MX2015006416A - Dispersion solida con solubilidad mejorada que comprende un derivado de tetrazol como ingrediente activo. - Google Patents

Dispersion solida con solubilidad mejorada que comprende un derivado de tetrazol como ingrediente activo.

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Abstract

La presente invención se refiere a una dispersión sólida amorfa que comprende un derivado de tetrazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo. La dispersión sólida de la presente invención comprende un polímero hidrosoluble o un ácido con el fin de mejorar la solubilidad de su ingrediente activo, es decir, el derivado de tetrazol de la fórmula (I), mejorando de este modo su tasa de absorción y, por lo tanto, puede ser utilizado de manera eficaz para reducir la resistencia a múltiples fármacos (MDR) en las células cancerígenas.

Description

DISPERSION SOLIDA CON SOLUBILIDAD MEJORADA QUE COMPRENDE UN DERIVADO DE TETRAZOL COMO INGREDIENTE ACTIVO Campo de la invención La presente invención se refiere a una dispersión sólida con una solubilidad mejorada que comprende un derivado de tetrazol como ingrediente activo; más particularmente, una dispersión sólida amorfa que comprende un derivado de tetrazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, y una formulación farmacéutica que lo comprende.
Antecedentes de la invención El siguiente derivado de tetrazol de la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se conocen como inhibidores de la glucoproteína P, que tiene actividades inhibidoras sobre la resistencia a múltiples fármacos en células cancerígenas (ver la patente KR N.° 10-0557093): (I) donde Ria Rn, m, n y X son los mismos que se definen a continuación.
Las glucoproteínas P se encuentran en las células endoteliales del tracto gastrointestinal, etc., y son conocidas por limitar la absorción oral de ciertos fármacos. Algunos de los principales agentes anticancerígenos, tales como paclitaxel, docetaxel y similares no pueden ser absorbidos en su mayor parte por el organismo, debido a la acción de la glucoproteína P, si se administran por vía oral (Schinkel y colaboradores, Cell, 77, 491-502, 1994). Uno de los problemas críticos del tratamiento contra el cáncer es la expresión de la resistencia a los agentes anticancerígenos en las células cancerígenas y, entre ellos, los problemas más críticos son la resistencia a múltiples fármacos (MDR, por sus siglas en inglés) causada por la sobreexpresión de la glucoproteína P. En general, la MDR en células cancerígenas aumenta a medida que aumenta el uso de agentes anticancerígenos, y este es un factor causal que reduce sustancialmente las tasas de supervivencia del cáncer.
Por consiguiente, el inhibidor de la glucoproteína P que comprende un derivado de tetrazol de la fórmula (I) puede inhibir la acción de la glucoproteína P, permitiendo de este modo la administración oral de ciertos fármacos y, por lo tanto, se espera que sea eficaz contra la MDR en células cancerígenas que es inducida por la sobreexpresión de la glucoproteína P.
No obstante, un derivado de tetrazol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tienen solubilidades muy bajas y, por ello, es difícil esperar una buena tasa de absorción in vivo. Por lo tanto, existe la necesidad de mejorar la solubilidad y la tasa de absorción in vivo del fármaco anteriormente mencionado.
Reseña de la invención En consecuencia, es un objeto de la presente invención mejorar la solubilidad y la tasa de absorción in vivo del derivado de tetrazol antes mencionado y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un objeto de la presente invención, se proporciona una dispersión sólida amorfa que comprende un derivado de tetrazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, y una formulación farmacéutica que lo comprende: (I) donde , Ri es quinolina, isoquinolina, quinoxalina, piridina, pirazina, naftaleno, fenilo, tiofeno, furano, 4-oxo-4H-cromeno o cinolina, que está insustituido o sustituido por alquilo Ci-C5, hidroxilo, alcoxi Ci-C5, halógeno, trifluorometilo, nitro o amino; R2 a R5 y R8 a Rn son -cada uno en forma independiente-H, hidroxilo, halógeno, nitro, alquilo C1-C5 o alcoxi C1-5; R6 y R7 son -cada uno en forma independiente- H, hidroxilo, halógeno, nitro, alquileno C1-C5 o alcoxi Ci-C5; y R6 y R7 pueden estar conectados para formar un anillo de 4 a 8 miembros; m y n son -cada uno en forma independiente- enteros en el rango de 0 a 4; y X es CH2, O O S.
La dispersión sólida de la invención comprende un polímero hidrosoluble o un ácido a fin de mejorar la solubilidad de su ingrediente activo, es decir, el derivado de tetrazol de la fórmula (I), mejorando de este modo la tasa de absorción in vivo del mismo y, por lo tanto, se puede utilizar eficazmente para reducir la MDR en las células cancerígenas.
Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es un gráfico que muestra las solubilidades de HM30181A, un derivado de tetrazol de la fórmula (I), y las dispersiones sólidas que comprenden HM30181A y diferentes cantidades de polímero hidrosoluble (Ejemplos 1 a 6).
La Figura 2 es un gráfico que muestra las solubilidades de las dispersiones sólidas que comprenden HM30181A y diferentes tipos de un ácido (Ejemplos 7 a 13).
La Figura 3 muestra el patrón de difracción de rayos X de HM30181A.
La Figura 4 muestra el patrón de difracción de rayos X de la dispersión sólida del Ejemplo 8.
La Figura 5 es un gráfico que muestra la disolución del comprimido del Ejemplo 14 que se prepara mediante el uso de la dispersión sólida de la invención y el comprimido del Ejemplo Comparativo 1 preparado por la simple mezcla con los ingredientes .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En lo sucesivo, la presente invención se describe en detalle .
La presente invención proporciona una dispersión sólida amorfa que comprende un derivado de tetrazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
El derivado de tetrazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el método para su fabricación y el uso de los mismos se describen en la patente KR N. 10-0557093.
Según una forma de realización específica de la presente invención, el derivado de tetrazol puede ser el compuesto de la fórmula (II), ácido cromono-2-carboxílico [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxifenil]amina mesilato; o el compuesto de la fórmula (III), ácido cromono-2-carboxílico [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxifenil]amina: .
- La dispersión sólida de la presente invención se puede obtener disolviendo el derivado de tetrazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un disolvente, preferiblemente un disolvente orgánico, para formar una solución mixta y, después, eliminar el disolvente mediante el uso de un método convencional, preferentemente el método de secado por atomización.
La dispersión sólida de la presente invención puede comprender un polímero hidrosoluble además del ingrediente activo con el fin de mejorar la solubilidad del derivado de tetrazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando las dispersiones sólidas se preparan a partir del derivado de tetrazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el polímero hidrosoluble actúa como un vehículo hidrosoluble para hacer que el ingrediente activo sea hidrófilo, mejorando de este modo su solubilidad, y también ayuda a mantener las dispersiones sólidas en un estado amorfo. Los ejemplos de los polímeros hidrosolubles incluyen hipromelosa, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, polivinil acetal, aminoacetato de dietilo, polietilenglicol o una mezcla de los mismos, pero no se limitan exclusivamente a ellos. En una forma de realización preferida de la presente invención se utiliza hipromelosa cuando las dispersiones sólidas se preparan a partir del derivado de tetrazol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
El polímero hidrosoluble puede incluirse en una cantidad de 0,1 a 4 partes en peso, sobre la base de 1 parte en peso del ingrediente activo. Cuando se utiliza el polímero hidrosoluble en una cantidad de 4 partes en peso o menos, sobre la base de 1 parte en peso del ingrediente activo, la solubilidad aumenta; sin embargo, cuando la cantidad excede de 4 partes en peso, se produce la gelificación de las dispersiones sólidas, evitando de este modo la liberación del ingrediente activo.
La dispersión sólida de la presente invención puede comprender un ácido además del ingrediente activo con el fin de mejorar la solubilidad del derivado de tetrazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El ácido puede mejorar la solubilidad del ingrediente activo mediante la formación de sales complejas, el ajuste del valor de pH de la zona que rodea los ingredientes principales, etc.
Los ejemplos del ácido que se puede utilizar para la preparación de la dispersión sólida de la invención incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido bórico y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, tosilato, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido algínico, ácido maleico, ácido adípico y similares. El grado de mejora en la solubilidad puede variar dependiendo del tipo de ácido utilizado. Los ejemplos particulares de ácido en la presente invención incluyen ácido fosfórico, ácido málico, ácido cítrico y ácido tartárico. El ácido se puede incluir en una cantidad de 0,1 a 3 partes en peso, sobre la base de 1 parte en peso del ingrediente activo.
De acuerdo con una forma de realización específica de la presente invención, la dispersión sólida que comprende el derivado de tetrazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo puede comprender un polímero hidrosoluble y un ácido.
La dispersión sólida de acuerdo con la presente invención se puede preparar disolviendo y dispersando el ingrediente activo en una solución mixta de cloruro de metileno, etanol y agua destilada. La relación de la solución mixta de cloruro de metileno:etanol:agua destilada es preferiblemente de 0,5 a 0,85 partes en peso: 0,1 a 0,4 partes en peso: 0,05 a 0,2 partes en peso, sobre la base de 1 parte en peso de la solución mixta total. De acuerdo con una forma de realización preferida, la relación en peso de la solución mixta de cloruro de etileno:etanol:agua destilada es 60 ~ 80: 20 - 40 : 2 - 10. De acuerdo con otra forma de realización preferida, la relación en peso de la solución mixta de cloruro de metileno:etanol:agua destilada es 65 ~ 75: 25 - 35 : 4 - 6. Si la relación de la solución mixta sale de dicho rango, puede causar problemas tales como la separación de capas o que los ingredientes principales se tornen insolubles en la solución.
La dispersión sólida de la presente invención tiene un tamaño de partícula pequeño y, por lo tanto, posee una mayor área de superficie. El diámetro medio de partícula de la dispersión sólida de la presente invención es menor que 150 mm, preferiblemente menor que 100 mm, más preferiblemente menor que 40 pm.
El derivado de tetrazol de la presente invención se agrega a un polímero hidrosoluble o un ácido para preparar una dispersión sólida amorfa, mejorando de este modo la solubilidad del derivado de tetrazol y, por lo tanto, la tasa de absorción in vivo de dicho medicamento puede mejorarse significativamente.
La presente invención proporciona una composición farmaceutica que comprende dicha dispersión sólida. La composición farmacéutica de la invención es eficaz para reducir la MDR en las células cancerígenas en comparación con las composiciones farmacéuticas convencionales, que simplemente contienen el derivado de tetrazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la dispersión sólida que comprende el derivado de tetrazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención puede mejorar la absorción oral de agentes anticancerígenos y mejorar la actividad anticancerígena contra las células cancerígenas y, por lo tanto, la administración conjunta de un agente anticancerígeno, preferiblemente un agente anticancerígeno cuya tasa de absorción oral es limitada debido a la glucoproteína P, se puede emplear para aumentar sus efectos terapéuticos. Por lo tanto, la dispersión sólida de acuerdo con la presente invención puede administrarse en forma conjunta con un agente anticancerígeno a los pacientes que han adquirido resistencia a la quimioterapia para superar la MDR y tratar el cáncer resistente a múltiples fármacos.
Los agentes anticancerígenos adecuados para mezclarse con la dispersión sólida de acuerdo con la presente invención no están particularmente limitados; sin embargo, algunos de los ejemplos incluyen agentes a base de taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; agentes basados en alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina y vinorelbina; agentes a base de antracielina tales como doxorrubicina y daunomicina; agentes a base de camptotecina, tales como topotecán e irinotecán; actinomicina y etopósido, etc.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede formular de acuerdo con métodos convencionales, y se puede preparar en forma de formulaciones orales tales como comprimidos, píldoras, polvos, cápsulas, jarabes, emulsiones, microemulsiones y otros; o bien se pueden formular para la inyección parenteral, por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea. La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender la dispersión sólida de la invención y cualquier posible portador y excipiente. Si la composición farmacéutica de la presente invención se prepara en forma de formulación oral, los ejemplos de vehículos o excipientes incluyen celulosa, silicato de calcio, almidón de maíz, lactosa, sacarosa, dextrosa, fosfato de calcio, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, gelatina, talco, agentes tensioactivos, agentes de suspensión, emulsionantes, diluyentes y otros. Además, si la composición farmacéutica de la presente invención se prepara en forma de formulación inyectable, los ejemplos de vehículos incluyen agua, solución salina, solución de glucosa, análogos de solución de glucosa, alcoholes, glicoles, éter (por ejemplo, polietilenglicol 400), aceites, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, glicéridos o tensioactivos, agentes de suspensión, emulsionantes y otros.
La composición farmacéutica que comprende la dispersión sólida de la invención puede ser formulada mediante cualquier método conocido en la téenica y administrada por separado antes o después de la administración de un agente anticancerígeno, o bien puede administrarse junto con uno o más agentes anticancerígenos. El modo de administración puede ajustarse según diversos factores tales como los síntomas de los pacientes, las propiedades físicas del agente anticancerígeno y similares.
La dispersión sólida de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral junto con un agente anticancerígeno a un mamífero, incluido el ser humano en el rango de 0,1 a 100 mg/kg (peso corporal), sobre la base del derivado de tetrazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a fin de reducir la MDR en las células cancerígenas .
En lo sucesivo, la presente invención se describe más específicamente a través de los siguientes ejemplos, pero estos se proporcionan sólo con fines ilustrativos, y la presente invención no se limita a ellos. En adelante, el término "HM30181A", tal como se lo usa aquí, se refiere al compuesto de fórmula (II), ácido cromono-2-carboxílico [2-(2-{4- [2-(6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxifenil]amina mesilato, que es un ejemplo del compuesto de fórmula (I) como se describe en la patente KR N.° 10-0557093: (II)- Ejemplos 1 a 6 Preparación de la dispersión sólida con diferente cantidad de polímero hidrosoluble De acuerdo con los ingredientes enumerados en la Tabla 1, las dispersiones sólidas de los Ejemplos 1 a 6 se prepararon al disolver y dispersar de manera completa el HM30181A, como ingrediente activo; hipromelosa P-645, como polímero hidrosoluble; y silicato, como excipiente, en una solución mixta de cloruro de metileno (MC), etanol (EtOH) y agua destilada (DW); y luego secar por atomización las soluciones resultantes mediante con el uso de un mini secador por atomización B-290 (Buchi, Suiza).
Tabla 1 Ejemplos 7 a 13 Preparación de la dispersión sólida con diferentes tipos de ácido Conforme a los ingredientes enumerados en la Tabla 2, las dispersiones sólidas de los Ejemplos 7 a 13 se prepararon al disolver y dispersar en forma completa HM30181A, como ingrediente activo; ácido fosfórico, ácido DL-málico, ácido cítrico, ácido L(+)-tartárico, ácido fumárico o ácido oxálico, como ácido; hipromelosa y P-645, como polímero hidrosoluble, en una solución mixta de MC, EtOH y DW; y luego secar por atomización las soluciones resultantes mediante el uso de un secador por atomización.
Tabla 2 Ejemplo 14 Preparación de un comprimido Conforme a los ingredientes enumerados en la Tabla 3, se preparó una dispersión sólida al disolver dispersar en forma completa HM30181A, como ingrediente activo; ácido fosfórico, como ácido; hipromelosa y P-645, como polímero hidrosoluble, en una solución mixta de MC, EtOH y DW; y luego secar por atomización la solución resultante mediante el uso de un secador por atomización.
Posteriormente, de acuerdo con los ingredientes enumerados en la Tabla 4, se preparó un comprimido del Ejemplo 14 mediante la mezcla de la dispersión sólida con D-manitol, como excipiente; crospovidona, como disgregante; ácido silícico anhidro ligero, como excipiente; y fumarato sódico de estearilo, como lubricante y, a continuación, la conformación de comprimidos con la mezcla resultante.
Tabla 3 Tabla 4 Ejemplo Comparativo 1 Preparación de un comprimido Conforme a los ingredientes enumerados en la Tabla 5, un comprimido del Ejemplo Comparativo 1 se preparó al mezclar HM30181A, como ingrediente activo; ácido fosfórico, como agente de solubilización ácido; hipromelosa P-645, como polímero hidrosoluble; D-manitol, como excipiente; crospovidona, como disgregante; ácido silícico anhidro ligero, como excipiente; y fumarato sódico de estearilo, como lubricante; y luego conformar comprimidos con la mezcla resultante.
Tabla 5 Ejemplo de prueba 1 Solubilidades del ingrediente activo en varios disolventes Con el fin de determinar el disolvente más adecuado para la dispersión sólida, una cantidad excesiva de HM30181A, como ingrediente activo, se añadió a un disolvente, se agitó durante 2 horas y, después, la mezcla resultante se centrifugó y se analizó por HPLC para medir la solubilidad. Los disolventes utilizados para la prueba de solubilidad fueron MC, metanol, EtOH, hexano, éter dietílico, alcohol isopropílico, acetona y agua destilada. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6 Como se muestra en la Tabla 6 anterior, las solubilidades del derivado de tetrazol, HM30181A, fueron bajas cuando se disolvió en la mayoría de los disolventes. El resultado indica que si sólo un tipo de disolvente se utiliza en la preparación de la dispersión sólida, se requeriría una cantidad considerable de disolvente para la solubilización del ingrediente activo que puede conducir a que se disminuya la productividad, así como un aumento en los costos de producción .
Mientras tanto, se prepararon las combinaciones de dos disolventes que dieron lugar a buenas solubilidades en la prueba de solubilidad anterior, es decir, MC y EtOH, y se observaron las características de disolución de HM30181A. El metanol, que también mostró una buena solubilidad, se excluyó en la prueba debido a su toxicidad. Los resultados se muestran en la tabla 7 a continuación.
Tabla 7 Tal como se muestra en la tabla anterior, se confirmó que el uso de una solución mixta de MC y EtOH a la que se agrega agua destilada es más ventajoso que el uso de una solución mixta de MC y EtOH solamente, debido a que el agregado de agua destilada mejora la solubilización del ingrediente activo en una solución transparente. También se puede concluir que la relación en peso preferida en la preparación de la mezcla de disolventes para la dispersión sólida fue MC: EtOH: DW = 70: 30 : 5.
Ejemplo de prueba 2 Solubilidades de la dispersión sólida según el polímero hidrosoluble Las dispersiones sólidas preparadas en los Ejemplos 1 a 6 se sometieron a ensayo para determinar la disolución mediante el uso de cantidades adecuadas de cada muestra que corresponden a 150 mg de HM30181A y, luego, se procedió a realizar la comparación de las solubilidades.
Condiciones de la prueba - Medio de disolución: agua destilada, 900 mi - Sistema de prueba: recipiente giratorio para la muestra, 100 rpm - Temperatura: 37 °C Condiciones analíticas Columna: columna de acero inoxidable (diámetro interno de aproximadamente 4,6 mm y una longitud de 15 cm) empacada con gel de sílice de octadecilsililo para cromatografía líquida (diámetro de 5 pm) — Fase móvil: acetonitrilo: solución amortiguadora a pH 2,5 (56: 44) - Temperatura de la columna: 40 °C — Caudal 1 ml/min - Volumen de inyección: 10 mL *Solución amortiguadora a pH 2,5: 7 g de perclorato de sodio (NaC104) y 1,7 g de dihidrogen fosfato de potasio (KH2P04) se disolvieron en 900 mi de agua destilada, se agregó ácido fosfórico para ajustar el pH a 2,5, y después se agregó agua destilada para conseguir un volumen total de 1 litro.
Las solubilidades de las dispersiones sólidas preparadas en los Ejemplos 1 a 6 se muestran en la Figura 1. Tal como se muestra en la Figura 1, el polvo de dispersiones sólidas no se disolvió en su mayor parte en el disolvente; sin embargo, cuando se agregó hipromelosa (P-645), es decir, el polímero hidrosoluble, al disolvente, se mejoró la solubilidad de la dispersión sólida. Además, se observó que la solubilidad de la dispersión sólida tiende a aumentar a medida que aumenta la cantidad de polímero hidrosoluble. En particular, la solubilidad se incrementó hasta el punto en que la cantidad del polímero hidrosoluble era cuatro veces el ingrediente activo; sin embargo, una cantidad que excede cuatro veces el ingrediente activo provocó la gelificación de las dispersiones sólidas, evitando de este modo la liberación del ingrediente activo.
A partir de los resultados anteriores se puede concluir que la cantidad más adecuada de polímero hidrosoluble para la dispersión sólida de la presente invención se encuentra en el rango de 0,1 a 4 partes en peso, sobre la base de 1 parte en peso de la sustancia activa ingrediente.
Ejemplo de prueba 3 Solubilidades de la dispersión sólida según el ácido Las dispersiones sólidas preparadas en los Ejemplos 7 a 13 se sometieron a ensayo para determinar la disolución mediante el uso de cantidades adecuadas de cada muestra que corresponden a 150 mg de HM30181A en las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo de prueba 2. Los resultados se presentan en la Figura 2.
Tal como se muestra en la Figura 2, en el caso cuando las dispersiones sólidas se prepararon mediante el uso de ácido fosfórico (Ejemplos 7 y 8) y ácido DL-málico (Ejemplo 9) como ácido; las dispersiones sólidas que corresponden a 150 mg de HM30181A se disolvieron completamente en 900 mi de agua destilada, y el estado disuelto se mantuvo durante más de 24 horas, lo cual indica que las dispersiones sólidas tienen buenas solubilidades (la Figura 2 muestra la progresión del tiempo sólo hasta las 6 horas). Asimismo, en el caso en que las dispersiones se prepararon mediante el uso de ácido cítrico (Ejemplo 10) y ácido L(+)-tartárico (Ejemplo 11), las dispersiones sólidas que corresponden a alrededor de 130 mg de HM30181A se disolvieron en 900 mi de agua destilada, indicando de este modo que las dispersiones sólidas tienen buenas solubilidades.
Ejemplo de prueba 4 Análisis de la forma cristalina del ingrediente activo y las dispersiones sólidas que lo comprenden Los patrones de difracción de rayos X del ingrediente activo, es decir, HM30181A, y la dispersión sólida del Ejemplo 8 se determinaron mediante el uso de M18XHF-SRA (Macsciences Co., LTD, Japón) bajo las condiciones de rayos X de Cu, 40 kV y 100 mA y la velocidad de exploración de 6 °/min.
Los resultados de los patrones de difracción de rayos X de HM30181A y la dispersión sólida del Ejemplo 8 se muestran en las figuras 3 y 4, respectivamente. Tal como se muestra en la Figura 3, el ingrediente activo, H30181A M, tenía picos de dos-theta (grado) 4,911; 6,474; 7,948; 9,827; 10,712; 11,522; 12,007; 12,936; 13,498; 14,063; 14,744; 15,282; 15,878; 16,686; 18,66; 19,388; 19,698; 21,065; 23,22; 25,222; 26,485; 26,86 y 28,405. Sin embargo, como se muestra en la Figura 4, la dispersión sólida que comprende el ingrediente activo se había tornado amorfa a través de proceso de secado por atomización.
Ejemplo de prueba 5 Análisis del tamaño de partícula de las dispersiones sólidas El tamaño promedio de partícula de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 1 a 13 se midió por difracción de láser usando un HELOS/BR (Sypatec, Alemania) con una lente R1 bajo condiciones de 4.5 bar.
Los resultados se muestran en la tabla 8 a continuación.
Tabla 8 Tal como se muestra en la Tabla 8 anterior, las dispersiones sólidas de los Ejemplos 1 a 13 tenían un tamaño medio de partícula de 30 pm o menos.
Ejemplo de prueba 6 Análisis sobre las propiedades de disolución de los comprimidos Los comprimidos preparados en el Ejemplo Comparativo 1 y el Ejemplo 14 se sometieron a ensayo para determinar la disolución y se compararon.
Condiciones de la prueba - Medio de disolución: agua destilada, 900 mi - Sistema de prueba: paleta, 100 rpm - Temperatura: 37 °C Condiciones analíticas Identicas condiciones al Ejemplo de Prueba 2 Los resultados se presentan en la Figura 5. Tal como se muestra en la Figura 5, el comprimido del Ejemplo 14 preparado mediante el uso de la dispersión sólida se disolvió completamente en un lapso de 15 minutos; sin embargo, el comprimido del Ejemplo Comparativo 1 que se preparó por la simple mezcla con los ingredientes no se disolvió en absoluto a medida que avanzaba el tiempo. Este resultado indica que la solubilidad del derivado de tetrazol de la presente invención no se puede mejorar si el comprimido se prepara simplemente al mezclar el derivado de tetrazol con excipientes; pero se puede mejorar la solubilidad mediante el uso de la dispersión sólida.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Una dispersión sólida amorfa que comprende un derivado de tetrazol de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo: (I) donde, Ri es quinolina, isoquinolina, quinoxalina, piridina, pirazina, naftaleno, fenilo, tiofeno, furano, 4-oxo-4H-cromeno o cinolina, que está insustituido o sustituido por alquilo Ci-C5 hidroxilo, alcoxi Ci-5, halógeno, trifluorometilo, nitro o amino; R2 a R5 y R8 a Rn son -cada uno en forma independiente-H, hidroxilo, halógeno, nitro, alquilo C1-C5 o alcoxi Ci-5; R6 y R7 son -cada uno en forma independiente- H, hidroxilo, halógeno, nitro, alquileno Ci-5 o alcoxi Ci-5; y R6 y R7 pueden estar conectados para formar un anillo de 4 a 8 miembros; m y n son -cada uno en forma independiente- enteros en el rango de 0 a 4; y X es CH2, 0 O S.
2. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, donde el derivado de tetrazol es el compuesto de fórmula (II) o ( III ) :
3. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, donde la dispersión sólida también comprende un polímero hidrosoluble .
4. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 3, donde el polímero hidrosoluble se selecciona entre el grupo que consta de hipromelosa, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, polivinil acetal, aminoacetato de dietilo, polietilenglicol y una mezcla de ellos.
5. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 3, donde el polímero hidrosoluble se incluye en una cantidad de 0,1 a 4 partes en peso, sobre la base de 1 parte en peso del ingrediente activo.
6. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, donde la dispersión sólida comprende un ácido.
7. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 6, donde el ácido se selecciona del grupo que consiste de un ácido inorgánico tal como ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido bórico; y un ácido orgánico tal como ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, tosilato, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido algínico, ácido maleico y ácido adípico.
8. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 6, donde el ácido se incluye en una cantidad de 0,1 a 3 partes en peso, sobre la base de 1 parte en peso del ingrediente activo.
9. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, donde la dispersión sólida se prepara mediante el uso de una solución mixta de cloruro de metileno, etanol y agua destilada en una relación de cloruro de metileno: etanol: agua destilada = 0,5 a 0,85 partes en peso: 0,1 a 0,4 partes en peso: 0,05 a 0,2 partes en peso.
10. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, donde el diámetro promedio de partícula de la dispersión sólida es menor que 150 pm.
11. Una composición farmacéutica que comprende la dispersión sólida de la reivindicación 1.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde la composición farmacéutica se utiliza para reducir la resistencia a múltiples fármacos en células cancerígenas.
13. Una composición farmacéutica que comprende la dispersión sólida de la reivindicación 1 y un agente anticancerígeno.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, donde el agente anticancerígeno se selecciona entre el grupo que consiste de paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, daunomicina, doxorrubicina, topotecán, irinotecán, actinomicina y etopósido.
15. Un polimorfo de un compuesto de la fórmula (II), caracterizado por un patrón de difracción de potencia de rayos X que comprende picos dos-theta de aproximadamente 7,948, 12,936, 14,744, y 26,485 grados:
16. El polimorfo de la reivindicación 15, caracterizado por un patrón de difracción de potencia de rayos X que comprende picos de tos-theta a aproximadamente 4,911, 6,474, 7,948, 9,827, 10,712, 11,522, 12,007, 12,936, 13,498, 14,063, 14,744, 15,282, 15,878, 16,686, 18,66, 19,388, 19,698, 21,065, 23,22, 25,222, 26,485, 26,86 y 28,405.
17. El polimorfo de la reivindicación 15, caracterizado por un patrón de difracción de potencia de rayos X sustancialmente similar al patrón de difracción de potencia de rayos X exhibidos en la Figura 3.
18. Una dispersión sólida que comprende el polimorfo de la reivindicación 15.
19. Una composición farmacéutica que comprende el polimorfo de la reivindicación 15, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. El uso del polimorfo de la reivindicación 15 en la manufactura de un medicamento para inhibir una P-glicoproteína.
21. El uso del polimorfo de la reivindicación 15 en la manufactura de un medicamento para tratar cáncer.
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