화합물과 알칼리 금속 수산화물의 반응에서 이용되는 방향족 탄화수소 용매와, 상기 식 [II]의 화합물과 할로겐화제의 반응에서 이용되는 방향족 탄화수소 용매는 같아도 달라도 상관없지만, 동일한 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에서 사용되는 상기 식 [I]으로 표시되는 니코틴산 유도체는, 예를 들면 일본 특허공개 2010-083861호 공보에 기재된 방법에 준하여 공지 화합물로부터 바로 합성할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 사용되는 상기 식 [II]의 X가 수산기로 표시되는 알코올 유도체는, 예를 들면 Journal of Medicinal Chemistry, 43권, 1826페이지 (2000)에 기재된 방법에 준하여, 공지 화합물로부터 바로 합성할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 제조되는 상기 화학식 [III]의 화합물은 농업용 살균제로 유용하다.
[실시예]
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 설명하겠지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예1]
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-페녹시벤질의 합성
2-아미노-6-메틸니코틴산칼륨(0.95g)을 톨루엔(5mL)에 현탁하고, (1-클로로 메틸)-4- 페녹시벤젠(1.10g)과 18-크라운-6에테르(40mg)을 가하여 105℃에서 6시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 감압 하에서 톨루엔을 약 80% 증류하였다. 잔사에 얼음물을 가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여 목적물(표 1에 기재된 화합물 2) 1.52g(수율 91.6%, 용적 효율 33.4 %)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.38 (3H,s), 5.25 (2H,s), 6.06-6.72 (2H.br), 6.44 (1H,d), 6.99-7.04 (4H,m), 7.12 (1H,t), 7.31-7.41 (4H,m), 8.04 (1H,d)
[실시예2]
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-페녹시벤질의 합성
2-아미노-6-메틸니코틴산칼륨(0.95g)을 m-자일렌(5mL)에 현탁하고, (1-클로로메틸)-4-페녹시 벤젠(1.10g)과 테트라메틸에틸렌디아민(19mg)을 가하여, 110℃에서 6시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 감압 하에서 m-자일렌을 약 80% 증류하였다. 잔사에 얼음물을 가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여 목적물 (표 1에 기재된 화합물 2) 1.41g(수율 84.4 %, 용적 효율 33.4 %)를 얻었다.
[실시예3]
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-페녹시벤질의 합성
2-아미노-6-메틸니코틴산칼륨(0.95g)을 m-자일렌(5mL)에 현탁하고, (1-클로로메틸)-4-페녹시벤젠(1.10g)과 테트라부틸암모늄브로마이드(49mg)를 가하여 110℃에서 6시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 감압 하에서 m-자일렌을 약 90% 증류하였다. 잔사에 얼음물을 가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여 목적물(표 1에 기재된 화합물 2) 1.55g(수율 92.8 %, 용적 효율 33.4 %)를 얻었다.
[실시예4]
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-페녹시벤질의 합성
2- 아미노-6-메틸니코틴산(2.28g)을 m-자일렌(15mL)에 현탁하여, 수산화나트륨(1.20g)를 첨가하고 40℃에서 30분간 교반하여 용액 1로 하였다. 한편, (4-페녹시페닐)메탄올(3.00g)을 m-자일렌(5mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 염화티오닐(1.1mL)을 떨어뜨려 실온으로 되돌리면서 30분간 교반하였다. 그 반응 액을 용액 1에 가하고, 테트라부틸암모늄브로마이드(145mg)를 첨가하여 110℃에서 6시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 m-자일렌을 약 90% 증류하였다. 잔사에 얼음물을 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여 목적물(표 1에 기재된 화합물 2) 4.17g(수율 83.2%, 용적 효율 20%)을 얻었다.
[실시예5]
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-페녹시벤질의 합성
2-아미노-6-메틸니코틴산(3.04g)을 m-자일렌(20mL)에 현탁하여, 탄산칼륨(4.15g)을 첨가하고 40℃에서 30분간 교반하여 용액 1로 하였다. 한편, (4-페녹시페닐)메탄올(4.00g)을 m-자일렌(7mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 염화티오닐(1.46mL)을 떨어뜨려 실온으로 되돌리면서 30분간 교반하였다. 그 후, 계 내의 염화수소, 이산화황 및 염화티오닐을 증류하여 용액 1에 가하고, 테트라부틸암모늄브로마이드(194mg)를 첨가하여 110℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 m-자일렌을 약 95% 증류하였다. 잔사에 얼음물을 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여 목적물(표 1에 기재된 화합물 2) 6.39g(수율 95.7%, 용적 효율 25%)을 얻었다.
이하, 표 1에는 본 발명의 화합물 2와 함께, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 본 발명의 화합물 1 및 3 ~ 8의 데이터를 기재하였다.
Figure 112018081205649-pct00005
상기 나타낸 바와 같이 본 발명의 제조 방법은 농업용 살균제인 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 공업적 가치가 높은 제조법이다.

Claims (3)

  1. 하기 식 [I]
    Figure 112020028330080-pct00006

    (식 중, R1은 수소 원자 또는 C1 ~ C4의 알킬기를 나타내고, M은 수소 또는 알칼리 금속을 나타낸다.)로 표시되는 2-아미노니코틴산 유도체 및 하기 식 [II] :
    Figure 112020028330080-pct00007

    (식 중, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ~ C4의 알킬기 또는 C1 ~ C4의 알콕시기를 나타내고, A는 질소 원자 또는 메틴기(CH)을 나타내며, X는 수산기 또는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 산소 원자, 메틸렌기(CH2) 또는 메틸렌 옥시기(OCH2)를 나타낸다.)
    로 표시되는 벤질 유도체를,
    a) 상기 식 [I]에서 M이 수소인 경우에는 염기를 이용하고,
    b) 상기 식 [II]에서 X가 수산기인 경우에는 할로겐화제를 이용하여
    반응시킨 후, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄요오다이드, 벤질트리에틸암모늄브로마이드, 15-크라운-5에테르 및 18-크라운-6에테르 중에서 선택된 상관 이동 촉매 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸이소프로필아민, 테트라메틸에틸렌디아민 및 1, 4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 중에서 선택된 삼급 아민 존재 하, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌 중에서 선택된 방향족 탄화수소 용매 중에서 반응시켜, 하기 식 [III] :
    Figure 112020028330080-pct00008

    (식 중, R1, R2, A 및 Y는 상기 식 [I] 및 [II]에서 정의한 바와 같다)
    로 표시되는 2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체를 제조하는 방법.
  2. 하기 식 [IV]
    Figure 112020028330080-pct00009

    (식 중, R1은 수소 원자 또는 C1 ~ C4의 알킬기를 나타내고, M1은 알칼리 금속을 나타낸다.)로 표시되는 2-아미노니코틴산 무기염 유도체 및 하기 식 [V] :
    Figure 112020028330080-pct00010

    (식 중, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ~ C4의 알킬기 또는 C1 ~ C4의 알콕시기를 나타내고, A는 질소 원자 또는 메틴기(CH)을 나타내며, X1는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 산소 원자, 메틸렌기(CH2) 또는 메틸렌옥시기(OCH2)를 나타낸다.)
    로 표시되는 벤질할라이드 유도체를, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄요오다이드, 벤질트리에틸암모늄브로마이드, 15-크라운-5에테르 및 18-크라운-6에테르 중에서 선택된 상관 이동 촉매 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸이소프로필아민, 테트라메틸에틸렌디아민 및 1, 4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 중에서 선택된 삼급 아민 존재 하, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌 중에서 선택된 방향족 탄화수소 용매 중에서 반응시켜, 하기 식 [III] :
    Figure 112020028330080-pct00011

    (식 중, R1, R2, A 및 Y는 상기 식 [IV] 및 [V]에서 정의한 바와 같다)
    로 표시되는 2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체를 제조하는 방법.
  3. 하기 식 [VI]
    Figure 112020028330080-pct00012

    (식 중, R1은 수소 원자 또는 C1 ~ C4의 알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 2-아미노니코틴산 유도체 및 하기 식 [VII] :
    Figure 112020028330080-pct00013

    (식 중, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ~ C4의 알킬기 또는 C1 ~ C4의 알콕시기를 나타내고, A는 질소 원자 또는 메틴기(CH)를 나타내며, Y는 산소 원자, 메틸렌기(CH2) 또는 메틸렌옥시기(OCH2)를 나타낸다.)로 표시되는 벤질알콜 유도체를 할로겐화제와 반응시켜 얻어진 화합물, 즉, 하기 식 [V] :
    Figure 112020028330080-pct00014

    (식 중, R2, A 및 Y는 상기 식 [VII]에서 정의한 바와 같고, X1는 할로겐 원자를 나타낸다.)로 표시되는 벤질할라이드 유도체를, 염기 및 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄요오다이드, 벤질트리에틸암모늄브로마이드, 15-크라운-5에테르 및 18-크라운-6에테르 중에서 선택된 상관 이동 촉매 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸이소프로필아민, 테트라메틸에틸렌디아민 및 1, 4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 중에서 선택된 삼급 아민 존재 하, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌 중에서 선택된 방향족 탄화수소 용매 중에서 반응시켜, 하기 식 [III] :
    Figure 112020028330080-pct00015

    (식 중, R1, R2, A 및 Y는 상기 식 [VI] 및 [VII]에서 정의한 바와 같다)
    로 표시되는 2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체를 제조하는 방법.
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