KR20110132116A - 라록시펜 염산염을 포함하는 고체분산체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 경구용 제제 - Google Patents

라록시펜 염산염을 포함하는 고체분산체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 경구용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성성분으로 무정형 라록시펜 염산염(amorphous raloxifene hydrochloride)을 포함하는 고체분산체(solid dispersion)에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 베타-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 담체 상에 분산되어 있는 무정형 라록시펜 염산염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고체분산체; 이의 제조방법; 및 상기 고체분산체를 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 라록시펜 함유 고체분산체는 이전의 라록시펜 함유 제제와 비교하여 폴리비닐피롤리돈계 부형제를 포함하지 않아 활성성분인 라록시펜의 안정성을 확보함과 동시에, 계면활성제 등을 포함하지 않고도 동등 이상의 용출 특성을 나타낼 수 있으며, 보다 단순화된 방법으로 대량생산 가능한 장점이 있다. 그에 따라 라록시펜 함유 속효성 제제에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

라록시펜 염산염을 포함하는 고체분산체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 경구용 제제{SOLID DISPERSION COMPRISING RALOXIFENE HYDROCHLORIDE, MANUFACTURING METHOD THEREOF, AND ORAL DOSAGE FORM COMPRISING THE SOLID DISPERSION}
본 발명은 활성 성분으로 라록시펜 염산염(raloxifene hydrochloride)을 포함하는 고체분산체, 이의 제조방법, 및 상기 고체분산체를 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[비]티오펜(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophene)은 통상적으로 라록시펜(raloxifene)으로 지칭된다.
[화학식 1]
Figure pat00001
라록시펜은 항에스트로겐 및 항안드로겐 효능에 따라 유방암, 섬유낭포증, 전립선암, 및 양성전립선 비대증 등의 치료에 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 라록시펜을 포함하는 일련의 벤조티오펜 유도체들은 폐경기 후 여성의 골다공증을 치료하거나 예방하는 것으로 알려져 있다.
이와 같은 라록시펜은 위장 및 장관에서는 물론 물에 거의 용해되지 않는 난용성 물질로서(용해도: 627 ㎍/㎖), 생체이용율(bioavailabilty)이 2 %에 불과하기 때문에, 약학적으로는 산-부가염 형태로 사용되고 있으며, 그 중 라록시펜 염산염(raloxifene hydrochloride)이 일반적이다. 그러나, 라록시펜 염산염도 여전히 난용성이어서, 생체이용율을 높이기 위한 많은 연구가 이루어지고 있다.
예를 들면, 라록시펜 염산염을 사이클로덱스트린과 같은 수용성 희석제와 결합시킨 내포 착물(inclusion complex)이 개시되어 있으나, 이러한 내포 착물은 분자량이 크기때문에 복용량이 증가하여 환자의 약물 복용 순응도를 감소시키고 가격이 매우 높은 단점이 있다.
또한, 라록시펜 염산염의 입자를 미분화(micronization)하여 용해도 및 용출 속도를 증대시키는 방법이 개시되어 있으나, 라록시펜 염산염의 분쇄과정에서 물리화학적 성질의 변화가 있을 수 있고, 미분화된 입자의 용적(bulk density)이 크게 증가되어 제제화에 많은 제약이 따른다.
또한, 미국 등록특허 제5972383호에는 라록시펜 염산염을 소르비탄 지방산 에스테르계 계면활성제, 폴리비닐피롤리돈 등과 블랜딩하여 과립화한 약학 제제가 개시되어 있다.
그러나, 라록시펜 염산염은 분해 민감성 물질(degradation-sensitive compound)로서, 부형제인 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 또는 크로스링크드 폴리비닐피롤리돈(cross-linked polyvinylpyrolidone)의 존재 하에서 라록시펜 염산염이 의도되지 않게 산화되는 경향이 있어 라록시펜의 안정성이 떨어지는 것으로 알려져 있다(① Hartauer et al. Pharmaceutical Development and Technology, 5(3), 303-310 (2000), ② V. Toader, X. Xu, A. Nicolescu, L. Yu, J. L. Bolton, G. R. J. Thatcher, Chem.Res.Toxicol., 2003, vol. 16, 1264-1276.). 위와 같은 문제점을 방지하기 위해서는 고순도로 정제된 라록시펜 염산염 및 폴리비닐피롤리돈이 요구될 뿐만 아니라, 제조공정에 있어서도 고순도를 유지할 수 있도록 하는 등의 특별한 조치가 요구된다.
따라서, 폴리비닐피롤리돈 또는 계면활성제를 포함하지 않으면서 이전의 제제와 비교하여 동등 이상의 용출 특성을 나타낼 수 있고, 보다 단순화된 공정으로 제조할 수 있는 라록시펜 함유 약학 제제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 라록시펜의 안정성이 우수하면서도, 이전의 라록시펜 함유 제제와 비교하여 동등 이상의 용출 특성을 나타낼 수 있고, 보다 단순화된 방법으로 대량생산 가능한 약물 전달 시스템인 라록시펜 함유 고체분산체(solid dispersion)를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 고체분산체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 고체분산체를 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
본 발명은
베타-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 담체 상에 분산되어 있는 무정형 라록시펜 염산염; 및
약학적으로 허용 가능한 부형제
를 포함하는 고체분산체를 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 고체분산체는 무정형 라록시펜 염산염 100 중량부에 대하여, 베타-사이클로덱스트린 120 내지 140 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1 내지 5 중량부, 및 부형제 165 내지 190 중량부를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 미결정 셀룰로오스를 포함할 수 있다.
한편, 본 발명은
무정형 라록시펜 염산염, 베타-사이클로덱스트린, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 100 중량부에 대하여, 수용매 200 내지 800 중량부를 포함하는 결합액을 형성하는 단계; 및
상기 결합액을 약학적으로 허용 가능한 부형제에 분사하여 과립화하는 단계
를 포함하는 고체분산체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 수용매는 에탄올과 물의 혼합 용매일 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 고체분산체를 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 경구용 제제는 정제(tablet) 또는 캡슐제(capsule)일 수 있고, 스테아린산 마그네슘, 탈크 및 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 활택제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 라록시펜 함유 고체분산체는 이전의 라록시펜 함유 제제와 비교하여 폴리비닐피롤리돈계 부형제를 포함하지 않아 활성성분인 라록시펜의 안정성을 확보함과 동시에, 계면활성제 등을 포함하지 않고도 동등 이상의 용출 특성을 나타낼 수 있으며, 보다 단순화된 방법으로 대량생산 가능한 장점이 있다. 그에 따라 라록시펜 함유 속효성 제제에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 폴리소르베이트 80(polysorbate 80) 0.1% 함유된 물에서의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 pH 1.2 완충용액에서의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 pH 4.0 완충용액에서의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 물(pH 7.2)에서의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
먼저, 명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 제외하는 것으로 해석될 수 없다.
또한, "고체분산체(solid dispersion)"는 담체 또는 분산 매질(matrix) 상에 활성성분이 균일하게 분산된 약물 전달 시스템으로 정의될 수 있다. 상기 고체분산체는 열역학적으로 하나의 고체상으로서, 활성성분이 분산된 정도는 물리적 또는 화학적으로 균일 또는 균질한 상태를 의미하며, 유리질상의 고체용액과 같은 초균질 상태뿐만 아니라 그보다 덜 균질한 분산물 상태를 포함한다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여, 본 발명의 구현예들에 따른 라록시펜 함유 고체분산체, 이의 제조방법 및 상기 고체분산체를 포함하는 경구용 제제에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 활성성분으로 라록시펜을 포함하는 경구용 제제에 대한 연구를 거듭하는 과정에서, 베타-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 담체 상에 무정형 라록시펜 염산염을 고르게 분산시킨 형태의 고체분산체를 약물 전달 시스템으로 이용할 경우, 라록시펜의 안정성을 확보함과 동시에, 이전의 라록시펜 함유 제제와 비교하여 계면활성제 등을 포함하지 않고도 동등 이상의 용출 특성을 나타낼 수 있을 뿐만 아니라, 보다 단순화된 방법으로 대량생산 가능함을 확인하여, 이를 토대로 본 발명을 완성하였다.
이와 같은 본 발명은 일 구현예에 따라,
베타-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 담체 상에 분산되어 있는 무정형 라록시펜 염산염; 및
약학적으로 허용 가능한 부형제
를 포함하는 고체분산체(solid dispersion)를 제공한다.
본 발명에 따른 고체분산체에서 활성성분인 상기 무정형 라록시펜 염산염(amorphous raloxifene hydrochloride)은 라록시펜 산-부가염의 일종이다. 즉, 본 발명의 고체분산체는 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있고, 바람직하게는 라록시펜의 산-부가염, 보다 바람직하게는 라록시펜 염산염, 가장 바람직하게는 무정형의 라록시펜 염산염을 포함할 수 있다.
이때, 상기 무정형 라록시펜 염산염은 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose)를 포함하는 담체(matrix) 상에 균일하게 분산된 상태로 존재한다.
즉, 상기 베타-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 무정형 라록시펜 염산염에 대한 담체로서, 라록시펜이 상기 담체 상에 균일하게 분산되어 있어 활성성분의 비표면적이 크고, 체내에 투입될 경우 상기 담체의 용출과 함께 균일하게 분산된 라록시펜 염산염이 보다 용이하게 용출될 수 있기 때문에 계면활성제 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 부형제 없이도 보다 안정적인 용출 특성을 나타낼 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 고체분산체는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 불활성 물질로서, 상기 베타-사이클로덱스트린, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 무정형 라록시펜 염산염이 부형제의 내부에 함입된 형태이거나, 또는 부형제의 표면에 코팅된 형태일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 부형제는 이온교환수지, 실리카, 입상 백당, 또는 미결정 셀룰로오스일 수 있으며, 바람직하게는 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)일 수 있다.
이때, 본 발명에 따른 라록시펜 함유 고체분산체는 무정형 라록시펜 염산염 100 중량부에 대하여, 베타-사이클로덱스트린 120 내지 140 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1 내지 5 중량부, 및 부형제 165 내지 190 중량부를 포함하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 베타-사이클로덱스트린 130 내지 135 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3 내지 5 중량부, 및 부형제 175 내지 180 중량부를 포함할 수 있다. 즉, 상기 성분들의 함량은 고체분산체에 요구되는 최소한의 용출 특성, 담체의 비율에 따른 용출 특성의 개선 정도(효율), 및 1회 투여되는 제제의 부피 등을 고려하여, 상기 범위 내에서 결정하는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명은 다른 구현예에 따라,
무정형 라록시펜 염산염, 베타-사이클로덱스트린, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 100 중량부에 대하여, 수용매 200 내지 800 중량부를 포함하는 결합액을 형성하는 단계; 및
상기 결합액을 약학적으로 허용 가능한 부형제에 분사하여 과립화하는 단계
를 포함하는 고체분산체의 제조방법을 제공한다.
먼저, 상기 결합액을 형성하는 단계는 수용매 상에 라록시펜 염산염, 베타-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 용해시켜 가용화된 용액을 제조하는 단계이다.
상기 수용매에 대한 각 성분들의 첨가 순서는 특별히 제한되지 않으나, 난용성인 라록시펜 염산염의 가용화를 위하여, 바람직하게는, 먼저 상기 수용매에 베타-사이클로덱스트린을 용해시키고, 여기에 라록시펜 염산염을 분산시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 첨가하는 순서로 제조할 수 있으며, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
이때, 상기 결합액에 포함되는 무정형 라록시펜 염산염, 베타-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함량(즉, 상기 3가지 성분의 함량)은 무정형 라록시펜 염산염 100 중량부에 대하여, 베타-사이클로덱스트린 120 내지 140 중량부, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1 내지 5 중량부를 포함하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 베타-사이클로덱스트린 130 내지 135 중량부, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3 내지 5 중량부를 포함할 수 있고, 이에 대한 설명은 전술한 내용으로 갈음한다.
또한, 상기 결합액에 포함되는 수용매는 상기 무정형 라록시펜 염산염, 베타-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 균일하게 가용화시키기 위한 용매로서, 고체분산체의 제조과정에서 제거(증발)되는 성분이다.
이때, 상기 수용매의 함량은 상기 라록시펜 염산염, 베타-사이클로덱스트린, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 100 중량부에 대하여(즉, 상기 3가지 성분의 합을 100 중량부로 볼 때), 수용매 200 내지 800 중량부, 바람직하게는 200 내지 600 중량부로 포함될 수 있다. 즉, 상기 수용매의 함량은 라록시펜 염산염이 가용화되지 못하여 제조과정에서 재결정이 생성되는 것을 방지하고, 이어지는 분사 단계에서의 작업성, 라록시펜 염산염의 용출 특성 등을 고려하여, 상기 범위 내에서 결정하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 수용매는 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올과 물의 혼합용매이고, 그 혼합비율은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 에탄올:물=1:0.1~10일 수 있다.
또한, 상기 결합액의 형성단계는 수용매에 대한 각 성분들의 가용화를 위하여 50 내지 90 ℃, 바람직하게는 60 내지 80 ℃, 가장 바람직하게는 70 ℃의 조건에서 수행할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 고체분산체의 제조방법은 상기 결합액의 의 형성단계에 이어서, 상기 결합액을 약학적으로 허용 가능한 부형제에 분사하여 과립화하는 단계를 수행할 수 있다.
상기 분사 및 과립화 단계는 상기 결합액에서 수용매를 제거(증발)시키면서 상기 베타-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 담체 상에 분산되어 있는 무정형 라록시펜 염산염이 부형제의 내부에 함입된 형태, 또는 부형제의 표면에 코팅된 형태가 되도록 하는 단계이다.
이때, 상기 부형제로는 전술한 바와 같이 이온교환수지, 실리카, 입상 백당, 또는 미결정 셀룰로오스, 바람직하게는 미결정 셀룰로오스를 사용할 수 있고, 그 함량은 무정형 라록시펜 염산염 100 중량부에 대하여 165 내지 190 중량부, 바람직하게는 175 내지 180 중량부가 되도록 첨가할 수 있다.
또한, 상기 분사 및 과립화 단계는 한 단계 공정으로 제조공정을 단순화할 수 있으며, 고체분산체의 입자 크기를 조절할 수 있고, 재현성있는 좁은 입자 크기 분포를 얻을 수 있는 장점이 있으며, 이때 유동층 조립기(fluid bed granulator), 분무 건조기(spray dryer), CF-과립기 등을 이용할 수 있고, 그 중 유동층 조립기(fluid bed granulator)가 바람직하다.
예를 들면, 유동층 조립기(fluid bed granulator)의 건조실에 상기 부형제를 먼저 첨가한 후 여기에 전술한 단계에서 제조한 결합액을 분무하고, 결합액에 포함된 수용매를 가열된 기체의 흐름에 의해 빠르게 증발시킴으로써, 라록시펜 염산염이 베타-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 균일하게 분산된 상태로 부형제의 내부에 함침 또는 표면에 코팅된 형태의 고체분산체를 제조할 수 있다. 이때, 상기 결합액의 혼합 균일성을 유지하기 위하여 결합액의 교반, 진탕 등의 혼합과정이 수반될 수 있다.
상기와 같은 방법으로 제조되는 고체분산체는 미분 형태, 즉 과립 또는 분말 형태로서, 그 입자 크기는 고체분산체의 80 % 이상, 바람직하게는 90 % 이상이 30 메쉬(mesh) 체(sieve)를 통과할 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명은 또 다른 구현예에 따라, 상기 라록시펜 함유 고체분산체를 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
상기 경구용 제제는 정제(tablet) 또는 캡슐제(capsule)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 경구용 제제는 전술한 방법으로 제조된 라록시펜 함유 고체분산체 이외에, 제제의 제형에 따라 추가적으로 부형제, 활택제, 착색제, 향, 감미제, 산화방지제 등의 첨가제가 사용될 수 있다.
상기 첨가제들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 것이 사용될 수 있으므로 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 상기 부형제로 미결정셀룰로오스; 상기 활택제로 스테아린산 마그네슘, 탈크, 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
또한, 상기 경구용 제제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
구체적으로, 상기 경구용 제제 중 정제를 제조할 경우에는 일반적인 로터리 타정기를 사용하여 성형할 수 있으며, 정제의 중량은 240 내지 280 mg(바람직하게는 260 mg)이고, 성형 후 정제의 경도는 Erveka 경도 측정기로 6 내지 10 kp인 것이 바람직하다.
또한, 상기 경구용 제제 중 캡슐을 제조할 경우에는 일반적인 캡슐 충전기를 사용하여 라록시펜 고체분산체를 캡슐에 충전하는 방법으로 제조할 수 있으며, 캡슐의 중량은 240 내지 280 mg, 바람직하게는 260 mg일 수 있다.
이와 같은 본 발명의 경구용 제제는 단위 투여 형태당 60 mg의 라록시펜염산염을 포함할 수 있으며, 1일 1회의 주기로 복용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
[ 고체분산체의 제조]
실시예 1
하기 표 1에 나타낸 성분 및 함량으로 고체분산체를 제조하였다.
먼저, 70 ℃ 하에서, 320 mg의 혼합용매(물 120 mg 및 에탄올 200 mg)에 베타-사이클로덱스트린 79.44 mg을 용해시키고, 무정형 라록시펜 염산염 60 mg을 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.4 mg을 용해시켜 상기 성분들이 균일하게 분산된 결합액을 제조하였다.
이어서, 유동층 조립기에 미결정셀룰로오스 107.16 mg을 첨가하고, 여기에 상기 결합액을 분사하여 과립 형태로 제조한 후, 30 mesh 체로 체과하는 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
실시예 2
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 840 mg의 혼합용매(물 360 mg 및 에탄올 480 mg)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 성분 및 함량으로 고체분산체를 제조하였다.
비교예 1
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 200 mg의 혼합용매(물 100 mg 및 에탄올 100 mg)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 성분 및 함량으로 고체분산체를 제조하였다.
성 분 (mg) 실시예 1 실시예 2 비교예 1
무정형 라록시펜 염산염 60.00 60.00 60.00
베타-사이클로덱스트린 79.44 79.44 79.44
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.40 2.40 2.40
용매 물 120.00 360.00 100.00
에탄올 200.00 480.00 100.00
부형제 미결정셀룰로오스 107.16 107.16 107.16
[경구용 제제의 제조]
실시예 3
(정제의 제조) 로타리 타정기를 이용하여, 상기 실시예 1에 따른 고체분산체를 포함하는 정제를 제조하였다. 이때, 상기 실시예 1에 따른 고체분산체, 첨가제로 콜로이드성 이산화규소 6 mg, 탈크 2.5 mg, 및 스테아르산 마그네슘 2.5 mg을 첨가하여 총 중량 260 mg, 경도 6 내지 10 kp인 정제를 제조하였다.
실시예 4
(정제의 제조) 실시예 2에 따른 고체분산체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 성분 및 함량으로 정제를 제조하였다.
실시예 5
(캡슐제의 제조) 캡슐 충전기를 이용하여, 상기 실시예 1에 따른 고체분산체 260 mg을 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
비교예 2
(정제의 제조) 비교예 1에 따른 고체분산체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 성분 및 함량으로 정제를 제조하였다.
[ 시험예 : 용출시험]
전술한 실시예 3, 실시예 4, 및 비교예 2에 따른 정제에 대한 용출 시험을 하였다. 이와 함께, 라록시펜 염산연 원료 자체, 및 라록시펜 염산염 60 mg을 함유한 에비스타 정(EVISTA®, 제조사: Eli Lilly)을 대조약으로 준비하여 용출 실험을 비교 진행하였다.
용출 실험은 용출액으로 각각 폴리소르베이트 80(polysorbate 80) 0.1%가 함유된 물 900 ㎖를 사용하였고, 대한약전 용출시험법 중 패들법에 따라 회전속도를 50 rpm으로 하여 30 분 동안 실시하였다.
이와 별도로 실시예 3 및 대조약에 대해서는 pH 1.2 완충용액, pH 4.0 완충용액, pH 7.2 완충용액을 사용하여 용출 시험을 추가로 실시하였다.
이때, 용출 후 분석은 고성능 액체 크로마토그래피(High performance liquid chromatography, HPLC)를 이용하여 수행하였다. 즉, 용출된 라록시펜의 분석을 위해서 (pH 3.0 인산염 완충액):(아세토니트릴)=75:25로 혼합된 이동상을 사용하였으며, 측정 파장 280 nm, 측정 유속 1.0 ㎖/분, 시료 주입량 10 ㎕의 조건으로 수행하였고, 그 결과를 도 1 내지 4에 나타내었다.
도 1을 통해 알 수 있는 바와 같이, 실시예 3 및 4에 따른 제제는 본 발명의 라록시펜 함유 고체분산체를 포함함에 따라, 폴리소르베이트 80(polysorbate 80) 0.1%가 함유된 물에서, 대조약인 에비스타정에 비하여 용출율이 높게 나타났다. 또한 고체분산체 제조시 용매의 비율이 낮았던 비교예 1의 고체분산체를 포함하는 비교예 2의 제제는 실시예 3 및 4에 따른 제제에 비하여 용출율이 낮은 것으로 나타났다.
또한, 도 2 내지 4를 통해 알 수 있는 바와 같이, 실시예 3에 따른 제제는, pH 1.2 완충용액, pH 4.0 완충용액, 및 pH 7.2 완충용액에서, 대조약인 에비스타정과 비교하여 동등 이상의 용출율을 나타내었다.

Claims (7)

  1. 베타-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 담체 상에 분산되어 있는 무정형 라록시펜 염산염; 및
    약학적으로 허용 가능한 부형제
    를 포함하는 고체분산체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    무정형 라록시펜 염산염 100 중량부에 대하여, 베타-사이클로덱스트린 120 내지 140 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1 내지 5 중량부, 및 부형제 165 내지 190 중량부를 포함하는 고체분산체.
  3. 무정형 라록시펜 염산염, 베타-사이클로덱스트린, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 100 중량부에 대하여, 수용매 200 내지 800 중량부를 포함하는 결합액을 형성하는 단계; 및
    상기 결합액을 약학적으로 허용 가능한 부형제에 분사하여 과립화하는 단계
    를 포함하는 제 1 항의 고체분산체의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 결합액은 무정형 라록시펜 염산염 100 중량부에 대하여, 베타-사이클로덱스트린 120 내지 140 중량부, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1 내지 5 중량부를 포함하는 제조방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 수용매는 에탄올과 물의 혼합 용매인 제조방법.
  6. 제 1 항의 고체분산체를 포함하는 경구용 제제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    정제(tablet) 또는 캡슐제(capsule)인 경구용 제제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20121821A1 (it) * 2012-10-25 2014-04-26 Erregierre Spa Composizione farmaceutica solubile in acqua a base di un sale di raloxifene
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