KR101986683B1 - 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체 - Google Patents

테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 무정형의 고체 분산체에 관한 것으로서, 본 발명의 고체 분산체는 수용성 고분자 또는 산성 물질을 포함함으로써 활성 성분인 화학식 1의 테트라졸 유도체의 용해도를 개선할 수 있으며, 이에 따라 상기 약물의 흡수율을 개선할 수 있는바, 상기 다약제 내성을 저해하기 위한 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체{SOLID DISPERSION WITH IMPROVED SOLUBILITY COMPRISING TETRAZOLE DERIVATIVE AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 무정형의 고체 분산체, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 테트라졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암세포의 다약제 내성에 대한 저해 활성을 갖는 p-당단백질 저해제로 알려져 있다(국내 등록 특허 제10-0557093호 참조).
<화학식 1>
Figure 112012103888207-pat00001
(상기 식에서, R1 내지 R11, m, n 및 X는 이하에서 정의된 것과 동일하다.)
p-당단백질은 장의 내피세포 등에 존재하고 특정 약물의 경구흡수를 방해하는 것으로 알려져 있다. 주요 항암제인 파클리탁셀, 도세탁셀 등은 경구로 투여되었을 때, p-당단백질의 작용에 의해 대부분 흡수되지 않는다(Schinkel et al ., Cell, 77, 491-502, 1994). 또한 항암제 치료의 가장 심각한 문제점은 항암제에 대한 암세포의 내성 발현이며, 이중 p-당단백질의 과발현에 의한 다약제 내성(multi-drug resistance, MDR)이 가장 문제가 되고 있다. 암세포의 다약제 내성은 일반적으로 항암제의 사용에 따라 증가하며 이는 암 치료율을 현저히 낮추는 원인이 된다.
이에 따라 화학식 1의 테트라졸 유도체를 포함하는 p-당단백질 저해제는 상기와 같은 p-당단백질의 작용을 억제시킴으로써 특정 약물의 경구 투여를 가능하게 하고, p-당단백질 과발현에 의한 암세포의 다약제 내성(MDR)에 효과가 있을 것으로 기대되고 있다.
그럼에도 불구하고, 상기 테트라졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 용해도가 매우 낮아 생체 내에서 높은 흡수를 기대하기 어렵다. 따라서, 상기 약물의 용해도 및 생체 흡수율을 개선할 수 있는 방안이 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 전술한 테트라졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용해도 및 그에 따른 생체 흡수율을 개선하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 무정형의 고체 분산체를 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112012103888207-pat00002
상기 식에서,
R1은 비치환되거나 치환된 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리딘, 피라진, 나프탈렌, 페닐, 티오펜, 퓨란, 4-옥소-4H-크로멘 또는 시놀린이고, 이때 치환체는 C1-C5 알킬, 하이드록시, C1-C5 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노이며;
R2 내지 R5 및 R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, C1-C5 알킬 또는 알콕시이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, C1-C5 알킬렌 또는 알콕시이고, 이 때, R6 및 R7은 연결되어 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4 범위의 정수이고;
X 는 CH2, 산소 또는 황 원자이다.
본 발명의 고체 분산체는 수용성 고분자 및/또는 산성 물질을 포함함으로써 활성 성분인 화학식 1의 테트라졸 유도체의 용해도를 개선할 수 있으며, 이에 따라 상기 약물의 생체 흡수율을 개선할 수 있는바, 상기 다약제 내성을 저해하기 위한 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 수용성 고분자의 함량을 달리하여 제조된, 화학식 1의 테트라졸 유도체인 HM30181A를 포함하는 고체 분산체(실시예 1 내지 6) 및 HM30181A 원말의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 산성 물질 종류를 달리하여 제조된, HM30181A를 포함하는 고체 분산체(실시예 7 내지 13)의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 HM30181A 원말의 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 8의 고체 분산체의 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 5는 고체 분산체로부터 제조된 실시예 14의 정제 및 단순히 활성 성분을 혼합하여 제조된 비교예 1의 정제의 용출율을 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 전술한 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 무정형의 고체 분산체를 제공한다.
상기 '화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염', 이의 제조방법 및 이의 용도는 국내 특허 제10-0557093호에 개시되어 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 상기 테트라졸 유도체는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물(크로몬-2-카르복실산 [(2-(2-{4-[6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐}-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시페닐]아민 메실레이트) 또는 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물(크로몬-2-카르복실산 [(2-(2-{4-[6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐}-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시페닐]아민)일 수 있다:
<화학식 2>
Figure 112012103888207-pat00003
<화학식 3>
Figure 112012103888207-pat00004
.
본 발명의 고체 분산체는 상기 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용매, 바람직하게는 유기 용매에 용해시켜 혼합 용액을 형성한 후, 상기 용매를 통상의 방법, 바람직하게는 분무 건조(Spray drying)에 의해 제거함으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 상기 활성 성분인 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용해도를 개선하기 위한 목적으로, 상기 활성 성분 이외에 수용성 고분자 물질을 포함할 수 있다.
상기 수용성 고분자 물질은 상기 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 고체 분산체를 제조할 때 수용성 담체로서 작용하여 활성 성분에 친수성을 부여함으로써 용해도를 향상시키고, 무정형 상태를 유지하는데 도움을 준다. 상기 수용성 고분자 물질의 예로는 히프로멜로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세탈, 다이에틸아미노아세테이트, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 고체 분산체를 제조할 때 히프로멜로오스가 사용된다.
상기 수용성 고분자 물질은 활성 성분 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 4 중량부의 양으로 포함될 수 있다. 수용성 고분자를 활성 성분 1 중량부를 기준으로 4 중량부까지 사용하는 경우 용해도를 향상시킬 수 있으나, 4 중량부를 초과하는 경우 고체 분산체의 겔화 정도가 심해져 활성 성분이 잘 방출되지 않는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 상기 활성 성분의 용해도를 개선하기 위한 목적으로, 전술한 활성 성분 이외에 산을 추가로 포함할 수 있다. 상기 산은 착염 혹은 주성분 주변의 미세 pH 조절 작용 등을 통해 활성 성분의 용해도를 향상시킬 수 있다. 본 발명의 고체 분산체를 제조할 때 사용될 수 있는 산의 예로는 인산, 염산, 황산, 질산, 아세트산, 붕산 등의 무기산; 및 구연산, 말산, 타르타르산, 주석산, 젖산, 사과산, 토실산, 호박산, 아스코르빈산, 글루타민산, 알긴산, 말레산, 아디프산 등의 유기산을 들 수 있으며, 사용된 산의 종류에 따라 용해도 개선 효과의 정도가 차이가 발생할 수 있다. 본 발명의 구체적인 예로는 인산, 말산, 구연산 및 타르타르산을 사용할 수 있다. 산은 활성 성분 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 3 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 고체 분산체는 수용성 고분자 물질 및 산을 포함할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 활성 성분을 염화메틸렌, 에탄올 및 정제수의 혼합 용매에 용해 및 분산시켜 제조될 수 있다. 상기 혼합 용매는 총 혼합 용매 1중량부에 대하여 염화메틸렌, 에탄올 및 정제수가 각각 0.5 내지 0.85 중량부, 0.1 내지 0.4 중량부 및 0.05 내지 0.2 중량부의 비율로 혼합되는 것이 바람직하다. 하나의 바람직한 구체예에서, 상기 혼합 용매는 염화메틸렌 : 에탄올 : 정제수 = 60~80 : 20~ 40 : 2~10의 중량 비율로 혼합될 수 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 혼합 용매는 염화메틸렌 : 에탄올 : 정제수 = 65 ~ 75 : 25 ~ 35 : 4 ~ 6의 중량 비율로 혼합될 수 있다. 상기 용매의 비율을 벗어나는 경우 용매의 층 분리가 발생하거나 주성분이 잘 용해되지 않는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 작은 입경 및 이에 따라 증가된 표면적을 갖는다. 본 발명의 고체 분산체는 150 μm 미만, 바람직하게는 100 μm 미만, 더욱 바람직하게는 40 μm 미만의 평균 입경을 갖는다.
본 발명의 테트라졸 유도체는 수용성 고분자 물질 또는 산을 첨가하여 무정형의 고체 분산체로 제조됨으로써, 테트라졸 유도체의 용해도를 개선할 수 있으며, 이에 따라 상기 약물의 생체 흡수율을 크게 개선할 수 있다.
본 발명은 전술한 고체 분산체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 단순히 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 종래의 약학적 조성물에 비해 암세포의 다약제 내성을 저해하는 효과가 뛰어나다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 염을 포함하는 고체 분산체는 항암제의 경구 흡수를 증가시키고, 암세포에 항암작용을 상승시킬 수 있어, 항암제와 함께 투여함으로써 항암제의 치료 효과를 강화시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 고체 분산체는 항암제에 내성을 가진 환자에게 항암제와 함께 투여함으로써 내성암을 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체와 배합하여 사용하기에 적당한 항암제는 특별하게 제한되지 않으며, 바람직하게는 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)과 같은 탁산계, 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine) 및 빈노렐빈(vinorelbin)과 같은 빈카알카로이드계, 다우노마이신(daunomycin) 및 독소루비신(doxorubicin)과 같은 안트라사이클린계, 토포테칸(topotecan) 및 이리노테칸(irinotecan)과 같은 캠토데신계, 악티노마이신(actinomycin) 및 에토포시드(etopocid) 등의 항암제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여 주사제와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 본 발명에 따른 고체 분산체, 임의의 가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체 및 부형제의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘 및 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 사용되는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알코올, 글리콜, 에테르(예, 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세리드 또는 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 예로 들 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물은 항암제 투여 전후에 각종 투여수단에 적합한 조제로서 단독으로 투여하거나, 하나 이상의 항암제와 배합하여 투여할 수 있다. 투여 유형은 치료할 환자의 증상, 항암제의 물리적 형태 등과 같은 다양한 인자에 따라 폭넓게 변할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 항암제와 함께 병용하여 약제 내성을 반전시키기 위하여 일반적으로 성인에 대해 상기 테트라졸 유도체 또는 이의 염을 기준으로 하여 0.1 내지 100 mg/kg(체중) 범위의 양으로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 이하, 본원에 사용된 용어 'HM30181A'는 국내 특허 제10-0557093호에 개시된 화학식 1의 화합물 중 하기 화학식 2의 화합물(크로몬-2-카르복실산 [(2-(2-{4-[6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐}-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시페닐]아민 메실레이트)를 의미한다:
<화학식 2>
Figure 112012103888207-pat00005

실시예 1 내지 6 : 수용성 고분자 함량별 고체 분산체의 제조
표 1의 조성에 따라, 활성 성분으로서 HM30181A, 수용성 고분자 물질로서 히프로멜로오스(P-645) 및 부형제로서 규산을 염화메틸렌(MC), 에탄올(EtOH) 및 정제수(DW)의 혼합 용매에 완전히 용해 및 분산시킨 다음, 분무 건조기(Mini spray dryer B-290, Buchi, Switzerland)를 이용하여 분무 건조하여 실시예 1 내지 6의 고체 분산체를 제조하였다.
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
HM30181A 150 150 150 150 150 150
히프로멜로오스
P-645		 0 75 150 300 450 600
규산(SiO2) 0 150 150 150 150 150
MC:EtOH:DW
(6.5:3.0:0.5, w/w)		 9000 9000 9000 9000 9000 9000
실시예 7 내지 13 : 산성 물질 종류별 고체 분산체의 제조
표 2의 조성에 따라, 활성 성분으로서 HM30181A, 산성 물질로서 인산, DL-말산, 구연산, L(+)-타르타르산, 푸마르산 또는 옥살산, 수용성 고분자 물질로서 히프로멜로오스(P-645)를 염화메틸렌, 에탄올 및 정제수의 혼합 용매에 완전히 용해 및 분산시킨 후 분무 건조하여 실시예 7 내지 13의 고체 분산체를 제조하였다.
성분 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13
HM30181A 150 150 150 150 150 150 150
인산 100 150 - - - - -
DL-말산 - - 300 - - - -
구연산 - - - 300 - - -
L(+)-타르타르산 - - - - 300 - -
푸마르산 - - - - - 300 -
옥살산 - - - - - - 300
히프로멜로오스
P-645		 300 300 300 300 300 300 300
MC:EtOH:DW (6.5:3.0:0.5, w/w) 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000
실시예 14 : 정제의 제조
표 3의 조성에 따라, 활성 성분으로서 HM30181A, 산성 물질로서 인산, 수용성 고분자 물질로서 히프로멜로오스(P-645)를 염화메틸렌, 에탄올 및 정제수의 혼합 용매에 완전히 용해 및 분산시킨 후 분무 건조하여 고체 분산체를 제조하였다.
이후, 표 4의 조성에 따라 상기 고체 분산체에 부형제로서 D-만니톨, 붕해제로서 크로스포비돈, 부형제로서 경질 무수 규산 및 활택제로서 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합한 다음, 압축하여 실시예 14의 정제를 제조하였다.
성분 함량(mg/정제)
HM30181A 60
인산 40
히프로멜로오스 P-645 60
성분 mg/정제
고체분산체 160
D-만니톨(SD200) 325
크로스포비돈 50
경질 무수규산 5
나트륨 스테아릴 푸마레이트 10
비교예 1 : 정제의 제조
표 5의 조성에 따라, 활성 성분으로서 HM30181A, 산성 가용화제로서 인산, 수용성 고분자 담체로서 히프로멜로오스(P-645), 부형제로서 D-만니톨, 붕해제로서 크로스포비돈, 부형제로서 경질 무수 규산 및 활택제로서 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합한 다음, 압축하여 비교예 1의 정제를 제조하였다.
성분 mg/정제
HM30181A 60
인산 40
히프로멜로오스 P-645 60
D-만니톨(SD200) 325
크로스포비돈 50
경질 무수규산 5
나트륨 스테아릴 푸마레이트 10
실험예 1: 용매에 따른 활성 성분의 용해도 측정
고체 분산체의 제조를 위한 최적의 용매를 선정하기 위하여, 활성 성분인 HM30181A를 과량 취하여 일정량의 용매에 넣고 2시간 진탕한 후, 이를 원심분리하여 상층액을 HPLC로 분석하여 용해도를 측정하였다. 시험 용매로, 염화메틸렌, 메탄올, 에탄올, 헥산, 디에틸에테르, 이소프로필알코올, 아세톤 및 정제수를 사용하였다. 상기 측정 결과를 표 6에 나타내었다.
용매 용해도(ppm)
염화메틸렌 6848.28
메탄올 10177.50
에탄올 382.63
헥산 0.05
디에틸에테르 0.00
이소프로필알코올 31.29
아세톤 9.23
정제수 0.00
상기 표 6에서 보는 바와 같이, 테트라졸 유도체인 HM30181A는 대부분의 용매에 대하여 낮은 용해도를 나타내었다. 이는 상기와 같이 단일 용매를 사용할 경우 고체 분산체의 제조시 활성 성분의 가용화를 위해 상당히 많은 양의 용매가 필요하다는 것을 의미하며, 이로 인해 생산성 악화와 생산비용 증가를 초래할 수 있다.
한편, 상기 개별 용매에 대한 실험에서 상대적으로 높은 용해도를 나타낸 염화메틸렌과 에탄올을 조합하여 용해 양상을 검토하였다. 상기 실험에서 메탄올은 높은 용해도를 보였으나, 독성 문제로 제외시켰다. 상기 측정 결과를 표 7에 나타내었다.
　 HM30181A 염화메틸렌 에탄올 정제수 용해 성상 용해도
(ppm)
조성 1 (mg) 15 450 50 0 불투명 10,260
조성 2 (mg) 15 350 150 0 불투명 20,370
조성 3 (mg) 15 250 250 0 불투명 4,710
조성 4 (mg) 15 450 50 25 용매 층분리 -
조성 5 (mg)　 15 350 150 25 투명 27,850
상기 표에서 보는 바와 같이, 염화메틸렌과 에탄올을 혼합하는 것보다 여기에 정제수를 추가로 포함시키는 것이 활성 성분을 투명하게 가용화하는데 적합한 것으로 확인되었다. 또한, 본 발명이 고체 분산체를 제조하기 위한 최적의 용매 조성이 염화메틸렌 : 에탄올 : 정제수 = 70: 30 :5의 중량 비율임을 알 수 있었다.
실험예 2: 수용성 고분자 첨가에 따른 고체 분산체의 용해도 측정
실시예 1 내지 6에서 제조된 고체 분산체를 각각 HM30181A로서 150 mg에 상응하는 양을 취하여 다음과 같은 조건에서 용출시켜 그 용해도를 비교하였다.
- 용출 시험 조건-
① 시험액 : 정제수 900 mL
② 장치 : 회전검체통, 100 rpm
③ 온도 : 37℃
-분석 조건-
① 컬럼 : 내경이 약 4.6 mm이고 길이가 15 cm인 스테인레스 관에 입경 5 μm의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화된 실리카 겔이 충전된 컬럼
② 이동상 : 아세토니트릴: pH 2.5 완충용액 (56:44)
③ 칼럼온도 : 40℃
④ 유 속 : 1.0 mL/분
⑤ 주입량 : 10 μL
* pH 2.5 완충용액: 과염소산나트륨(NaClO4) 7.0 g 및 인산이수소칼륨(KH2PO4) 1.7 g을 정제수 900 mL에 녹인 다음 인산으로 pH를 2.5로 조정한 후 정제수로 1L를 맞춤.
실시예 1 내지 6의 고체 분산체의 용해도 측정 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 보는 바와 같이, 원말(활성 성분 자체)의 경우 거의 용해되지 않았으나, 수용성 고분자인 히프로멜로오스(P-645)를 첨가하는 경우 고체 분산체의 용해도가 증가하였다. 또한, 상기 수용성 고분자의 함량이 증가할수록 고체 분산체의 용해도도 증가하는 경향을 나타내었다. 특히, 수용성 고분자를 활성 성분 대비 4배까지 증량시키는 경우 용해도가 개선되었으나, 4배를 초과하여 사용하는 경우 제조된 고체 분산체의 겔화 정도가 심해져 활성 성분이 잘 방출되지 않는 문제가 발생하였다.
상기 결과로부터, 본 발명의 고체 분산체를 제조하기 위한 최적의 수용성 고분자 함량이 활성 성분 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 4 중량부 범위임을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 산성 물질 첨가에 따른 고체 분산체의 용해도 측정
실시예 7 내지 13에서 제조된 고체 분산체를 각각 HM30181A로서 150 mg에 상응하는 양을 취하여 실험예 2와 같은 조건 하에서 용해도를 비교하였다. 상기 측정 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보는 바와 같이, 특히 산성 물질로서 인산(실시예 7 및 8) 및 DL-말산(실시예 9)을 사용하여 제조된 고체 분산체의 경우, HM30181A로서 150 mg이 정제수 900 mL에 모두 용해되었으며, 상기 용해된 상태가 24시간 이상 유지되어 우수한 용해도를 나타내었다(도면에는 6시간까지만 표시함). 또한, 산성 물질로서 구연산(실시예 10) 및 L(+)-타르타르산을 사용하여 제조된 고체 분산체의 경우, HM30181A로서 약 130 mg 정도가 정제수 900 mL에 용해되어 우수한 용해도를 나타내었다.
실험예 4: 활성 성분 및 이를 포함하는 고체 분산체의 결정 형태 분석
활성 성분인 HM30181A 원말 및 실시예 8의 고체 분산체의 결정 형태를 X선 회절(X-ray diffraction) 분석기(M18XHF-SRA, Macscience Co., LTD, Japan)를 사용하여 Cu X-선, 40 kV, 100 mA, 스캔 속도 6 deg/분의 조건 하에 분석하였다.
HM30181A 및 실시예 8의 고체 분산체의 X선 회절 패턴 측정 결과를 각각 도 3 및 도 4에 나타내었다. 도 3에서 보는 바와 같이 활성 성분인 HM30181A 원말은 2theta degree 4.911, 6.474, 7.948, 9.827, 10.712, 11.522, 12.007, 12.936, 13.498, 14.063, 14.744, 15.282, 15.878, 16.686, 18.66, 19.388, 19.698, 21.065, 23.22, 25.222, 26.485, 26.86, 28.405에서 피크를 나타내었으나, 도 4에서 보는 바와 같이 이를 포함한 고체 분산체는 분무 건조를 통해 무정형으로 변화하였음을 알 수 있었다.
실험예 5: 고체 분산체의 입도 평가
실시예 1 내지 13의 고체 분산체의 평균 입도를 레이저 회절(Laser diffraction) 입도측정기인 HELOS/BR(SYPATEC, Germany)을 사용하여 R1 렌즈로 4.5 bar의 조건으로 측정하였다.
평균 입도 측정 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
평균 입도
실시예 1 8 μm
실시예 2 21 μm
실시예 3 18 μm
실시예 4 30 μm
실시예 5 25 μm
실시예 6 33 μm
실시예 7 23 μm
실시예 8 26 μm
실시예 9 31 μm
실시예 10 29 μm
실시예 11 27 μm
실시예 12 23 μm
실시예 13 21 μm
상기 표에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 13의 고체 분산체는 30 μm 이하의 평균 입도를 가짐을 확인할 수 있었다.
실험예 6: 정제의 용출 분석
비교예 1 및 실시예 14에서 제조된 정제를 다음과 같은 조건에서 용출시켜 그 용해도를 비교하였다.
- 용출 시험 조건-
① 시험액 : 정제수 900 mL
② 장치 : 패들, 100 rpm
③ 온도 : 37℃
-분석 조건-
시험예 2의 분석 조건과 동일
상기 측정 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에서 보는 바와 같이, 고체 분산체로부터 제조된 실시예 14의 정제의 경우 15분 이내에 완전히 용출이 이루어지는데 반해, 단순히 활성 성분을 혼합하여 제조된 비교예 1의 정제의 경우 시간이 지나도 전혀 용출이 이루어지지 않았다. 상기 결과는 본 발명의 테트라졸 유도체는 부형제와 단순 혼합한 정제로는 용해도를 개선시킬 수 없으며, 고체 분산체를 통해 용해도를 개선시킬 수 있음을 보여준다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 2의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하고, 수용성 고분자 물질로서 히프로멜로오스를 포함하는 무정형의 고체 분산체:
    <화학식 2>
    Figure 112019043547085-pat00007
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자 물질이 활성 성분 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 4 중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 무정형의 고체 분산체.
  6. 제1항에 있어서, 상기 고체 분산체가 산을 포함하는 것을 특징으로 하는, 무정형의 고체 분산체.
  7. 제6항에 있어서. 상기 산이 인산, 염산, 황산, 질산, 아세트산 및 붕산으로부터 선택되는 무기산; 및 구연산, 말산, 타르타르산, 주석산, 젖산, 사과산, 토실산, 호박산, 아스코르빈산, 글루타민산, 알긴산, 말레산 및 아디프산으로부터 선택되는 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 무정형의 고체 분산체.
  8. 제6항에 있어서, 상기 산이 활성 성분 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 3 중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 무정형의 고체 분산체.
  9. 제1항에 있어서, 상기 고체 분산체가 용매로서 염화메틸렌 0.5 내지 0.85 중량부, 에탄올 0.1 내지 0.4 중량부 및 정제수 0.05 내지 0.2 중량부의 비율로 혼합된 혼합 용매를 이용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 무정형의 고체 분산체.
  10. 제1항에 있어서, 상기 고체 분산체가 150 μm 미만의 평균 입경을 갖는 것을 특징으로 하는 무정형의 고체 분산체.
  11. 제1항의 고체 분산체를 포함하고, 암세포의 다약제 내성을 저해하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 제1항의 고체 분산체, 및 p-당단백질에 의해 경구흡수가 저해되는 항암제를 포함하는, 항암제의 경구흡수율 증가용 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 항암제가 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈노렐(vinorelbin), 다우노마이신(daunomycin), 독소루비신(doxorubicin), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 악티노마이신(actinomycin) 및 에토포시드(etopocid)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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