TW201429507A - 包含作爲活性成分的四唑衍生物之具改良溶解度的固態分散體 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於非晶質固態分散體，其包含作為活性成分的式(I)四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽。本發明固態分散體包含水溶性聚合物或酸，以改良其活性成分-即式(I)四唑衍生物-溶解度，藉此改良其吸收率，於是可有效地用於減少癌細胞之多重抗藥性(MDR)。

Description

包含作為活性成分的四唑衍生物之具改良溶解度的固態分散體 發明領域
本發明係關於包含作為活性成分的四唑衍生物之具改良溶解度的固態分散體，更尤其，包含作為活性成分的式(I)四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽的非晶質固態分散體，以及包含該固態分散體之醫藥配方。
發明背景
下列式(I)四唑衍生物及其藥學上可接受之鹽係習知為p-糖蛋白抑制劑，其具有對癌細胞之多重抗藥性的抑制活性(參閱KR專利號10-0557093)：
其中R1至R11、m、n、與X係如以下所定義者。
P-糖蛋白係於腸胃道的內皮細胞等等發現，習知該等限制某些藥物的口服吸收。若干主要抗癌劑，例如汰癌勝(paclitaxel)、剋癌易(docetaxel)及類似物不能被身體吸收，大部分是因為P-糖蛋白的作用，假使該等係以口服投藥(Schinkel et al.,Cell,77,491-502,1994)。抗癌治療的關鍵問題之一是癌細胞對抗癌劑所表現的抗藥性，其中最關鍵的問題是P-糖蛋白過度表現所導致的多重抗藥性(MDR)。一般而言，癌細胞MDR係隨著抗癌劑的使用增加而增加，此為實質上降低癌症存活率的原因。
因此，包含式(I)四唑衍生物之P-糖蛋白抑制劑可抑制P-糖蛋白之作用，藉此容許某些藥物以口服投藥，於是預期能有效對抗因P-糖蛋白過度表現所引致的癌細胞MDR。
但是，四唑衍生物及其藥學上可接受之鹽係具極低溶解度，於是難以期望良好體內吸收率。因此，有改良前述藥物溶解度與體內吸收率的需求。
發明概要
因此，本發明目的係改良前述四唑衍生物及其藥學上可接受之鹽的溶解度與體內吸收率。
根據本發明之一目的，提供有包含作為活性成分的式(I)四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽的非晶質固態分散體，以及包含該固態分散體之醫藥配方：
其中，R1為喹啉、異喹啉、喹噁啉、吡啶、吡嗪、萘、苯基、噻吩、呋喃、4-側氧-4H-唏、或啉，其未經取代或經下列取代：C1-C5烷基、烴基、C1-5烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、或胺基；R2至R5和R8至R11各別獨立地為H、烴基、鹵素、硝基、C1-C5烷基、或C1-5烷氧基；R6與R7各別獨立地為H、烴基、鹵素、硝基、C1-5烯基、或C1-5烷氧基；以及R6與R7可相連形成4-至8-員環；m與n各別獨立地為介於0至4之整數；及X為CH2、O、或S。
本發明之固態分散體包含水溶性聚合物及/或酸，以改良其活性成分，即式(I)四唑衍生物的溶解度，藉此改良其體內吸收率，於是可有效地用於減少癌細胞之MDR。
圖1為顯示HM30181A-式(I)四唑衍生物-及包含HM30181A與不同份量水溶性聚合物之固態分散體(實施例1至6)的溶解度之圖。
圖2為顯示包含HM30181A與不同種類酸之固態分散體(實施例7至13)的溶解度之圖。
圖3顯示HM30181A的x光繞射圖。
圖4顯示實施例8固態分散體的x光繞射圖。
圖5為顯示使用本發明固態分散體製備之實施例14錠劑及和成分簡單混合製備之比較實施例1錠劑的溶解性之圖。
發明詳細說明
此後，詳細說明本發明。
本發明係提供包含作為活性成分的式(I)四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽的非晶質固態分散體。
式(I)四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽、其製備方法、及其用途係揭示於KR專利號10-0557093。
根據本發明一特殊具體例，四唑衍生物可為式(II)化合物，色酮-2-甲酸[2-(2-{4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二-氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基苯基]甲磺酸胺，或式(III)化合物，色酮-2-甲酸[2-(2-{4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二-氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基苯基]胺：
本發明固態分散體可藉由下列獲得：將式(I)四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽溶於溶劑，較佳為有機溶劑，以形成混合溶液，然後使用習用方法移去溶劑，較佳為噴霧乾燥法。
本發明固態分散體除活性成分以外可又包含水溶性聚合物，以增進式(I)四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽的溶解度。
當固態分散體係製備自四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽時，水溶性聚合物係作用為水溶性載劑，使活性成分變得親水，藉此改良其溶解度，亦幫助固態分散體維持非晶質狀態。水溶性聚合物之例包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇縮醛、二乙基胺基乙酸酯、聚乙二醇、或其混合物，但不限於該等。在本發明一較佳具體例中，當固態分散體係製備自四唑衍 生物或其藥學上可接受之鹽時使用羥丙基甲基纖維素。
水溶性聚合物可以0.1至4重量份之份量被包括，其以1重量份活性成分為基準。當水溶性聚合物以4重量份或更少之份量使用時，其以1重量份活性成分為基準，溶解度增加了；然而，當份量超過4重量份時，固態分散體發生凝膠化，藉此阻止活性成分釋放。
本發明固態分散體除活性成分以外可又包含酸，以增進式(I)四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽的溶解度。酸可藉由形成錯合鹽、調整主成分周邊區域pH值等等而改良活性成分的溶解度。可用於製備本發明固態分散體的酸例子包括無機酸，例如磷酸、鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、硼酸、及類似物；以及有機酸，例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、甲苯磺酸鹽、琥珀酸、抗壞血酸、麩胺酸、藻酸、馬來酸、己二酸、及類似物。溶解度的改善程度可視用酸種類而定。本發明的特定酸例子包括磷酸、蘋果酸、檸檬酸與酒石酸。酸可以0.1至3重量份之份量被包括，其以1重量份活性成分為基準。
根據本發明一特殊具體例，包含作為活性成分的式(I)四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽的固態分散體可包含水溶性聚合物與酸。
根據本發明之固態分散體可藉由將活性成分溶解分散於二氯甲烷、乙醇與蒸餾水之混合溶液中製備。二氯甲烷：乙醇：蒸餾水混合溶液的比例較佳為0.5至0.85重量份：0.1至0.4重量份：0.05至0.2重量份，其以1重量份總 混合溶液為基準。根據一較佳具體例，二氯甲烷：乙醇：蒸餾水混合溶液的重量比例為60~80：20~40：2~10。根據另一較佳具體例，二氯甲烷：乙醇：蒸餾水混合溶液的重量比例為65~75：25~35：4~6。假使混合溶液比例落於該範圍以外，可能導致諸如層分離或主成在溶液中變得不溶的問題。
本發明固態分散體具有小顆粒尺寸，藉此擁有增加之表面積。本發明固態分散體之平均粒徑係少於150μm，較佳少於100μm，更佳少於40μm。
本發明四唑衍生物係添加有水溶性聚合物或酸，以製備非晶質固態分散體，藉此改良四唑衍生物的溶解度，於是可大幅改良該藥物之體內吸收率。
本發明提供包含該固態分散體之藥學組成物。相較於僅含式(I)四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽的習用藥學組成物，本發明之藥學組成物係有效減少癌細胞之MDR。
再者，根據本發明之包含式(I)四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽的固態分散體可增進抗癌劑之口服吸收並增進對抗癌細胞之抗癌活性，於是，連同抗癌劑-較佳為口服吸收率因P-糖蛋白而受限的抗癌劑-共同投藥可用於增加其治療效果。因此，根據本發明之固態分散體可連同抗癌劑共同投藥至遭受化療抗藥性之病患，以克服MDR及治療多重抗藥性癌症。
適宜和根據本發明之固態分散體混合的抗癌劑並無特別限制；然而，若干例子包括紫杉烷類藥劑，例如 汰癌勝與剋癌易；長春花生物鹼類藥劑，例如敏克瘤(vincristine)、敏畢瘤(vinblastine)與溫諾平(vinorelbine)；蒽環類藥劑，例如柔紅黴素(daunomycin)與多柔比星(doxorubicin)；喜樹鹼類藥劑，例如托泊替康(topotecan)與伊立替康(irinotecan)；放線菌素；及滅必治(etopocide)等等。
本發明之藥學組成物可根據習用方法調配，可製成口服配方形式，例如錠劑、丸劑、粉末、膠囊、糖漿、乳劑、微乳劑、及其他，或非經口注射配方，譬如肌內內、靜脈內、或皮下投藥。本發明之藥學組成物可包含本發明之固態分散體，及任何可行載劑與賦形劑。假使本發明之藥學組成物係製成口服配方形式，載劑或賦形劑的例子包括纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、表面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑及其他。再者，假使本發明之藥學組成物係製成注射配方形式，載劑例子包括水、鹽水、葡萄糖溶液、葡萄糖溶液相似物、醇、二醇、醚(譬如乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯或表面活性劑、懸浮劑、乳化劑、及其他。
包含本發明固態分散體之藥學組成物可以任何本領域習知方法調配，並可在抗癌劑投藥之前或之後單獨投藥，或和一或多個抗癌劑一起投藥。投藥模式可視各種因素調整，例如病患症狀、抗癌劑物理特性等等。
本發明固態分散體可經由口服或非經口投藥模式以介於0.1至100mg/kg(體重)連同抗癌劑一起投藥至包 括人類之哺乳動物，其以四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽為基準，以減少癌細胞MDR。
此後，本發明係以下列實施例更明確地說明，但該等僅為例示目的提供，本發明不限於該等。此後，本案所用‘HM30181A’一詞係指式(II)化合物，色酮-2-甲酸[2-(2-{4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二-氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基苯基]甲磺酸胺，其為KR專利號10-0557093揭示之式(I)化合物例子：
實施例1至6：製備具不同份量水溶性聚合物之固態分散體
根據表1所列成分，實施例1至6之固態分散體係藉由下列製備：將作為活性成分的HM30181A；作為水溶性聚合物的羥丙基甲基纖維素P-645；作為賦形劑的矽酸鹽完全溶解分散於二氯甲烷(MC)、乙醇(EtOH)與蒸餾水(DW)之混合溶液中，然後使用微型噴霧乾燥機B-290(Buchi,Switzerland)將所得溶液噴乾。
實施例7至13：製備具不同種類酸之固態分散體
根據表2所列成分，實施例7至13之固態分散體係藉由下列製備：將作為活性成分的HM30181A；作為酸的磷酸、DL-蘋果酸、檸檬酸、L(+)-酒石酸、延胡索酸或草酸；及作為水溶性聚合物的羥丙基甲基纖維素P-645完全溶解分散於MC、EtOH與DW之混合溶液中，然後使用噴霧乾燥機將所得溶液噴乾。
實施例14：製備錠劑
根據表3所列成分，固態分散體係藉由下列製備：將作為活性成分的HM30181A；作為酸的磷酸；及作為水溶性聚合物的羥丙基甲基纖維素P-645完全溶解分散於MC、EtOH與DW之混合溶液中，然後使用噴霧乾燥機將所得溶液噴乾。
接著，根據表4所列成分，實施例14之錠劑係藉由混摻下列製備：固態分散體和作為賦形劑的D-甘露醇；作為崩解劑的交聯聚乙烯吡咯啶酮；作為賦形劑的輕質無水矽酸；及作為潤滑劑的硬脂醯富馬酸鈉，然後將所得混合物製錠。
[錠劑3]
[錠劑4]
比較實施例1：製備錠劑
根據表5所列成分，比較實施例1之錠劑係藉由混摻下列製備：作為活性成分的HM30181A；作為酸性助溶劑的磷酸；作為水溶性聚合物的羥丙基甲基纖維素P-645；作為賦形劑的D-甘露醇；作為崩解劑的交聯聚乙烯吡咯啶酮；作為賦形劑的輕質無水矽酸；及作為潤滑劑的硬脂醯富馬酸鈉，然後將所得混合物製錠。
測試實施例1：活性成分於各式溶劑的溶解度
為找出固態分散體的最適溶劑，將作為活性成分的過量HM30181A加至溶劑，搖晃2小時，然後將所得混合物離心，以HPLC分析，以測量溶解度。用於溶解度測試的溶劑為MC、甲醇、EtOH、己烷、***、異丙醇、丙酮、及DW。結果顯示於表6。
如上表6所示，四唑衍生物HM30181A的溶解度在溶於大部分溶劑時係極低。該結果指出假使在製備固態分散體時只使用一種溶劑，則需要相當大量溶劑供活性成分溶解，其可能導致產量下降以及生產成本上升。
同時，製備了在上文溶解度測試中帶來良好溶解度之兩溶劑組合，即MC與EtOH，並觀察HM30181A的溶解特性。亦顯示良好溶解度的甲醇因其毒性被排除在測試外。結果顯示於下表7。
如上表所示，確認了使用加有DW之MC與EtOH混合溶液比起使用僅含MC與EtOH之混合溶液更加有利，因為添加DW增進活性成分在澄清溶液的增溶作用。再者，可總結在製備供固態分散體用之混合溶劑時的較佳重量比例為MC：EtOH：DW=70：30：5。
測試實施例2：取決於水溶性聚合物之固態分散體溶解度
藉由使用相當於150mg HM30181A之各樣本適宜份量試驗實施例1至6製備之固態分散體的溶解性，然後比較溶解性。
<測試條件>
-溶解介質：蒸餾水，900mL
-測試系統：旋轉樣品容器，100rpm
-溫度：37℃
<分析條件>
-管柱：填有LC用十八烷基矽膠(直徑5μm)之不鏽鋼管柱(內徑約4.6mm與長度15cm)
-動相：乙腈：pH 2.5緩衝液(56：44)
-管柱溫度：40℃
-流速：1.0mL/min
-注射體積：10μL
* pH 2.5緩衝液：將7.0g高氯酸鈉(NaClO4)與1.7g磷酸二氫鉀(KH2PO4)溶於900mL蒸餾水，添加磷酸將pH調至2.5，然後加蒸餾水使總體積為1L。
實施例1至6製備之固態分散體的溶解度係顯示於圖1。如圖1所示，固態分散體粉末大部分不溶於溶劑；然而，當羥丙基甲基纖維素(P-645)，即水溶性聚合物加至溶劑時，固態分散體溶解度改善了。再者，觀察到固態分散體溶解度傾向隨著水溶性聚合物份量增加而增加。尤其，溶解度持續增加直至水溶性聚合物份量為活性成分四倍之點；然而，超過活性成分四倍的份量造成固態分散體凝膠化，藉此阻止活性成分釋放。
由以上結果，可總結就本發明固態分散體而言之水溶性聚合物最適量係介於0.1至4重量份，其以1重量份活性成分為基準。
測試實施例3：取決於酸之固態分散體溶解度
藉由使用相當於150mg HM30181A之各樣本適宜份量，以測試實施例2所述相同條件試驗實施例7至13製備之固態分散體的溶解性。結果顯示於圖2。
如圖2所示，在固態分散體係使用磷酸(實施例7與8)與DL-蘋果酸(實施例9)作為酸來製備的情況中，相當於150mg HM30181A之固態分散體充分溶於900mL DW中， 溶解狀態係維持超過24小時，於是指出固態分散體具有良好溶解度(圖2僅顯示時間進展達6小時)。再者，在分散液係使用檸檬酸(實施例10)與L(+)-酒石酸(實施例11)製備的情況中，相當於約130mg HM30181A之固態分散體溶於900mL DW中，於是指出固態分散體具有良好溶解度。
測試實施例4：分析結晶形式活性成分和包含該活性成分之固態分散體
活性成分，即HM30181A與實施例8之固態分散體的X光繞射圖係使用M18XHF-SRA(Macsciences Co.,LTD,Japan)以Cu X光、40kV與100mA及6°/min掃描速度之條件測定。
HM30181A與實施例8之固態分散體的X光繞射圖結果分別顯示於圖3與4。如圖3所示，活性成分，H30181A，於下列2 θ(度)具有高峰：4.911,6.474,7.948,9.827,10.712,11.522,12.007,12.936,13.498,14.063,14.744,15.282,15.878,16.686,18.66,19.388,19.698,21.065,23.22,25.222,26.485,26.86與28.405。然而，如圖4所示，包含活性成分之固態分散體經過噴乾過程已變為非晶質。
測試實施例5：分析固態分散體顆粒尺寸
實施例1至13之固態分散體的平均顆粒尺寸係使用HELOS/BR(Sypatec,Germany)、R1鏡片於4.5巴條件以雷射繞射測量。
結果顯示於下表8。
如上表8所示，實施例1至13之固態分散體具有30μm或更少之平均顆粒尺寸。
測試實施例6：分析錠劑溶解特性
試驗比較實施例1與實施例14製備之錠劑的溶解性並比較。
<測試條件>
-溶解介質：蒸餾水，900mL
-測試系統：槳狀攪拌器，100rpm
-溫度：37℃
<分析條件>
如同測試實施例2之條件
結果顯示於圖5。如圖5所示，使用固態分散體製備之實施例14的錠劑在15分鐘內完全溶解；然而，藉由和 成分簡單混合所製備之比較實施例1的錠劑隨著時間推移完全不溶。此結果指出假使錠劑係由四唑衍生物和賦形劑簡單混合所製備，並無法改良本發明四唑衍生物的溶解度：相反地，溶解度可藉由使用固態分散體改良。

Claims (14)

  1. 一種非晶質固態分散體，其包含作為活性成分的式(I)四唑衍生物或其藥學上可接受之鹽： 其中，R1為喹啉、異喹啉、喹噁啉、吡啶、吡嗪、萘、苯基、噻吩、呋喃、4-側氧-4H-唏、或啉，其未經取代或經下列取代：C1-C5烷基、烴基、C1-5烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、或胺基；R2至R5和R8至R11各別獨立地為H、烴基、鹵素、硝基、C1-C5烷基、或C1-5烷氧基；R6與R7各別獨立地為H、烴基、鹵素、硝基、C1-5烯基、或C1-5烷氧基；以及R6與R7可相連形成4-至8-員環；m與n各別獨立地為介於0至4之整數；及X為CH2、O、或S。
  2. 如請求項1之非晶質固態分散體，其中該四唑衍生物為式(II)或(III)化合物：
  3. 如請求項1之非晶質固態分散體，其中該固態分散體又包含水溶性聚合物。
  4. 如請求項3之非晶質固態分散體，其中該水溶性聚合物係選自由下列組成之群組：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇縮醛、二乙基胺基乙酸酯、聚乙二醇、及其混合物。
  5. 如請求項3之非晶質固態分散體，其中，以1重量份活性成分為基準，該水溶性聚合物係以0.1至4重量份之份量被包括。
  6. 如請求項1之非晶質固態分散體，其中該固態分散體包含酸。
  7. 如請求項6之非晶質固態分散體，其中該酸係選自由下 列組成之群組：無機酸，例如磷酸、鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、硼酸；以及有機酸，例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、甲苯磺酸鹽、琥珀酸、抗壞血酸、麩胺酸、藻酸、馬來酸、己二酸。
  8. 如請求項6之非晶質固態分散體，其中該酸係以0.1至3重量份之份量被包括，其以1重量份活性成分為基準。
  9. 如請求項1之非晶質固態分散體，其中該固態分散體係使用二氯甲烷、乙醇與蒸餾水之混合溶液製備，且二氯甲烷：乙醇：蒸餾水之比例=0.5至0.85重量份：0.1至0.4重量份：0.05至0.2重量份。
  10. 如請求項1之非晶質固態分散體，其中該固態分散體之平均粒徑係少於150μm。
  11. 一種藥學組成物，其包含請求項1之固態分散體。
  12. 如請求項11之藥學組成物，其中該藥學組成物係用於減少癌細胞之多重抗藥性。
  13. 一種藥學組成物，其包含請求項1之固態分散體與抗癌劑。
  14. 如請求項13之藥學組成物，其中該抗癌劑係選自由下列組成之群組：汰癌勝(paclitaxel)、剋癌易(docetaxel)、敏克瘤(vincristine)、敏畢瘤(vinblastine)、溫諾平(vinorelbine)、柔紅黴素(daunomycin)、多柔比星(doxorubicin)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、放線菌素、及滅必治(etopocide)。
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