CN104470361A - 利用基于磷脂酰胆碱的制剂增加口服甲基纳曲酮的生物利用度 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种包含基于磷脂酰胆碱的阿片受体拮抗剂制剂的药物组合物,以及它们的使用方法和它们的制备方法。这种药物组合物可以用于治疗和预防患者中阿片诱导的副作用,并且也可以提供给长期阿片使用者。
Description
本申请要求2012年5月4日提交的美国临时申请61/642,837的优先权,该临时申请通过引用以其全文并入本文。
背景技术
1.技术领域
本发明涉及阿片受体拮抗剂和药物递送领域。概括地说,描述了包含阿片受体拮抗剂制剂的组合物以及它们的使用方法。
2.相关技术说明
阿片类药物广泛用作治疗癌症和非癌症患者中的中度至重度疼痛的止痛药。尽管阿片类药物在控制疼痛方面有效,但它们的使用与大量非期望的副作用相关。一个最常见的和让人痛苦的副作用是阿片诱导的胃肠功能障碍(Mehendale和Yuan,2006;Warfield,1998)。接受长期阿片治疗的患者经常经受便秘(Glare和Lickiss,1992;Mehendale和Yuan,2006)。在90%的用阿片治疗的患者中出现了阿片诱导的便秘,并且在40%至45%的晚期癌症患者中阿片诱导的便秘成为重要问题(Walsh,1984;Yap和Pappagallo,2005)。便秘的治疗通常地涉及定期使用各种缓泻药,这些缓泻药对于患有阿片诱导的便秘的患者通常不提供充分的缓解(Mehendale和Yuan,2006;Kurz和Sessler,2003),并且引起副作用,例如电解质失衡。在严重的情况下,患者会选择限制或中断阿片类药物以减轻肠道功能障碍的不适。
用于阿片副作用的一种治疗是使用阿片受体拮抗剂,所述阿片受体拮抗剂穿过血脑屏障或者被直接施用到中枢神经***内。阿片受体拮抗剂例如纳曲酮和纳洛酮已经被肌内施用或口服施用以治疗阿片诱导的副作用。纳曲酮和纳洛酮是高脂溶性的且快速扩散穿过生物膜,包括血脑屏障。然而,在观察到逆转所使用的阿片的期望的镇痛作用之前,纳曲酮、纳洛酮、纳美芬和可以逆转很多阿片副作用的其他阿片受体拮抗剂具有狭窄的治疗窗,因此,在患有慢性阿片便秘的癌症患者中它们的效用受到很大限制(Klepstad等人,2000;Mercadante等人,2000)。
用于阿片副作用的另一种治疗是使用季胺类阿片受体拮抗剂衍生物,例如甲基纳曲酮(MNTX)。MNTX,一种纳曲酮的季衍生物,是在组织中外周作用的、μ-阿片受体选择性阿片作用拮抗剂(Yuan,2007;Thomas等人,2008)。MNTX是通过在纳曲酮的氨基环处添加甲基来形成的,并且在溶液中具有正电荷。结果,MNTX与其他临床上使用的阿片受体拮抗剂相比具有更大的极性和更低的脂溶性。由于这些性质,MNTX不穿过血脑屏障并且在胃肠道中作为外周作用的阿片受体拮抗剂起作用,在胃肠道中其减少了便秘而不影响中枢介导的镇痛(Yuan,2007;Russell等人,1982;Brown和Goldberg,1985)。因此,MNTX提供预防或治疗慢性阿片诱导的便秘的治疗潜力并且提高癌症患者的生活质量(Yuan,2007;Osinski等人,2002)。
2008年4月,美国FDA批准了溴化甲基纳曲酮()的使用,其作为皮下注射剂帮助患有晚期、进展性疾病的、正在持续接受阿片类药物以帮助缓解其疼痛的患者恢复肠道功能(Michna等人,2011;Rotshteyn等人,2011)。特别地,该药物被设计成缓解对缓泻药治疗没有成功反应的患者的便秘。溴化MNTX()的注射剂也已经在欧洲和很多其他国家被批准用于在对缓泻药治疗没有充分反应时患者的阿片诱导的便秘的治疗(Michna等人,2011;FDA/CDER,2008)。
以皮下注射的方式,根据需要,MNTX每隔一天以单剂量施用,但不会频繁到在24小时期间内多于一个剂量。与皮下注射相比,对药物递送而言口服施用是更方便、更经济并且更安全的方法。作为亲水化合物,MNTX具有有限的胃肠吸收,即低的口服生物利用度(Yuan等人,1997;Yuan和Foss,2000)。
因此,期望提供MNTX和其他阿片受体拮抗剂的替代制剂和方法,例如增加所述拮抗剂的生物利用度的制剂和比皮下注射更少侵入的方法。
发明内容
本发明提供方法和包含阿片受体拮抗剂制剂的组合物。在一些实施方案中,阿片受体拮抗剂是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。在一些实施方案中,这些组合物允许预防或治疗阿片诱导的肠道功能障碍和其他适应症。例如,本发明的组合物与传统制剂、或包含阿片受体拮抗剂的制剂相比可以改善阿片受体拮抗剂进入循环***的吸收,由此减少达到治疗的血浆水平所需的剂量。所述组合物也可以以预防性方法使用,例如以预防阿片诱导的副作用。此外,导致阿片诱导的作用的阿片可以是外源施用的阿片,或者是由患者对例如腹部手术反应所产生的内源性阿片。长期阿片使用者也可以从接受本发明的组合物中受益。
因此,实施方案涉及包含阿片受体拮抗剂制剂的药物组合物。在特定实施方案中,所述组合物包含与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的阿片受体拮抗剂。
例如,如本文中所公开的配制的阿片受体拮抗剂可以是外周阿片拮抗剂。在特定实施方案中,阿片受体拮抗剂可以是季***喃衍生物或叔***喃衍生物、哌啶-N-烷基羧化物、羧基-去甲***喃衍生物、或季苯并吗吩烷。例如,季***喃可以是N-甲基纳曲酮、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳洛芬、N-二烯丙基去甲***、N-烯丙基左洛啡烷或N-甲基纳美芬的季盐。在特定实施方案中,所配制的外周阿片受体拮抗剂是甲基纳曲酮(MNTX)。在一些实施方案中,阿片受体拮抗剂是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的甲基纳曲酮(MNTX)(MNTX-PC)。
在一些实施方案中,药物组合物可以包含一种或更多种阿片受体拮抗剂制剂。在特定实施方案中,在组合物中总阿片受体拮抗剂制剂的重量百分比的范围为约最多约或最少约0.1%至30%。在特定实施方案中,总阿片受体拮抗剂制剂的重量百分比为约0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%或30%、或其中可导出的任何范围。在特定实施方案中,颗粒中总阿片受体拮抗剂制剂的重量百分比可以高于30%。在特定实施方案中,重量百分比可以为约、至少约、或最多约35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%、或其中可导出的任何范围。在一些实施方案中,药物组合物也可以包含与一种或更多种阿片受体拮抗剂联用的一种或更多种阿片受体拮抗剂制剂。
药物组合物通常包含至少一种药学上可接受的载体。药物组合物可以进一步限定为可口服施用的药物组合物。在特定实施方案中,可口服施用的药物组合物可以包含在混悬剂或胶囊中。可口服施用的药物组合物可以进一步包含调味剂。本发明的药物组合物可以进一步限定为缓释药物组合物,其中所述缓释药物组合物被配制为随时间释放阿片受体拮抗剂制剂。
还设想制备基于磷脂酰胆碱(PC)的阿片受体拮抗剂的方法。所述方法可以包括,例如:(a)将阿片受体拮抗剂和磷脂酰胆碱(PC)溶解在溶剂中以形成混合物;(b)加热混合物;(c)除去溶剂以获得残余物;和(d)冻干残余物以形成基于磷脂酰胆碱(PC)的阿片受体拮抗剂的固体物质。任选地,所述方法可以包括:在冻干之前,(i)将残余物溶解在第二溶剂中,和任选地(ii)除去第二溶剂以获得第二残余物。所述方法还可以包括,例如:(u)在第一溶剂中溶解阿片受体拮抗剂和磷脂酰胆碱(PC)以形成混合物;(v)加热混合物;(w)除去第一溶剂以获得第一残余物;和(x)在第二溶剂中溶解所述第一残余物,(y)除去所述第二溶剂以产生第二残余物,和(z)冻干所述第二残余物以形成基于磷脂酰胆碱(PC)的阿片受体拮抗剂的固体物质。在一些实施方案中,方法包括:(l)将阿片受体拮抗剂和磷脂酰胆碱(PC)溶解在第一溶剂中以形成混合物;(m)加热混合物;(n)除去第一溶剂以获得第一残余物;和(o)将所述第一残余物溶解在第二溶剂中,(p)过滤所述第二溶剂以除去第二残余物并且获得滤液,(q)从滤液除去所述第二溶剂以获得第三残余物,和(r)冻干所述第三残余物以形成基于磷脂酰胆碱(PC)的阿片受体拮抗剂的固体物质。
阿片受体拮抗剂可以是本文中描述的任何阿片受体拮抗剂。在一些实施方案中,阿片受体拮抗剂是甲基纳曲酮(MNTX)。在特定实施方案中,溶剂可以为甲醇、乙醇、四氢呋喃、或氯仿。在一些实施方案中,溶剂为乙醇。在一些实施方案中,阿片受体拮抗剂是MNTX且溶剂为乙醇。在一些实施方案中,第一溶剂为乙醇,第二溶剂为氯仿。在一些实施方案中,第一溶剂为乙醇,第二溶剂为氯仿,阿片受体拮抗剂为MNTX。在一些实施方案中,阿片受体拮抗剂与磷脂酰胆碱(PC)之间的摩尔比为2:1至1:10,优选1:1至1:5,更优选1:2。
还涉及本发明的药物组合物的施用方法,并且在本文中描述了这类方法。例如,方法可以包括:向患者施用包含阿片受体拮抗剂制剂和药学上可接受的载体的药物组合物。在这类方法中,可以使用本发明的任何阿片受体拮抗剂制剂。在特定实施方案中,所述阿片受体拮抗剂制剂为与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的阿片受体拮抗剂。在一些实施方案中,阿片受体拮抗剂制剂是基于甲基纳曲酮的。在一些实施方案中,甲基纳曲酮是与磷脂酰胆碱一起配制的(MNTX-PC)。
如本文所讨论的,这种施用可以为,例如口服施用、脂肪内(intraadiposally)施用、动脉内施用、关节内施用、皮内施用、病变内(intralesionally)施用、肌内施用、鼻内施用、眼内(intraocularally)施用、腹膜内施用、胸膜内施用、直肠内施用、鞘内施用、气管内施用、脐内施用、静脉内施用、囊内施用、玻璃体内施用、脂质体施用、局部施用、黏膜施用、胃肠外施用、直肠施用、结膜下施用、皮下施用、舌下施用、外用、经***化施用、经真皮施用、以乳膏剂施用、以脂质组合物施用、通过导管施用、通过灌洗施用、通过持续输注施用、通过输注施用、通过吸入施用、通过注射施用、通过局部递送施用、通过局部灌注施用、直接浸洗靶细胞、或其任意组合。在一些实施方案中,施用为口服施用、静脉内施用、或通过注射施用。在一些实施方案中,施用为口服施用。
本文中描述了本发明的药物组合物的剂量。在本文中描述的任何方法的特定实施方案中,包含阿片受体拮抗剂制剂例如MNTX-PC的组合物的剂量为约0.1至100.0mg/kg体重,优选0.5至50.0mg/kg,更优选2.0mg/kg体重,或者如本文描述的其他范围。
下文描述本文所述的任意合适方法的患者或对象。例如,患者可能患有或可能有风险患有便秘、焦虑、瘙痒或尿潴留。在特定实施方案中,患者患有或有风险患有选自以下的疾病:肠梗阻、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、产后肠梗阻、腹部手术后发展的胃肠功能障碍、和特发性便秘。在特定实施方案中,患者患有由阿片受体活性介导的疾病,其选自涉及血管生成的癌症、炎性疾病、免疫抑制、心血管疾病、慢性炎症、慢性疼痛、镰状细胞性贫血、血管创伤、视网膜病、胆汁分泌减少、胰液分泌减少、胆道痉挛、和胃食管反流增加。
其他的一般方面涉及用于防止患者中阿片诱导的副作用的方法,其包括在施用阿片之前或同时,给患者口服施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂如MNTX-PC和药学上可接受的载体的本发明的药物组合物。例如,阿片诱导的副作用可以包括选自抑制肠动力、胃肠功能障碍、便秘、肠运动减弱、嵌塞、胃运动减弱、抑制胃动力、抑制胃排空、胃排空延迟、排便不尽、恶心、呕吐、皮肤发红、肿胀、腹胀、出汗、焦虑、瘙痒、和尿潴留中的至少一种作用。
还设想用于治疗阿片诱导的副作用的方法,其包括在施用阿片之后给患者施用、例如口服施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂如MNTX-PC和药学上可接受的载体的本发明的药物组合物。
例如,经受阿片诱导的副作用的对象可能经受由利用以下药物的阿片治疗引起的副作用:例如阿芬太尼、氨苄哌替啶、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰***(***)、二氢可待因、苯乙哌啶、非多托嗪、芬太尼、富纳曲胺(funaltrexamine)、氢可酮、氢化***酮、烯丙左吗喃、左醋美沙朵、羟甲左吗喃、洛哌丁胺、哌替啶(配西汀)、***、***、***-6-葡萄糖醛酸苷、纳布啡、烯丙***、***、氧可酮、羟***酮、镇痛新、丙吡胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、痛立定、曲美布汀、和/或曲马朵。
设想包括给患者施用本发明的药物组合物的用于治疗腹部手术后胃肠功能障碍的方法,包括给患者口服施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂如MNTX-PC的组合物,其中所述功能障碍得到治疗。
还设想用于预防患者的胃肠动力抑制的方法,例如,在患者接受阿片以缓解手术产生的疼痛之前用于预防患者胃肠动力抑制的方法,其包括给患者施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂,例如MNTX-PC的本发明的药物组合物。
另一个一般方面涉及用于治疗接受阿片以缓解手术产生的疼痛的患者中胃肠动力抑制的方法,其包括给患者施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂,例如MNTX-PC的本发明的药物组合物。
还设想预防或治疗长期用阿片的患者中阿片诱导的副作用的方法,其包括给患者施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂如MNTX-PC的本发明药物组合物。例如,所述副作用可以为抑制肠动力、胃肠功能障碍、便秘、肠运动减弱、嵌塞、胃运动减弱、抑制胃动力、抑制胃排空、胃排空延迟、排便不尽、恶心、呕吐、皮肤发红、肿胀、腹胀、出汗、焦虑、瘙痒、和尿潴留。
另一方面涉及用于在口服施用甲基纳曲酮(MNTX)之后增加患者甲基纳曲酮(MNTX)胃肠吸收的方法,其包括给所述患者口服施用有效量的包含MNTX-PC的药物组合物。
关于一方面所讨论的任何实施方案也可以应用于本文中公开的其他实施方案的其他方面。
实施例部分中的实施方案应理解为适用于本文中公开的方法和组合物的所有方面的实施方案。
作为本说明书和/或权利要求所使用的术语,术语“有效”是指适于实现期望的、预期的或想要的结果。
“治疗有效量”是指当施用至对象用于治疗病症、疾病或副作用时,足以对病症、疾病或副作用实现这种治疗的量。
“治疗”包括:(1)抑制正经受或者正表现出病症、疾病或副作用的病理或症候的对象或患者中的病症、疾病或副作用(例如,阻止病理和/或症候的进一步发展),(2)减轻正经受或者正表现出病症、疾病或副作用的病理或症候的对象或患者中的病症、疾病或副作用(例如,逆转病理和/或症候),和/或(3)实现正经受或者正表现出病症、疾病或副作用的病理或症候的对象或患者中的病症、疾病或副作用的任何可测量的减少。
“预防”包括:(1)在可能存在患有病症、疾病或副作用的风险和/或倾向但还没有经受或表现出病症、疾病或副作用的病理或症候的对象或患者中,抑制病症、疾病或副作用的发作,和/或(2)在可能存在患有病症、疾病或副作用的风险和/或倾向但还没有经受或表现出病症、疾病或副作用的病理或症候的对象或患者中,减缓病症、疾病或副作用的发作。
如在本文中使用的,术语“患者”或“对象”是指活的哺乳生物,例如人类、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、或其转基因物种。人类对象的非限制性实例为成人、少年、儿童、婴儿和胎儿。
在特定实施方案中,患者为长期阿片使用者。因此,实施方案可以用于在长期使用阿片的患者中预防或减少阿片诱导的副作用的发生或复发。长期使用阿片的患者可以为以下的任一种:癌症患者、AIDS患者、或任何其他末期疾病患者。长期使用阿片的患者可以为服用***的患者。长期阿片使用的特征在于,由于先前阿片的使用,需要明显更高水平的阿片以产生治疗性益处,如本领域中众所周知的。长期阿片使用的特征还在于,需要明显更低水平的阿片拮抗剂以产生治疗性益处。如本文中使用的长期阿片使用包括每天进行阿片治疗持续一周或更长的时间,或者间歇使用阿片至少两周。在一些实施方案中,患者,例如长期阿片使用者正在服用缓泻药和/或大便软化剂。
“药学上可接受的”是指其可用于制备通常安全、无毒且在生物学上或其他方面不是不期望的药物组合物,并且包括对兽用以及人类药物使用是可接受的药物组合物。
“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的盐,其为如上所述的药学上可接受的,并且其具有期望的药理活性。相应地,本文设想化合物的药学上可接受的盐。这种药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐,所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;所述有机酸为例如1,2-乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、己二烯二酸、o-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括碱加成盐,其可以在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应当认识到,形成本发明的任何盐的一部分的具体阴离子或阳离子不是关键的,只要所述盐作为一个整体是药学上可接受的即可。药学上可接受的盐及其制备方法和用途的其他实例在Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(2002)中提供,其通过引用并入本文。
设想对于本文中公开的任何方法或组合物,可以实施本说明书中所讨论的任何实施方案,反之亦然。此外,本文中公开的组合物可以用于实现本文中描述的方法。
还设想本文中描述的任何方法可以用瑞士型用途表述来描述。
在权利要求中使用的术语“或”用于表示“和/或”,除非明确地说明是仅指替代方案或者替代方案是相互排斥的。
在本申请全文中,术语“约”用于表明数值包括用于确定该数值的装置或方法的误差的标准偏差。
根据长期存在的专利法,在权利要求或说明书中与术语“包含”联用的要素表示一个或更多个,除非明确地说明。
术语“包含”、“具有”和“包括”为开放性连系动词。这些动词的一种或更多种任何形式如“含有”也是开放性的。例如,“包含”、“具有”或“包括”一个或更多个步骤的任何方法不限于仅拥有那些一个或更多个步骤,还涵盖其他未列出的步骤。
本文中描述的实施方案的其它目的、特征和优点通过下面的详细描述会变得明显。然而,应该理解,在示出特定实施方案时,详细的说明和具体的实施例仅以举例说明的方式给出,因为在本文中所公开实施方案的精神和范围内的各种变化和修改方案通过该详细说明对本领域技术人员会变得显而易见。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分,并被包含以进一步示范如本文所公开的某些方面。通过参照与本文所提供的具体实施方案的详细说明相结合的一个或更多个这些附图,可以更好地理解实施方案。
图1示出溴化甲基纳曲酮(MNTX)和盐酸***的化学结构,盐酸***为内标物。
图2示出PC、MNTX和MNTX-PC的UV光谱。
图3A-3D示出MNTX(A)、PC(B)、MNTX与PC的物理混合物(C)、以及MNTX-PC(D)的X射线衍射图。
图4A-4B示出MNTX(A)和盐酸***(B)的ESI-MS光谱,盐酸***为内标物。
图5示出在大鼠中在口服施用250mg/kgMNTX水溶液或250mg/kgMNTX-PC后的规定时间时的MNTX血药浓度。各个值代表平均值±标准偏差(n=5)
示例性实施方案的描述
本发明至少部分地基于以下发现:当与磷脂酰胆碱复合(PC)时,阿片受体拮抗剂的特定制剂表现出提高的稳定性,并且还导致出乎意料地提高的阿片拮抗剂的生物利用度。特别地,包含与磷脂酰胆碱复合的甲基纳曲酮的药物组合物已经表明在施用后急剧增加甲基纳曲酮的生物利用度至根据现有的甲基纳曲酮制剂不可预测的程度。此外,这样的制剂已经显示出所表现的特别的稳定性。鉴于这些发现,本发明提供改进的甲基纳曲酮药物组合物,例如口服组合物,所述药物组合物与现有制剂相比以减少的甲基纳曲酮水平在例如预防或治疗阿片诱导的肠道功能障碍如便秘中实现了治疗效果。
阿片受体拮抗剂
实施方案涵盖阿片受体拮抗剂,尤其是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的阿片受体拮抗剂。本文中描述的任何阿片受体拮抗剂都可以用来形成本文中设想的和公开的阿片受体拮抗剂制剂。所配制的阿片受体拮抗剂包括中枢和外周作用的阿片受体拮抗剂。在特定实施方案中,设想包含外周作用的阿片受体拮抗剂的制剂。
阿片受体拮抗剂形成一类在结构上可以不同但保持其拮抗剂性质的化合物。这些化合物包括叔***喃和季***喃,例如去甲羟***酮衍生物;N-取代的哌啶,例如哌啶-N-烷基羧化物、叔苯并吗吩烷(benzomorphan)和季苯并吗吩烷,和叔去甲***喃衍生物和季去甲***喃衍生物,例如6-羧基-去甲***喃衍生物。叔化合物拮抗剂为非常脂溶性的,并且容易穿过血脑屏障。穿过血脑屏障且为中枢(和外周)活性的阿片受体拮抗剂的实例包括例如纳洛酮、纳曲酮(二者各自可从BaxterPharmaceutical Products,Inc.市购得到)和纳美芬(例如,可得自DuPontPharma)。另一方面,限于外周的拮抗剂通常为带电荷的、极性的和/或具有高分子量的;这些性质通常阻碍它们穿过血脑屏障。甲基纳曲酮为叔阿片受体拮抗剂纳曲酮的季衍生物。向纳曲酮添加甲基基团形成了具有更高极性和更低脂溶性的化合物。因此,甲基纳曲酮不穿过血脑屏障,且具有用于阻断通常由位于外周的受体介导的不期望副作用的潜力。
适合于在本发明中使用的外周阿片受体拮抗剂可以是作为季***喃衍生物的化合物,例如具有式(I)的季去甲羟***酮:
其中R为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基取代的烷基、或芳基取代的烷基,X-为阴离子,例如氯离子、溴离子、碘离子或甲基硫酸根阴离子。例如,式(I)的去甲羟***酮衍生物可以根据美国专利第4,176,186号中的步骤制备,其通过引用并入本文;也参见美国专利第4,719,215;4,861,781;5,102,887;5,972,954;和6,274,591号;美国专利申请第2002/0028825和2003/0022909号;以及PCT公开第WO 99/22737和WO98/25613号,它们中的每一个都通过引用以其全文并入本文。
式(I)的化合物可以为如式(II)中所示的N-甲基纳曲酮(或简称为甲基纳曲酮),其中R为环丙甲基:
其中X-可以为任何药学上可接受的阴离子。甲基纳曲酮为μ-阿片受体拮抗剂纳曲酮的季衍生物。甲基纳曲酮作为盐存在(例如,N-溴化甲基纳曲酮),因此本文中使用的术语“甲基纳曲酮”或“MNTX”包含这种盐。因此,“甲基纳曲酮”或“MNTX”特别地包括但不限于甲基纳曲酮的溴化物盐、氯化物盐、碘化物盐、碳酸盐、和硫酸盐。例如,在文献中用于MNTX的溴化物盐的名称包括:溴化甲基纳曲酮;N-溴化甲基纳曲酮;甲溴纳曲酮;甲基溴化纳曲酮;SC-37359;MRZ-2663-BR;和N-环丙甲基去甲氧化-***-甲溴化物。式(I)的化合物可以为S-N-甲基纳曲酮。
甲基纳曲酮可由例如密苏里州圣路易斯的MallinckrodtPharmaceuticals市购得到。甲基纳曲酮作为在水中易溶的白色结晶粉末提供,通常以溴化物盐提供。所提供的化合物为通过反相HPLC测定99.4%纯,且含有通过相同方法测定的小于0.011%的未季铵化纳曲酮。甲基纳曲酮可以作为例如约5mg/mL浓度的无菌溶液来制备。
其他适合的外周阿片受体拮抗剂可以包括例如N-取代的哌啶,例如如由式(III)表示的哌啶-N-烷基羧化物:
其中R1为氢或烷基;R2为氢、烷基、或烯基;R3为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的烷基、或芳基取代的烷基;R4为氢、烷基或烯基;A为OR5或NR6R7;其中R5为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的烷基、或芳基取代的烷基;R6为氢或烷基;R7为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的烷基、或芳基取代的烷基、或亚烷基取代的B或者R6与R7与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯和哌啶的杂环;B为
其中R8为氢或烷基;R9为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的烷基、或芳基取代的烷基,或者R8与R9与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯和哌啶的杂环;W为OR10、NR11R12、或OE;其中R10为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的烯基、或芳基取代的烷基;R11为氢或烷基;R12为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的烷基、芳基取代的烷基、或亚烷基取代的C(=O)Y,或者R11与R12与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯和哌啶的杂环;E为
亚烷基取代的(C=O)D、或–R13OC(=O)R14;其中R13为烷基取代的亚烷基;R14为烷基;D为OR15或NR16R17;其中R15为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的烷基、或芳基取代的烷基;R16为氢、烷基、烯基、芳基、芳基取代的烷基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、或环烯基取代的烷基;R17为氢或烷基,或者R16与R17与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯或哌啶的杂环;Y为OR18或NR19R20;其中R18为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的烷基、或芳基取代的烷基;R19为氢或烷基;R20为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的烷基、或芳基取代的烷基,或者R19与R20与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯和哌啶的杂环;R21为氢或烷基;n为0至4。
合适的N-取代的哌啶的非限制性实例可以如在美国专利第5,270,328;6,451,806;和6,469,030号中公开的那样制备,所述专利中的每一个都通过引用并入本文。这样的化合物具有防止渗透血脑屏障的极性、两性形式和适度高的分子量。
特定的哌啶-N-烷基羰基化物包括例如N-烷基氨基-3,4,4-取代的哌啶,例如如以下式(IV)表示的爱维莫潘(alvimopan):
爱维莫潘可得自宾夕法尼亚州埃克斯顿的Adolor Corp.。
此外,其他合适的外周阿片受体拮抗剂化合物可以包括例如季苯并吗吩烷化合物。季苯并吗吩烷化合物可以具有下式(V):
其中R1为氢、酰基、或乙酰氧基;R2为烷基或烯基;R为烷基、烯基或炔基且X-为阴离子,例如氯离子、溴离子、碘离子或甲基硫酸根阴离子。
本文中公开的方法中可以使用的苯并吗吩烷化合物的特定季衍生物包括例如具有式(V)的以下化合物:2'-羟基-5,9-二甲基-2,2-二烯丙基-6,7-苯并吗吩烷-溴化物;2'-羟基-5,9-二甲基-2-正丙基-2-烯丙基-6,7-苯并吗吩烷-溴化物;2'-羟基-5,9-二甲基-2-正丙基-2-炔丙基-6,7-苯并吗吩烷-溴化物;和2'-乙酰氧基-5,9-二甲基-2-正丙基-2-烯丙基-6,7-苯并吗吩烷-溴化物。
例如,在美国专利第3,723,440号中描述了在本发明的方法中可以使用的其他季苯并吗吩烷化合物,该专利的整个公开内容通过引用并入本文。
其他外周阿片拮抗剂包括例如如在美国公开的申请第2008/0064744号(其通过引用以其全文并入本文)中描述的6-羧基-去甲***喃衍生物,特别是N-甲基-C-去甲***喃衍生物,且包括具有以下式(VI)的化合物:
在某些实施方案中,设想与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的阿片受体拮抗剂。磷脂酰胆碱(PC)为由胆碱头基团和具有多种脂肪酸的甘油磷酸构成的一类磷脂,其表现出提高吸收的性质。磷脂酰胆碱(PC)可从例如新泽西州纽瓦克的Lipoid LLC市购得到。特定的PC制剂包括例如磷脂酰胆碱配制的甲基纳曲酮(MNTX-PC)。利用离子键或通过离子之间的相互作用,MNTX可以与PC的胆碱头基团配制。
在某些实施方案中,本发明的药物组合物包含与磷脂酰胆碱复合的阿片受体拮抗剂,例如甲基纳曲酮。如本文中使用的,这种复合物可以指在被溶解于溶剂中、然后除去溶剂后阿片受体拮抗剂与磷脂酰胆碱的相互作用。
其他外周阿片受体拮抗剂制剂可以包括如在美国公开的申请第2006/0105046号(其通过引用并入本文)中描述的阿片拮抗剂的聚合物制剂。特定的聚合物制剂包括例如聚乙二醇化的(PEGylated)纳洛酮和纳曲酮。
实施方案也涵盖多于一种的阿片受体拮抗剂制剂的施用。还设想一种或更多种阿片受体拮抗剂制剂与一种或更多种阿片受体拮抗剂的组合,例如,MNTX-PC与爱维莫潘的组合。
化学定义
“烷基”是指在链中具有1至约10个碳原子的饱和的且可以为直链、带支链、或环状的单价脂肪族烃基以及其中的链的所有组合和子组合。示例性烷基基团包括但不限于:甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“低级烷基”是指具有1至约6个碳原子的烷基基团。
“烯基”是指在链中含有至少一个碳-碳双键且具有2至约10个碳原子的单价脂肪族烃基以及其中的链的所有组合和子组合。示例性烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、和庚烯基。
“炔基”是指在链中含有至少一个碳-碳三键且具有2至约10个碳原子的单价脂肪族烃基以及其中链的所有组合和子组合。示例性炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、和庚炔基。
“亚烷基”是指具有1至约6个碳原子的二价脂肪族烃基以及其中链的所有组合和子组合。亚烷基可以为直链的、带支链的或环状的。可以任选地沿亚烷基基团***一个或更多个氧、硫或任选地取代的氮原子,其中所述氮取代基为如先前描述的烷基基团。
“亚烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的二价亚烷基,其可以为直链、带支链或环状的。示例性亚烯基基团包括但不限于亚乙烯基(-CH=CH-)和亚丙烯基(-CH=CHCH2-)。
“环烷基”是指具有约3至约10个碳的饱和单环或双环的烃环以及其中的环的所有组合和子组合。环烷基可以任选地用一个或更多个环烷基基团取代基取代。示例性环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“酰基”是指烷基-CO基团,其中烷基为如先前描述的。示例性酰基基团包括但不限于乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和十六酰基。
“芳基”是指含有约6至约10个碳的芳香族碳环基团以及其中的环的所有组合和子组合。芳基基团可以任选地用一个或两个或更多个芳基基团取代基取代。示例性芳基基团包括但不限于苯基和萘基。
“芳基取代的烷基”是指用任选取代的烷基基团、优选任选取代的苯基环在端碳处进行取代的直链烷基基团,优选低级烷基基团。示例性芳基取代的烷基基团包括例如苯基甲基、苯基乙基和3(4-甲基苯基)丙基。
“杂环”是指含有约4至约10个成员的单环或多环环体系碳环基团以及其中的环的组合和子组合,其中环的一个或更多个成员为与碳不同的元素,例如氮、氧或硫。杂环基团可以为芳香族的或非芳香族的。示例性杂环基团包括例如吡咯和哌啶基团。
“卤代”是指氟代、氯代、溴代、或碘代。
在本文所述的方法中使用的化合物(例如阿片受体拮抗剂)可以含有一个或更多个不对称取代的碳原子或氮原子,并且可以以光学活性形式或外消旋形式分离。因此,意指结构的所有手性形式、非对映异构体形式、外消旋形式、差向异构体形式、以及所有的几何异构形式,除非明确地指出具体的立体化学或同分异构形式。化合物可以作为外消旋化合物和外消旋混合物、单一对映体、非对映混合物和单个非对映异构体存在。在一些实施方案中,获得单一非对映异构体。如在IUPAC 1974推荐规范中限定的,本发明的化合物的手性中心可以具有S-构型或R-构型。例如,化合物可以具有D-形或L-形。如何制备和分离这种光学活性形式是本领域中众所周知的。例如,立体异构体的混合物可以通过包括但不限于以下的标准技术分离:外消旋形式的拆分、正常色谱、反相色谱、手性色谱、优选盐形成、再结晶等,或者通过从手性原料的手性合成或者通过目标手性中心的有意合成。
此外,构成本文中公开的化合物的原子意在包括这样的原子的所有同位素形式。本文中使用的同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般实例的方式且非限制性地,氢的同位素包括氚和氘,碳的同位素包括13C和14C。
本文中公开的化合物还包括它们的盐。本文中使用的术语“盐”应理解为与无机酸和碱和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。两性离子(内盐)应理解为被包括在本文中使用的术语“盐”内,例如为季铵盐,如烷基铵盐。虽然一些实施方案设想本文中描述的无毒的、药学上可接受的盐,但是其他盐可以用于例如分离或纯化步骤中。盐包括但不限于钠盐、锂盐、钾盐、胺、酒石酸盐、柠檬酸盐、氢卤酸盐、磷酸盐等。
在本文中公开的方法中使用的化合物可以前药形式存在。如本文中使用的,“前药”意在包括任何共价键合的载体,在将这种前药施用至对象时,所述载体释放活性母体药物或化合物,所述活性母体药物或化合物在体内被代谢成在本发明方法中采用的活性药物或其他化合物。由于已知前药提高药物的许多期望性质(例如溶解性、生物利用度、制造等),所以如果期望的话,本发明的一些方法中使用的化合物可以以前药形式递送。因此,实施方案涵盖本文中公开的化合物的前药以及递送前药的方法。化合物的前药可以通过以如下方式修饰化合物中存在的官能团来制备:在所述方式中,所述修饰以常规操作或在体内断裂成母体化合物。
相应地,前药包括例如在本文中描述的化合物,在所述化合物中羟基、氨基、或羧基基团键合至任意基团,在将前药施用至对象时所述任意基团断裂以分别形成游离的羟基、游离的氨基、或羧酸。其他实例包括但不限于:醇和胺官基团的乙酸酯/盐、甲酸酯/盐、和苯甲酸酯/盐衍生物;和烷基酯、碳环酯、芳基酯和烷基芳基酯,例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、仲丁基酯、叔丁基酯、环丙基酯、苯基酯、苯甲基酯和苯乙基酯等。
施用方法和其他制剂考虑因素
本文中公开的药物组合物可以包含有效量的一种或更多种候选物质(例如本发明的磷脂酰胆碱制剂)或者溶解或分散于药学上可接受的载体中的添加剂。根据本公开,本领域中技术人员会知道含有至少一种候选物质或额外的活性成分的药物组合物的制剂,如通过Remington'sPharmaceutical Sciences(第18版,Mack Printing Company,1990;其通过引用并入本文)示例的。此外,对于动物(例如人类)施用,应当理解,制剂应当满足如FDA生物标准办公室(FDA Office of Biological Standard)所要求的无菌、致热原性、常规的安全性和纯度标准。
如本文中使用的,“药学上可接受的载体”包括任意的和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶、黏结剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、色素、这样类似的材料及其组合,如本领域普通技术人员已知的(参见,例如Remington'sPharmaceutical Sciences,第1289-1329页,1990)。只要常规载体与活性成分相容,也设想其用于治疗或药物组合物中。
根据候选物质是否以固体、液体或气雾剂形式施用,以及是否对于这种施用途径其需要为无菌的,所述候选物质可以包括不同类型的载体。本发明的药物组合物可以以下途径施用:口服施用、脂肪内施用、动脉内施用、关节内施用、颅内施用、皮内施用、病变内施用、肌内施用、鼻内施用、眼内施用、心包内施用、腹膜内施用、胸膜内施用、***内施用、直肠内施用、鞘内施用、气管内施用、脐内施用、***内施用、静脉内施用、囊内施用、玻璃体内施用、脂质体施用、局部施用、黏膜施用、口服施用、胃肠外施用、直肠施用、结膜下施用、皮下施用、舌下施用、外用、经***化施用、经真皮施用、***施用、以乳膏剂施用、以脂质组合物施用、通过导管施用、通过灌洗施用、通过持续输注施用、通过输注施用、通过吸入施用、通过注射施用、通过局部递送施用、通过局部灌注施用、直接浸洗靶细胞、或者通过如本领域中普通技术人员已知的其他方法或前述方法的组合施用(参见,例如,Remington'sPharmaceutical Sciences,1990)。在一些实施方案中,药物组合物可以配制用于口服递送。在某些实施方案中,设想肌内施用、静脉内施用、局部施用或吸入施用。在某些实施方案中,设想口服施用。
在一些实施方案中,本发明的药物组合物利用药物递送装置施用至对象。就此而言,设想任何药物递送装置。
施用至对象的本发明的药物组合物中包含的阿片受体拮抗剂制剂的真实剂量可以通过物理因素和生理因素如体重、病症严重度、被治疗疾病的类型、之前的或同时进行的治疗性干预、患者的自发病以及施用的途径来确定。负责施用的从业者通常会确定对于个体对象的组合物中活性成分的浓度和适合的剂量。
如本领域技术人员所确定的,给药可以根据需要而重复施用。因此,在本文中前述方法的一些实施方案中,设想单次给药。在其他实施方案中,设想两次或更多次给药。在给对象施用多余一次给药的情况下,给药之间的时间间隔可以为如本领域普通技术人员确定的任何时间间隔。给药之间的时间间隔可以为约1小时至约2小时、约2小时至约6小时、约6小时至约10小时、约10小时至约24小时、约1天至约2天、约1周至约2周、约2周至约4周、或更长的时间、或在这些列举范围的任意一个内可导出的任意时间间隔。例如,给药之间的时间间隔可以为约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、15小时、18小时、21小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周或更长。
在某些实施方案中,向患者提供连续的药物组合物供给可能是期望的。例如,这可以通过导管***、然后连续施用治疗剂来实现。施用可以在手术中或在手术后进行。
在某些实施方案中,药物组合物可以包含例如至少约0.1%(重量/重量)的阿片受体拮抗剂复合物。在一些实施方案中,药物组合物可以包含例如约0.1%至约2%(重量/重量)的阿片受体拮抗剂复合物。在一些实施方案中,例如,所述阿片受体拮抗剂制剂可以占单元重量的约2%至约75%,或约25%至约60%,以及其中可导出的任意范围。在其他非限制性实例中,给药也可以为每次施用约10μg/kg/体重、100μg/kg/体重、200μg/kg/体重、350μg/kg/体重、500μg/kg/体重、1mg/kg/体重、2.5mg/kg/体重、5mg/kg/体重、7.5mg/kg/体重、10mg/kg/体重、25mg/kg/体重、50mg/kg/体重、75mg/kg/体重、100mg/kg/体重、125mg/kg/体重、150mg/kg/体重、175mg/kg/体重、200mg/kg/体重、250mg/kg/体重、300mg/kg/体重、350mg/kg/体重、400mg/kg/体重、450mg/kg/体重、500mg/kg/体重至约1000mg/kg/体重、或更多的阿片受体拮抗剂制剂,或者其中可导出的任意范围。在从本文所列的数值可导出的范围的一个非限制性实例中,可以施用约0.1mg/kg/体重至约20mg/kg/体重的范围。
在任何情况下,所述组合物都可以包含多种抗氧化剂以阻止一种或更多种组分的氧化。另外,可以通过防腐剂来防止微生物的作用,所述防腐剂例如为各种抗细菌剂和抗真菌剂,包括但不限于对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒或其组合。
所述阿片受体拮抗剂制剂可以以游离碱、中性或盐形式配制成组合物,例如药物组合物。本文中描述了药学上可接受的盐。
在其中使用载体的实施方案中,这种载体可以为溶剂或分散介质,其包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如,丙三醇、丙二醇、液态聚乙二醇等)、脂类(例如甘油三酯、植物油、脂质体)及其组合。可以通过以下方式来维持适当的流动性:例如通过使用包衣,例如卵磷脂;通过分散在载体如液态多元醇或脂质中维持需要的粒径;通过使用表面活性剂,例如羟丙基纤维素;或者这样的方法的组合。在一些实施方案中,组合物可以包含等渗剂,例如糖、氯化钠或者其组合。
在一些实施方案中,可以使用含有本文中公开的组合物的滴眼剂、鼻用溶液或喷雾剂、气雾剂或吸入剂。这样的组合物通常被设计成与目标组织类型相容。在一个非限制性实例中,鼻用溶液可以为被设计成以液滴或喷雾施用至鼻通道的水溶液。鼻用溶液制备为使得它们在很多方面类似于鼻分泌物,使得维持正常的纤毛作用。因而,在某些实施方案中,鼻用水溶液可以为等渗的或稍微经缓冲以维持约5.5至约6.5的pH。此外,如果需要的话,在制剂中也可以包含与在眼科制剂中使用的那些相似的抗微生物防腐剂、药物或合适的药物稳定剂。例如,各种市场上的鼻用制剂是已知的并且包含药物如抗生素或抗组胺剂。
在某些实施方案中,候选物质是为了通过例如口服摄取的途径施用而制备的。在这些实施方案中,固态组合物可以包含例如溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊(例如,硬壳或软壳的明胶胶囊)、缓释制剂、口腔用组合物、糖锭剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、圆片剂、或其组合。在一些实施方案中,设想混悬剂和胶囊。口服组合物可以直接与饮食的食物合并。在特定实施方案中,用于口服施用的载体包括惰性稀释剂(例如,葡萄糖、乳糖、或甘露醇)、可吸收的可食用载体或其组合。在本发明的其他方面,口服组合物可以制备成糖浆剂或酏剂。糖浆剂或酏剂可以包含例如至少一种活性剂、甜味剂、防腐剂、调味剂、色素、防腐剂或其组合。
在某些实施方案中,口服组合物可以包含一种或更多种黏结剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、调味剂或其组合。在某些实施方案中,组合物可以包含以下的一种或更多种:黏结剂,例如黄芪胶、***胶、玉米淀粉、明胶或其组合;赋形剂,例如,磷酸二钙、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁或其组合;崩解剂,例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸或其组合;润滑剂,例如,硬脂酸镁;甜味剂,例如,蔗糖、乳糖、糖精或其组合;调味剂,例如,薄荷、冬青油、樱桃香精、橘子香精等;或者前述的组合。当剂量单元形式为胶囊时,除了以上类型的材料之外,其可以含有载体,例如液态载体。各种其他材料可以作为包衣存在,或者以其他方式修饰剂量单元的物理形式。例如,片剂、丸剂、或胶囊可以用虫胶、糖或二者包衣。
无菌的可注射溶液可以通过以下方法来制备:将本文中公开的颗粒以所需量与所需的以上列举的各种其他成分引入适当溶剂中,然后进行灭菌。通常,分散体通过将各种无菌的活性成分引入无菌载剂中来制备,所述无菌载剂含有基础分散介质和/或其他成分。在用于制备无菌可注射溶液、悬浮液或乳液的无菌粉末的情况下,某些制备方法可以包括真空干燥或冷冻干燥技术,所述真空干燥或冷冻干燥技术从其先前灭菌过的液态介质产生活性成分和任何其他期望成分的粉末。如果必要的话,液体介质应当被合适地缓冲,而液体稀释剂(例如水)在注射前首先用足够的生理盐水或葡萄糖使其等渗。也设想制备用于直接注射的高度浓缩的组合物,其中预期使用DMSO作为溶剂以导致极其快速的渗透,从而向小区域递送高浓度的活性剂。
所述组合物应是在制造和储存的条件下稳定的,并且在防微生物如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。应理解,应当将内毒素污染最低程度地保持在安全水平,例如小于0.5ng/mg蛋白质。
在特定的实施方案中,可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶或其组合来实现延长的可注射组合物的吸收。
可以接受施用本文中公开的组合物的示例对象包括正在进行阿片治疗的、最近已经在进行阿片治疗或者打算进行阿片治疗的那些对象。在一些实施方案中,在对治疗进行筛选时,所述对象为正在进行阿片治疗疗程且已经进行该疗程至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95或100天。在一些实施方案中,所述对象一直在服用阿片至少一个月。在一些实施方案中,在筛选时,所述对象将在筛选后至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95或100天开始阿片治疗疗程。在一些实施方案中,在筛选时,所述对象将在筛选前少于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、8085、90、95或100天已经停止阿片治疗疗程。
对象可以为了各种目的进行阿片疗程。例如,所述对象可以为癌症患者或手术患者、免疫抑制或免疫力低下的患者(包括HIV感染的患者)、晚期医学疾病的患者、终末期疾病患者、精神病患者、类风湿性关节炎患者、骨关节炎患者、慢性背疼痛(pack pain)患者、脊髓受伤患者、慢性腹部疼痛患者、慢性胰疼痛患者、骨盆***部疼痛患者、纤维肌痛患者、慢性疲劳综合征患者、偏头痛或紧张性头痛患者、血液透析患者、或镰状细胞性贫血患者。在一些实施方案中,患者接受阿片用于缓解疼痛。在一些实施方案中,患者接受阿片用于缓解慢性非恶性疼痛。如在本文中使用的,术语“非恶性疼痛”是指起源于非恶性来源如癌症的疼痛。在一些实施方案中,非恶性疼痛包括:背部疼痛、宫颈疼痛、颈部疼痛、纤维肌痛、下肢疼痛、髋部疼痛、偏头痛、头痛、神经性疼痛、或骨关节炎。
本文中公开的实施方案在对于患有肿瘤的患者的阿片拮抗剂治疗中具有治疗性价值。这样的肿瘤包括但不限于:肾上腺皮质癌,***:鳞状细胞癌、泌尿道上皮癌;骨肿瘤:釉质瘤,动脉瘤样骨囊肿,成软骨细胞瘤,软骨瘤,软骨黏液样纤维瘤,软骨肉瘤,骨纤维结构发育不良,巨细胞肿瘤,骨软骨瘤,骨肉瘤;乳腺肿瘤:分泌器官导管瘤,脊索瘤;结肠肿瘤:结肠直肠腺癌;眼部肿瘤:后部葡萄膜黑色素瘤,骨纤维生成不良,头和颈部鳞状细胞癌;肾肿瘤:肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾胚细胞瘤(Wilms肿瘤),肾:***状肾细胞癌、原发性肾ASPSCR1-TFE3肿瘤、肾细胞癌;肝肿瘤:肝胚细胞瘤、肝细胞癌;肺肿瘤:非小细胞癌、小细胞癌、软组织恶性黑色素瘤;神经***肿瘤:成神经管细胞瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、星形细胞肿瘤、室管膜瘤、外周神经鞘肿瘤、嗜铬细胞瘤;卵巢肿瘤:上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤、周细胞瘤;垂体腺瘤;杆状肿瘤:皮肤肿瘤:皮肤良性纤维组织细胞瘤;平滑肌肿瘤:静脉内平滑肌瘤;软组织肿瘤:脂肪肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、低度恶性纤维黏液样肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤(AFH)、透明细胞肉瘤、促***增生性小圆细胞肿瘤、弹力纤维瘤、Ewing肿瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、成脂细胞瘤、脂肪瘤/良性脂肪性肿瘤、脂肪肉瘤/恶性脂肪性肿瘤、恶性肌上皮瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、鳞状细胞癌;睾丸肿瘤:生殖细胞肿瘤、***细胞性***瘤;甲状腺肿瘤:未形成(未分化)癌、嗜酸细胞癌、***状癌;子宫肿瘤:子***、子宫内膜癌、平滑肌瘤等。本发明还提供治疗异常肿瘤的方法,其包括给需要这种治疗的患者施用有效量的阿片受体拮抗剂。
如本文中使用的,术语“慢性”是指病症持续长的时间段。在一些实施方案中,慢性可以指病症持续至少1、2、3或4周。在一些实施方案中,慢性可以指病症持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30或36个月。在一些实施方案中,对象正在接受阿片用于缓解已持续至少2个月的慢性非恶性疼痛。
在一些实施方案中,对象可以正在进行包括但不限于以下的阿片治疗:阿芬太尼、氨苄哌替啶、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰***(***)、二氢可待因、苯乙哌啶、非多托嗪、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢化***酮、烯丙左吗喃、左醋美沙朵、羟甲左吗喃、洛哌丁胺、哌替啶(配西汀)、***、***、***-6-葡萄糖醛酸苷、纳布啡、烯丙***、***、氧可酮、羟***酮、镇痛新、丙吡胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、痛立定、曲美布汀、和/或曲马朵。
在一些实施方案中,对象正在接受至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg口服***当量的每日给药。在一些实施方案中,患者正在接受至少50mg的口服***当量。口服***当量的计算在本领域是众所周知的。
对象的阿片治疗疗程可以通过任何模式的施用。例如,对象可以口服地、经皮地、静脉地或皮下地施用阿片。
组合治疗
为了提高或增加本文公开的药物组合物中包含的阿片受体拮抗剂制剂的有效性,颗粒可以与另一治疗组合,例如与另一种对抗和/或防止由阿片受体活性介导的疾病的药剂组合。例如,药物组合物可以以组合量与有效量的第二阿片受体拮抗剂制剂或阿片受体拮抗剂来提供。此外,药物组合物可以以组合量与有效量的抗癌剂来提供,所述抗癌剂如在美国专利申请第2006/0258696号、PCT公开第WO 06/096626号或PCT公开第WO 07/053194号中所描述,它们中的每一个均通过引用以其全文并入本文。
本发明还包括将阿片拮抗剂与不是阿片拮抗剂、但在治疗以不期望的内皮细胞迁移或增殖为特征的疾病中有用的药剂联合施用。这种药剂的实例包括抗癌剂、抗新血管生成剂(例如,抗VEGF单克隆抗体)、抗糖尿病剂、抗镰状细胞剂、创伤修复剂、抗内皮细胞增殖剂。
本发明还包括在动物组织中衰减肿瘤进展和代谢的方法,其包括用生长抑制量的阿片拮抗剂接触肿瘤细胞,以及在对象中衰减增殖过多的细胞的增殖的方法,其包括以衰减增殖过多的细胞的增殖有效的量给对象施用至少一种阿片拮抗剂。在一个实施方案中,方法涉及将外周阿片拮抗剂,特别地,去甲羟***酮的季衍生物施用至患有癌症的对象,不论所述癌症是否涉及血管生成,以治疗或抑制癌症的进展或复发。不涉及血管生成的癌症包括不涉及形成由新生血管生成供养的实体肿瘤的那些癌症。某些血细胞癌落入这个范围,例如:白血病(白血球或白细胞的癌症)、淋巴瘤(在***或淋巴细胞中出现的)和骨髓元的一些癌症。因此,在本发明的一个方面,提供了治疗的方法。所述方法涉及给患有以细胞增殖过多为特征的疾病的对象施用有效量的外周阿片拮抗剂。在实施方案中,细胞为癌症细胞。癌症细胞可以是与血管生成相关的癌症细胞或者它们可以与血管生成不相关。在实施方案中,外周阿片拮抗剂是甲基纳曲酮。
在其他实施方案中,本发明提供治疗癌症的方法,其中将外周阿片拮抗剂和不是阿片或阿片拮抗剂的至少一种其他治疗剂联合施用至患者。合适的治疗剂包括抗癌剂(包括化学治疗剂和抗肿瘤剂),以及其他抗血管生成剂。已经发现与各种抗癌药物、放射治疗或其他抗血管生成药物联合施用的阿片拮抗剂可以引起对癌细胞显著提高的抗增殖作用,由此提供增加的治疗作用,例如,对特定肿瘤使用外周阿片拮抗剂可以增强它们对其他治疗方案的反应。特别地,显著增加的抗增殖作用,包括但不限于显著增加的抗血管生成作用,是利用以下更详细描述的联合施用的组合实现的。与其中药物或放射单独使用的治疗方案相比,不仅可以增强现有的方案,新的方案也是可能的,例如导致更低浓度的抗癌化合物、更低剂量的放射、或更低浓度的其他抗血管生成药物。因此,有潜能提供如下治疗:在所述治疗中,与抗癌剂或其他抗血管生成药物或放射治疗相关的不利副作用比与单独使用抗癌剂或其他抗血管生成药物或放射治疗时通常观察到的不利副作用显著减少。因此,在本发明的一个方面,提供了治疗的方法。所述方法涉及给患有以细胞增殖过多为特征的疾病的对象施用有效量的阿片拮抗剂和抗癌剂、放射剂或抗血管生成剂。在一个实施方案中,细胞为癌症细胞。在一个实施方案中,阿片拮抗剂为外周阿片拮抗剂。在一个实施方案中,外周阿片拮抗剂为甲基纳曲酮。在本发明的另一方面,提供了一种降低药物干预后对象中癌症复发的风险的方法。所述方法涉及在药物干预之间、期间或之后给对象施用有效量的阿片拮抗剂和抗癌剂、放射剂或抗血管生成剂。在一个实施方案中,阿片拮抗剂为外周阿片拮抗剂。在一个实施方案中,外周阿片拮抗剂为甲基纳曲酮。
设想本文中公开的组合治疗可以体外或体内使用。这些过程可能涉及同时或在其中物质的分开施用产生期望的治疗益处的一段时期内施用药剂。这可以通过用包含两种或更多种药剂的组合物例如药学上可接受的组合物接触细胞、组织或器官,或者通过用两种或更多种不同的组合物接触细胞实现,在所述不同的组合物中一种组合物包含一种药剂而另一种组合物包含另一种药剂。
药物组合物可以以数分钟至数周范围的间隔在其他药剂之前、与其他药剂同时和/或在其他药剂之后施用。在其中药剂被分开施用至细胞、组织或器官的实施方案中,通常会确保在每次递送的时间之间不经过明显长的时间段,使得药剂仍然能够发挥对细胞、组织或器官的有利的组合作用。例如,在这种情况下,设想可以用作为候选物质的两种、三种、四种或更多种模式基本上同时地(即,在小于约一分钟内)接触细胞、组织或器官。在另一方面,在施用候选物质之前和/或之后约1分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、30小时、31小时、32小时、33小时、34小时、35小时、36小时、37小时、38小时、39小时、40小时、41小时、42小时、43小时、44小时、45小时、46小时、47小时、48小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、1、2、3、4、5、6、7或8周或更长、或其中可导出的任意范围时可以施用一种或更多种药剂。
可以使用药剂的各种组合方案。这种组合的非限制性实例在下文示出,其中本发明的药物组合物为“A”,而第二药剂,例如第二阿片受体拮抗剂为“B”:
实施例
列出以下实施例以示范某些实施方案。本领域技术人员应理解以下实施例中所公开的技术能代表本发明人发现的在实施方案中发挥良好作用的技术。然而,根据本公开,本领域技术人员应理解,在所公开的具体实方案中可以做许多改变,并仍获得相同或相似的结果,而不脱离本实施方案的精神和范围。
这些实施例中的每一个使用的试剂可市购获得。
实施例1
材料和方法
MNTX-PC制剂的制备。基于磷脂酰胆碱的MNTX的制剂(MNTX-PC)是通过将MNTX与PC在乙醇(200酒精纯度)中溶解制备的。MNTX与PC的摩尔比为1:2。将混合物加热至60℃保持2小时并搅拌。然后,通过受控除去溶剂产生复合物。将残余物溶解在氯仿中,用滤纸过滤氯仿溶液。由于MNTX可能还没有被溶解于氯仿中,所以未配制的MNTX不能穿过滤纸,因此与MNTX-PC分离。收集含有MNTX-PC的滤液,并在真空下蒸发所述滤液的溶剂,然后冻干过夜。压碎固体复合物,获得MNTX-PC的粉末形式。测试溶剂、复合物比例以及温度对MNTX在PC中的制剂效力的影响。选择甲醇、乙醇、四氢呋喃和氯仿作为溶剂。MNTX和PC均可以在乙醇中很好地溶解。当使用乙醇作为溶剂且MNTX与PC的混合比例不同时,在更高温度下MNTX配制比例增加。后续的物理化学分析揭示了MNTX以分子形式分散于形成物中,并且其化学结构不受PC制剂影响。
MNTX-PC的物理化学分析。在岛津UV2550紫外-可见光分光光度计(Shimadzu Corporation,京都,日本)上进行紫外(UV)分析。在D/MAX2500V/PC X-射线衍射仪(Rigaku Americas Corporation,东京,日本)上测定X-射线衍射(XRD)。使用单色的Cu-Ka辐射。在样品暴露于X-射线光束之前,将样品粉末紧密地包装在矩形铝单元中。衍射角2θ的扫描区域为0至40°。重复测量在室温下进行。用正比探测器检测辐射。
动物,MNTX施用,和血液收集。实验方案是由Institutional AnimalCare and Use Committee批准的。雄性斯普拉-道来氏(Sprague-Dawley)大鼠(190-200g)是从Luye Pharma(烟台,中国)(Wang等人,2010)获得。使大鼠在环境受控的鼠舍(24±2℃和12:12小时光暗循环)中适应新环境。大鼠在实验前禁食12小时。
大鼠通过口服喂食接收测试化合物。将大鼠随机地分成两组:MNTX(n=5)和MNTX-PC(n=5)。以250mg/kg施用MNTX的水溶液或MNTX-PC。在0、10、20、30、45、60、90、120、150、180、240、300、420和540分钟时从眼静脉丛抽取静脉血样品。将样品放入肝素化试管中并以1500×g离心5分钟。立即将血浆样品存储在冰箱(-20℃)中用于待定的分析。
血浆样品处理。将100μL血浆样品转移至1.5mL微量离心管。然后,将0.2mL乙腈和0.1μg盐酸***(I.S.)与血浆样品混合,漩涡振摇5分钟,然后以1500×g离心5分钟。将上清液转移至另一试管,在温和氮气流下干燥。将残余物溶解于100μL流动相中,然后以15000×g离心10分钟。最后,将5μL上清液注射进入LC/MS/MS***用于分析。
通过LC/MS/MS的MNTX浓度的测定。用LC/MS/MS测定大鼠血浆样品中MNTX的浓度。在以上列出的时间通过LC/MS/MS测试MNTX血浆水平和内标物。利用HPLC***进行分析,所述HPLC***具有Agilent 1100泵、Agilent 1100自动进样器、和具有保护柱的Hanbang C18柱(150mm×2.1mm,5μm)(Wang等人,2011)。关于流动相,以0.2mL/分钟的流速泵甲醇/水(60/40,含有0.1%的乙酸)。所述样品于4℃储存在自动进样器中,然后将5μL注射入色谱柱内。检测器为API 4000三相四极矩式质谱(triple quadruple mass)(MS)光谱仪(Applied Biosystems,福斯特市,加利福利亚州),且使用AnalystTM软件版本4.1用于MS控制和光谱过程。使用以阳离子模式的电喷雾电离(ESI),MS参数为如下最佳化的:加热器温度,350℃;离子源电压,4000V。使用了多反应监测,所选择的单电荷前体-产物离子对对于MNTX为m/z 356.08→226.95,对于盐酸***为m/z 237.93→125.05。
数据分析:通过软件(Kinetic 4.4;Thermo Electron Co.,沃尔瑟姆,MA)分析药代动力学数据。所有数据以平均值±标准误差(S.E.)表示。单向方差分析(one-way ANOVA)确定结果是否具有统计学的显著性。统计学显著性水平设为P<0.05。
实施例2
MNTX-PC的物理化学结构的评价
利用不同的测试评价MNTX-PC的物理化学结构。UV光谱结果示于图2。MNTX的特征吸收峰出现在285nm;PC在285nm处没有吸收峰。MNTX-PC与MNTX在285nm处具有相同的吸收峰。这些结果表明,所制备的MNTX-PC含有MNTX,且MNTX在制剂中是稳定的。
MNTX、PC、MNTX与PC的物理混合物、以及配制的MNTX-PC的X射线衍射图示于图3。MNTX粉末的衍射图显示尖的结晶峰,所述结晶峰为具有结晶度的有机分子的特征。相反,PC显示缺少结晶峰的无定形形式。对于MNTX与PC的物理混合物,仍检测到MNTX的结晶信号。在MNTX-PC中结晶峰消失。这个结果表明MNTX-PC制剂中的MNTX是分子地分散的。
液相色谱仍然是检测生物基质中药物浓度最常用的技术(Osinski等人,2002;Wang等人,2011)。为了测定大鼠血浆样品中MNTX的浓度,将HPLC与MS/MS结合以评价MNTX的生物利用度。
利用阳离子模式的电喷雾电离(ESI),观察到MNTX的分子离子峰[M+H]+(m/z 356.08)和盐酸***的分子离子峰(m/z 237.93)。MNTX与盐酸***(内标物,I.S.)的质谱示于图4中。对于MNTX的MS光谱(图4A),最大丰度的碎片离子为m/z 301.99的那个,其由前体离子丢失CH2C(CH2)2而产生。用于MNTX的校正曲线在10-10000ng/mL的浓度范围内显示良好的线性(相关系数R2:0.9965)。
将MNTX的血浆浓度与MNTX水溶液和MNTX-PC中的比较(图5)。在口服施用250mg/kg的MNTX水溶液后,观察到两个血浆MNTX峰值。两个峰值的Tmax为120分钟和180分钟。在先前的研究中也观察到相似结果。对于MNTX-PC组,除了这两个峰值外,还观察到第三个峰值(420分钟时的Tmax)。
对于MNTX-PC组,到达峰值血浆浓度的时间(Tmax)为180分钟,峰值血浆浓度(Cmax)为1083.7±293.9ng/mL,血浆消除半衰期(T1/2)为496分钟。MNTX对照组的相应结果分别为180分钟,448.4±126.0ng/mL和259分钟。
图5还示出了口服施用MNTX对照和MNTX-PC后的两个MNTX浓度峰值。仅在施用MNTX-PC后观察到第三MNTX峰值。如表1中所示,对于第一个峰值,MNTX和MNTX-PC的Cmax和从0至150分钟在血浆浓度-时间曲线下方的面积(AUC)分别为275.5±101.9ng/mL,341.0±94.5ng·h/mL,和894.6±203.0ng/mL,1064.1±261.4ng·h/mL(二者P<0.01)。对于第二个峰值,MNTX和MNTX-PC的Cmax和从150至540分钟的AUC分别为448.4±126.0ng/mL,1064.9±353.4ng·h/mL,和1083.7±293.9ng/mL,4694.1±1214.3ng·h/mL(二者P<0.01)。对于MNTX对照和MNTX-PC,第二个峰值比第一个峰值高得多。在所测量的各个血浆时间点,MNTX-PC的MNTX浓度一直远高于MNTX对照的浓度表明MNTX-PC制剂明显地提高口服吸收。
从0至540分钟的血浆水平线反映了MNTX与MNTX-PC的整体生物利用度(图5)。对于MNTX-PC的AUC0-540分钟为5758.2±1474.2ng·h/mL;对于MNTX为1405.9±447.8ng·h/mL。与对照相比口服施用MNTX-PC后的相对生物利用度为410%(P<0.01)。这个结果证明经配制的MNTX-PC显著地增加了MNTX的生物利用度。
表1:用250mg/kg未经配制的MNTX水溶液或250mg/kg口服MNTX-PC处理的大鼠中药代动力学参数(n=5)。Cmax,峰值血浆浓度;Tmax,到达峰值血浆浓度的时间;AUC,在血浆浓度-时间曲线下的面积。
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Claims (87)
1.一种药物组合物,其包含甲基纳曲酮(MNTX)和磷脂酰胆碱(PC)。
2.权利要求1所述的药物组合物,其中所述组合物包含甲基纳曲酮和磷脂酰胆碱的复合物。
3.权利要求1或2所述的药物组合物,其还包含药学上可接受的载体。
4.权利要求1至3中任一项所述的药物组合物,其还被限定为可口服施用的药物组合物。
5.权利要求4所述的药物组合物,其中所述可口服施用的药物组合物包含在混悬剂或胶囊中。
6.权利要求4至5中任一项所述的药物组合物,其中所述可口服施用的药物组合物还包含调味剂。
7.权利要求1至6中任一项所述的药物组合物,其还被限定为缓释药物组合物,其中所述缓释药物组合物被配制为随时间释放MNTX制剂。
8.权利要求2至7中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含冻干的甲基纳曲酮和磷脂酰胆碱(PC)的复合物。
9.一种制备权利要求1至8中任一项所述的组合物的方法,其包括:
(a)将MNTX和磷脂酰胆碱(PC)溶解于溶剂中以形成混合物;
(b)加热所述混合物;
(c)除去所述溶剂以获得残余物;和
(d)冻干所述残余物以形成基于磷脂酰胆碱(PC)的MNTX的固态物质。
10.权利要求9所述的方法,其还包括(i)在冻干所述残余物之前将所述残余物溶解于第二溶剂。
11.权利要求10所述的方法,其还包括(ii)在冻干所述残余物之前除去所述第二溶剂以获得第二残余物。
12.权利要求9至11中任一项所述的方法,其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和氯仿。
13.权利要求12所述的方法,其中所述溶剂为乙醇。
14.权利要求10至11中任一项所述的方法,其中所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和氯仿。
15.一种制备基于磷脂酰胆碱(PC)的MNTX制剂的方法,其包括:
(a)将MNTX和磷脂酰胆碱(PC)溶解于第一溶剂中以形成混合物;
(b)加热所述混合物;
(c)除去所述第一溶剂以获得第一残余物;
(d)将所述第一残余物溶解于第二溶剂;
(e)除去所述第二溶剂以获得第二残余物;和
(f)冻干所述第二残余物以形成基于磷脂酰胆碱(PC)的MNTX的固态物质。
16.权利要求15所述的方法,其中所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和氯仿。
17.权利要求15至16中任一项所述的方法,其中所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和氯仿。
18.权利要求15所述的方法,其中所述第一溶剂为乙醇,所述第二溶剂为氯仿。
19.权利要求9至18中任一项所述的方法,其中甲基纳曲酮(MNTX)与磷脂酰胆碱(PC)的摩尔比为2:1至1:10。
20.权利要求19所述的方法,其中甲基纳曲酮(MNTX)与磷脂酰胆碱(PC)的摩尔比为1:1至1:5。
21.权利要求20所述的方法,其中甲基纳曲酮(MNTX)与磷脂酰胆碱(PC)的摩尔比为1:2。
22.权利要求9至21中任一项所述的方法的产物。
23.一种方法,其包括将包含MNTX制剂和药学上可接受的载体的药物组合物施用至患者,其中所述MNTX是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。
24.权利要求23所述的方法,其中所述施用为口服施用、脂肪内施用、动脉内施用、关节内施用、皮内施用、病变内施用、肌内施用、鼻内施用、眼内施用、腹膜内施用、胸膜内施用、直肠内施用、鞘内施用、气管内施用、脐内施用、静脉内施用、囊内施用、玻璃体内施用、脂质体施用、局部施用、黏膜施用、胃肠外施用、直肠施用、结膜下施用、皮下施用、舌下施用、外用、经***化施用、经皮施用、以乳膏剂施用、以脂质组合物施用、通过导管施用、通过灌洗施用、通过持续输注施用、通过输注施用、通过吸入施用、通过注射施用、通过局部递送施用、通过局部灌注施用、直接浸洗靶细胞、或其任意组合。
25.权利要求24所述的方法,其中所述施用为口服施用、静脉内施用、或通过注射施用。
26.权利要求25所述的方法,其中所述施用为口服施用。
27.权利要求26所述的方法,其中所述施用包括施用约0.1至50mg/kg的PC配制的MNTX的剂量。
28.权利要求27所述的方法,其中所述施用包括施用约0.5至5mg/kg的PC配制的MNTX的剂量。
29.权利要求28所述的方法,其中所述施用包括施用约2mg/kg的PC配制的MNTX的剂量。
30.权利要求23至29中任一项所述的方法,其中所述患者患有或有风险患有便秘、焦虑、瘙痒或尿潴留。
31.权利要求23至29中任一项所述的方法,其中所述患者患有或有风险患有选自以下的疾病:肠梗阻、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、产后肠梗阻、腹部手术后发展的胃肠功能障碍、和特发性便秘。
32.权利要求23至29中任一项所述的方法,其中所述患者患有由阿片受体活性介导的疾病,其选自涉及血管生成的癌症、炎性疾病、免疫抑制、心血管疾病、慢性炎症、慢性疼痛、镰状细胞性贫血、血管创伤、视网膜病、胆汁分泌减少、胰液分泌减少、胆道痉挛、和胃食管反流增加。
33.一种用于预防患者中阿片诱导的副作用的方法,其包括口服施用有效量的包含MNTX制剂和药学上可接受的载体的药物组合物,其中所述MNTX是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。
34.权利要求33所述的方法,其中所述阿片诱导的副作用包括选自抑制肠动力、胃肠功能障碍、便秘、肠运动减弱、嵌塞、胃运动减弱、抑制胃动力、抑制胃排空、胃排空延迟、排便不尽、恶心、呕吐、皮肤发红、肿胀、腹胀、出汗、焦虑、瘙痒、和尿潴留的至少一种作用。
35.权利要求33至34中任一项所述的方法,其中所述药物组合物被配制为提供甲基纳曲酮(MNTX)的缓释。
36.一种用于治疗阿片诱导的副作用的方法,其包括在施用阿片之后口服施用有效量的包含MNTX制剂和药学上可接受的载体的药物组合物,其中所述MNTX是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。
37.一种用于治疗腹部手术后胃肠功能障碍的方法,其包括口服施用有效量的包含MNTX制剂和药学上可接受的载体的药物组合物,其中所述MNTX是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。
38.一种用于在患者接受阿片以缓解手术产生的疼痛之前预防患者中胃肠动力抑制的方法,其包括施用有效量的包含与磷脂酰胆碱一起配制的MNTX和药学上可接受的载体的药物组合物。
39.一种用于治疗在接受阿片以缓解手术产生的疼痛的患者中胃肠动力抑制的方法,其包括施用有效量的包含MNTX制剂和药学上可接受的载体的药物组合物,其中所述MNTX是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。
40.一种用于预防或治疗长期阿片使用者中阿片诱导的副作用的方法,其包括施用有效量的包含MNTX制剂和药学上可接受的载体的药物组合物,其中所述MNTX是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。
41.权利要求40所述的方法,其中所述副作用为抑制肠动力、胃肠功能障碍、便秘、肠运动减弱、嵌塞、胃运动减弱、抑制胃动力、抑制胃排空、胃排空延迟、排便不尽、恶心、呕吐、皮肤发红、肿胀、腹胀、出汗、焦虑、瘙痒、或尿潴留。
42.一种用于在口服施用甲基纳曲酮(MNTX)之后增加患者甲基纳曲酮(MNTX)胃肠吸收的方法,其包括给所述患者口服施用有效量的包含与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的甲基纳曲酮(MNTX)(MNTX-PC)和药学上可接受的载体的药物组合物。
43.一种药物组合物,其包含阿片受体拮抗剂和磷脂酰胆碱(PC)。
44.权利要求43所述的药物组合物,其中所述组合物包含阿片受体拮抗剂和磷脂酰胆碱的复合物。
45.权利要求43或44所述的药物组合物,其中所述阿片受体拮抗剂为外周阿片受体拮抗剂。
46.权利要求43或44所述的药物组合物,其中所述阿片受体拮抗剂为季***喃衍生物或叔***喃衍生物、哌啶-N-烷基羧化物、羧基-去甲***喃衍生物、或季苯并吗吩烷。
47.权利要求46所述的药物组合物,其中所述季***喃衍生物为N-甲基纳曲酮、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳洛芬、N-二烯丙基去甲***、N-烯丙基左洛啡烷或N-甲基纳美芬的季盐。
48.权利要求43至47中任一项所述的药物组合物,其还包含药学上可接受的载体。
49.权利要求43至48中任一项所述的药物组合物,其还被限定为可口服施用的药物组合物。
50.权利要求49所述的药物组合物,其中所述可口服施用的药物组合物包含在混悬剂或胶囊中。
51.权利要求49至50中任一项所述的药物组合物,其中所述可口服施用的药物组合物还包含调味剂。
52.权利要求43至51中任一项所述的药物组合物,其还被限定为缓释药物组合物,其中所述缓释药物组合物被配制为随时间释放阿片受体拮抗剂制剂。
53.权利要求44至52中任一项所述的药物组合物,其中所述组合物包含冻干的所述阿片受体拮抗剂和磷脂酰胆碱(PC)的复合物。
54.一种制备基于磷脂酰胆碱(PC)的阿片受体拮抗剂制剂的方法,其包括:
(a)将阿片受体拮抗剂和磷脂酰胆碱(PC)溶解于溶剂中以形成混合物;
(b)加热所述混合物;
(c)除去所述溶剂以获得残余物;和
(d)冻干所述残余物以形成基于磷脂酰胆碱(PC)的阿片受体拮抗剂的
固态物质。
55.权利要求54所述的方法,其还包括(i)在冻干所述残余物之前将所述残余物溶解于第二溶剂中。
56.权利要求55所述的方法,其还包括(ii)在冻干所述残余物之前除去所述第二溶剂以获得第二残余物。
57.权利要求54至56中任一项所述的方法,其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和氯仿。
58.权利要求57所述的方法,其中所述溶剂为乙醇。
59.权利要求55至56中任一项所述的方法,其中所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和氯仿。
60.一种制备基于磷脂酰胆碱(PC)的阿片受体拮抗剂制剂的方法,其包括:
(a)将阿片受体拮抗剂和磷脂酰胆碱(PC)溶解于第一溶剂中以形成混合物;
(b)加热所述混合物;
(c)除去所述第一溶剂以获得第一残余物;
(d)将所述第一残余物溶解于第二溶剂;
(e)除去所述第二溶剂以获得第二残余物;和
(f)冻干所述第二残余物以形成基于磷脂酰胆碱(PC)的阿片受体拮抗剂的固态物质。
61.权利要求60所述的方法,其中所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和氯仿。
62.权利要求60至61中任一项所述的方法,其中所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和氯仿。
63.权利要求60所述的方法,其中所述第一溶剂为乙醇,所述第二溶剂为氯仿。
64.权利要求54至63中任一项所述的方法,其中所述阿片受体拮抗剂与磷脂酰胆碱(PC)的摩尔比为2:1至1:10。
65.权利要求64所述的方法,其中所述阿片受体拮抗剂与磷脂酰胆碱(PC)的摩尔比为1:1至1:5。
66.权利要求65所述的方法,其中所述阿片受体拮抗剂与磷脂酰胆碱(PC)的摩尔比为1:2。
67.权利要求54至66中任一项所述的方法的产物。
68.一种方法,其包括将包含阿片受体拮抗剂制剂和药学上可接受的载体的药物组合物施用至患者,其中所述阿片受体拮抗剂是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。
69.权利要求68所述的方法,其中所述施用为口服施用、脂肪内施用、动脉内施用、关节内施用、皮内施用、病变内施用、肌内施用、鼻内施用、眼内施用、腹膜内施用、胸膜内施用、直肠内施用、鞘内施用、气管内施用、脐内施用、静脉内施用、囊内施用、玻璃体内施用、脂质体施用、局部施用、黏膜施用、胃肠外施用、直肠施用、结膜下施用、皮下施用、舌下施用、外用、经***化施用、经皮施用、以乳膏剂施用、以脂质组合物施用、通过导管施用、通过灌洗施用、通过持续输注施用、通过输注施用、通过吸入施用、通过注射施用、通过局部递送施用、通过局部灌注施用、直接浸洗靶细胞、或其任意组合。
70.权利要求69所述的方法,其中所述施用为口服施用、静脉内施用、或通过注射施用。
71.权利要求70所述的方法,其中所述施用为口服施用。
72.权利要求71所述的方法,其中所述施用包括施用约0.1至50mg/kg的PC配制的阿片受体拮抗剂的剂量。
73.权利要求72所述的方法,其中所述施用包括施用约0.5至5mg/kg的PC配制的阿片受体拮抗剂的剂量。
74.权利要求73所述的方法,其中所述施用包括施用约2mg/kg的PC配制的阿片受体拮抗剂的剂量。
75.权利要求68至74中任一项所述的方法,其中所述患者患有或有风险患有便秘、焦虑、瘙痒或尿潴留。
76.权利要求68至74中任一项所述的方法,其中所述患者患有或有风险患有选自以下的疾病:肠梗阻、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、产后肠梗阻、腹部手术后发展的胃肠功能障碍、和特发性便秘。
77.权利要求68至74中任一项所述的方法,其中所述患者患有由阿片受体活性介导的疾病,其选自涉及血管生成的癌症、炎性疾病、免疫抑制、心血管疾病、慢性炎症、慢性疼痛、镰状细胞性贫血、血管创伤、视网膜病、胆汁分泌减少、胰液分泌减少、胆道痉挛、和胃食管反流增加。
78.一种用于预防患者中阿片诱导的副作用的方法,其包括口服施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂和药学上可接受的载体的药物组合物,其中所述阿片受体拮抗剂是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。
79.权利要求78所述的方法,其中所述阿片诱导的副作用包括选自抑制肠动力、胃肠功能障碍、便秘、肠运动减弱、嵌塞、胃运动减弱、抑制胃动力、抑制胃排空、胃排空延迟、排便不尽、恶心、呕吐、皮肤发红、肿胀、腹胀、出汗、焦虑、瘙痒、和尿潴留的至少一种作用。
80.权利要求78至79中任一项所述的方法,其中所述药物组合物被配制为提供所述阿片受体拮抗剂的缓释。
81.一种用于治疗阿片诱导的副作用的方法,其包括在施用阿片之后口服施用有效量的包含与磷脂酰胆碱一起配制的阿片受体拮抗剂和药学上可接受的载体的药物组合物,其中所述阿片受体拮抗剂是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。
82.一种用于治疗腹部手术后胃肠功能障碍的方法,其包括口服施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂和药学上可接受的载体的药物组合物,其中所述阿片受体拮抗剂是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。
83.一种用于在患者接受阿片以缓解手术产生的疼痛之前预防患者胃肠动力抑制的方法,其包括施用有效量的包含与磷脂酰胆碱一起配制的阿片受体拮抗剂和药学上可接受的载体的药物组合物。
84.一种用于治疗接受阿片以缓解手术产生的疼痛的患者胃肠动力抑制的方法,其包括施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂和药学上可接受的载体的药物组合物,其中所述阿片受体拮抗剂是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。
85.一种预防或治疗长期阿片使用者中阿片诱导的副作用的方法,其包括施用有效量的包含阿片受体拮抗剂制剂和药学上可接受的载体的药物组合物,其中所述阿片受体拮抗剂是与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的。
86.权利要求85所述的方法,其中所述副作用为抑制肠动力、胃肠功能障碍、便秘、肠运动减弱、嵌塞、胃运动减弱、抑制胃动力、抑制胃排空、胃排空延迟、排便不尽、恶心、呕吐、皮肤发红、肿胀、腹胀、出汗、焦虑、瘙痒、或尿潴留。
87.一种用于在口服施用阿片受体拮抗剂之后增加患者阿片受体拮抗剂胃肠吸收的方法,其包括给所述患者口服施用有效量的包含与磷脂酰胆碱(PC)一起配制的阿片受体拮抗剂和药学上可接受的载体的药物组合物。
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