KR101940831B1 - (알파-치환된 아르알킬아미노 및 헤테로아릴알킬아미노)피리미딘일 및 1,3,5-트라이아진일 벤즈이미다졸, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 증식성 질병의 치료에 사용하기 위한 이들 화합물 - Google Patents

(알파-치환된 아르알킬아미노 및 헤테로아릴알킬아미노)피리미딘일 및 1,3,5-트라이아진일 벤즈이미다졸, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 증식성 질병의 치료에 사용하기 위한 이들 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (알파-치환된 아르알킬아미노 또는 헤테로아릴알킬아미노)피리미딘일 및 1,3,5-트라이아진일 벤즈이미다졸, 예컨대 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학 조성물, 제제, 및 증식성 질병을 치료하기 위한 약품 또는 약물로서의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

(알파-치환된 아르알킬아미노 및 헤테로아릴알킬아미노)피리미딘일 및 1,3,5-트라이아진일 벤즈이미다졸, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 증식성 질병의 치료에 사용하기 위한 이들 화합물{(ALPHA-SUBSTITUTED ARALKYLAMINO AND HETEROARYLALKYLAMINO)PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THESE COMPOUNDS FOR USE IN TREATING PROLIFERATIVE DISEASES}
본 발명은 (알파-치환된 아르알킬아미노 또는 헤테로아릴알킬아미노)피리미딘일 및 1,3,5-트라이아진일 벤즈이미다졸, 및 이들의 약학 조성물, 제법, 및 증식성 질환을 치료하기 위한 약품 또는 약물로서 용도에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2011년 3월 28일자 출원된 미국 가출원 제61/468,502호, 2011년 9월 2일자 출원된 미국 가출원 제61/530,859호 및 2011년 11월 16일자 출원된 미국 가출원 제61/560,699호를 우선권 주장하고, 이들 각각의 개시내용 전체는 본원에 참고로서 혼입되어 있다.
포스포이노시타이드-3-키나제(PI3K)는 포스포이노시타이드의 3-하이드록실을 인산화시키는 지질 키나제의 일군이다. 이들은 적어도 3개의 클래스(클래스 I, II 및 III)로 분류되고, 세포 신호전달에서 중요한 역할을 한다(문헌[Stephens et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357]). 클래스 I 효소는 이들의 활성화 기전에 기초하여 클래스 Ia 및 Ib로 더욱 분류된다. 클래스 Ia PI3K는 조절 p85 아단위와의 착체중에서 촉매적 아단위(p110α, p110β 또는 p110δ)로 이루어진 이종이량체성 구조인 반면, 클래스-Ib PI3K(p110γ)는 구조적으로 유사하지만, p85 조절 아단위가 결핍되어 있고, 대신에 이종삼량체성 G-단백질의 βγ 아단위에 의해 활성화된다(문헌[Walker et al., Mol .Cell. 2000, 6, 909]).
PI3K는 통상적인 조직 생리학에서 다양한 역할을 하고(문헌[Foukas & Shepherd, Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 330; Shepherd, Acta Physiol. Scand. 2005, 183, 3]), p110α는 암 성장에서 특수한 역할을 하고, p110β는 인테그린 αIIβ3에 의해 매개된 혈전 형성에서 특수한 역할을 하고(문헌[Jackson et al., Nat. Med. 2005, 11, 507]), p110γ는 염증, 류마티스성 관절염 및 다른 만성 염증 상태에서 특수한 역할을 한다(문헌[Barber et al., Nat. Med. 2005, 11, 933; Camps et al., Nat. Med. 2005, 11, 936; Rommel et al., Nat. Rev. 2007, 7, 191; and Ito, et al., J. Pharm. Exp. Therap. 2007, 321, 1]). 따라서, 암 및/또는 염증성 질병을 치료하기 위한 PI3K 억제제에 대한 요구가 존재한다.
하기 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112013096599219-pct00001
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 질소 원자이고;
RX는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; 또는 (ii) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1 -6 알킬렌, C1 -6 헤테로알킬렌, C2 -6 알켄일렌 또는 C2 -6 헤테로알켄일렌을 형성하고;
R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5b는 (a) 할로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6 -14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이고;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; (d) R5f중 하나 및 R5g중 하나가 동일한 탄소 원자에 부착된 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 수소, C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -S(O)-C1 -6 알킬 또는 -SO2-C1 -6 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f 및 R5g에서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알켄일, 알켄일렌, 헤테로알켄일렌, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고, 각각의 치환기 Q는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환되는 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc로부터 독립적으로 선택되고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 (i) 수소; 또는 (ii) 각각 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환되는 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) Rb 및 Rc는 이들이 부착된 N 원자와 함께 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
Qa는 각각 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg로 이루어진 군으로부터 선택되고, Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 (i) 수소; 또는 (ii) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) Rf 및 Rg는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
하나의 양태에서, m은 0이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이다.
본원에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 또한 본원에 제공된다.
또한, 치료 효과량의 본원에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 PI3K-매개된 질환, 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법이 본원에 제공된다.
치료 효과량의 본원에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 PI3Kδ-매개된 질환, 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 개선하는 방법이 본원에 제공된다.
치료 효과량의 본원에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 개선하는 방법이 본원에 제공된다.
PI3K를 효과량의 본원에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시킴을 포함하는, PI3K 활성을 조절하는 방법이 본원에 제공된다.
PI3Kδ를 효과량의 본원에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시킴을 포함하는, PI3Kδ 활성을 조절하는 방법이 본원에 제공된다.
PI3Kδ를 효과량의 본원에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시킴을 포함하는, PI3Kδ 활성을 선택적으로 조절하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 설명된 개시내용의 이해를 돕기 위하여 다수의 용어가 하기 정의된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법, 본원에 기술된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학의 실험실 과정은 당해 분야에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 통상적인 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 일반적으로 동일한 의미를 갖는다.
용어 "대상"은 동물, 예컨대, 비제한적으로, 영장류(예컨대, 인간), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 지칭한다. 용어 "대상" 및 "환자"는 본원에서 참고적으로, 예를 들어 포유동물 대상, 예컨대 인간 대상, 하나의 양태에서, 인간과 상호교환적으로 사용된다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환, 질병 또는 병태, 또는 질환, 질병 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키거나 폐지하거나, 질환, 질병 또는 병태의 원인 자체를 완화시키거나 박멸함을 포함하도록 의미된다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환, 질병 또는 병태 및/또는 이의 부수적인 증상의 발생을 지연시키고/시키거나 방지하거나; 질환, 질병 또는 병태의 획득으로부터 대상을 차단하거나; 질환, 질병 또는 병태의 획득의 위험을 대상으로부터 감소시킴을 포함하도록 의미된다.
용어 "치료 효과량"은 투여되는 경우, 치료되는 질환, 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나, 일정한 정도까지 완화시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하도록 의미된다. 용어 "치료 효과량"은 또한 연구자, 수의사, 의사 또는 의료진에 의해 추구되는, 생물학적 분자(예컨대, 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 및 의학적 반응을 유도하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용되는 부형제", "생리학적으로 허용되는 담체" 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제"는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 하나의 양태에서, 각각의 성분은 약학 제형의 다른 성분과 상용가능하고, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 복합증 없이, 합리적인 이익/위험 비에 적합하게 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합함의 의미로 "약학적으로 허용된다"(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009] 참조).
용어 "약" 또는 "대략적으로"는 당업자에 의해 측정되는 특정 값에 대해 허용되는 오차를 의미하고, 부분적으로 값이 측정되고 결정되는 방법에 따라 변한다. 특정 양태에서, 용어 "약" 또는 "대략적으로"는 1, 2, 3 또는 4의 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 양태에서, 용어 "약" 또는 "대략적으로"는 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.
용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 질환, 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위해 단독으로, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 병용으로 투여되는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기술된 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.
용어 "약물", "치료제" 및 "화학치료제"는 질환, 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위해 대상에게 투여되는 화합물 또는 이의 약학 조성물을 지칭한다.
생물학적 물질, 예컨대 핵산 분자, 폴리펩티드, 숙주 세포 등과 함께 사용되는 경우, 용어 "천연 발생" 또는 "천연"은 자연에서 발견되고 인간에 의해 조작되지 않은 물질을 지칭한다. 유사하게, "비-천연 발생" 또는 "비-천연"은 자연에서 발견되지 않거나, 인간에 의해 구조적으로 변경되고 합성된 물질을 지칭한다.
용어 "PI3K"는 D-3 위치에서 PI의 이노시톨 고리를 인산화시킬 수 있는 포스포이노시타이드 3-키나제 또는 이의 변이체를 지칭한다. 용어 "PI3K 변이체"는 천연 PI3K와 실질적으로 상동성인 단백질, 즉, 천연 PI3K의 아미노산 서열에 비해 하나 이상의 천연 또는 비-천연 발생 아미노산 결실, 삽입 또는 치환을 갖는 단백질(예컨대, PI3K 유도체, 동족체 및 단편)을 갖는 단백질을 포함하도록 의도된다. PI3K 변이체의 아미노산 서열은 천연 PI3K와 약 80% 이상 동일하거나, 약 90% 이상 동일하거나, 약 95% 이상 동일하다. PI3K의 예는, 비제한적으로 p110α, p110β, p110δ, p110γ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, mTOR, ATM, ATR 및 DNA-PK를 포함한다(문헌[Fry, Biochem . Biophys . Acta 1994, 1226, 237-268; Vanhaesebroeck and Waterfield, Exp . Cell . Res . 1999, 253, 239-254; and Fry, Breast Cancer Res. 2001, 3, 304-312] 참조). PI3K는 적어도 4개의 클래스로 분류된다. 클래스 I은 p110α, p110β, p110δ 및 p110γ를 포함한다. 클래스 II는 PI3K-C2α, PI3K-C2β 및 PI3K-C2γ를 포함한다. 클래스 III은 Vps34를 포함한다. 클래스 IV는 mTOR, ATM, ATR 및 DNA-PK를 포함한다. 특정 양태에서, PI3K는 클래스 I 키나제이다. 특정 양태에서, PI3K는 p110α, p110β, p110δ 또는 p110γ이다. 특정 양태에서, PI3K은 클래스 I 키나제의 변이체이다. 특정 양태에서, PI3K는 p110α 돌연변이체이다. p110α 돌연변이체의 예는 비제한적으로 R38H, G106V, K111N, K227E, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, E453Q, H710P, I800L, T1025S, M1043I, M1043V, H1047L, H1047R 및 H1047Y를 포함한다(문헌[Ikenoue et al., Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567; Gymnopoulos et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104, 5569-5574]). 특정 양태에서, PI3K는 클래스 II 키나제이다. 특정 양태에서, PI3K는 PI3K-C2α, PI3K-C2β 또는 PI3K-C2γ이다. 특정 양태에서, PI3K는 클래스 III 키나제이다. 특정 양태에서, PI3K는 Vps34이다. 특정 양태에서, PI3K는 클래스 IV 키나제이다. 특정 양태에서, PI3K는 mTOR, ATM, ATR 또는 DNA-PK이다.
"PI3K-매개된 질환, 질병 또는 병태" 및 "PI3K에 의해 매개된 질환, 질병 또는 병태"는, 예컨대 통상적인 것보다 적거나 큰 비정상 또는 조절장애 PI3K 활성에 의해 특징지어지는 질환, 질병 또는 병태를 지칭한다. 비정상 PI3K 기능적 활성은 세포에서의 PI3K 과발현, 통상적으로 PI3K를 발현하지 않는 세포에서의 PI3K의 발현, 또는 예를 들어 PI3K에서의 돌연변이에 의해 유발된 구조적인 활성화에 기인한 조절장애의 결과로서 발생할 수 있다. PI3K-매개된 질환, 질병 또는 병태는 비정상 PI3K 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 특히, PI3K-매개된 질환, 질병 또는 병태는 PI3K 활성의 조절이 근원적인 질환, 질병 또는 병태에 대한 일부 효과를 야기하는 것, 예컨대 PI3K 억제제가 치료받는 환자의 적어도 일부에서 일부 개선을 야기하는 것이다.
용어 "p110δ-매개된 질환, 질병 또는 병태", "p110δ에 의해 매개된 질환, 질병 또는 병태", "PI3Kδ-매개된 질환, 질병 또는 병태" 및 "PI3Kδ에 의해 매개된 질환, 질병 또는 병태"는, 예컨대 통상적인 것보다 적거나 큰 비정상 또는 조절장애 p110δ 활성에 의해 특징지어지는 질환, 질병 또는 병태를 지칭한다. 비정상 p110δ 기능적 활성은 세포에서의 p110δ 과발현, 통상적으로 p110δ를 발현하지 않는 세포에서의 p110δ의 발현, 또는 예를 들어 p110δ에서의 돌연변이에 의해 유발된 구조적인 활성화에 기인한 조절장애의 결과로서 발생할 수 있다. p110δ-매개된 질환, 질병 또는 병태는 비정상 p110δ 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 특히, p110δ매개된 질환, 질병 또는 병태는 p110δ 활성의 조절이 근원적인 질환, 질병 또는 병태에 대한 일부 효과를 야기하는 것, 예컨대 p110δ 억제제가 치료받는 환자의 적어도 일부에서 일부 개선을 야기하는 것이다.
용어 "알킬"은 알킬렌이 본원에 기술된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알킬"은 또한 달리 특정되지 않는 한 선형 및 분지형 알킬 둘다를 포함한다. 특정 양태에서, 알킬은 1 내지 20개(C1-20), 1 내지 15개(C1-15), 1 내지 10개(C1-10) 또는 1 내지 6개(C1-6) 탄소 원자를 갖는 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6) 탄소 원자로 이루어진 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된 바와 같이, 선형 C1-6 및 분지형 C3-6 알킬 기는 또한 "저급 알킬"로 지칭된다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, 모든 이성질체 형태), n-프로필, 이소프로필, 부틸(예컨대, 모든 이성질체 형태), n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸(예컨대, 모든 이성질체 형태) 및 헥실(예컨대, 모든 이성질체 형태)을 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 알킬렌이 본원에 기술된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알킬렌"은 달리 특정되지 않는 한 선형 및 분지형 알킬 둘다를 포함한다. 특정 양태에서, 알킬렌은 1 내지 20개(C1-20), 1 내지 15개(C1-15), 1 내지 10개(C1-10) 또는 1 내지 6개(C1-6) 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6) 탄소 원자로 이루어진 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된 바와 같이, 선형 C1-6 및 분지형 C3-6 알킬렌 기는 또한 "저급 알킬렌"으로 지칭된다. 알킬렌 기의 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌(예컨대, 모든 이성질체 형태), n-프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌(예컨대, 모든 이성질체 형태), n-부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌(예컨대, 모든 이성질체 형태) 및 헥실렌(예컨대, 모든 이성질체 형태)을 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "헤테로알킬렌"은 탄화수소 쇄내에 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C1-6 헤테로알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 양태에서, 헤테로알킬렌은 1 내지 20개(C1-20), 1 내지 15개(C1-15), 1 내지 10개(C1-10) 또는 1 내지 6개(C1-6) 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6) 탄소 원자로 이루어진 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된 바와 같이, 선형 C1-6 및 분지형 C3-6 헤테로알킬렌 기는 또한 "저급 헤테로알킬렌"으로 지칭된다. 헤테로알킬렌 기의 예는, 비제한적으로, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-, -CH2S-, -CH2SCH2- 및 -CH2CH2S-를 지칭한다. 특정 양태에서, 헤테로알킬렌은 또한 본원에 기술된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알켄일"은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 다른 양태에서, 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알켄일은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "알켄일"은 또한 당업자에게 인식되는 바와 같이, "시스" 및 "트랜스" 배열, 또는 다르게는, "Z" 및 "E" 배열을 갖는 라디칼을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알켄일"은 달리 특정되지 않는 한 선형 및 분지형 알켄일 둘다를 포함한다. 예를 들어, C2 -6 알켄일은 2 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 양태에서, 알켄일은 2 내지 20개(C2 -20), 2 내지 15개(C2 -15), 2 내지 10개(C2 -10) 또는 2 내지 6개(C2 -6) 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C3 -20), 3 내지 15개(C3 -15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6) 탄소 원자로 이루어진 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알켄일 기의 예는, 비제한적으로, 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부텐일 및 4-메틸부텐일을 포함한다.
용어 "알켄일렌"은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 다른 양태에서, 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알켄일렌은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "알켄일렌"은 또한 당업자에게 인식되는 바와 같이, "시스" 및 "트랜스" 배열, 또는 다르게는, "Z" 및 "E" 배열을 갖는 라디칼을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알켄일렌"은 달리 특정되지 않는 한 선형 및 분지형 알켄일렌 둘다를 포함한다. 예를 들어, C2 -6 알켄일렌은 2 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 불포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 양태에서, 알켄일렌은 2 내지 20개(C2-20), 2 내지 15개(C2-15), 2 내지 10개(C2-10) 또는 2 내지 6개(C2-6) 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6) 탄소 원자로 이루어진 분지형 2가 탄화수소 라디칼이다. 알켄일렌 기의 예는, 비제한적으로, 에텐일렌, 알릴렌, 프로펜일렌, 부텐일렌 및 4-메틸부텐일렌을 포함한다.
용어 "헤테로알켄일렌"은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 다른 양태에서, 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 탄화수소 쇄내에 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 헤테로알켄일렌은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알켄일렌"은 당업자에게 인식되는 바와 같이 "시스" 또는 "트랜스" 배열 또는 이들의 혼합물, 또는 다르게는, "Z" 또는 "E" 배열 또는 이들의 혼합물을 갖는 라디칼을 포함한다. 예를 들어, C2-6 헤테로알켄일렌은 2 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 불포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 양태에서, 헤테로알켄일렌은 2 내지 20개(C2-20), 2 내지 15개(C2-15), 2 내지 10개(C2-10) 또는 2 내지 6개(C2-6) 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6) 탄소 원자로 이루어진 분지형 2가 탄화수소 라디칼이다. 헤테로알켄일렌 기의 예는, 비제한적으로, -CH=CHO-, -CH=CHOCH2-, -CH=CHCH2O-, -CH=CHS-, -CH=CHSCH2-, -CH=CHCH2S- 또는 -CH=CHCH2NH-를 포함한다.
용어 "알킨일"은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 다른 양태에서, 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킨일은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "알킨일"은 또한 달리 특정되지 않는 한 선형 및 분지형 알킨일 둘다를 포함한다. 특정 양태에서, 알킨일은 2 내지 20개(C2-20), 2 내지 15개(C2-15), 2 내지 10개(C2-10) 또는 2 내지 6개(C2-6) 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6) 탄소 원자로 이루어진 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알킨일 기는, 비제한적으로, 에틴일(-C≡CH) 및 프로파길(-CH2C≡CH)을 포함한다. 예를 들어, C2-6 알킨일은 2 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있는 환형 포화 가교 및/또는 비-가교 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 7개(C3-7) 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 데칼린일 및 아다만틸을 포함한다.
용어 "사이클로알켄일"은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있는 환형 불포화, 비방향족 가교 및/또는 비-가교 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 양태에서, 사이클로알켄일은 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 7개(C3-7) 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알켄일 기의 예는, 비제한적으로, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헵텐일을 포함한다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 탄화수소 고리를 함유하는 환형 방향족 기 및/또는 다환형 1가 방향족 기를 지칭한다. 특정 양태에서, 아릴은 6 내지 20개(C6-20), 6 내지 15개(C6-15) 또는 6 내지 10개(C6-10) 고리 원자를 갖는다. 아릴 기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 플루오렌일, 아줄렌일, 안트릴, 펜안트릴, 피렌일, 바이페닐 및 터페닐을 포함한다. 아릴은 또한 하나의 고리가 방향족이고, 나머지 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 방향족일 수 있는 이환형 또는 삼환형 탄소 고리, 예를 들어, 다이하이드로나프틸, 인덴일, 인단일 또는 테트라하이드로나프틸(테트라린일)을 지칭한다. 특정 양태에서, 아릴은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 기로 치환된 1가 알킬을 지칭한다. 특정 양태에서, 아르알킬은 7 내지 30개(C7-30), 7 내지 20개(C7-20) 또는 7 내지 16개(C7-16) 탄소 원자를 갖는다. 아르알킬 기의 예는, 비제한적으로, 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함한다. 특정 양태에서, 아르알킬은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 고리내에 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 1가 일환형 방향족 기 또는 1가 다환형 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 이의 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자, 1 내지 4개의 N 원자 및/또는 1 또는 2개의 P 원자를 함유할 수 있되, 각각의 고리내의 헤테로원자의 총 수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 특정 양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유한다. 일환형 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 푸란일, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 테트라졸릴, 트라이아진일 및 트라이아졸릴을 포함한다. 이환형 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피란일, 벤조티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티엔일, 벤조트라이아졸릴, 벤족사졸릴, 푸로피리딜, 이미다조피리딘일, 이미다조티아졸릴, 인돌리진일, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조푸란일, 이소벤조티엔일, 이소인돌릴, 이소퀴놀린일, 이소티아졸릴, 나프티리딘일, 옥사졸로피리딘일, 프탈라진일, 프테리딘일, 푸린일, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 티아다이아졸로피리미딜 및 티에노피리딜을 포함한다. 삼환형 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 아크리딘일, 벤즈인돌릴, 카바졸릴, 다이벤조푸란일, 페리미딘일, 펜안트롤린일, 펜안트리딘일, 펜아르사진일, 펜아진일, 페노티아진일, 페녹사진일 및 잔텐일을 포함한다. 특정 양태에서, 헤테로아릴은 또한 본원에 기술된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형"은 하나 이상의 비방향족 고리 원자가 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 하나 이상의 비방향족 고리를 함유하는 1가 일환형 비방향족 고리 시스템 또는 1가 다환형 고리 시스템을 지칭한다. 특정 양태에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로환형 기는 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로사이클릴 기는 이의 비방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 결합한다. 특정 양태에서, 헤테로사이클릴은 스피로, 융합 또는 가교 형태일 수 있고 질소 또는 황 원자가 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자가 선택적으로 4급화될 수 있고, 일부 고리가 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있는 일환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이다. 헤테로사이클릴은 안정한 화합물을 생성할 수 있는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로환형 기의 예는, 비제한적으로, 아제핀일, 벤조다이옥산일, 벤조다이옥솔릴, 벤조푸란오일, 벤조피란오일, 벤조피란일, 벤조테트라하이드로푸란일, 벤조테트라하이드로티엔일, 벤조티오피란일, 벤족사진일, β-카볼린일, 크로만일, 크로몬일, 신놀린일, 쿠마린일, 데카하이드로이소퀴놀린일, 다이하이드로벤즈이소티아진일, 다이하이드로벤즈이속사진일, 다이하이드로푸릴, 다이하이드로이소인돌릴, 다이하이드로피란일, 다이하이드로피라졸릴, 다이하이드로피라진일, 다이하이드로피리딘일, 다이하이드로피리미딘일, 다이하이드로피롤릴, 다이옥솔란일, 1,4-다이티안일, 푸란오일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 인돌린일, 이소벤조테트라하이드로푸란일, 이소벤조테트라하이드로티엔일, 이소크로만일, 이소쿠마린일, 이소인돌린일, 이소티아졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 옥사졸리다이노닐, 옥사졸리딘일, 옥시란일, 피페라진일, 피페리딘일, 4-피페리돈일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피롤리딘일, 피롤린일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티엔일, 티아모폴린일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 1,3,5-트라이티안일을 포함한다. 특정 양태에서, 헤테로사이클릴은 또한 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드를 지칭한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알켄일, 알켄일렌, 헤테로알켄일렌, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6 알킬 및 헤테로사이클릴 기와 같은 기 또는 치환기가, 예컨대 (a) 옥소(=O), 할로, 시아노(-CN) 및 니트로(-NO2); (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환됨); 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc(이때, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; 또는 (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환됨)이거나; (iii) Rb 및 Rc는 이들이 부착된 N 원자와 함께 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성함)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기 Q로 치환될 수 있음을 의미하도록 의도된다. 본원에 사용된 바와 같이, 치환될 수 있는 모든 기는 달리 특정되지 않는 한 "선택적으로 치환된다".
하나의 양태에서, 각각의 치환기 Qa는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; 및 (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, 및 -S(O)2NRfRg(이때, 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (ii) Rf 및 Rg는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 양태에서, "광학적 활성" 및 "거울상 이성질체적 활성"은 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상의 거울상 이성질체적 과량을 갖는 분자의 집합을 지칭한다. 특정 양태에서, 상기 화합물은 해당 라세미체의 총 중량을 기준으로 약 95% 이상의 목적 거울상 이성질체 및 약 5% 이하의 덜 바람직한 거울상 이성질체를 포함한다.
광학적 활성 화합물을 기술함에 있어서, 접두사 R 및 S는 이의 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위하여 사용된다. (+) 및 (-)는 화합물의 광학 회전, 즉 편광된 광의 평면이 광학적 활성 화합물에 의해 회전되는 방향을 나타내기 위하여 사용된다. (-) 접두사는 화합물이 좌선성(즉, 화합물이 편광된 광의 평면을 왼쪽 또는 시계 반대 방향으로 회전시킴)을 나타낸다. (+) 접두사는 화합물이 우선성(즉, 화합물이 편광된 광의 평면을 오른쪽 또는 시계 방향으로 회전시킴)을 나타낸다. 그러나, 광학 회전의 기호 (+) 및 (-)는 분자의 절대 배열 R 및 S와 관련이 없다.
용어 "동위원소 변이체"는 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 지칭한다. 특정 양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 비정상적인 비율의 하나 이상의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 수소(1H), 중수소(2H), 삼중수소(3H), 탄소-11(11C), 탄소-12(12C), 탄소-13(13C), 탄소-14(14C), 질소-13(13N), 질소-14(14N), 질소-15(15N), 산소-14(14O), 산소-15(15O), 산소-16(16O), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 불소-17(17F), 불소-18(18F), 인-31(31P), 인-32(32P), 인-33(33P), 황-32(32S), 황-33(33S), 황-34(34S), 황-35(35S), 황-36(36S), 염소-35(35Cl), 염소-36(36Cl), 염소-37(37Cl), 브롬-79(79Br), 브롬-81(81Br), 요오드-123(123I), 요오드-125(125I), 요오드-127(127I), 요오드-129(129I) 및 요오드-131(131I)을 함유한다. 특정 양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 안정한 형태(즉, 비-방사성)이다. 특정 양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 비정상적인 비율의 하나 이상의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 수소(1H), 중수소(2H), 탄소-12(12C), 탄소-13(13C), 질소-14(14N), 질소-15(15N), 산소-16(16O), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 불소-17(17F), 인-31(31P), 황-32(32S), 황-33(33S), 황-34(34S), 황-36(36S), 염소-35(35Cl), 염소-37(37Cl), 브롬-79(79Br), 브롬-81(81Br) 및 요오드-127(127I)을 함유한다. 특정 양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 불안정한 형태(즉, 방사성)이다. 특정 양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 비정상적인 비율의 하나 이상의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 삼중수소(3H), 탄소-11(11C), 탄소-14(14C), 질소-13(13N), 산소-14(14O), 산소-15(15O), 불소-18(18F), 인-32(32P), 인-33(33P), 황-35(35S), 염소-36(36Cl), 요오드-123(123I), 요오드-125(125I), 요오드-129(129I) 및 요오드-131(131I)을 함유한다. 본원에 제공된 화합물에서, 당업자의 판단에 따라 가능한 경우, 예를 들어, 임의의 수소가 2H일 수 있거나, 예를 들어, 임의의 탄소가 13C일 수 있거나, 예를 들어, 임의의 질소가 15N일 수 있거나, 예를 들어, 임의의 산소가 18O일 수 있음이 이해될 수 있다. 특정 양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 비정상적인 비율의 중수소(D)를 함유한다.
용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재하는 용질의 하나 이상의 분자, 예컨대 본원에 제공된 화합물, 및 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 착체 또는 응집체를 지칭한다. 적합한 용매는, 비제한적으로, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 아세트산을 포함한다. 특정 양태에서, 용매는 약학적으로 허용된다. 하나의 양태에서, 착체 또는 응집체는 결정질 형태이다. 다른 양태에서, 착체 또는 응집체는 비결정질 형태이다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는, 비제한적으로, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 및 오수화물을 포함한다.
어구 "이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물"은 어구 "본원에 언급된 화합물의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체; 또는 본원에 언급된 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물; 또는 본원에 언급된 화합물의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물"과 동일한 의미를 갖는다.
화합물
하나의 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
화학식 I
Figure 112013096599219-pct00002
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 질소 원자이고;
RX는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; 또는 (ii) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1 -6 알킬렌, C1 -6 헤테로알킬렌, C2 -6 알켄일렌 또는 C2 -6 헤테로알켄일렌을 형성하고;
R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5b는 (a) 할로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6 -14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이고;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; (d) R5f중 하나 및 R5g중 하나가 동일한 탄소 원자에 부착된 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 수소, C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -S(O)-C1 -6 알킬 또는 -SO2-C1 -6 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f 및 R5g에서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알켄일, 알켄일렌, 헤테로알켄일렌, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고, 각각의 치환기 Q는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환되는 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc로부터 독립적으로 선택되고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 (i) 수소; 또는 (ii) 각각 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환되는 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) Rb 및 Rc는 이들이 부착된 N 원자와 함께 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
Qa는 각각 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg로 이루어진 군으로부터 선택되고, Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 (i) 수소; 또는 (ii) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) Rf 및 Rg는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
하나의 양태에서, 화학식 I에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 질소 원자이고; RX는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; 또는 (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알켄일렌 또는 C2-6 헤테로알켄일렌을 형성하고;
R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이고;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; (d) R5f중 하나 및 R5g중 하나가 동일한 탄소 원자에 부착된 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이되;
화합물은 4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-N-(2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,3,5-트라이아진-2-아민 또는 6-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(4-((R)-3-(메톡시메틸)모폴리노)페닐)에틸)-2-모폴리노피리미딘-4-아민이 아니고;
각가의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알켄일, 알켄일렌, 헤테로알켄일렌, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
다른 양태에서, 화학식 I에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 질소 원자이고; RX는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알켄일렌 또는 C2-6 헤테로알켄일렌을 형성하고;
R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이고;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; (d) R5f중 하나 및 R5g중 하나가 동일한 탄소 원자에 부착된 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이되;
X, Y 및 Z가 N이고 R5a가 수소인 경우, R5b는 피롤리딘일이고; X 및 Z가 N이고 Y가 CH이고 R5a가 수소인 경우, R5b는 4-((R)-3-(메톡시메틸)모폴리노)페닐이 아니고;
각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알켄일, 알켄일렌, 헤테로알켄일렌, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 질소 원자이고; RX는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알켄일렌 또는 C2-6 헤테로알켄일렌을 형성하고;
R5a는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이고;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; (d) R5f중 하나 및 R5g중 하나가 동일한 탄소 원자에 부착된 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이되;
각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알켄일, 알켄일렌, 헤테로알켄일렌, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서,
X, Y 및 Z는 N이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알켄일렌 또는 C2-6 헤테로알켄일렌을 형성하고;
R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬 또는 헤테로아릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이고;
R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; (d) R5f중 하나 및 R5g중 하나가 동일한 탄소 원자에 부착된 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이되;
각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알켄일, 알켄일렌, 헤테로알켄일렌, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 Ia]
Figure 112013096599219-pct00003
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, m, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, m은 0이다. 다른 양태에서, m은 1이다
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 Ib]
Figure 112013096599219-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, m, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, m은 0이다. 다른 양태에서, m은 1이다.
하나의 양태에서, m이 0이고; R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1, R2, R3, R4, R5c, R6, X, Y, Z, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 본원에 정의된 바와 같은 본원에 기술된 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이들의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 II]
Figure 112013096599219-pct00005
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 질소 원자이고; RX는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알켄일렌 또는 C2-6 헤테로알켄일렌을 형성하고;
R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴) 또는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이고;
R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이거나; (d) R5f중 하나 및 R5g중 하나가 동일한 탄소 원자에 부착된 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이되;
R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5f 및 R5g에서의 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알켄일, 알켄일렌, 헤테로알켄일렌, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고, 각각의 치환기 Q는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환됨); 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc(이때, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환됨)이거나; (iii) Rb 및 Rc는 이들이 부착된 N 원자와 함께 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Qa는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg(이때, 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) Rf 및 Rg는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
화학식 II
Figure 112013096599219-pct00006
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 질소 원자이고; RX는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) R1b 및 R1c는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; R3 및 R4는 함께 연결되어 결합, C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬렌, C2-6 알켄일렌 또는 C2-6 헤테로알켄일렌을 형성하고;
R5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5b는 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5c는 C6-14 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6은 수소, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 또는 -SO2-C1-6 알킬이고;
R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b 및 R5c에서의 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알켄일, 알켄일렌, 헤테로알켄일렌, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환됨); 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc(이때, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 추가로 선택적으로 치환됨)이거나; (iii) Rb 및 Rc는 이들이 부착된 N 원자와 함께 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성함)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
각각의 Qa는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg(이때, 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) Rf 및 Rg는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 IIa]
Figure 112013096599219-pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 II의 화합물 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 IIb]
Figure 112013096599219-pct00008
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1, R2, R3, R4, R5c, R6, X, Y, Z, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 본원에 정의된 바와 같은 본원에 기술된 화학식 II, IIa 또는 IIb의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 III의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 III]
Figure 112013096599219-pct00009
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e 및 m은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, m은 0이다. 다른 양태에서, m은 1이다.
하나의 양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 IIIa]
Figure 112013096599219-pct00010
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e 및 m은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, m은 0이다. 다른 양태에서, m은 1이다.
다른 양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 IIIb]
Figure 112013096599219-pct00011
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e 및 m은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, m은 0이다. 다른 양태에서, m은 1이다.
하나의 양태에서, m이 0이고; R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1, R2, R3, R4, R5c, R6, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 본원에 정의된 바와 같은 본원에 정의된 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 정의된다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 IV]
Figure 112013096599219-pct00012
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b 및 R5c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 IVa]
Figure 112013096599219-pct00013
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b 및 R5c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IVb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 IVb]
Figure 112013096599219-pct00014
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b 및 R5c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1, R2, R3, R4, R5c, R6, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 본원에 정의된 바와 같은 본원에 기술된 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 V의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 V]
Figure 112013096599219-pct00015
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R5c, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 Va]
Figure 112013096599219-pct00016
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R5c, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Vb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 Vb]
Figure 112013096599219-pct00017
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R5c, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 VI의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 VI]
Figure 112013096599219-pct00018
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5b 및 R5c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 VIa]
Figure 112013096599219-pct00019
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5b 및 R5c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 VIb]
Figure 112013096599219-pct00020
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5b 및 R5c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 VII의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 VII]
Figure 112013096599219-pct00021
상기 식에서,
R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨); 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
서로 인접한 R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 2개는 C3-10 사이클로알켄일, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
R1, R2, R3, R4, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIIa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 VIIa]
Figure 112013096599219-pct00022
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIIb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 VIIb]
Figure 112013096599219-pct00023
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 VIII의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 VIII]
Figure 112013096599219-pct00024
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 VIIIa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 VIIIa]
Figure 112013096599219-pct00025
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 VIIIb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 VIIIb]
Figure 112013096599219-pct00026
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 IX의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 IX]
Figure 112013096599219-pct00027
상기 식에서,
R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨); 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
서로 인접한 R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 2개는 C3-10 사이클로알켄일, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
R1, R2, R3, R4, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5d, R5e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 IXa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 IXa]
Figure 112013096599219-pct00028
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 IXb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 IXb]
Figure 112013096599219-pct00029
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 IX, IXa 또는 IXb에서, 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 예컨대, 페닐(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 헤테로아릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로아릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 헤테로사이클릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로사이클릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 IX, IXa 또는 IXb에서, 특정 양태에서, R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 C6-14 아릴, 예컨대, 페닐(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 헤테로아릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로아릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 헤테로사이클릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로사이클릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
하나의 양태에서, 화학식 IX, IXa 또는 IXb에서, R1은 수소 또는 -OR1a이고, R1a는 C1-6 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 N이고; Rx는 수소, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 IX, IXa 또는 IXb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되는 C6-14 알킬이고; R5a 및 R5b는 수소이고; R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 C6-14 알킬이고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 IX, IXa 또는 IXb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 수소이고; R5d 및 R5e는 메틸이고; R7a는 C6-14 아릴, 일환형 헤테로아릴 또는 일환형 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 IX, IXa 또는 IXb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 수소이고; R5d 및 R5e는 메틸이고; R7a는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 IX, IXa 또는 IXb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 수소이고; R5d 및 R5e는 메틸이고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 IX, IXa 또는 IXb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 수소이고; R5d 및 R5e는 메틸이고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 X의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 X]
Figure 112013096599219-pct00030
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 Xa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 Xa]
Figure 112013096599219-pct00031
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 Xb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 Xb]
Figure 112013096599219-pct00032
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 X, Xa 또는 Xb에서, 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 예컨대, 페닐(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 헤테로아릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로아릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 헤테로사이클릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로사이클릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 X, Xa 또는 Xb에서, 특정 양태에서, R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 C6-14 아릴, 예컨대, 페닐(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 헤테로아릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로아릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 헤테로사이클릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로사이클릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
하나의 양태에서, 화학식 X, Xa 또는 Xb에서, R1은 수소 또는 -OR1a이고, R1a는 C1-6 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
다른 양태에서, 화학식 X, Xa 또는 Xb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되는 C6-14 알킬이고; R5a 및 R5b는 수소이고; R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 C6-14 알킬이고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 X, Xa 또는 Xb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 수소이고; R5d 및 R5e는 메틸이고; R7a는 C6-14 아릴, 일환형 헤테로아릴 또는 일환형 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 X, Xa 또는 Xb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 수소이고; R5d 및 R5e는 메틸이고; R7a는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 X, Xa 또는 Xb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 수소이고; R5d 및 R5e는 메틸이고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 X, Xa 또는 Xb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 수소이고; R5d 및 R5e는 메틸이고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 XI의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 XI]
Figure 112013096599219-pct00033
상기 식에서,
R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨); 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
서로 인접한 R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 2개는 C3-10 사이클로알켄일, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
R1, R2, R3, R4, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5f, R5g, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XI의 화합물은 하기 화학식 XIa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 XIa]
Figure 112013096599219-pct00034
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XI의 화합물은 하기 화학식 XIb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 XIb]
Figure 112013096599219-pct00035
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1, R2, R3, R4, R5f, R5g, R6, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, Z, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 본원에 정의된 바와 같은 본원에 기술된 화학식 XI, XIa 또는 XIb의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다.
화학식 XI, XIa 또는 XIb에서, 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 예컨대, 페닐(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 헤테로아릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로아릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 헤테로사이클릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로사이클릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 XI, XIa 또는 XIb에서, 특정 양태에서, R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 C6-14 아릴, 예컨대, 페닐(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 헤테로아릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로아릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 헤테로사이클릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로사이클릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
하나의 양태에서, 화학식 XI, XIa 또는 XIb에서, R1은 수소 또는 -OR1a이고, R1a는 C1-6 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이거나; R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C1-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)을 형성하고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 N이고; Rx는 수소, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 XI, XIa 또는 XIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되는 C6-14 알킬이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C6-14 알킬이고; R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C1 -10 사이클로알킬을 형성하고; R7a는 C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XI, XIa 또는 XIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R5f 및 R5g는 수소이거나; R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고; R7a는 C6-14 아릴, 일환형 헤테로아릴 또는 일환형 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XI, XIa 또는 XIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R5f 및 R5g는 수소이거나; R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고; R7a는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XI, XIa 또는 XIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R5f 및 R5g는 수소이거나; R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XI, XIa 또는 XIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R5f 및 R5g는 수소이거나; R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 XII의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 XII]
Figure 112013096599219-pct00036
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XII의 화합물은 하기 화학식 XIIa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 XIIa]
Figure 112013096599219-pct00037
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XII의 화합물은 하기 화학식 XIIb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 XIIb]
Figure 112013096599219-pct00038
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1, R2, R3, R4, R5f, R5g, R6, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 본원에 정의된 바와 같은 본원에 기술된 화학식 XII, XIIa 또는 XIIb의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다.
화학식 XII, XIIa 또는 XIIb에서, 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 예컨대, 페닐(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 헤테로아릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로아릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 헤테로사이클릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로사이클릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
화학식 XII, XIIa 또는 XIIb에서, 특정 양태에서, R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 C6-14 아릴, 예컨대, 페닐(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 헤테로아릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로아릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 헤테로사이클릴, 예컨대, 5 또는 6원 헤테로사이클릴(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; 특정 양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; 특정 양태에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
하나의 양태에서, 화학식 XII, XIIa 또는 XIIb에서, R1은 수소 또는 -OR1a이고, R1a는 C1-6 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이거나; R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C1-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)을 형성하고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
다른 양태에서, 화학식 XII, XIIa 또는 XIIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되는 C6-14 알킬이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C6-14 알킬이고; R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C1 -10 사이클로알킬을 형성하고; R7a는 C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XII, XIIa 또는 XIIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R5f 및 R5g는 수소이거나; R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고; R7a는 C6-14 아릴, 일환형 헤테로아릴 또는 일환형 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XII, XIIa 또는 XIIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R5f 및 R5g는 수소이거나; R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고; R7a는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XII, XIIa 또는 XIIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R5f 및 R5g는 수소이거나; R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XII, XIIa 또는 XIIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R5f 및 R5g는 수소이거나; R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 XIII의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 XIII]
Figure 112013096599219-pct00039
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XIIIa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 XIIIa]
Figure 112013096599219-pct00040
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XIIIb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 XIIIb]
Figure 112013096599219-pct00041
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 XIV의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 XIV]
Figure 112013096599219-pct00042
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XIVa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 XIVa]
Figure 112013096599219-pct00043
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XIVb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 XIVb]
Figure 112013096599219-pct00044
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 XV의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 XV]
Figure 112013096599219-pct00045
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XV에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C6-14 아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XV에서, R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C6-14 아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피라졸릴, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XV에서, R1은 수소 또는 -OR1a이고, R1a는 C1-6 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 N이고; Rx는 수소, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 XV에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되는 C6-14 알킬이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C6-14 알킬이고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R7a는 C6-14 아릴, 일환형 헤테로아릴 또는 일환형 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R7a는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
하나의 양태에서, 화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XVa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 XVa]
Figure 112013096599219-pct00046
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C6-14 아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C6-14 아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVa에서, R1은 수소 또는 -OR1a이고, R1a는 C1-6 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 C6 -14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 N이고; Rx는 수소, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되는 C6-14 알킬이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6-14 알킬이고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6-14 알킬이고; R7a는 C6-14 아릴, 일환형 헤테로아릴 또는 일환형 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6-14 알킬이고; R7a는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6-14 알킬이고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVa에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6-14 알킬이고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
다른 양태에서, 화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XVb의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 XVb]
Figure 112013096599219-pct00047
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C6-14 아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C6-14 아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVb에서, R1은 수소 또는 -OR1a이고, R1a는 C1-6 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRX이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 N이고; Rx는 수소, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다.
다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되는 C6-14 알킬이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6-14 알킬이고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6-14 알킬이고; R7a는 C6-14 아릴, 일환형 헤테로아릴 또는 일환형 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고; R7a는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6-14 알킬이고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6-14 알킬이고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고; X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
하나의 양태에서, R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; R1, R2, R3, R4, R6, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, Z, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 본원에 정의된 바와 같은 본원에 기술된 화학식 XV, XVa 또는 XVb의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 XVI의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 XVI]
Figure 112013096599219-pct00048
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C6-14 아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C6-14 아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVI에서, R1은 수소 또는 -OR1a이고, R1a는 C1-6 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C6-14 알킬(하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되는 C6-14 알킬이고; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C6-14 알킬이고; R7a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R7a는 C6-14 아릴, 일환형 헤테로아릴 또는 일환형 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R7a는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI에서, R1은 수소 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R3 및 R4는 수소이고; R6은 다이플루오로메틸이고; R5a 및 R5b는 메틸이고; R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
하나의 양태에서, 화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XVIa의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이다:
[화학식 XVIa]
Figure 112013096599219-pct00049
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 C6-14 아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고; R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b; R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지; X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b; R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지; X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a는 C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a는 C6 -14 아릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a는 헤테로아릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a는 5 또는 6원 헤테로아릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a는 헤테로사이클릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVIa에서, R1은 수소 또는 -OR1a이고, 이때 R1a는 C1-6 알킬(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 C6 -14 알킬(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7a는 C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 C6 -14 알킬(이때, 이는 선택적으로 하나 이상의 할로로 치환됨)이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 다이플루오로메틸이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 C6 -14 아릴, 일환형 헤테로아릴 또는 일환형 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 다이플루오로메틸이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 다이플루오로메틸이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIa에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 다이플루오로메틸이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 동위원소 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 하기 화학식 XVIb의 구조를 갖는다:
[화학식 XVIb]
Figure 112013096599219-pct00050
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b; R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지; X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 C6 -14 아릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b; R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지; X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 헤테로아릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b; R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지; X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 5 또는 6원 헤테로아릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b; R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지; X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 헤테로사이클릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b; R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지; X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b; R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지; X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b; R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지; X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b; R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지; X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b; R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 나머지; X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a는 C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a는 C6 -14 아릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a는 헤테로아릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a는 5 또는 6원 헤테로아릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a는 헤테로사이클릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 화학식 XVIb에서, R1은 수소 또는 -OR1a이되, R1a는 C1 -6 알킬(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 C6 -14 알킬(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7a는 C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 C6 -14 알킬(이때, 이는 선택적으로 하나 이상의 할로로 치환됨)이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 다이플루오로메틸이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 C6 -14 아릴, 일환형 헤테로아릴 또는 일환형 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 다이플루오로메틸이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 다이플루오로메틸이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIb에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 다이플루오로메틸이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이다.
하나의 양태에서, 본원에 개시된 화학식 XVI, XVIa 또는 XVIb의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 제공되고, 이때 R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 (a) 할로, (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴, 또는 (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이고. R1, R2, R3, R4, R6, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 본원에 제공된 임의의 화학식에서, R1은 수소 또는 -OR1a이되, R1a는 C1 -6 알킬(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 C6 -14 알킬(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7a는 C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CRx이되, X, Y 및 Z중 2개 이상은 N이고, Rx는 수소 또는 C1 -6 알킬(이때, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
또 다른 양태에서, 본원에 제공된 임의의 화학식에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 C6 -14 알킬(이때, 이는 선택적으로 하나 이상의 할로로 치환됨)이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 본원에 제공된 임의의 화학식에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 다이플루오로메틸이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 C6 -14 아릴, 일환형 헤테로아릴 또는 일환형 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 본원에 제공된 임의의 화학식에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 다이플루오로메틸이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 본원에 제공된 임의의 화학식에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 다이플루오로메틸이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
또 다른 양태에서, 본원에 제공된 임의의 화학식에서, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이고, R3 및 R4는 수소이고, R6은 다이플루오로메틸이고, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C6 -14 알킬이고, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R7b, R7c, R7d 및 R7e는 수소이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
본원에 제공된 화학식, 예컨대 화학식 I 내지 XVI, Ia 내지 XVIa 및 Ib 내지 XVIb에서의 기 또는 변수들, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, m, n, X, Y 및 Z는 본원에 기재된 양태에서 추가로 정의된다. 상기 기 및/또는 변수들에 대에 본원에 제공된 양태들의 모든 조합은 본원의 범위내에 있다.
특정 양태에서, R1은 수소이다. 특정 양태에서, R1은 시아노이다. 특정 양태에서, R1은 할로이다. 특정 양태에서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R1은 니트로이다. 특정 양태에서, R1은 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R1은 C2 -6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R1은 C2 -6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R1은 C3 -10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R1은 C6 -14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R1은 C7 -15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R1은 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R1은 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R1은 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -O-C1 -6 알킬이되, 알킬은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-다이메틸아미노프로폭시이다. 특정 양태에서, R1은 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은-NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R2는 수소이다. 특정 양태에서, R2는 시아노이다. 특정 양태에서, R2는 할로이다. 특정 양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R2는 니트로이다. 특정 양태에서, R2는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R2는 C2 -6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R2는 C2 -6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R2는 C3 -10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R2는 C3 -7 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R2는 C6 -14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R2는 C7-15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R2는 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R2는 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R2는 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -O-C1 -6 알킬이되, 알킬은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-다이메틸아미노프로폭시이다. 특정 양태에서, R2는 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 아미노(-NH2)이다. 특정 양태에서, R2는 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R2는 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R3은 수소이다. 특정 양태에서, R3은 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필(예컨대, n-프로필, 이소프로필 또는 2-이소프로필)이다.
특정 양태에서, R4는 수소이다. 특정 양태에서, R4는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필(예컨대, n-프로필, 이소프로필 또는 2-이소프로필)이다.
특정 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합되어 결합을 형성한다. 특정 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합되어 C1 -6 알킬렌(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)을 형성한다. 특정 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합되어 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌(이때, 이들은 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)을 형성한다. 특정 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합되어 C1-6 헤테로알킬렌(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)을 형성한다. 특정 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합되어 C2 -6 알켄일렌(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)을 형성한다. 특정 양태에서, R3 및 R4는 함께 결합되어 C2 -6 헤테로알켄일렌(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)을 형성한다.
특정 양태에서, R6은 수소이다. 특정 양태에서, R6은 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R6은 C1 -6 알킬(이때, 이는 선택적으로 하나 이상, 하나의 양태에서는, 1, 2 또는 3개의 할로로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R6은 C1 -6 알킬(이때, 이는 선택적으로 하나 이상, 하나의 양태에서, 1, 2 또는 3개의 플루오로로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R6은 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이다. 특정 양태에서, R6은 다이플루오로메틸이다. 특정 양태에서, R6은 -S-C1 -6 알킬이되, 알킬은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R6은 -S(O)-C1 -6 알킬이되, 알킬은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R6은 -SO2-C1 -6 알킬이되, 알킬은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5a는 수소이다. 특정 양태에서, R5a는 수소가 아니다. 특정 양태에서, R5a는 할로이다. 특정 양태에서, R5a는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R5a는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5a는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸(이때, 이들은 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5a는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정 양태에서, R5a는 메틸이다. 특정 양태에서, R5a는 C2 -6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5a는 C2 -6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5a는 C3 -10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5a는 C3 -7 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5a는 C6 -14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5a는 C7-15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5a는 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5a는 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R5a는 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -C(O)OR1a이되, R1a는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5a는 -C(O)OCH3이다. 특정 양태에서, R5a는 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 아미노(-NH2)이다. 특정 양태에서, R5a는 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5a는 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R5a는 (a) 수소 또는 할로이거나, (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2-6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬 또는 헤테로아릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이거나, (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c 또는 -S(O)2NR1bR1c이다. 특정 양태에서, R5a는 (a) 수소 또는 할로, 또는 (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -10 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬 또는 헤테로아릴(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R5b는 할로이다. 특정 양태에서, R5b는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R5b는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5b는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸(이때, 이들은 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5b는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정 양태에서, R5b는 메틸이다. 특정 양태에서, R5b는 C2 -6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5b는 C2 -6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5b는 C3 -10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5b는 C3 -7 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5b는 C6 -14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5b는 C7 -15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5b는 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5b는 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5b는 헤테로사이클릴이 아니다.
특정 양태에서, R5b는 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -C(O)OR1a이되, R1a는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5b는 -C(O)OCH3이다. 특정 양태에서, R5b는 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 아미노(-NH2)이다. 특정 양태에서, R5b는 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5b는 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸(이때, 이들은 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸(이때, 이들은 각각 선택적으로 하나 이상의 할로로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정 양태에서, R5a 및 R5b는 각각 메틸이다.
특정 양태에서, R5c는 C6 -14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5b는 2번 위치에서 본원에 기재된 치환기 Q로 치환된 C6 -14 아릴이다. 특정 양태에서, R5c는 페닐 또는 나프틸(이때, 이들은 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5c는 페닐, 나프타-1-일 또는 나프타-2-일(이때, 이들은 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5c는 페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐 또는 나프타-2-일이다. 특정 양태에서, R5c는 헤테로아릴(이때, 이는 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5c는 일환형 헤테로아릴(이때, 이는 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5c는 5 또는 6원 헤테로아릴(이때, 이는 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5c는 이환형 헤테로아릴(이때, 이는 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6 -14 아릴)이되, C6 -14 아릴은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R5c는 벤질, 2-펜에틸, 3-페닐프로필 또는 4-페닐부틸이되, 각각의 페닐 잔기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R5c는 벤질, 2-펜에틸, 3-페닐프로필 또는 4-페닐부틸이다. 특정 양태에서, R5c는 벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 브로모벤질, 시아노벤질, 메틸벤질 또는 메톡실벤질이다. 특정 양태에서, R5c는 (나프탈렌-1-일)메틸, (나프탈렌-2-일)메틸 2-(나프탈렌-1-일)에틸, 2-(나프탈렌-2-일)에틸, 3-(나프탈렌-1-일)프로필, 3-(나프탈렌-2-일)프로필, 4-(나프탈렌-1-일)부틸 또는 4-(나프탈렌-2-일)부틸이되, 각각의 나프틸 잔기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, n은 0 또는 1이다. 하나의 양태에서, n은 1이다. 하나의 양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 특정 양태에서, R5c는 -CH2-(C6 -14 아릴)이되, C6 -14 아릴은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R5c는 -C(CH3)2-(C6 -14 아릴)이되, C6 -14 아릴은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R5c는 -CH2-페닐 또는 -CH2-나프틸이되, 페닐 또는 나프틸은 각각 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q, 예컨대 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3으로 치환된다. 특정 양태에서, R5c는 -CH2-페닐, -CH2-나프타-1-일 또는 -CH2-나프타-2-일이되, 페닐 또는 나프틸은 각각 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q, 예컨대 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3 또는 -OCF3으로 치환된다. 특정 양태에서, R5c는 -CH2-페닐, -CH2-나프타-1-일 또는 -CH2-나프타-2-일이되, 페닐 또는 나프틸은 각각 선택적으로 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3으로 치환된다. 다른 양태에서, R5c는 -CH2-페닐, -CH2-나프타-1-일 또는 -CH2-나프타-2-일이되, 페닐 또는 나프틸은 각각 선택적으로 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -O-(C1 -4 알킬렌)-N-(C1 -4 알킬)2(예컨대, -O-CH2CH2-N(CH3)2), -O-헤테로사이클릴(예컨대, -O-(N-메틸피페리딘일) 또는 -O-피페리딘일), -O-헤테로아릴(예컨대, -O-피리딜), -NH-헤테로사이클릴(예컨대, -NH-(N-메틸피페리딘일), -NH-(N-메틸피롤리딘일), -NH-피페리딘일 또는 -NH-피롤리딘일), -NH-헤테로아릴(예컨대, -NH-피리딜), -NCH3-헤테로사이클릴(예컨대, -NCH3-(N-메틸피페리딘일), -NCH3-(N-메틸피롤리딘일), -NCH3-피페리딘일 또는 -NCH3-피롤리딘일), -NCH3-헤테로아릴(예컨대, -NCH3-피리딜), 헤테로사이클릴(예컨대, 피페리딘일, 피페라진일, N-메틸피페리딘일 또는 N-메틸피페라진일) 또는 헤테로아릴(예컨대, 피리딜 또는 이미다졸릴)로 치환된다. 특정 양태에서, R5c는 -CH2-페닐, -C(CH3)2-페닐, -CH2-(2-메틸페닐), -CH2-(2-메톡실페닐), -CH2-(2-플루오로페닐), -CH2-(2-클로로페닐), -CH2-(2-브로모페닐), -CH2-(3-메틸페닐), -CH2-(3-메톡실페닐), -CH2-(3-플루오로페닐), -CH2-(3-클로로페닐), -CH2-(3-브로모페닐), -CH2-(4-메틸페닐), -CH2-(4-메톡실페닐), -CH2-(4-플루오로페닐), -CH2-(4-클로로페닐), -CH2-(4-브로모페닐), -CH2-나프타-1-일 또는 -CH2-나프타-2-일이다.
특정 양태에서, R5c는 -(CR5fR5g)-(C6 -14 아릴)(이때, C6 -14 아릴은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이고, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 하나의 양태에서, R5c는 -사이클로프로필-페닐이다. 하나의 양태에서, R5c는 -사이클로부틸-페닐이다. 하나의 양태에서, R5c는 -사이클로펜틸-페닐이다. 하나의 양태에서, R5c는 -사이클로헥실-페닐이다.
특정 양태에서, R5c는 -(CR5fR5g)n-헤테로아릴이되, 헤테로아릴은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고, n은 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5c는 -CH2-(일환형 헤테로아릴)이되, 헤테로아릴은 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 특정 양태에서, R5c는 -CH2-(5 또는 6원 헤테로아릴)이되, 헤테로아릴은 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 특정 양태에서, R5c는 -CH2-(이환형 헤테로아릴)이되, 헤테로아릴은 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 양태에서, R5d는 수소이다. 특정 양태에서, R5d는 할로이다. 특정 양태에서, R5d는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R5d는 C1-6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5d는 메틸(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5d는 메틸이다. 특정 양태에서, R5d는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸(이때, 이들은 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5d는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정 양태에서, R5d는 C2 -6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5d는 C2 -6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5d는 C3 -10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5d는 C6-14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5d는 C7 -15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5d는 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5d는 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R5d는 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -C(O)OR1a이되, R1a는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5d는 -C(O)OCH3이다. 특정 양태에서, R5d는 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 아미노(-NH2)이다. 특정 양태에서, R5d는 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5d는 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R5e는 수소이다. 특정 양태에서, R5e는 할로이다. 특정 양태에서, R5e는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R5e는 C1-6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5e는 메틸(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5e는 메틸이다. 특정 양태에서, R5e는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸(이때, 이들은 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5e는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정 양태에서, R5e는 C2 -6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5e는 C2 -6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5e는 C3 -10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5e는 C6-14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5e는 C7 -15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5e는 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5e는 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R5e는 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -C(O)OR1a이되, R1a는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5e는 -C(O)OCH3이다. 특정 양태에서, R5e는 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 아미노(-NH2)이다. 특정 양태에서, R5e는 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5e는 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R5f는 수소이다. 특정 양태에서, R5f는 할로이다. 특정 양태에서, R5f는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R5f는 C1-6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5f는 메틸(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5f는 메틸이다. 특정 양태에서, R5f는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸(이때, 이들은 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5f는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정 양태에서, R5f는 C2 -6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5f는 C2 -6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5f는 C3 -10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5f는 C6-14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5f는 C7 -15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5f는 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5f는 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R5f는 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -C(O)OR1a이되, R1a는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5f는 -C(O)OCH3이다. 특정 양태에서, R5f는 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 아미노(-NH2)이다. 특정 양태에서, R5f는 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5f는 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R5g는 수소이다. 특정 양태에서, R5g는 할로이다. 특정 양태에서, R5g는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R5g는 C1-6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5g는 메틸(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5g는 메틸이다. 특정 양태에서, R5g는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸(이때, 이들은 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5g는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정 양태에서, R5g는 C2 -6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5g는 C2 -6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5g는 C3 -10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5g는 C6-14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5g는 C7 -15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5g는 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5g는 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R5g는 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -C(O)OR1a이되, R1a는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R5g는 -C(O)OCH3이다. 특정 양태에서, R5g는 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 아미노(-NH2)이다. 특정 양태에서, R5g는 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R5g는 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 사이클로알킬을 형성하되, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -7 사이클로알킬을 형성하되, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하되, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸을 형성하되, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸을 형성하되, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성하되, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로헵틸을 형성하되, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, 하나의 R5f 및 하나의 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6원 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R7a는 수소이다. 특정 양태에서, R7a는 시아노이다. 특정 양태에서, R7a는 할로이다. 특정 양태에서, R7a는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R7a는 니트로이다. 특정 양태에서, R7a는 C1-6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 C2-6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 C2-6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 C3-7 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 C3-10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 C6-14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 페닐(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 페닐(이때, 이는 선택적으로 하나 이상의 치환기로 치환되되, 이들은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐이다. 특정 양태에서, R7a는 C7-15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 일환형 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 5원 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 이미다졸릴 또는 피라졸릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일 또는 2-메틸피라졸-3-일이다. 특정 양태에서, R7a는 6원 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 피리딘일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일 또는 2-메톡시피리딘-4-일이다. 특정 양태에서, R7a는 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 일환형 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 5원 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 6원 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다. 특정 양태에서, R7a는 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -O-C1-6 알킬이되, 알킬은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-다이메틸아미노프로폭시이다. 특정 양태에서, R7a는 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 아미노(-NH2)이다. 특정 양태에서, R7a는 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7a는 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R7a는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
특정 양태에서, R7b는 수소이다. 특정 양태에서, R7b는 시아노이다. 특정 양태에서, R7b는 할로이다. 특정 양태에서, R7b는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R7b는 니트로이다. 특정 양태에서, R7b는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7b는 C2 -6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7b는 C2 -6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7b는 C3 -10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7b는 C3 -7 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7b는 C6 -14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7b는 C7 -15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7b는 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7b는 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R7b는 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -O-C1-6 알킬이되, 알킬은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-다이메틸아미노프로폭시이다. 특정 양태에서, R7b는 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 아미노(-NH2)이다. 특정 양태에서, R7b는 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7b는 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R7b는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7b는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
특정 양태에서, R7c는 수소이다. 특정 양태에서, R7c는 시아노이다. 특정 양태에서, R7c는 할로이다. 특정 양태에서, R7c는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R7c는 니트로이다. 특정 양태에서, R7c는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7c는 C2 -6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7c는 C2 -6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7c는 C3 -10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7c는 C3 -7 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7c는 C6 -14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7c는 C7 -15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7c는 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7c는 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R7c는 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -O-C1-6 알킬이되, 알킬은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-다이메틸아미노프로폭시이다. 특정 양태에서, R7c는 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 아미노(-NH2)이다. 특정 양태에서, R7c는 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7c는 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R7c는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7c는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
특정 양태에서, R7d는 수소이다. 특정 양태에서, R7d는 시아노이다. 특정 양태에서, R7d는 할로이다. 특정 양태에서, R7d는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R7d는 니트로이다. 특정 양태에서, R7d는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7d는 C2 -6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7d는 C2 -6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7d는 C3 -10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7d는 C3 -7 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7d는 C6 -14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7d는 C7 -15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7d는 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7d는 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R7d는 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -O-C1-6 알킬이되, 알킬은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-다이메틸아미노프로폭시이다. 특정 양태에서, R7d는 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 아미노(-NH2)이다. 특정 양태에서, R7d는 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7d는 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R7d는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7d는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
특정 양태에서, R7e는 수소이다. 특정 양태에서, R7e는 시아노이다. 특정 양태에서, R7e는 할로이다. 특정 양태에서, R7e는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 양태에서, R7e는 니트로이다. 특정 양태에서, R7e는 C1 -6 알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7e는 C2 -6 알켄일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7e는 C2 -6 알킨일(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7e는 C3 -10 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7e는 C3 -7 사이클로알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7e는 C6 -14 아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7e는 C7 -15 아르알킬(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7e는 헤테로아릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7e는 헤테로사이클릴(이때, 이는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다.
특정 양태에서, R7e는 -C(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -C(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -C(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -C(NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 -O-C1-6 알킬이되, 알킬은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 3-다이메틸아미노프로폭시이다. 특정 양태에서, R7e는 -OC(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -OC(O)OR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -OC(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -OC(=NR1a)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -OS(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -OS(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -OS(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -OS(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 아미노(-NH2)이다. 특정 양태에서, R7e는 -NR1aC(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -NR1aC(O)OR1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -NR1aC(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이되, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -NR1aS(O)R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -NR1aS(O)2R1d이되, R1a 및 R1d는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -NR1aS(O)NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -NR1aS(O)2NR1bR1c이되, R1a, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -SR1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -S(O)R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -S(O)2R1a이되, R1a는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -S(O)NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R7e는 -S(O)2NR1bR1c이되, R1b 및 R1c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, R7e는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일(이때, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 양태에서, R7e는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.
특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 사이클로알켄일, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하되, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 사이클로알켄일을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로헥센일을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C6 -14 아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 일환형 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이환형 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 일환형 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이환형 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 사이클로알켄일, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하되, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 사이클로알켄일을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로헨센일을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C6 -14 아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 일환형 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이환형 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 일환형 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7b 및 R7c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이환형 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 사이클로알켄일, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하되, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 사이클로알켄일을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로헥센일을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C6 -14 아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 일환형 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이환형 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 일환형 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7c 및 R7d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이환형 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 사이클로알켄일, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하되, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -10 사이클로알켄일을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로헥센일을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C6 -14 아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 일환형 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이환형 헤테로아릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 일환형 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, R7d 및 R7e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이환형 헤테로사이클릴을 형성하되, 이는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, m은 0이다. 특정 양태에서, m은 1이다.
특정 양태에서, n은 0이다. 특정 양태에서, n은 1이다. 특정 양태에서, n은 2이다. 특정 양태에서, n은 3이다. 특정 양태에서, n은 4이다. 특정 양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 특정 양태에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 특정 양태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 특정 양태에서, n은 1 또는 2이다.
특정 양태에서, m은 0이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 특정 양태에서, m은 0이고, n은 0, 1 또는 2이다. 특정 양태에서, m은 0이고, n은 0 또는 1이다. 특정 양태에서, m은 0이고, n은 0이다. 특정 양태에서, m은 0이고, n은 1이다. 특정 양태에서, m은 1이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 특정 양태에서, m은 1이고, n은 0, 1 또는 2이다. 특정 양태에서, m은 1이고, n은 0 또는 1이다. 특정 양태에서, m은 1이고, n은 0이다. 특정 양태에서, m은 1이고, n은 1이다.
특정 양태에서, m은 0이고, n은 1이고, R5a 및 R5b는 각각 메틸이다.
특정 양태에서, X는 N이고, 특정 양태에서, X는 CRx이되, Rx는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, X는 CH이다.
특정 양태에서, Y는 N이다. 특정 양태에서, Y는 CRx이되, Rx는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 CH이다.
특정 양태에서, Z는 N이다. 특정 양태에서, Z는 CRx이되, Rx는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, Z는 CH이다.
특정 양태에서, X, Y 및 Z는 N이다. 특정 양태에서, X 및 Y는 N이고, Z는 CH이다. 특정 양태에서, X 및 Z는 N이고, Y는 CH이다. 특정 양태에서, Y 및 Z는 N이고, X는 CH이다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-N-(2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,3,5-트라이아진-2-아민이 아니다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 6-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(4-((R)-3-(메톡시메틸)모폴리노)페닐)에틸)-2-모폴리노피리미딘-4-아민이 아니다.
특정 양태에서, X, Y 및 Z가 N이고, R5a가 수소인 경우, R5b는 헤테로사이클릴이 아니다. 특정 양태에서, X, Y 및 Z가 N이고, R5a가 수소인 경우, R5b는 5원 헤테로사이클릴이 아니다. 특정 양태에서, X, Y 및 Z가 N이고, R5a가 수소인 경우, R5b는 피롤리딘일이 아니다. 특정 양태에서, X, Y 및 Z가 N이고, R5a가 수소인 경우, R5b는 피롤리딘-1-일이 아니다.
특정 양태에서, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이고, R5a가 수소인 경우, R5b는 모폴리노-치환딘 페닐이다. 특정 양태에서, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이고, R5a가 수소인 경우, R5b는 4-((R)-3-(메톡시메틸)모폴리노)페닐이 아니다.
하나의 양태에서, 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 및 동위원소 변이체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 전구약물이 본원에 제공된다:
Figure 112013096599219-pct00051
Figure 112013096599219-pct00052
Figure 112013096599219-pct00053
Figure 112013096599219-pct00054
Figure 112013096599219-pct00055
Figure 112013096599219-pct00056
Figure 112013096599219-pct00057
Figure 112013096599219-pct00058
본원에 제공된 화합물은 구체적인 입체화학이 지정되지 않는 한 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 제공된 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 화합물은 시스/트랜스(또는 Z/E) 기하 이성질체중 하나 또는 혼합물로서 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 상호전환가능한 경우, 화합물은 단일 호변이성질체 또는 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는, 예를 들면 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화합물에서의 양성자 호변이성질성; 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질성의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 1개 초과 유형의 이성질성을 나타낼 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나(예컨대, 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체), 입체이성질체 혼합물(예를 들어, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물; 또는 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물)일 수 있다. 이와 같이, 당업자는, 생체내에서 에피머화를 거치는 화합물의 경우, 이의 (R) 형태의 화합물의 투여가 이의 (S) 형태의 화합물의 투여와 동등하다는 것을 인정할 것이다. 개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 비키랄성 출발 물질로부터의 비대칭 합성, 또는 거울상 이성질체 혼합물의 분해, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 용해, 부분입체 이성질체 염 형성, 또는 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화 및 분리를 포함한다.
본원에 제공된 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 이는 또한 약학적으로 허용되는 염으로서 제공될 수 있다(문헌[Berge et al., J. Pharm. ScL 1977, 66, 1-19; and "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley- VCH and VHCA, Zurich, 2002]).
약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 산은 비제한적으로 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캠퍼산, 캠퍼설폰산, (+)-(1S)-캠퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 사이클로헥산설판산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α- 옥소글루타르산, 글리콜산, 힙푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요도드화수소산, (+)-1-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-1-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄산, (+)-1-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산을 포함한다.
약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기는 비제한적으로 무기 염기, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 아연 하이드록사이드 또는 나트륨 하이드록사이드; 및 유기 염기, 예컨대 1차, 2차, 3차 및 4차, 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데안올, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 다이메틸아민, 다이프로필아민, 다이이소프로필아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌다이아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모폴린, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2차 아민, 트라이에탄올아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올 및 트로메타민을 포함한다.
본원에 제공된 화합물은 또한, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 작용성 유도체이고, 생체내에서 모 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 전구약물로서 제공될 수 있다. 전구약물은 종종, 일부 상황에서, 모 화합물보다 투여가 용이할 수 있으므로, 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있고, 반면에 모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 화합물보다 약학 조성물내에서 증가된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 다양한 기전, 예컨대 효 조 공정 및 대사 가수분해에 의해 모 약물로 전환될 수 있다(문헌[Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221- 294; Morozowich et al., in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs", Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems", Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 75, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; and Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507] 참고).
합성 방법
본원에 제공된 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조되거나, 단리되거나, 수득될 수 있고, 하기 예는 단지 예시적인 것이고, 관련된 다른 과정을 배제하지 않는다.
[반응식 I]
Figure 112013096599219-pct00059
하나의 양태에서, 예를 들면, 화학식 I의 화합물은, 반응식 I에 보인 바와 같이, 트라이할로-치환된 트라이아진 또는 피리미딘을 화합물 I-1과 제1 방향족 치환 반응시켜 화합물 I-2를 형성하고, 이를 이어서 화합물 I-3과 제2 방향족 치환 반응시켜 화합물 I-4로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 화합물 I-4를 NH2(CR5dR5e)mC(R5aR5bR5c)와 제3 방향족 치환 반응시켜 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
하나의 양태에서, 예를 들면, 화학식 II의 화합물은, 반응식 II에 보인 바와 같이, 트라이할로-치환된 트라이아진 또는 피리미딘을 화합물 I-1과 제1 방향족 치환 반응시켜 화합물 I-2를 형성하고, 이를 이어서 화합물 I-3과 제2 방향족 치환 반응시켜 화합물 I-4로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 화합물 I-4를 NH2C(R5aR5bR5c)와 제3 방향족 치환 반응시켜 화학식 II의 화합물로 전환시킬 수 있다.
[반응식 II]
Figure 112013096599219-pct00060
약학 조성물
하나의 양태에서, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 이들의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 부형제, 보조제, 담체, 완충제 또는 안정화제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
하나의 양태에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물, 및 하나 이상 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 경구 투여용 투여 형태로 제공된다. 경구 투여용으로 제형화된 본원에 제공된 약학 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고체 담체 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액체 약학 조성물은 일반적으로 액체 담체, 예컨대 물, 석유, 동물 또는 식물 오일, 광유 또는 합성 오일을 포함한다. 생리 식염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액, 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 고체 담체, 예컨대 젤라틴을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물, 및 하나 이상 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 비경구 투여용 투여 형태로 제공된다. 약학 조성물이 정맥내, 피부 또는 피하 주사를 위해 제형화될 수 있는 경우, 활성 성분은 발열원이 존재하지 않고 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용되는 수용액을 형태일 것이다. 당업자는, 예를 들어, 등장성 비히클, 예컨대 나트륨 클로라이드 주사액, 링거 주사액 또는 락테이트 링거 주사액을 사용하여 적합한 용액을 잘 제조할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충제, 산화방지제 및/또는 다른 첨가제가 요구에 따라 포함될 수 있다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물, 및 하나 이상 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 국소 투여용 투여 형태로 제공된다.
약학 조성물은 또한 개질된 방출 투여 형태, 예컨대 지연-, 신장-, 연장-, 지속-, 박동-, 제어-, 가속-, 신속-, 표적화-, 및 프로그램화-방출 및 위 체류 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd Edition, Rathbone et al., Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008] 참고).
본원에 제공된 약학 조성물은 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 단위-투여 형태는 인간 및 동물 대상에게 투여하기에 적합하고 당해 분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된, 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 각각의 단위-투여분은 요구되는 약학 담체 또는 부형제와 함께, 목적 치료 효과를 제공하기에 충분한 소정량의 활성 성분을 함유한다. 단위-투여 형태의 예는 앰풀, 주사기 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위-투여 형태는 분획 또는 이들의 배수로 투여될 수 있다. 다중-투여 형태는 별개 단위-투여 형태로 투여되도록 단일 용기내에 포장된 다수의 동일한 단일-투여 형태이다. 다중-투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다.
본원에 제공된 약학 조성물은 한번에, 또는 시간 간격을 두고 여러 번 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 변할 수 있고, 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단 데이터로부터의 외삽에 의하거나 공지된 시험 프로토콜을 사용하여 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 임의의 특정 개인의 경우, 특정 투여 섭생은 개인의 요구 및 제형의 투여를 감독하고 투여하는 개인의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 본원에 정의된 하나 이상의 화학요법제를 추가로 포함한다.
A. 경구 투여
본원에 제공된 경구 투여용 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한 구강, 혀 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는 비제한적으로 정제, 패스트멜트, 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 환제, 스트립, 트로키, 로젠지, 향과, 캐쉐, 펠렛, 약이 투여된 츄잉 검, 벌크 분말, 비등성 또는 비-비등성 분말 또는 과립, 경구 미스트, 용액, 에멀젼, 현탁액, 웨이퍼, 스프린클, 엘릭서 및 시럽을 포함한다. 활성 성분 외에, 약학 조성물은 하나 이상 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 예컨대 비제한적으로 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활주제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제, 향미제, 에멀젼화제, 현탁제, 분산제, 보존제, 용매, 비수성 액체, 유기 산, 및 이산화 탄소의 공급원을 함유할 수 있다.
결합제 또는 과립제는 압축 후에 정제가 온전하게 유지되도록 하기 위해 정제에 점착력을 부여한다. 적합한 결합제 또는 과립제는 비제한적으로 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비-젤라틴화된 전분(예컨대, 스타치(STARCH) 1500); 젤라틴; 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 몰라세 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알킨에이트, 아이리쉬 모스의 추출물, 판워 검, 가티 검, 이사브골 허스크의 점액, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검(Veegum), 라취 아라보갈락탄, 분말화된 트라가칸트 및 구아르 검; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC); 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105(미국 펜실베니아주 마커스 훅 소재 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 충전제는 비제한적으로 활석, 칼슘 카본에이트, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 솔비톨, 전분, 예비-젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 약학 조성물내의 결합제 또는 충전제의 양은 제형의 유형에 따라 변하고, 당업자에게 용이하게 인식된다. 결합제 또는 충전제는 본원에 제공된 약학 조성물내에 약 50 내지 약 99중량%로 존재한다.
적합한 희석제는 비제한적으로 다이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토스, 솔비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 나트륨 클로라이드, 무수 전분 및 분말 당을 포함한다. 충분한 양으로 존재하는 경우, 특정 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 솔비톨, 수크로스 및 이노시톨은 일부 압축 정제가 씹을 때 입에서 붕해되도록 하는 특성을 부여할 수 있다. 이러한 압축 정제는 씹을 수 있는 정제로서 사용될 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물내의 희석제의 양은 제형의 유형에 따라 변하고, 당업자에게 용이하게 인식된다.
적합한 붕해제는 비제한적으로 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스; 목재 제품; 천연 스폰지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아르 검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교된 셀룰로스, 예컨대 크로스카멜로스; 가교된 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교된 전분; 칼슘 카본에이트; 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴라클릴린 칼륨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 포테이토 전분, 타피오카 전분 및 예비-젤라틴화된 전분; 점토; 얼라인(align); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 약학 조성물내의 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 변하고, 당업자에게 용이하게 인식된다. 본원에 제공된 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량% 또는 약 1 내지 약 5중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.
적합한 윤할제는 비제한적으로 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 광유; 경질 광유; 글리세린; 솔비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헨에이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 나트륨 로릴 설페이트; 활석; 수소화된 식물 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨 오일, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 아연 스테아레이트; 에틸 올레에이트; 에틸 로리에이트; 한천; 전분; 리코포듐; 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 에어로실(AEROSIL, 등록상표) 200(미국 메릴랜드주 볼티모어 소재 더블유 알 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.) 및 CAB-O-SIL(등록상표)(미국 매사추세츠주 보스톤 소재 캐봇 캄파니(Cabot Co.)); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 약학 조성물은 약 0.1 내지 약 5중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.
적합한 활주제는 비제한적으로 콜로이드성 이산화 규소, CAB-O-SIL(등록상표)(미국 매사추세츠주 보스톤 소재 캐봇 캄파니), 및 석면-부재 활석을 포함한다. 적합한 착색제는 비제한적으로 임의의 승인되고 증명된 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수 불용성 FD&C 염료, 및 착색 레이크 및 이들의 혼합물을 포함한다. 착색 레이크는 수용성 염료를 중금속의 가수 산화물에 흡착시킴으로써 염료의 불용성 형태로 생성된 조합물이다. 적합한 향미제는 비제한적으로 식물, 예컨대 열매로부터 추출한 천연 향료, 및 기분 좋은 미각을 제공하는 화합물, 예컨대 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트의 합성 배합물을 포함한다. 적합한 감미제는 비제한적으로 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미료, 예컨대 사카린 및 아스파탐을 포함한다. 적합한 에멀젼화제는 비제한적으로 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트(트윈(TWEEN, 등록상표) 20), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트 80(트윈(등록상표) 80) 및 트라이에탄올아민 올레에이트를 포함한다. 적합한 현탁제 및 분산제는 비제한적으로 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 나트륨 카보메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 적합한 보존제는 비제한적으로 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜을 포함한다. 적합한 습윤제는 비제한적으로 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레에이트, 다이에틸렌 글리콜 모노로레이트 및 폴리옥시에틸렌 로릴 에터를 포함한다. 적합한 용매는 비제한적으로 글리세린, 솔비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 에멀젼에 이용된 적합한 비수성 액체는 비제한적으로 광유 및 면실유를 포함한다. 적합한 유기 산은 비제한적으로 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 적합한 이산화 탄소의 공급원은 비제한적으로 나트륨 바이카본에이트 및 나트륨 카본에이트를 포함한다.
많은 담체 및 부형제가 심지어 동일한 제형내에서도 여러 가지 기능을 할 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에 제공된 경구 투여용 약학 조성물은 압축 정제, 정제 마쇄물, 씹을 수 있는 로젠지, 신속 용해 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅 또는 막-코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용-코팅 정제는 위산의 작용에 저항하지만 창자에서 용해되거나 붕해됨으로써 활성 성분을 위의 산성 환경으로부터 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용-코팅은 비제한적으로 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아화된 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 당-코팅 정제는 불쾌한 맛 또는 향을 감추고 산화로부터 정제를 보호하는데 이로울 수 있는, 당-코팅에 의해 감싸진 압축 정제이다. 막-코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 막으로 감싸진 압축 정제이다. 막-코팅은 비제한적으로 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 막-코팅은 당-코팅으로서 동일한 일반적인 특징을 부여한다. 다중 압축 정제는 하나 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제, 예컨대 층상화된 정제 및 압축-코팅 또는 무수-코팅 정제이다.
정제 투여 형태는 분말, 결정질 또는 과립 형태내의 활성 성분으로부터, 단독으로 또는 본원에 기술된 하나 이상 담체 또는 부형제, 예컨대 결합제, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제와 조합으로 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
본원에 제공된 경구 투여용 약학 조성물은 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있고, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 칼슘 알긴에이트로부터 제조될 수 있다. 무수-충전 캡슐(DFC)로서도 공지된 경질 젤라틴 캡슐은 다른 하나의 위에 하나가 미끄러지는 2개의 구획으로 이루어지고, 이에 따라 활성 성분을 완전히 감싼다. 연질 탄성 캡슐(SEC)연질의 구형 껍질, 예컨대 젤라틴 껍질이고, 글리세린, 솔비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화된다. 연질 젤라틴 껍질은 미생물의 성장을 방해하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 본원에 기술된 바와 같은 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는 캡슐로 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카본에이트, 식물 오일 또는 트라이글리세라이드중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국특허 제4,328,245호, 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 개질하거나 지속하기 위하여 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본원에 제공된 경구 투여용 약학 조성물은 액체 및 반고체 투여 형태, 예컨대 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽으로 제공될 수 있다. 에멀젼은 하나의 액체가 다른 액체 전반에 작은 구상체의 형태로 분산된 2-상 시스템이고, 수-중-유 또는 유-중-수일 수 있다. 에멀젼은 약학적으로 허용되는 비수성 액체 또는 용매, 에멀젼화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용되는 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 알콜 수용액은 약학적으로 허용되는 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬) 아세탈, 예컨대, 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 하나 이상 하이드록실 기를 포함하는 수-혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭서는 투명하고 단맛이 나는 하이드로알콜 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축 수용액이고, 보존제를 또한 함유할 수 있다. 액체 투여 형태, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜중 용액은 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예컨대, 물로 희석되어 투여를 위해 편리하게 측정될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태는 비제한적으로 본원에 제공된 활성 성분, 및 다이알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 예컨대 1,2-다이메톡시메탄, 다이글라임, 트라이글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-750-다이메틸 에터를 포함하되, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 이러한 제형은 하나 이상 산화방지제, 예컨대 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코브산, 말산, 솔비톨, 인산, 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트, 티오다이프로피온산 및 이의 에스터, 및 다이티오카바메이트를 포함한다.
본원에 제공된 경구 투여용 약학 조성물은 또한 리포솜, 미셀, 미소구 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀 투여 형태는 미국특허 제6,350,458호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 제공된 경구 투여용 약학 조성물은 비-비등성 또는 비등성 과립 및 분말로서 제공되어 액체 투여 형태로 재구성될 수 있다. 비-비등성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 비등성 과립 또는 분말에 사용된 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 유기 산 및 이산화 탄소의 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 향미제는 모든 투여 형태로 사용될 수 있다.
본원에 제공된 경구 투여용 약학 조성물은 즉시 또는 개질된 방출 투여 형태, 예컨대 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그램화-방출 형태로서 제형화될 수 있다.
B. 비경구 투여
본원에 제공된 약학 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내, 방광내 및 피하 투여를 포함한다.
본원에 제공된 비경구 투여용 약학 조성물은 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포솜, 미소구, 나노시스템, 및 주사 전 액체중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]).
비경구 투여를 위한 약학 조성물은 하나 이상 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제, 예컨대, 비제한적으로 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 또는 미생물의 성장을 방해하는 보존제, 안정화제, 용해도 강화제, 등장성 약품, 완충 약품, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 동해방지제, 동결건조방지제, 증점제, pH 조정제 및 불활성 기체를 포함한다.
적합한 수성 비히클은 비제한적으로 물, 식염수, 생리 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS), 나트륨 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액을 포함한다. 적합한 비수성 비히클은 비제한적으로 식물 유래의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트 오일, 해바라기유, 참깨유, 대두유, 수소화 식물 오일, 수소화 대두유 및 코코넛 오일의 중쇄 트라이글리세라이드, 및 야자씨유를 포함한다. 적합한 수-혼화성 비히클은 비제한적으로 에탄올, 1,3-부탄다이올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-다이메틸아세트아미드 및 다이메틸 설폭사이드를 포함한다.
적합한 항미생물제 또는 보존제는 비제한적으로 페놀, 크레솔, 머튜리얼, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티머로살, 벤즈알코늄 클로라이드(예컨대, 벤즈에토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤 및 소르브산을 포함한다. 적합한 등장성 약품은 비제한적으로 나트륨 클로라이드, 글리세린 및 덱스트로스를 포함한다. 적합한 완충 약품은 비제한적으로 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 적합한 산화방지제는 본원에 기술된 것, 예컨대 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설파이트이다. 적합한 국소 마취제는 비제한적으로 프로케인 하이드로클로라이드를 포함한다. 적합한 현탁제 및 분산제를 본원에 기술된 것, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 적합한 에멀젼화제는 본원에 기술된 것, 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노로레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트 80 및 트라이에탄올아민 올레에이트를 포함한다. 적합한 격리제 또는 킬레이트화제는 비제한적으로 EDTA를 포함한다. 적합한 pH 조정제는 비제한적으로 나트륨 하이드록사이드, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함한다. 적합한 착화제는 비제한적으로 사이클로덱스트린, 예컨대 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에터 7-β-사이클로덱스트린(CAFTISOL(등록상표), 싸이덱스(CyDex), 미국 켄사스주 레넥사 소재)을 포함한다.
본원에 제공된 약학 조성물이 다중 투여량 투여를 위해 제형화되는 경우, 다중 투여량 비경구 제형은 항미생물제를 정진균 또는 정세균 농도로 함유하여야 한다. 모든 비경구 제형은 당해 분야에 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균성이어야 한다.
하나의 양태에서, 비경구 투여용 약학 조성물은 바로 사용할 수 있는 멸균 용액으로서 제공된다. 다른 양태에서, 약학 조성물은 멸균 무수 가용성 제품, 예컨대 사용 전에 비히클에 의해 재구성되는 동결건조 분말 및 피하 정제로서 제공된다. 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 바로 사용할 수 있는 멸균 현탁액으로서 제공된다. 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 사용 전에 비히클에 의해 재구성되는 멸균 무수 불용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 바로 사용할 수 있는 멸균 에멀젼으로서 제공된다.
본원에 제공된 비경구 투여용 약학 조성물은 즉시 또는 개질 방출 투여 형태, 예컨대 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그램화-방출 형태로서 제형화될 수 있다.
본원에 제공된 비경구 투여용 약학 조성물은 이식 저장소로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 하나의 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 신체 유체에 불용성이지만 약학 조성물내의 활성 성분이 이를 통해 분산되도록 하는 외부 중합체성 막에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산된다.
적합한 내부 매트릭스는 비제한적으로 폴리메틸메트아크릴레이트, 폴리부틸-메트아크릴레이트, 가소화되거나 가소화되지 않은 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카본에이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메트아크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교 폴리비닐 알콜, 및 부분적으로 가수분해된 가교 폴리비닐 아세테이트를 포함한다.
적합한 외부 중합체성 막은 비제한적으로 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.
C. 국소 투여
본원에 제공된 약학 조성물은 피부, 오리피스 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 국소 투여는 피부(내), 결막, 각막내, 안구내, 안구, 귀, 경피, 코, 질, 요도, 호흡기 및 직장 투여를 포함한다.
본원에 제공된 약학 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의의 투여 형태, 예컨대 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 살포제, 드레싱, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 포말, 필름, 에어로졸, 관류제, 비말, 좌제, 붕대 및 피부 패치로 제형화될 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물의 국소 제형은 또한 리포솜, 미셀, 미소구, 나노시스템 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 국소 제형에 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 비제한적으로 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장을 방해하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 강화제, 등장성 약품, 완충 약품, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 침투 강화제, 동해방지제, 동결건조방지제, 증점제 및 불활성 기체를 포함한다.
약학 조성물은 또한 전기천공, 이온삼투, 음파영동, 초음파영동, 또는 현미침 또는 무침 주사, 예컨대 파우더젝트(POWDERJECT, 상표)(미국 캘리포니아주 에머리빌 소재 키론 코포레이션(Chiron Corp.)) 및 바이오젝트(BIOJECT, 상표)(미국 오레곤주 투얼라틴 소재 바이오젝트 메디컬 테크놀로지스 인코포레이티드(Bioject Medical Technologies Inc.))에 의해 국소적으로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 연고, 크림 및 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 올레지너스 또는 탄화수소 비히클, 예컨대 라드, 벤조인화 라드, 올리브유, 면실유 및 다른 오일, 백색 바셀린; 에멀젼 또는 흡수 비히클, 예컨대 친수성 바셀린, 하이드록시스테아린 설페이트 및 무수 라놀린; 수-제거성 비히클, 예컨대 친수성 연고; 수용성 연고 비히클, 예컨대 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜; 에멀젼 비히클, 유-중-수(W/O) 에멀젼 또는 수-중-유(OAV) 에멀젼, 예컨대 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참고)을 포함한다. 이러한 비히클은 화장수이지만, 일반적으로 산화방지제 및 보존제의 첨가를 필요로 한다.
적합한 크림 기재는 수-중-유 또는 유-중-수일 수 있다. 적합한 크림 비히클은 수-세척성일 수 있고, 오일 상, 에멀젼화제 및 수성 상을 함유한다. 오일 상은 또한 "내부" 상으로 지칭되고, 이는 일반적으로 바셀린 및 지방 알콜, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성된다. 수성 상은, 비록 필수적이지는 않지만, 통상적으로 부피면에서 오일 상을 초과하고, 일반적으로 습윤제를 함유한다. 크림 제형내의 에멀젼화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽이온성 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체의 현탁액-형 시스템이다. 단일-상 겔은 액체 담체 전반에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유한다. 적합한 겔화제는 비제한적으로 가교 아크릴산 중합체, 예컨대 카보머, 카복시폴리알킬렌 및 카보폴(CARBOPOL, 등록상표); 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 산화물, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알콜; 셀룰로스성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대 트라가칸트 및 잔탄 검; 나트륨 알긴에이트; 및 젤라틴을 포함한다. 균일한 겔을 제조하기 위하여, 분산제, 예컨대 알콜 또는 글리세린이 첨가될 수 있거나, 겔화제가 마쇄, 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 직장으로, 요도로, 질로 또는 질주위로 좌제, 페서리, 부지, 포울티스 또는 카타플라즘, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 플라스터, 피임약, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탐폰, 겔, 포말, 비말 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]에 기술된 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
직장, 요도 및 질 좌제는 신체 오리피스에 삽입하기 위한 고체 본체이고, 통상적인 온도에서 고체이지만, 오리피스 내부로 활성 성분을 방출하기 위하여 체온에서 용융되거나 연화된다. 직장 및 질 좌제에 약학적으로 허용되는 담체는 염기 또는 비히클, 예컨대 경화제(본원에 제공된 약학 조성물과 함께 제형화되는 경우 체온 근처에서 용융점을 제공함); 및 본원에 기술된 산화방지제, 예컨대 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설파이트를 포함한다. 적합한 비히클은 비제한적으로 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 스퍼마세티, 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 및 지방산의 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드의 적절한 혼합물, 하이드로겔, 예컨대 폴리비닐 알콜, 하이드록시에틸 메트아크릴레이트 및 폴리아크릴산을 포함한다. 다양한 비히클의 조합이 또한 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌제는 압축 또는 주조에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3g이다.
본원에 제공된 약학 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔-형성 용액, 용해를 위한 분말, 겔, 안구 삽입물 및 이식물의 형태로 안과적으로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 비강내로, 또는 흡입을 통해 호흡기로 투여될 수 있다. 약학 조성물은 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 예컨대 미세 연무를 제공하기 위하여 전기유체역학을 사용하는 분무기, 또는 네불라이저를 사용하는 전달을 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로, 단독으로 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과의 조합으로 제공될 수 있다. 약학 조성물은 또한 흡입을 위한 무수 분말로서, 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대 락토스 또는 인지질과의 조합으로; 및 비강 점적으로서 제공될 수 있다. 비강내 사용을 위하여, 분말은 생체접착제, 예컨대 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네불라이저에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원에 제공된 활성 성분의 분산, 용해 또는 확장 방출에 적합한 대체물; 용매로서 추진제; 및/또는 계면활성제, 예컨대 솔비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 함유하도록 제형화될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 흡입 전달에 적합한 크기, 예컨대 약 50㎛ 이하, 또는 약 10㎛ 이하로 마이크로화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 당해 분야에 공지된 분쇄 방법, 예컨대 나선 제트 밀링, 유체상 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조를 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 주입기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본원에 제공된 약학 조성물의 분말 믹스; 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분; 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 형태 또는 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체는 비제한적으로 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다. 흡입/비강내 투여를 위한 본원에 제공된 약학 조성물은 적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨; 및/또는 감미제, 예컨대 사카린 및 사카린 나트륨을 추가로 포함할 수 있다.
국소 투여를 위한 본원에 제공된 약학 조성물은 즉시 방출 또는 개질된 방출, 예컨대 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그램화-방출을 하도록 제형화될 수 있다.
D. 개질된 방출
본원에 제공된 약학 조성물은 개질된 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개질된 방출"은 활성 성분의 방출 속도 또는 위치가 동일한 경로로 투여되는 즉시 투여 형태와는 상이한 투여 형태를 지칭한다. 개질된 방출 투여 형태는 비제한적으로, 지연-, 확장-, 연장-, 지속-, 펄스-, 제어-, 가속- 및 급속-, 표적화-, 프로그램화-방출 및 위 체류 투여 형태를 포함한다. 개질된 방출 투여 형태내의 약학 조성물은 다양한 개질된 방출 장치 및 당업자에게 공지된 방법, 예컨대, 비제한적으로 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투압 제어 방출 장치, 다중 입자 제어 방출 장치, 이온-교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 미소구, 리포솜, 및 이들의 조합을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분의 방출 속도는 또한 활성 성분의 입자 크기 및 다형태를 변화시킴으로써 개질될 수 있다.
개질된 방출의 예는 비제한적으로 미국특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 및 제6,699,500호에 기술된 것을 포함한다.
1. 매트릭스 제어 방출 장치
개질된 방출 투여 형태내의 본원에 제공된 약학 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 제어 방출 장치를 사용하여 제조될 수 있다(문헌[Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery", Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999] 참고).
특정 양태에서, 개질된 방출 투여 형태내의 본원에 제공된 약학 조성물은 수-팽윤성, 침식성 또는 가용성 중합체, 예컨대, 비제한적으로 합성 중합체 및 천연 발생 중합체 및 유도체, 예컨대 폴리사카라이드 및 단백질을 사용하여 제형화될 수 있다.
침식성 매트릭스의 형성에 유용한 물질은 비제한적으로 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀룰란; 검 한천, 아라비아 검, 검 카라야, 로커스트 빈 검, 검 트라가칸트, 카리지난, 검 가티, 구아르 검, 잔탄 검 및 스클레로글루칸; 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파타이드, 예컨대 레시틴; 알긴에이트; 프로필렌 글리콜 알긴에이트; 젤라틴; 콜라겐; 셀룰로스계, 예컨대 에틸 셀룰로스(EC), 메틸에틸 셀룰로스(MEC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC), CMEC, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 프로피온에이트(CP), 셀룰로스 부티레이트(CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(HPMCAT) 및 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스(EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스터; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에트아크릴산 또는 메트아크릴산의 공중합체(유드라쥐트(EUDRAGIT, 등록상표), 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재 롬 아메리카 인코포레이트드(Rohm America, Inc.)); 폴리(2-하이드록시에틸-메트아크릴레이트); 폴리락타이드; L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트; 열화성 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메트아크릴레이트, 메틸 메트아크릴레이트, 에틸 메트아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-다이메틸아미노에틸)메트아크릴레이트 및 (트라이메틸아미노에틸)메트아크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 내식성 매트릭스 장치에 의해 제형화된다. 활성 성분은 불활성 매트릭스에 용해되거나 분산되고, 일단 투여되면 불활성 매트릭스를 통해 분산에 의해 주로 방출된다. 내식성 매트릭스 장치로서 사용하기에 적합한 물질은 비제한적으로 불용성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리메틸메트아크릴레이트, 폴리부틸메트아크릴레이트, 염화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메트아크릴레이트 공중합체, 에틸렌- 비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원중합체, 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산 및 실리콘 카본에이트 공중합체; 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈, 및 부분적으로 가수분해된 가교 폴리비닐 아세테이트; 및 지방 화합물, 예컨대 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스 및 트라이글리세라이드를 포함한다.
매트릭스 제어된 방출 시스템에서, 목적 방출 동력학은, 예를 들어 사용된 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분의 입자 크기, 활성 성분 대 중합체의 비, 및 조성물내의 다른 부형제 또는 담체에 의해 제어될 수 있다.
개질된 방출 투여 형태내의 본원에 제공된 약학 조성물은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 직접 압축, 무수 또는 습윤 과립화 및 이어지는 압축, 및 용융-과립화 및 이어지는 압축에 의해 제조될 수 있다.
2. 삼투압 제어된 방출 장치
개질된 방출 투여 형태내의 본원에 제공된 약학 조성물은 삼투압 제어된 방출 장치, 예컨대, 비제한적으로 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술(AMT) 및 압출 중심 시스템(ECS)을 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 장치는 2개 이상의 성분을 갖는다: (a) 활성 성분을 함유하는 중심; 및 (b) 중심을 감싸는, 하나 이상의 전달 포트를 갖는 반투과성 막. 반투과성 막은 사용되는 수성 환경으로부터 중심으로의 물의 유입을 조절하여 전달 포트를 통한 압출에 의해 약물 방출을 야기한다.
활성 성분 외에, 삼투압 장치의 중심은 사용 환경으로부터 장치의 중심으로의 물의 수송을 위한 구동력을 발생시키는 삼투화제를 선택적으로 포함한다. 하나의 부류의 삼투화제는 수-팽윤성 친수성 중합체이고, 이는 또한 "삼투중합체" 및 "하이드로겔"로 지칭된다. 삼투화제로서 적합한 수-팽윤성 친수성 중합체는 비제한적으로 친수성 비닐 및 아크릴계 중합체, 폴리사카라이드, 예컨대 칼슘 알긴에이트, 폴리에틸렌 산화물(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메트아크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메트아크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교 PVP, 폴리비닐 알콜(PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 단량체, 예컨대 메틸 메트아크릴레이트 및 비닐 아세테이트를 갖는 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카멜로스, 카리지난, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 카복시에틸, 셀룰로스(CEC), 나트륨 알긴에이트, 폴리카보필, 젤라틴, 잔탄 검 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다.
다른 부류의 삼투화제는 주위 코팅의 경계에 따른 삼투압 구배에 영향을 주도록 물을 흡수할 수 있는 오스모겐이다. 적합한 오스모겐은 비제한적으로 무기 염, 예컨대 마그네슘 설페이트, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 나트륨 클로라이드, 리튬 클로라이드, 칼륨 설페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카본에이트, 나트륨 설파이트, 리튬 설페이트, 칼륨 클로라이드 및 나트륨 설페이트; 당, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 솔비톨, 수크로스, 트레할로스 및 자일리톨; 유기 산, 예컨대 아스코브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바크산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔설폰산, 숙신산 및 타르타르산; 우레아; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
상이한 용해 속도의 삼투화제가 투여 형태로부터 초기에 활성 성분을 얼마나 빨리 전달하는 지에 영향을 주도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 비결정질 당, 예컨대 만노겜(MANNOGEM, 상표) EZ(미국 델라웨어주 루이스 소재 에스피아이 파마(SPI Pharma))는 목적 치료 효과를 신속하게 제공하도록 처음 2시간 동안 보다 빠른 전달을 제공하고, 연장된 기간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 목적 수준을 유지하도록 잔류하는 양을 점진적으로 및 연속적으로 방출하도록 사용될 수 있다. 이러한 경우, 활성 성분은 대사되고 배설된 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.
중심은 또한 투여 형태의 성능을 강화시키거나 안정성 또는 가공성을 증진시키도록 본원에 기술된 광범위한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
반투과성 막의 형성에 유용한 물질은 생리적인 관련 pH에서 수-투과성 및 수-불용성이거나, 화학적인 변경, 예컨대 가교에 의해 수-불용성이 되기 쉬운 다양한 등급의 아크릴계, 비닐, 에터, 폴리아미드, 폴리에스터 및 셀룰로스계 유도체를 포함한다. 코팅을 형성하는데 유용한 적합한 중합체의 예는 가소화, 비가소화, 및 강화 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 다이아세테이트, 셀룰로스 트라이아세테이트, CA 프로피온에이트, 셀룰로스 나이트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카바메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 숙신에이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), CA 다이메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카본에이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 설폰에이트, CA 부틸 설폰에이트, CA p-톨루엔 설폰에이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트라이아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트라이아세테이트, 아세트알데하이드 다이메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트라이아세테이트, 하이드록실화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스터 및 폴리-(메트아크릴)산 및 에스터 및 이들의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에터, 폴리설폰, 폴리에터설폰, 폴리스타이렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스터 및 에터, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.
반투과성 막은 또한 소수성 미세다공성 막일 수 있되, 미국특허 제5,798,119호에 기술된 바와 같이 공극은 기체로 실질적으로 충전되고, 수성 매질에 의해 젖지 않지만 수증기에 투과성이다. 이러한 소수성이지만 수증기 투과성인 막은 전형적으로 소수성 중합체, 예컨대 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에터, 폴리설폰, 폴리에터설폰, 폴리스타이렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스터 및 에터, 천연 왁스 및 합성 왁스로 이루어진다.
반투과성 막상의 전달 포트는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의한 코팅 후 형성될 수 있다. 전달 포트는 또한 수용성 물질의 플러그의 침식에 의해, 또는 중심내의 톱니 모양상에서 막의 보다 얇은 부분의 파열에 의해 동일 반응계에서 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는 미국특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이 코팅 공정중에 형성될 수 있다.
방출된 활성 성분의 총량 및 방출 속도는 반투과성 막의 두께 및 다공성, 중심의 조성, 및 전달 포트의 수, 크기 및 위치에 의해 실질적으로 조절될 수 있다.
삼투압 제어-방출 투여 형태인 약학 조성물은 제형의 성능 또는 가공성을 증진시키기 위하여 본원에 기술된 추가의 통상적인 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
삼투압 제어-방출 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 1-21] 참고).
특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 AMT 제어-방출 투여 형태로서 제형화되고, 활성 성분 및 다른 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 중심을 코팅하는 비대칭 삼투압 막을 포함한다(미국특허 제5,612,059호 및 국제특허공개 제WO 2002/17918호 참고). AMT 제어-방출 투여 형태는, 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술, 예컨대 직접 압축, 무수 과립화, 습윤 과립화 및 침지-코팅 방법에 따라 제조될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 ESC 제어-방출 투여 형태로서 제조될 수 있고, 활성 성분, 하이드록실에틸 셀룰로스, 및 다른 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 중심을 코팅하는 삼투압 막을 포함한다.
3. 다중 입자 제어된 방출 장치
개질된 방출 투여 형태내의 본원에 제공된 약학 조성물은 다중 입자 제어된 방출 장치로서 제조될 수 있고, 직경 약 10㎛ 내지 약 3mm, 약 50㎛ 내지 약 2.5mm, 또는 약 100㎛ 내지 약 1mm의 다수의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함한다. 이러한 다중 입자는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 습윤- 및 무수-과립화, 압출/구형화(spheronization), 롤러-압착, 용융-응고(congealing), 및 분무-코팅 시드 중심에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker: 1989] 참고).
본원에 기술된 다른 부형제 또는 담체는 다중 입자의 가공 및 형성에 도움을 주는 약학 조성물과 배합될 수 있다. 생성된 입자 자체는 다중 입자 장치를 구성할 수 있거나, 다양한 성막 물질, 예컨대 장용 중합체, 수-팽윤성 및 수용성 중합체에 의해 코팅될 수 있다. 다중 입자는 캡슐 또는 정제로서 더욱 가공될 수 있다.
4. 표적화된 전달
본원에 제공된 약학 조성물은 또한 특정 조직, 수용체, 또는 치료되는 대상의 신체의 다른 구역, 예컨대 리포솜-, 재밀봉된 적혈구- 및 항체-기재 전달 시스템을 표적화하도록 제형화될 수 있다. 예는 비제한적으로 미국특허 제6,316,652호; 제6,274,552호; 제6,271,359호; 제6,253,872호; 제6,139,865호; 제6,131,570호; 제6,120,751호; 제6,071,495호; 제6,060,082호; 제6,048,736호; 제6,039,975호; 제6,004,534호; 제5,985,307호; 제5,972,366호; 제5,900,252호; 제5,840,674호; 제5,759,542호; 및 제5,709,874호에 기술된 것을 포함한다.
사용 방법
하나의 양태에서, 치료 효과량의 본원에 개시된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 PI3K-매개 질환, 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 개선하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, PI3K는 야생형 PI3K이다. 특정 양태에서, PI3K는 PI3K 변이체이다.
특정 양태에서, PI3K는 클래스 I 키나제이다. 특정 양태에서, PI3K는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 또는 PI3Kγ이다. 특정 양태에서, PI3K는 p110α, p110β, p110δ 또는 p110γ이다. 특정 양태에서, PI3K는 클래스 I 키나제의 야생형이다. 특정 양태에서, PI3K는 클래스 I 키나제의 변이체이다.
특정 양태에서, PI3K는 p110α이다. 특정 양태에서, PI3K는 p110α의 야생형이다. 특정 양태에서, PI3K는 p110α 돌연변이체이다. 특정 양태에서, p110α 돌연변이체는 R38H, G106V, K111N, K227E, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, E453Q, H710P, I800L, T1025S, M1043I, M1043V, H1047L, H1047R 또는 H1047Y이다. 특정 양태에서, p110α 돌연변이체는 R38H, K111N, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, I800L, T1025S, M1043I, H1047L, H1047R 또는 H1047Y이다. 특정 양태에서, pllOα 돌연변이체는 C420R, E542K, E545A, E545K, Q546K, I800L, M1043I, H1047L 또는 H1047Y이다.
특정 양태에서, PI3K는 PI3Kγ이다. 특정 양태에서, PI3K는 PI3Kγ의 야생형이다. 특정 양태에서, PI3K는 PI3Kγ의 변이체이다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 선택적으로 PI3Kδ를 표적으로 한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 선택적으로 PI3Kδ의 야생형을 표적으로 한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 선택적으로 PI3Kδ의 변이체를 표적으로 한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kδ의 선택적 억제제이다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kα보다 PI3Kγ에 대해 약 2배, 약 4배, 약 8배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 또는 약 1000배에 이르는 선택성을 갖는다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kβ보다 PI3Kδ에 대해 약 2배, 약 4배, 약 8배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 또는 약 1000배에 이르는 선택성을 갖는다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kγ보다 PI3Kδ에 대해 약 2배, 약 4배, 약 8배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 또는 약 1000배에 이르는 선택성을 갖는다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 mTOR보다 PI3Kδ에 대해 약 2배, 약 4배, 약 8배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 또는 약 1000배에 이르는 선택성을 갖는다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kβ의 선택적 억제제이다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kα보다 PI3Kβ에 대해 약 2배, 약 4배, 약 8배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 또는 약 1000배에 이르는 선택성을 갖는다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kδ보다 PI3Kβ에 대해 약 2배, 약 4배, 약 8배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 또는 약 1000배에 이르는 선택성을 갖는다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kγ보다 PI3Kβ에 대해 약 2배, 약 4배, 약 8배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 또는 약 1000배에 이르는 선택성을 갖는다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 mTOR보다 PI3Kβ에 대해 약 2배, 약 4배, 약 8배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 또는 약 1000배에 이르는 선택성을 갖는다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kα 및 PI3Kβ의 선택적 억제제이다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kα보다 PI3Kδ 및 PI3Kβ에 대해 약 2배, 약 4배, 약 8배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 또는 약 1000배에 이르는 선택성을 갖는다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 PI3Kγ보다 PI3Kδ 및 PI3Kβ에 대해 약 2배, 약 4배, 약 8배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 또는 약 1000배에 이르는 선택성을 갖는다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 mTOR보다 PI3Kδ 및 PI3Kβ에 대해 약 2배, 약 4배, 약 8배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배, 또는 약 1000배에 이르는 선택성을 갖는다.
특정 양태에서, PI3K는 클래스 IV 키나제이다. 특정 양태에서, PI3K는 클래스 IV 키나제의 야생형이다. 특정 양태에서, PI3K는 클래스 IV 키나제의 변이체이다. 특정 양태에서, PI3K는 mTOR, ATM, ATR 또는 DNA-PK이다. 특정 양태에서, PI3K는 mTOR이다.
또 다른 양태에서, 치료 효과량의 본원에 개시된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 증식성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 개선하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 대상은 포유동물이다. 특정 양태에서, 대상은 인간이다. 특정 양태에서, 대상은 인간 외의 영장류, 농장 동물, 예컨대 소, 스포츠 동물, 애완 동물, 예컨대 말, 개 또는 고양이이다.
특정 양태에서, 증식성 질병은 암이다. 특정 양태에서, 증식성 질병은 혈액암이다. 특정 양태에서, 증식성 질병은 염증성 질환이다. 특정 양태에서, 증식성 질병은 면역 장애이다.
본원에 제공된 화합물에 의해 치료가능한 질환, 질병 또는 병태는 비제한적으로 (1) 염증성 또는 알러지성 질병, 예컨대 전신과민증 및 과민성 질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 약물 알러지, 곤충 자상 알러지, 식품 알러지(예컨대, 셀리악병 등) 및 비만세포증; (2) 염증성 장 질병, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염; (3) 혈관염 및 베체트병; (4) 건선 및 염증성 피부병, 예컨대 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 두드러기, 바이러스성 피부 병리, 예컨대 인유두종바이러스, HIV 또는 RLV 감염, 세균, 진균 및 다른 기생충 피부 병리로부터 유도된 것, 및 피부 홍반성 루푸스; (5) 천식 및 호흡기 알러지성 질병, 예컨대 알러지성 천식, 운동 유도된 천식, 알러지성 비염, 중이염, 알러지성 결막염, 과민성 폐 질병 및 만선 폐쇄성 폐 질환; (6) 자가면역 질환, 예컨대 관절염(예컨대, 류마티스성 및 건선성 관절염), 전신 홍반성 루푸스, 유형 I 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 그레이브스병 및 사구체신염; (7) 이식 거부증(예컨대, 동종이식편 거부반응 및 이식편대숙주병), 예컨대, 피부 이식 거부증, 고체 기관 이식 거부증, 골수 이식 거부증; (8) 열병; (9) 심혈관 질환, 예컨대 급성 심부전, 저혈압, 고혈압, 협심증, 심근경색증, 심근증, 울혈성 심부전, 죽상경화증, 관상동맥질환, 재협착증 및 혈관 협착증; (10) 뇌혈관 질환, 예컨대 외상성 뇌 손장, 뇌졸중, 허혈성 재관류 손상 및 동맥류; (11) 유방, 피부, 전립선, 자궁경관, 요도, 난소, 고환, 방광, 폐, 간, 후두, 구강, 결장 및 위장관(예컨대, 식도, 위, 이자), 뇌, 갑상선, 혈액 및 림프계의 암; (12) 섬유증, 결합조직질환 및 유육종증; (13) 생식기 및 생식계통 병태, 예컨대 발기부전; (14) 위장관 질환, 예컨대 위염, 궤양, 구역, 췌장염 및 구토; (15) 신경질환, 예컨대 알츠하이머병; (16) 수면 장애, 예컨대 불면증, 기면증, 수면무호흡증 및 피크위크 증후군; (17) 통증; (18) 신장병; (19) 안구 질환, 예컨대 녹내장; 및 (20) 감염성 질병, 예컨대 HIV를 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 치료가능한 암은 비제한적으로 (1) 백혈병, 예컨대, 비제한적으로 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성골수성 백혈병, 예컨대 골수아구, 전골수구, 골수, 단구, 적백혈병 백혈병 및 골수이형성 증후군 또는 이들의 증상(예컨대, 빈혈, 혈소판감소증, 백혈구감소증, 이혈구감소증 또는 범혈구감소증), 불응성 빈혈(RA), 관상철아구를 갖는 RA(RARS), 과다 모세포를 갖는 RA(RAEB), 형질전환 RAEB(RAEB-T), 전백혈병 및 만성 골수성 백혈병(CMML), (2) 만성 백혈병, 예컨대, 비제한적으로, 만성 골수성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프성 백혈병 및 모발 세포 백혈병; (3) 진성다혈구증; (4) 림프종, 예컨대, 비제한적으로, 호지킨병 및 비-호지킨병; (5) 다발성 골수종, 예컨대, 비제한적으로, 무증상 다발성 골수종, 비분비형 골수종, 골경화성 골수종, 형질 세포 백혈병, 고립 형질세포종 및 수외 형질세포종; (6) 왈덴스트롬 고분자글로불린혈증; (7) 미확정 유의성의 단클론성 감마병증; (8) 양성 단클론성 감마병증; (9) 중쇄병; (10) 골 및 결합 조직 육종, 예컨대, 비제한적으로, 뼈 육종, 골육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성거대세포종, 뼈의 섬유육종, 척색종, 골막 육종, 연조직 육종, 혈관육종, 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 전이성 암, 신경초종, 횡문근육종 및 횡막육종; (11) 뇌종양, 예컨대, 비제한적으로, 신경교종, 성상세포종, 뇌간교세포종, 상의세포종, 핍지교종, 비신경아교종, 청신경초종, 두개인두종, 수모세포종, 뇌수막종, 송과체세포종, 송과체아세포종 및 원발성 뇌 림프종; (12) 유방암, 예컨대, 비제한적으로, 선암, 소엽(소세포) 암종, 관상피내암, 수질 유방암, 점액소 유방암, 관상 유방암, 유두상 유방암, 원발성 암, 페제트병 및 염증성 유방암; (13) 부신암, 예컨대, 비제한적으로, 크롬친화세포종 및 부신피질 암종; (14) 갑상선암, 예컨대, 비제한적으로, 유두상 또는 여포성 갑상선암, 수질 갑상선암 및 악성 갑상선암; (15) 췌장암, 예컨대, 비제한적으로, 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마, 소마토스타틴-분비 종양, 및 유암종 또는 도세포 종양; (16) 뇌하수체 종양, 예컨대, 비제한적으로, 쿠싱병, 프로락틴-분비 종양, 말단비대증 및 당뇨병 인시피어스; (17) 안구암, 예컨대, 비제한적으로 안구 흑색종, 예컨대 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종 및 모양체 흑색종, 및 망막모세포종; (18) 질암, 예컨대, 비제한적으로, 편평상피암, 선암, 및 흑색종; (19) 외음부암, 예컨대, 비제한적으로, 편평상피암, 흑색종, 선암, 기저세포암, 육종 및 파제트병; (20) 자궁경부암, 예컨대, 비제한적으로, 편평상피암 및 선암; (21) 자궁암, 예컨대, 비제한적으로, 자궁내막 암종 및 자궁 육종; (22) 난소암, 예컨대, 비제한적으로, 난소상피암종, 경계성 종양, 생식세포 종양 및 기질 종양; (23) 식도암, 예컨대, 비제한적으로, 편평상피암, 선암, 선양낭포암, 점막표피 암종, 선편평세포암, 육종, 흑색종, 형질세포종, 우상암 및 연맥 세포(소세포) 암종; (24) 위암, 예컨대, 비제한적으로, 선암, 종괴형 (폴립성), 궤양성, 표재 확장성, 분산 확장성, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종 및 암육종; (25) 결장암; (26) 직장암; (27) 간암, 예컨대, 비제한적으로, 간세포 암종 및 간아세포종; (28) 담도암, 예컨대, 비제한적으로, 선암; (29) 담관암, 예컨대, 비제한적으로, 유두상, 결절성 및 분산성; (30) 폐암, 예컨대, 비제한적으로, 비-소세포 폐암, 편평상피암(표피암), 선암, 대세포 암종 및 소세포 폐암; (31) 고환암, 예컨대, 비제한적으로, 배아 종양, 정상피종, 악성, 고전적(전형적), 정모세포성, 비정상피종, 배아 암종, 기형종 암종, 및 융모암(난황낭 종양); (32) 전립선암, 예컨대, 비제한적으로, 선암, 평활근육종 및 횡문근육종; (33) 음경암; (34) 구강암, 예컨대, 비제한적으로, 편평상피암; (35) 기저암; (36) 타액선암, 예컨대, 비제한적으로, 선암, 점막표피양 암종 및 선양낭포암; (37) 인두암, 예컨대, 비제한적으로, 편평세포암 및 우상암; (38) 피부암, 예컨대, 비제한적으로, 기저세포암, 편평상피암 및 흑색종, 표재 확장성 흑색종, 결절성 흑색종, 흑색 악성 흑색종 및 흑자성 흑색종; (39) 신장암, 예컨대, 비제한적으로, 신장세포암, 선암, 부신종, 섬유육종 및 이행세포암종(신우 및/또는 수뇨관); (40) 빌름스종; (41) 방광암, 예컨대, 비제한적으로, 이행세포암종, 편평세포암, 선암 및 암육종; 및 다른 암, 예컨대, 비제한적으로, 점액육종, 골원성 육종, 내피육종, 임파절-내피육종, 중피종, 활막종, 혈관아세포종, 상피성 암종, 낭포선암, 기관지 암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종 및 유두상 선암(문헌[Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America] 참고).
치료되는 질환, 질병 또는 병태, 및 대상의 상태에 따라서, 본원에 제공된 화합물 또는 약학 조성물은 경구, 비경구(예컨대, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 시스티말내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예컨대, 경피 또는 국지) 투여 경로에 의해, 단독으로 또는 함께, 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 보조제, 및 각각의 투여 경로에 적절한 비히클에 의해 투여될 수 있다. 활성 성분이 소정 시간에 걸쳐 방출되는 저장소 제형인, 본원에 제공된 화합물 또는 약학 조성물의 투여가 또한 제공된다.
본원에 기술된 질환, 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선에 있어서, 적절한 투여 수준은 일반적으로 1일 당 대상 체중 1kg 당 약 0.001 내지 100mg(1일 당 mg/kg), 1일 당 약 0.01 내지 약 75 mg/kg, 1일 당 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 1일 당 약 0.5 내지 약 25 mg/kg, 1일 당 약 1 내지 약 20 mg/kg이고, 단일 또는 다중 투여분으로 투여될 수 있다. 이러한 범위내에서, 투여량은 1일 당 약 0.005 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 내지 약 5.0 mg/kg, 약 1 내지 약 15 mg/kg, 약 1 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 50 mg/kg이다.
경구 투여의 경우, 본원에 제공된 약학 조성물은 치료되는 환자의 투여량의 증상적인 조정을 위하여 약 1.0 내지 약 1,000mg의 활성 성분, 하나의 양태에서, 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 750, 약 800, 약 900, 또는 약 1,000mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물을 1일 당 1 내지 4회, 예컨대 1일 당 1, 2, 3 및 4회의 섭생법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준 및 투여 빈도는 변할 수 있고, 다양한 인자, 예컨대 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 이러한 화합물의 작용의 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도 및 숙주가 받고 있는 치료법에 의존할 것이다.
PIK3 효소를 본원에 제공된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시킴을 포함하는 PI3K 활성을 조절하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 하나의 양태에서, PIK3 효소는 세포의 내부에 존재한다.
특정 양태에서, PI3K는 야생형 PI3K이다. 특정 양태에서, PI3K는 PI3K 변이체이다.
특정 양태에서, PI3K는 클래스 I 키나제이다. 특정 양태에서, PI3K는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 또는 PI3Kγ이다. 특정 양태에서, PI3K는 p110α, p110β, p110δ 또는 p110γ이다. 특정 양태에서, PI3K는 클래스 I 키나제의 야생형이다. 특정 양태에서, PI3K는 클래스 I 키나제의 변이체이다.
특정 양태에서, PI3K는 p110α이다. 특정 양태에서, PI3K는 p110α의 야생형이다. 특정 양태에서, PI3K는 p110α 돌연변이체이다. 특정 양태에서, p110α 돌연변이체는 R38H, G106V, K111N, K227E, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, E453Q, H710P, I800L, T1025S, M1043I, M1043V, H1047L, H1047R 또는 H1047Y이다. 특정 양태에서, p110α 돌연변이체는 R38H, K111N, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, I800L, T1025S, M1043I, H1047L, H1047R 또는 H1047Y이다. 특정 양태에서, p110α 돌연변이체는 C420R, E542K, E545A, E545K, Q546K, I800L, M1043I, H1047L 또는 H1047Y이다.
특정 양태에서, P13K는 P13Kγ이다. 특정 양태에서, P13K는 P13Kγ의 야생형이다. 특정 양태에서, P13K는 P13Kγ의 변이체이다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 선택적으로 PI3Kγ를 표적으로 한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 선택적으로 PI3Kγ의 야생형을 표적으로 한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 선택적으로 PI3Kγ의 변이체를 표적으로 한다.
특정 양태에서, PI3K는 클래스 IV 키나제이다. 특정 양태에서, PI3K는 클래스 IV 키나제의 야생형이다. 특정 양태에서, PI3K는 클래스 IV 키나제의 변이체이다. 특정 양태에서, PI3K는 mTOR, ATM, ATR 또는 DNA-PK이다. 특정 양태에서, PI3K는 mTOR이다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 PI3K 및 이들의 변이체에 대한 억제 활성을 나타낸다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 PI3K의 야생형에 대한 억제 활성을 나타낸다. 특정 양태에서, PI3K는 PI3Kγ이다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 PI3K 변이체에 대한 억제 활성을 나타낸다. 특정 양태에서, PI3K 변이체는 p110α 돌연변이체이다. 특정 양태에서, p110α 돌연변이체는 C420R, E542K, E545A, E545K, Q546K, I800L, M1043I, H1047L 또는 H1047Y이다.
본원에 제공된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 또한 조합되거나, 본원에 제공된 화합물이 유용한 질환, 질병 또는 병태, 예컨대 천식, 알러지성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 열병, 패혈증, 전신 홍반성 루푸스, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 죽상경화증, 이식 거부증, 염증성 장 질환, 암, 감염성 질병 및 본원에 기술된 이들의 병리의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선에 유용한 다른 약품 또는 치료법과 병용으로 사용될 수 있다.
적합한 다른 치료제는 또한 비제한적으로 (1) 알파-아드레날린 약품; (2) 부정맥치료제; (3) 죽상경화증치료제, 예컨대 ACAT 억제제; (4) 항생제, 예컨대 안트라사이클린, 블레온마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신; (5) 항암제 및 세포독성제, 예컨대, 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 알킬 설폰에이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트라이아젠; (6) 항응고제, 예컨대 아세노쿠마롤, 아가트로반, 바이발리루딘, 레피루딘, 폰다파리눅스, 헤파린, 페닌디온, 와파린 및 시멜라가트란; (7) 당뇨병치료제, 예컨대 바이구아나이드(예컨대, 메트포민), 글루코시다제 억제제(예컨대, 아카르보스), 인슐린, 메글리티나이드(예컨대, 레파글리나이드), 설폰일우레아(예컨대, 글리메피라이드, 글리부라이드 및 글리피자이드), 티오졸리딘디온(예컨대, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존) 및 PPAR-감마 작용제; (8) 항진균제, 예컨대 아모롤핀, 암포테리신 B, 아니둘라푼긴, 바이포나졸, 부테나핀, 부토코나졸, 카스포푼진, 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카푼진, 미코나졸, 나프티핀, 나타마이신, 니스타틴, 옥시코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 술코나졸, 터비나핀, 터코나졸, 티오코나졸 및 보리코나졸; (9) 소염제, 예컨대, 비-스테로이드 소염제, 예컨대 아세클로페낙, 아세마타신, 아모시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카프로펜, 셀레콕십, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 다이클로페낙, 다이플루니살, 에토돌락, 에토리콕십, 파이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕십, 메클로페남산, 메펜암산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메술라이드, 옥시펜부타존, 파레콕십, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 술린닥, 설핀피라존, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산 및 톨메틴; (10) 대사길항물질, 예컨대 엽산 길항제, 푸린 유사체 및 피리미딘 유사체; (11) 항혈소판제, 예컨대 GPIIb/IIIa 차단제(예컨대, 아비식시맙, 엡티피바타이드 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제(예컨대, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 실로스타졸, 다이피리다몰 및 아스피린; (12) 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506(타크롤리무스), 및 마이코페놀레이트 모페틸; (13) 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대 에타너셉트, 라파마이신, 및 레플루미마이드; (14) aP2 억제제; (15) 베타-아드레날린 약품, 예컨대 카베딜롤 및 메토프롤롤; (16) 담즙산 격리제, 예컨대 퀘스트란; (17) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암롤디핀 베실레이트; (18) 화학요법제; (19) 사이클로산소화효소-2(COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕십 및 로페콕십; (20) 사이클로스포린; (21) 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 사이클로포스파미드; (22) 이뇨제, 예컨대 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 플루메티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 벤드로플루메티아자이드, 메틸클로로티아자이드, 트라이클로로메티아자이드, 폴리티아자이드, 벤조티아자이드, 에타크린산, 티크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세나이드, 무졸리민, 부메타나이드, 트라이암테렌, 아밀로라이드 및 스피로놀락톤; (23) 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 예컨대 포스포라미돈; (24) 효소, 예컨대 L-아스파라기나제; (25) 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; (26) 파네실-단백질 전달효소 억제제; (27) 피브레이트; (28) 성장 인자 억제제, 예컨대 PDGF 활성 조절제; (29) 성장 호르몬 분비촉진제; (30) HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 심바스타틴, NK-104(이타바스타틴, 니스바스타틴(nisvastatin) 또는 니스바스타틴(nisbastatin)으로도 공지됨) 및 ZD-4522(로수바스타틴, 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로도 공지됨); 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제; (31) 호르몬제, 예컨대 글루코코르티코이드(예컨대, 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴 및 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 길항제, 및 옥트레오타이드 아세테이트; (32) 면역억제제; (33) 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 스피로놀락톤 및 에플레레논; (34) 미세소관-교란제, 예컨대 엑티나시딘; (35) 미세소관-안정화제, 예컨대 파시탁셀, 도세탁셀 및 에포틸론 A-F; (36) MTP 억제제; (37) 니아신; (38) 포스포다이에스터라제 억제제, 예컨대 PDE IH 억제제(예컨대, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제(예컨대, 실데나필, 타다라핀 및 바르데나필); (39) 식물-유도된 제품, 예컨대 빈카 알카로이드, 에피포도필로톡신 및 탁산; (40) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제; (41) 플래티넘 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 사트라플라틴 및 카보플라틴; (42) 칼륨 채널 오프너; (43) 프레닐-단백질 전달효소 억제제; (44) 단백질 티로신 키나제 억제제; (45) 레닌 억제제; (46) 스콸렌 합성효소 억제제; (47) 스테로이드, 예컨대 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손, 하이드로코르티손(코르티솔(Cortisol)), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 엑사메타손 및 트라이암시놀론; (48) TNF-알파 억제제, 예컨대 테니답; (49) 트롬빈 억제제, 예컨대 히루딘; (50) 혈전용해제, 예컨대 아니스트렙라제, 레텝라제, 테넥테플라제, 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 착물(APSAC); (51) 트롬복산 수용체 길항제, 예컨대 이페트로반; (52) 토포이소머라제 억제제; (53) 바소펩티다제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제), 예컨대 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; 및 (54) 다른 다양한 약품, 예컨대, 하이드록시우레아, 프로카바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민 및 금 화합물을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물과 병용으로 사용될 수 있는 다른 치료법은 비제한적으로 외과수술, 내분비 치료법, 생물학적 반응 개질제(예컨대, 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 발열요법 및 한냉용법, 및 임의의 부작용을 약독화시키는 약품(예컨대, 구토방지제)을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 다른 치료제는 비제한적으로 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란 및 이포스파미드), 대사길항물질(시타라빈(또한 시토신 아라비노사이드 또는 Ara-C로서도 공지됨), HDAC(고 투여량 시타라빈) 및 메토트렉세이트), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캡토푸린, 5-플루오로우라실, 시타르빈 및 젬시타빈), 방추체 억제제(빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈), 포도필로톡신(에토포사이드, 이리노테칸 및 토포테칸), 항생제(다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신 및 미토마이신), 니트로소우레아(카르무스틴 및 로무스틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류프롤라이드, 플루타미드 및 메게스트롤), 이마티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드를 포함한다. 최신 암 치료법에 대한 보다 포괄적인 논의는 본원의 참고문헌인 웹사이트[http://www.nci.nih.gov/], 웹사이트[http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm]에서의 FDA 승인된 종양학 약물의 목록 및 문헌[The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999]을 참고한다.
다른 양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 투여와 함께, 알킬화제(예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴); 대사길항물질(예컨대, 메토트렉세이트 및 5-FU); 항종양 항생제(예컨대, 아드리아마이마이신 및 블레오마이신); 항종양 식물성 알칼로이드(예컨대, 탁솔 및 에토포사이드); 항종양 호르몬(예컨대, 덱사메타손 및 타목시펜); 항종양 면역학적 약품(예컨대, 인터페론 α, β 및 γ); 방사선요법; 및 수술로부터 선택된 하나 이상 화학요법제 및/또는 치료법의 투여를 포함한다. 특정 양태에서, 하나 이상 화학요법제 및/또는 치료법은 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 투여 전후 또는 동안에 대상에게 투여된다.
이러한 다른 약품 또는 다른 약물은 본원에 제공된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 이들의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 동시에 또는 순차적으로 이를 위해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물이 하나 이상 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물 외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약학 조성물이 이용될 수 있지만, 필수적이지는 않다. 따라서, 본원에 제공된 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물 외에 하나 이상 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 조성물을 포함한다.
보조 활성 성분에 대한 본원에 제공된 화합물의 중량비는 변할 수 있고, 각각의 성분의 효과적인 투여량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 효과적인 투여량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본원에 제공된 화합물이 NSAID와 병용되는 경우, NSAID에 대한 화합물의 중량비는 약 1,000:1 내지 약 1:1,000, 또는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 수 있다. 본원에 제공된 화합물과 다른 활성 성분의 병용은 또한 일반적으로 상기 범위에 속할 것이지만, 각각의 경우에, 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량이 사용되어야 한다.
본원에 제공된 화합물은 또한 당업자에게 널리 공지된 포장 물질을 사용하는 제조 제품으로서 제공될 수 있다(예컨대, 미국특허 제5,323,907호; 제5,052,558호; 및 제5,033,252호 참고). 약학 포장 물질의 예는 비제한적으로 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 및 선택된 제형 및 의도되는 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 물질을 포함한다.
의료진에 의해 사용되는 경우, 대상으로의 적절한 양의 활성 성분의 투여를 단순화시킬 수 있는 키트가 또한 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 키트는 용기, 및 본원에 제공된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 투여 형태를 포함한다.
특정 양태에서, 키트는 본원에 제공된 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 이들의 동위원소 변이체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 투여 형태를 포함하고, 본원에 기술된 하나 이상 다른 치료제를 포함하는 용기를 포함한다.
본원에 제공된 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 비제한적으로 주사기, 무침 주사기 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함한다. 본원에 제공된 키트는 또한 활성 성분의 투여를 위한 콘돔을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 키트는 하나 이상 활성 성분을 투여하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-부재 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클을 포함하는 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비히클의 예는 비제한적으로 하기 성분을 포함한다: 수성 비히클, 예컨대, 비제한적으로 주사용 물 USP, 나트륨 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 나트륨 클로라이드 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액: 수-혼화성 비히클, 예컨대, 비제한적으로, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대, 비제한적으로, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트.
상기 개시내용은 하기 비제한적인 실시예에 의해 더욱 잘 이해될 것이다.
실시예
본원에 사용된 바와 같이, 방법, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 관습은, 구체적인 약어가 구체적으로 정의되었는지 여부와 관계없이, 현대 과학 문헌, 예를 들어, 문헌[the Journal of the American Chemical Society] 또는 문헌[the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 바와 일치한다. 구체적으로, 비제한적으로, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램);㎖(밀리리터); ㎕(마이크로리터); M(몰); mM(밀리몰); μM(마이크로몰); eq.(당량); mmol(밀리몰); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); hr(시); min(분); 및 MS(질량 분석).
하기 모든 실시예의 경우, 당업자에게 공지된 표준 후처리 및 정제 방법이 사용될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 온도은 ℃(섭씨)로 표시된다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 반응은 실온에서 수행된다. 본원에 예시된 합성 방법은 특정 실시예를 통해 적용가능한 화학반응을 예시하는 것으로 의도되고, 개시내용의 범위을 나타내는 것이 아니다.
실시예 1
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-N-(1-페닐에틸)-1,3,5-트라이아진-2-아민 A1의 합성
Figure 112013096599219-pct00061
화합물 A1을 하기 반응식 1에 따라 제조하였고, 이때 화합물 1(1-[4-클로로-6-(4-모폴린일)-1,3,5-티아진-2-일]-2-(다이플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸)은 미국특허공개 제2007/244110호(이의 개시내용 전체를 본원에 참고로 인용함)에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
[반응식 1]
Figure 112013096599219-pct00062
다이옥산(25㎖)중의 화합물 1(184mg, 0.502mmol)과 α-메틸벤질아민(121mg, 1.00mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 물에 부어 백색 고체를 침전시키고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 185mg(81% 수율)의 화합물 A1을 백색 고체로서 수득하였다: 97.1% 순도 (HPLC); MS m/z: 452.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz)(회전 이성질체) δ 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.65 (t, J HF = 53.5 Hz, 0.5H), 7.44-7.28 (m, 8H), 5.59 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H), 5.19-5.06 (m, 1H), 3.76-3.91 (m, 8H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
실시예 2
(S)-4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-N-(1-페닐에틸)-1,3,5-트라이아진-2-아민 A2의 합성
Figure 112013096599219-pct00063
화합물 A2를 화합물 A1에 대한 절차에 따라 합성하되, α-메틸벤질아민을 (S)-α-메틸벤질아민으로 치환하여, 생성물을 82% 수율로 수득하였다: 90.6% 순도 (HPLC) MS m/z: 452.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz)(회전 이성질체) δ 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.65 (t, J HF = 54.0 Hz, 0.5H), 7.41-7.22 (m, 8H), 5.61-5.57 (m, 0.5H), 5.25-5.17 (m, 1H), 3.87-3.66 (m, 8H), 1.68-1.61 (m, 3H) ppm.
실시예 3
(R)-4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-N-(1-페닐에틸)-1,3,5-트라이아진-2-아민 A3의 합성
Figure 112013096599219-pct00064
화합물 A3을 화합물 A1에 대한 절차에 따라 합성하되, α-메틸벤질아민을 (R)-α-메틸벤질아민으로 치환하여, 68% 수율의 생성물을 수득하였다: 98.7% 순도 (HPLC)) MS m/z: 452 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.86 (m, 1H), 7.64 (t, J HF = 54.0 Hz, 0.5H), 7.44-7.19 (m, 7.5H), 5.58 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 5.20 (m, 1H), 3.88-3.65 (m, 8H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
실시예 4
(S)-4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-N-(1-페닐프로필)-1,3,5-트라이아진-2-아민 A5의 합성
Figure 112013096599219-pct00065
화합물 A5를 화합물 A1에 대한 절차에 따라 합성하되, α-메틸벤질아민을 (S)-α-에틸벤질아민으로 치환하여, 생성물을 73% 수율로 수득하였다: 96.7% 순도 (LCMS)) MS m/z: 466.2 (M+1); 1H NMR (DMSO d6 , 500 MHz)(회전 이성질체) δ 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 0.6H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 0.4H), 8.11 (m, 0.4H), 7.91 (t, J HF = 53.0 Hz, 0.6H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.61 (t, J HF = 53.0 Hz, 0.4H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.88-3.55 (m, 8H), 1.95-1.65 (m, 1H), 0.93 (m, 3H) ppm.
실시예 5
(R)-4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-N-(1-페닐프로필)-1,3,5-트라이아진-2-아민 A6의 합성
Figure 112013096599219-pct00066
화합물 A6을 화합물 A1에 대한 절차에 따라 합성하되, α-메틸벤질아민을 (R)-α-에틸벤질아민으로 치환하여, 62% 수율의 생성물을 수득하였다: 96.2% 순도 (HPLC); MS m/z: 466.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz)(회전 이성질체) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 0.6H), 7.65 (t, J HF = 53.5 Hz, 0.6H), 7.46-7.25 (m, 7.4H), 5.62 (m, 0.5H), 4.99 (m, 0.5H), 4.92 (m, 0.5H), 3.87-3.65 (m, 8H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.04-0.98 (m, 3H) ppm.
실시예 6
(R)-메틸 2-((4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)-2-페닐아세테이트 A11의 합성
Figure 112013096599219-pct00067
0℃에서 물(4㎖)중의 (R)-2-페닐글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드(83mg, 0.41mmol)의 용액에 포화 수성 중탄산나트륨을 pH = 8일 때까지 적가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사를 다이옥산(5㎖)중의 화합물 1(50mg, 0.14mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거한 후, 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/5)로 정제하여 44mg(65% 수율)의 화합물 A11을 황색 고체로서 수득하였다: 98.71% 순도 (LCMS) MS m/z: 496.1 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz)(회전 이성질체) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.88 (m, 1H), 7.64 (t, J HF = 53.5 Hz, 0.5H), 7.52-7.35 (m, 7.5H), 6.33 및 6.25 (2d, J = 6.5 및 6.0 Hz, 1H), 5.69 및 5.60 (2d, J = 6.5 및 6.0 Hz, 1H), 3.89-3.70 (m, 11H) ppm.
실시예 7
(S)-메틸 2-((4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)-2-페닐아세테이트 A12의 합성
Figure 112013096599219-pct00068
화합물 A12를 화합물 A11에 대한 절차에 따라 합성하되, (R)-2-페닐글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드를 (S)-2-페닐글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드로 치환하여, 생성물을 67% 수율로 수득하였다: 95.5% 순도 (HPLC) MS m/z: 496.1 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.89 (m, 1H), 7.64 (t, J HF = 53.5 Hz, 0.5H), 7.52-7.36 (m, 7.5H), 6.32 및 6.25 (2d, J = 6.0 및 5.5 Hz, 1H), 5.69 및 5.60 (2d, J = 6.5 및 6.0 Hz, 1H), 3.89-3.62 (m, 11H) ppm.
실시예 8
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-N-(2-페닐프로판-2-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민 A7의 합성
Figure 112013096599219-pct00069
다이옥산(5㎖)중의 화합물 1(184mg, 0.502mmol)과 2-페닐프로판-2-아민(170mg, 1.26mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 의해 분리하였다. 유기 추출물을 순차적으로 수성 수산화나트륨(1N), 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터중의 10 내지 21% 에틸 아세테이트)로 정제하여 148mg(63% 수율)의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다: 99.6% 순도 (HPLC); MS m/z: 466.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz)(회전 이성질체) δ 8.45 (d, J= 8.0 Hz, 0.5H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.66 (t, J HF = 53.5 Hz, 0.5H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3.5H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H), 6.82 (t, J HF = 53.5 Hz, 0.5H), 5.82 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.80 및 1.78 (2s, 6H) ppm.
실시예 9
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-N-(2-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민 A13의 합성
Figure 112013096599219-pct00070
질소 대기하에 실온에서 메틸마그네슘 브로마이드(3.6㎖, 테트라하이드로푸란중의 3.0M, 10.5mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(4㎖)중의 나프탈렌-2-카보니트릴(459mg, 3.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 생성 혼합물에 티타늄 테트라이소프로판올에이트(0.9㎖, 3.0mmol)를 첨가하고, 이어서 50℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 에터(1N)중의 염산으로 적가하면서 마쇄하여 2-(나프탈렌-2-일)프로판-2-아민을 이의 염산 염(600mg, 90%)으로서 백색 고체로서 침전시켰다: 84.7% 순도 (LCMS); MS m/z: 171 (M+1).
조질 2-(나프탈렌-2-일)프로판-2-아민 하이드로클로라이드(246mg, 1.09mmol), 화합물 1(200mg, 0.550mmol), 및 탄산칼륨(377mg, 2.73mmol)을 다이옥산(25㎖)에 현탁시키고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 150mg(53% 수율)의 화합물 A13을 백색 고체로서 수득하였다: 98.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 516.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.43 (d, J= 8.0 Hz, 0.6H), 7.98-7.36 (m, 10H), 7.15-6.87 (m, 1H), 6.26 (t, J = 8.0 Hz, 0.4H), 5.88 및 5.83 (2s, 1H), 3.87-2.89 (m, 8H), 1.89 및 1.86 (2s, 6H) ppm.
실시예 10
N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A8의 합성
Figure 112013096599219-pct00071
화합물 A8을 화합물 A13에 대한 절차에 따라 2단계로 합성하되, 나프탈렌-2-카보니트릴을 4-클로로벤조니트릴로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 125mg(2단계에 대한 수율: 41%)의 화합물 A8을 백색 고체로서 수득하였다: 99.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 500.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 0.6H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 7.65 (t, J HF = 54.0 Hz, 0.6H), 7.49-7.33 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.15-6.87 (m, 0.8H), 5.75 및 5.72 (2s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.79 및 1.76 (2s, 6H) ppm.
실시예 11
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A9의 합성
Figure 112013096599219-pct00072
화합물 A9를 화합물 A13에 대한 절차에 따라 2단계로 합성하되, 나프탈렌-2-카보니트릴을 4-메톡시벤조니트릴로 치환하였다. 조질 화합물 A9를 분취용 HPLC로 정제하여 150mg(2단계에 대한 수율: 50%)의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다: 98.0% 순도 (LCMS), MS m/z: 496.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.65 (t, J HF = 53.5 Hz, 0.5H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J HF = 53.0 Hz, 0.5H), 5.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.81 (m, 5H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.79 및 1.75 (2s, 6H) ppm.
실시예 12
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A22의 합성
Figure 112013096599219-pct00073
다이옥산(15㎖)중의 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-아민(125mg, 0.748mmol)과 화합물 1(183mg, 0.499mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민(35mg, 14% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 98.1% 순도 (HPLC) MS m/z: 498.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J HF = 54.0 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.00-3.72 (m, 8H), 3.18 (s, 2H), 1.45 (s, 6H) ppm.
실시예 13
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-페닐프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A14의 합성
Figure 112013096599219-pct00074
아세트산(15㎖)중의 2-메틸-1-페닐-2-프로판올(1.5g, 10mmol)과 아세토니트릴(3㎖)의 혼합물에 농축 황산(3㎖)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 얼음-물(약 200㎖)에 부었다. 수용액을 포화 수성 수산화나트륨으로 pH > 11일 때까지 염기화하였다. 현탁액을 추가 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 침전 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 백색 고체를 공기-건조하여 N-(2-메틸-1-페닐프로판-2-일) 아세토니트릴(1.5g, 78% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
에틸렌 글리콜(10㎖)중의 N-(2-메틸-1-페닐프로판-2-일) 아세토니트릴(191mg, 1.00mmol)과 수산화칼륨(1g)의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음-물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜 조질 2-메틸-1-페닐프로판-아민(200mg)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 A14를 화합물 A22에 대한 절차에 따라 합성하되, 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-아민을 조질 2-메틸-1-페닐프로판-아민으로 치환하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 A14(30mg, 2단계에 대한 수율: 13%)를 백색 고체로서 수득하였다: 96.4% 순도 (HPLC); MS m/z: 480.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J HF = 54.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.01-3.75 (m, 8H), 3.22 (s, 2H), 1.49 (s, 6H) ppm.
실시예 14
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A16의 합성
Figure 112013096599219-pct00075
다이옥산(15㎖)중의 1-(2-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-아민 하이드로클로라이드(165mg, 0.750mmol), 화합물 1(184mg, 0.502mmol) 및 탄산칼륨(138mg, 1.00mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(수성 0.5% 중탄산암모늄중의 0 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민(65mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 99.2% 순도 (HPLC); MS m/z: 514.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J HF = 53.5 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.24-7.05 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 4.05-3.70 (m, 8H), 3.43 (s, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm.
실시예 15
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A25의 합성
Figure 112013096599219-pct00076
다이글림(50㎖)중의 4-(하이드록시메틸)페놀(1.0g, 8.1mmol) 및 2-니트로프로판(4.0g, 45mmol)의 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드(0.45g, 4.0mmol)를 나누어 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(2-메틸-2-니트로프로필)페놀(1.3g, 83% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
테트라하이드로푸란(20㎖) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖)중의 4-(2-메틸-2-니트로프로필)페놀(300mg, 1.5mmol)과 탄산칼륨(425mg, 3.1mmol)의 혼합물에 요오도메탄(0.12㎖, 1.3mmol)을 첨가하였다. 밤새 환류시킨 후, 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 조질 1-메톡시-4-(2-메틸-2-니트로프로필)벤젠(200mg, 62% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
조질 1-메톡시-4-(2-메틸-2-니트로프로필)벤젠(200mg, 0.96mmol)을 메탄올(30㎖)중의 탄소상의 팔라듐(40mg)과 합쳤다. 현탁액을 수소 대기하에 밤새 실온에서 격렬히 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜 1-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-아민(150mg, 88% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. (MS m/z: 180 (M+1)).
다이옥산(25㎖)중의 1-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-아민(73mg, 0.41mmol)과 화합물 1(100mg, 0.27mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A25(40mg, 29% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: > 99.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 510.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J HF = 54.0 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.01 (d, J =8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.83 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 1.45 (s, 6H) ppm.
실시예 16
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A19의 합성
Figure 112013096599219-pct00077
화합물 A19를 화합물 A16에 대한 절차에 따라 합성하되, 1-(2-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-아민 하이드로클로라이드를 1-(2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-아민으로 치환하였다. 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(물중의 0 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 A19(66mg, 81% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: > 99.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 510.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.42 (dd, J = 7.5 Hz 및 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.5 Hz 및 2.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J HF = 53.5 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.5 Hz 및 1.5 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93-3.74 (m, 8H), 3.04 (s, 2H), 1.56 (s, 6H) ppm.
실시예 17
N-(1-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-일)-4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A24의 합성
Figure 112013096599219-pct00078
화합물 A24를 화합물 A16에 대한 절차에 따라 합성하되, 1-(2-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-아민 하이드로클로라이드를 1-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-아민 하이드로클로라이드로 치환하였다. 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(물중의 0 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 A24(110mg, 39% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 98.6% 순도 (HPLC); MS m/z: 558.2 (M+1), 560.2 (M+3); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, JHF = 53.5 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.00-3.70 (m, 8H), 3.18 (s, 2H), 1.47 (s, 6H) ppm.
실시예 18
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(o-톨릴)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A18의 합성
Figure 112013096599219-pct00079
화합물 A18을 화합물 A16에 대한 절차에 따라 합성하되, 1-(2-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-아민 하이드로클로라이드를 2-메틸-1-(o-톨릴)프로판-2-아민 하이드로클로라이드로 치환하였다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 A18(120mg, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: >99.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 494.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J HF = 53.5, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.22-6.98 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.00-3.75 (m, 8H), 3.25 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (s, 6H) ppm.
실시예 19
N-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일)-4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A23의 합성
Figure 112013096599219-pct00080
질소 대기하에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(에터중의 3M, 5.5㎖, 16.5mmol)를 테트라하이드로푸란(20㎖)중의 메틸 4-클로로페닐아세테이트(1.0g, 5.4mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 물(30㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-올(1.0g, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
아세트산(3.0㎖)중의 조질 알콜(184mg, 0.996mmol)과 클로로아세토니트릴(150mg, 1.99mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 농축 황산(1.0㎖)을 상기 용액에 적가하면서, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 생성 용액을 얼음에 붓고, 고체 탄산칼륨의 첨가에 의해 pH > 8로 염기화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축시켜 150mg의 2-클로로-N-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일)아세토니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
다이옥산(5.0㎖)중의 2-클로로-N-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일)아세토니트릴(259mg, 1.00mmol)의 혼합물에 농축 염산(20㎖)을 첨가하였다. 105℃에서 16시간 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 포화 수성 중탄산나트륨의 첨가에 의해 pH > 8로 염기화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하였다. 이어서, 조질 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(수성 0.01% 폼산중의 0 내지 25% 아세토니트릴)로 정제하여 1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-아민(70mg, 38% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
다이옥산(10㎖)중의 1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-아민(70mg, 0.38mmol), 화합물 1(93mg, 0.25mmol) 및 탄산칼륨(69mg, 0.50mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(수성 0.01% 중탄산암모늄중의 0 내지 70% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 A23(57mg, 44% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 93.1% 순도 (HPLC); MS m/z: 514.1 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J HF = 54.0 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18-6.90 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.00-3.72 (m, 8H), 3.19 (s, 2H), 1.45 (s, 6H) ppm.
실시예 20
N-(1-(3-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-일)-4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A20의 합성
Figure 112013096599219-pct00081
0℃에서 티온일 클로라이드(11g, 100mmol)를 메탄올(20㎖)중의 3-클로로페닐아세트산(1.7g, 10mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축시켜 1.5g의 메틸 2-(3-클로로페닐)아세테이트를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
화합물 A20을 화합물 A23에 대한 절차에 따라 4단계로 합성하되, 메틸 4-클로로페닐아세테이트를 조질 메틸 2-(3-클로로페닐)아세테이트로 치환하였다. 최종 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(수성 0.01% 중탄산암모늄중의 0 내지 70% 아세토니트릴)로 정제하여 19mg의 화합물 A20을 백색 고체로서 수득하였다: >99.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 514.1 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J HF = 54.0 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.00-3.69 (m, 8H), 3.19 (s, 2H), 1.47 (s, 6H) ppm.
실시예 21
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A21의 합성
Figure 112013096599219-pct00082
-78℃에서 리튬 다이이소프로필아마이드(테트라하이드로푸란중의 2M, 2.71㎖, 5.42mmol)를 테트라하이드로푸란(60㎖)중의 에틸 이소부티레이트(600mg, 5.17mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 3-메톡시벤질 클로라이드(1.15g, 7.34mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 에틸-3-(3-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트(1.3g)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
조질 에틸-3-(3-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트(1.00g, 4.23mmol)를 에탄올(50㎖)과 수산화나트륨(2 N, 10㎖)의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 이어서 진공 농축하였다. 농축된 수용액을 염산(2N)으로 산성화시켜 pH 3 내지 4가 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨으로 건조하고 증발시켜 3-(3-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로판산(600mg)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z: 207 (M-1).
아세톤(40㎖)과 물(4㎖)중의 3-(3-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로판산(200mg, 0.96mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸 아민(0.18㎖, 1.3mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후 메틸 클로로폼에이트(118mg, 1.25mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물(1㎖)중의 나트륨 아자이드(94mg, 1.45mmol)의 또 다른 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 3-(3-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로판오일 아자이드(60mg)를 조질 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
톨루엔(20㎖)중의 조질 3-(3-메톡시페닐)-2,2-다이메틸프로판오일 아자이드(160mg, 0.69mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 1,3-비스(1-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일)우레아(158mg)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다: MS m/z: 383 (M-1).
에틸렌 글리콜(5㎖)중의 조질 우레아(80mg, 0.21mmol)와 수산화칼륨(32mg, 0.57mmol)의 혼합물을 2시간 동안 재환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 1-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-아민(75mg)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS m/z: 180 (M+1).
다이옥산(25㎖)중의 조질 아민(63mg, 0.35mmol)과 화합물 1(100mg, 0.27mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A21(30mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: >99.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 510.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J HF = 53.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.5 Hz & 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.00-3.76 (m, 8H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 1.48 (s, 6H) ppm.
실시예 22
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A26의 합성
Figure 112013096599219-pct00083
-78℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(테트라하이드로푸란중의 1M, 25.3㎖, 25.3mmol)를 테트라하이드로푸란(25㎖)중의 에틸 이소부티레이트(2.67g, 23.0mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 테트라하이드로푸란(10㎖)중의 2-(클로로메틸)나프탈렌(400mg, 2.30mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가 시간 동안 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 에틸 2,2-다이메틸-3-(나프탈렌-2-일)프로파노에이트(1.00g)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
조질 에스터(915mg)를 다이옥산(4㎖) 및 20% 수성 수산화나트륨(8㎖)에 용해시켰다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 분획을 농축 염산을 사용하여 pH = 2로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 2,2-다이메틸-3-(나프탈렌-2-일)프로판산(211mg, 2단계에 대한 수율: 40%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
아세톤(3㎖)과 물(0.3㎖)중의 중간 산(211mg, 0.920mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 트라이에틸 아민(0.20㎖, 1.40mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후 메틸 클로로폼에이트(104mg, 1.10mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물(0.5㎖)중의 나트륨 아자이드(120mg, 1.84mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 석유 에터로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 증발시켜 조질 2,2-다이메틸-3-(나프탈렌-2-일)프로판오일 아자이드(117mg, 50% 수율)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
조질 아실 아자이드(117mg, 0.46mmol)를 톨루엔(3㎖)중에서 밤새 재환류시켜 중간체 이소시아네이트를 생성하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 염산(3㎖) 용액을 첨가하였다. 4시간 동안 재환류시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축하여 2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로판-2-아민(98mg, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
다이옥산(3㎖)중의 조질 아민(98mg, 0.42mmol), 화합물 1(103mg, 0.28mmol) 및 탄산칼륨(116mg, 0.84mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A26(12mg, 8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: > 99.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 530.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.37 (m, 10H), 5.19 (s, 1H), 4.04-3.75 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm.
실시예 23
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(나프탈렌-1-일)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A27의 합성
Figure 112013096599219-pct00084
0℃에서 질소 대기하에서 메틸마그네슘 브로마이드(에터중의 3M, 10㎖, 30mmol)를 테트라하이드로푸란(20㎖)중의 메틸 나프탈렌-1-아세테이트(2.0g, 10mmol)의 용액에 적가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물을 첨가하여 급냉시켰다. 유기 분획을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 조질 2-메틸-1-(나프탈렌-1-일)프로판-2-올(2.0g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
조질 알콜(2.0g, 10mmol)을 아세토니트릴(10㎖)에 용해시키고, 농축 황산(4.9g, 50mmol)을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(2-메틸-1-(나프탈렌-1-일)프로판-2-일)아세토니트릴(0.90g, 37% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
농축 염산(10㎖)을 다이옥산(2㎖)중의 중간체 아세토니트릴(0.20g, 0.83mmol)의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 3일 동안 재환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 고체 중탄산나트륨의 첨가에 의해 pH 9로 염기화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 분획을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조질 2-메틸-1-(나프탈렌-1-일)프로판-2-아민(0.15g, 23% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
조질 아민(153mg, 0.25mmol), 화합물 1(48mg, 0.13mmol) 및 탄산칼륨(36mg, 0.25mmol)을 다이옥산(2㎖)에 용해시키고 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A27(16mg, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: > 99.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 530.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J HF =54.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.02-3.73 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 1.54 (s, 6H) ppm.
실시예 24
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A15의 합성
Figure 112013096599219-pct00085
화합물 A15를 화합물 A21에 대한 절차에 따라 6단계로 합성하되, 3-메톡시벤질 클로라이드를 2-플루오로벤질 브로마이드로 치환하였다. 최종 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A15(30mg, 22% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 99.4% 순도 (HPLC); MS m/z: 498.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J HF = 53.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 4.00-3.73 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 1.49 (s, 6H) ppm.
실시예 25
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-2-페닐프로필)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A29의 합성
Figure 112013096599219-pct00086
리튬 알루미늄 하이드라이드 분말(137mg, 3.61mmol)을 테트라하이드로푸란(20㎖)중의 2-메틸-2-페닐프로판니트릴(436mg, 3.00mmol)의 용액에 적가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 각각 물(66㎖, 3.7mmol), 10% 수산화나트륨(1.44g, 3.6mmol) 및 물(195㎖, 10.8mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 현탁액을 무수 황산마그네슘을 통해 여과하고, 용액을 진공 농축하여 2-메틸-2-페닐프로판-1-아민(400mg)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
조질 아민(400mg, 2.7mmol) 및 화합물 1(147mg, 0.401mmol)을 다이옥산(25㎖)중에 4시간 동안 재환류시켰다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고 염수, 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A29(75mg, 2단계에 대한 수율: 35%)를 백색 고체로서 수득하였다: > 99.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 480.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz)(회전 이성질체) δ 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.64 및 7.60 (2t, J HF = 53.5 Hz, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.28 (m, 1H), 5.13-5.00 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 10H), 1.45 및 1.44 (2s, 6H) ppm.
실시예 26
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-(1-페닐사이클로프로필)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A30의 합성
Figure 112013096599219-pct00087
메틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란중의 3.0M, 3.0㎖, 9.0mmol)를 실온에서 질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(4㎖)중의 1-페닐-1-사이클로프로판카보니트릴(429mg, 3.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 10분 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(0.9㎖, 3.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각한 후, 25% 수성 암모니아(2㎖)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 현탁액을, 테트라하이드로푸란으로 세척된 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 합친 여액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축하여 2-(1-페닐사이클로프로필)프로판-2-아민(400mg)을 조질 황색 오일로서 수득하였다: MS m/z: 178 (M+1).
조질 아민(200mg, 1.1mmol)을 다이옥산(20㎖)중의 화합물 1(100mg, 0.27mmol) 및 탄산칼륨(150mg, 1.1mmol)과 조합하고 밤새 가열 환류시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축하였다. 조질 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(0.01% 중탄산암모늄중의 0 내지 85% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 A30(46mg 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 94.4% 순도 (HPLC); MS m/z: 506.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J HF = 54.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.00-3.65 (m, 8H), 1.48 (s, 6H), 1.17 (m, 2H), 0.84 (m, 2H) ppm.
실시예 27
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A17의 합성
Figure 112013096599219-pct00088
리튬 다이이소프로필아마이드(헥산중의 2M, 1.5㎖, 3.0mmol)를 -78℃에서 테트라하이드로푸란(1㎖)중의 에틸 이소부티레이트(233mg, 2.01mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(1㎖)중의 2-브로모벤질 브로마이드(250mg, 1.00mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 482mg의 에틸 3-(2-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. 조질 중간체를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
다이옥산(2㎖)중의 조질 에스터(482mg)의 용액을 수성 수산화나트륨(20%, 4㎖)과 합치고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 분획을 농축 염산에 의해 pH 2로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합친 유기 분획을 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 121mg(2단계에 대한 수율: 47%)의 3-(2-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. 조질 카복실산을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다: MS m/z: 255.0 (M-1).
트라이에틸아민(112mg, 1.11mmol)을 아세톤(8㎖)과 물(1㎖)중의 중간체 카복실산(188mg, 0.731mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 클로로폼에이트(84mg, 0.88mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 물(0.5㎖)중의 나트륨 아자이드(95mg, 1.46mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 생성 혼합물을 물로 희석시키고 석유 에터로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 162mg(79% 수율)의 3-(2-브로모페닐)-2,2-다이메틸프로판오일 아자이드를 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다: MS m/z: 252.9 (M-28).
톨루엔(3㎖)중의 조질 아실 아자이드(162mg, 0.574mmol)의 용액을 밤새 환류시켜 1-브로모-2-(2-이소시아네이토-2-메틸프로필)벤젠을 생성하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각하고, 10% 수성 염산(3㎖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 4시간 동안 재환류시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 129mg(85% 수율)의 1-(2-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-아민 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 조질 아민 하이드로클로라이드 염을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다: MS m/z: 228.1 (M+1).
아민 염(129mg, 0.49mmol), 화합물 1(121mg, 0.33mmol) 및 탄산칼륨(183mg, 1.33mmol)의 혼합물을 다이옥산(4㎖)중에서 밤새 재환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터중의 9% 에틸 아세테이트)로 정제하여 99mg(54% 수율)의 화합물 A17, 4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민을 백색 고체로서 수득하였다: >99.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 558.2 (M+1), 560.2 (M+3); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.01-3.76 (m, 8H), 3.46 (s, 2H), 1.54 (s, 6H) ppm.
실시예 28
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(피리딘-4-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A33의 합성
Figure 112013096599219-pct00089
화합물 A17(200mg, 0.358mmol), 피리딘일-4-보론산(49mg, 0.40mmol), 나트륨 카보네이트(114mg, 1.08mmol), 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(29mg, 0.036mmol)를 N,N'-다이메틸폼아마이드(4㎖) 및 물(1㎖)에 용해시키고, 밤새 100℃에서 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 18mg(9% 수율)의 화합물 A33, 4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(피리딘-4-일)페닐)-프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민을 백색 고체로서 수득하였다: >99.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 557.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz)(회전 이성질체) δ8.53 (br s, 2H), 8.39 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 4.88 (s, 1H), 3.95-3.75 (m, 8H), 3.35 (s, 2H), 1.28 (s, 6H) ppm.
실시예 29
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(바이페닐-2-일)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A47의 합성
Figure 112013096599219-pct00090
화합물 A17(140mg, 0.251mmol), 페닐보론산(61mg, 0.500mmol), 나트륨 카보네이트(80mg, 0.755mmol), 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(21mg, 0.0257mmol)를 N, N' -다이메틸폼아마이드(8㎖) 및 물(2㎖)에 용해시키고 100℃에서 밤새 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 조질 생성물을 키랄-SFC로 정제하여 60mg(44% 수율)의 화합물 A47, 4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(바이페닐-2-일)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민을 백색 고체로서 수득하였다: >99.5% 순도 (HPLC); MS m/z: 556.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz)(회전 이성질체) δ8.39 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.28 (m, 7H), 7.22 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.92-3.55 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 1.28 (s, 6H) ppm.
실시예 30
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A39의 합성
Figure 112013096599219-pct00091
화합물 A39를 화합물 A21에 대한 절차에 따라 6단계로 합성하되, 3-메톡시벤질 클로라이드를 3-플루오로벤질 브로마이드로 치환하였다. 최종 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A39(35mg)를 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 498.2 (M+1); 1H NMR (DMSO d6 , 500 MHz) δ 8.60(d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 1.40 (s, 6H) ppm.
실시예 31
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-m-톨릴프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A49의 합성
Figure 112013096599219-pct00092
화합물 A49를 화합물 A21에 대한 절차에 따라 6단계로 합성하되, 3-메톡시벤질 클로라이드를 3-메틸벤질 브로마이드로 치환하였다. 최종 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A49(15mg)를 백색 고체로서 수득하였다: 98% 순도 (HPLC); MS m/z: 494.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.10-6.88 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.10-3.80 (m, 8H), 3.16 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (s, 6H) ppm.
실시예 32
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A50의 합성
Figure 112013096599219-pct00093
화합물 A50을 화합물 A21에 대한 절차에 따라 6단계로 합성하되, 3-메톡시벤질 클로라이드를 4-플루오로-3-메톡시벤질로 치환하였다. 최종 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A50(115mg)을 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 528.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.71-6.60 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.01-3.78 (m, 8H), 3.77 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 1.49 (s, 6H) ppm.
실시예 33
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A51의 합성
Figure 112013096599219-pct00094
화합물 A51을 A20에 대한 절차에 따라 5단계로 합성하되, 3-클로로페닐아세트산을 2,4-다이플루오로페닐아세트산으로 치환하였다. 최종 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A51(60mg)을 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 516.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.40 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.00-3.75 (m, 8H), 3.26 (s, 2H), 1.49 (s, 6H) ppm.
실시예 34
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2,6-다이플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A52의 합성
Figure 112013096599219-pct00095
화합물 A52를 A20에 대한 절차에 따라 5단계로 합성하되, 3-클로로페닐아세트산을 2,6-다이플루오로페닐아세트산으로 치환하였다. 최종 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A52(38mg)를 백색 고체로서 수득하였다: 98% 순도 (HPLC); MS m/z: 516.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.41 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (t, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.05-3.70 (m, 8H), 3.33 (s, 2H), 1.53 (s, 6H) ppm.
실시예 35
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(피리딘-3-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A40의 합성
Figure 112013096599219-pct00096
화합물 A40을 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘으로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A40(41mg, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 98% 순도 (HPLC); MS m/z: 557.3 (M+1); 1H NMR (DMSO d6 , 500 MHz) δ 8.58 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 3.82-3.60 (m, 8H), 3.34 (s, 2H), 1.23 (s, 6H) ppm.
실시예 36
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A41의 합성
Figure 112013096599219-pct00097
화합물 A41을 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 2-메톡시피리딘-4-보론산으로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A41(250mg, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 95% 순도 (HPLC); MS m/z: 587.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.95-3.75 (m, 8H), 3.74 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 1.32 (s, 6H) ppm.
실시예 37
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A43의 합성
Figure 112013096599219-pct00098
화합물 A43을 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 2-메틸피리딘-4-보론산으로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A43(15mg, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 98% 순도 (HPLC); MS m/z: 571.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.45 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.13-6.95 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.00-3.75 (m, 8H), 3.36 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.28 (s, 6H) ppm.
실시예 38
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2-(1H-피라졸-4-일)페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A44의 합성
Figure 112013096599219-pct00099
화합물 A44를 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 1-Boc-피라졸-4-보론산피나콜 에스터로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A44(15mg, 31% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 546.3 (M+1); 1H NMR (DMSO d6 , 500 MHz) δ 12.84 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 3.85-3.42 (m, 8H), 3.42 (s, 2H), 1.21 (s, 6H) ppm.
실시예 39
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A45의 합성
Figure 112013096599219-pct00100
화합물 A45를 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산피나콜 에스터로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A45(35mg, 12% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 98% 순도 (HPLC); MS m/z: 560.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 4H), 5.04 (s, 1H), 3.95-3.78 (m, 11H), 3.40 (s, 2H), 1.35 (s, 6H) ppm.
실시예 40
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A46의 합성
Figure 112013096599219-pct00101
화합물 A46을 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산피나콜 에스터로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A46(7mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 98% 순도 (HPLC); MS m/z: 560.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.40 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.24 (t, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.96-3.75 (m, 8H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 1.32 (s, 6H) ppm.
실시예 41
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A59의 합성
Figure 112013096599219-pct00102
화합물 A59를 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 2-플루오로페닐보론산으로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A59(73mg, 71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 574.2 (M+1); 1H NMR (DMSO d6 , 500 MHz) δ 8.61 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.39-7.22 (m, 5H), 7.22 (t, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 3.74 (m, 8H), 3.30 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H) ppm.
실시예 42
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2'-메틸바이페닐-2-일)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A60의 합성
Figure 112013096599219-pct00103
화합물 A60을 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 2-메틸페닐보론산으로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A60(120mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 570.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.35-6.95 (m, 8H), 5.01 (s, 1H), 4.10-3.70 (m, 8H), 3.30 (d, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H) ppm.
실시예 43
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(6'-클로로바이페닐-2-일)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A61의 합성
Figure 112013096599219-pct00104
화합물 A61을 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산 2-클로로페닐보론산으로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A61(88mg, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 590.2(M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.92 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.27-7.00 (m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.00-3.75 (m, 8H), 3.24 (d, 2H), 1.33 (s, 6H) ppm.
실시예 44
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(6'-클로로바이페닐-2-일)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A62의 합성
Figure 112013096599219-pct00105
화합물 A62를 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 2-플루오로-3-피리딘일보론산으로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A62(134mg, 65% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 96% 순도 (HPLC); MS m/z: 575.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 4H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.05-3.70 (m, 8H), 3.60 (d, 1H), 2.99 (d, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 3H) ppm.
실시예 45
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(피리미딘-5-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A63의 합성
Figure 112013096599219-pct00106
화합물 A63을 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 피리미딘-5-보론산피나콜 에스터로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A63(75mg, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 98% 순도 (HPLC); MS m/z: 558.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ 9.05 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.50-7.27 (m, 5H), 7.16 (d, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 8H), 3.34 (s, 2H), 1.32 (s, 6H) ppm.
실시예 46
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A64의 합성
Figure 112013096599219-pct00107
화합물 A64를 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-보론산피나콜 에스터로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A64(24mg, 20% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 98% 순도 (HPLC); MS m/z: 655.4 (M+1); 1H NMR (DMSO d6 , 500 MHz) δ 8.58 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.48 (t,1H), 7.43 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.82-3.62 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 3.26 (br s, 4H), 2.25 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.23 (s, 6H) ppm.
실시예 47
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(3'-(모폴리노메틸)바이페닐-2-일)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A65의 합성
Figure 112013096599219-pct00108
화합물 A65를 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 3-(모폴리노메틸)페닐보론산피나콜 에스터로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A65(40mg, 17% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 655.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.39 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.35-7.10 (m, 8H), 4.97 (s, 1H), 3.93-3.74 (m, 8H), 3.68 (m, 4H), 3.50-3.32 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.23 (s, 6H) ppm.
실시예 48
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(3'-메톡시바이페닐-2-일)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A66의 합성
Figure 112013096599219-pct00109
화합물 A66을 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 3-메톡시페닐보론산으로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A66(18mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 586.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.39 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 3H), 6.88-6.70 (m, 3H), 4.90 (s, 1H), 3.95-3.75 (m, 8H), 3.55 (s, 1H) 3.38 (s, 2H), 1.32 (s, 6H) ppm.
실시예 49
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(4'-메톡시바이페닐-2-일)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A67의 합성
Figure 112013096599219-pct00110
화합물 A67을 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 4-메톡시페닐보론산으로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A67(83mg, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 586.2 (M+1); 1H NMR (DMSO d6 , 500 MHz) δ 8.61 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.73 (d, 2H), 3.82-3.63 (m, 8H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 1.21 (s, 6H) ppm.
실시예 50
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(피페리딘-4-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A68의 합성
Figure 112013096599219-pct00111
tert-부틸 4-(2-(2-((4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)-2-메틸프로필)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 A33에 대한 절차에 따라 합성하되, 피리딘일-4-보론산을 N-Boc-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산피나콜 에스터로 치환하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(2-((4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)-2-메틸프로필)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(270mg, 81% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: MS m/z: 586.2 (M+1).
메탄올중의 Boc-보호된 다이하이드로피리딘(215mg, 0.325mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(22mg)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 여액을 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 70mg(33% 수율)의 tert-부틸 4-(2-(2-((4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)-2-메틸프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 663 (M+1).
다이클로로메탄(2㎖)중의 Boc-피페리딘 중간체(65mg, 0.098mmol) 및 트라이플루오로아세트산(2㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 물로 희석시키고, 0℃에서 1M 수산화나트륨으로 pH 약 8로 염기화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A68(12mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 98% 순도 (HPLC); MS m/z: 563.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ8.37 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.00-3.70 (m, 8H), 3.37 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.52 (s, 6H) ppm.
실시예 51
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A35의 합성
Figure 112013096599219-pct00112
메탄올(2㎖)중의 화합물 A35(80mg, 0.14mmol), 수성 폼알데하이드(37%, 23mg), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(11mg, 0.17mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A35(11mg, 13% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 577.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.00-3.70 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.89-1.60 (m, 6H), 1.53 (s, 6H) ppm.
실시예 52
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A70의 합성
Figure 112013096599219-pct00113
아세토니트릴(10㎖)중의 화합물 A68(0.14g, 0.25mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(19mg, 0.30mmol), 40% 수성 아세트알데하이드(2㎖), 및 다이이소프로필에틸아민(0.16g, 1.2mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A70(35mg, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 591.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.00-3.71 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.11 (t, 3H) ppm.
실시예 53
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A71의 합성
Figure 112013096599219-pct00114
밀봉된 바이알내의 화합물 A68(70mg, 0.12mmol), 아세톤(2㎖), 이소프로판올(2㎖), 및 빙초산(38mg, 0.62mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 나트륨 보로하이드라이드(24mg, 0.62mmol)를 첨가하고, 상기 밀봉된 바이알을 80℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH 8로 염기화하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A70(40mg, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 97% 순도 (HPLC); MS m/z: 605.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.01-3.73 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.04 (s, 6H) ppm.
실시예 54
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A72의 합성
Figure 112013096599219-pct00115
다이클로로메탄(2㎖)중의 화합물 A68(50mg, 0.089mmol), 아세틸 브로마이드(22mg, 0.18mmol), 및 트라이에틸아민(27mg, 0.27mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A72(26mg, 48% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 605.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.36 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.00-3.74 (m, 9H), 3.42 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.79-1.58 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H) ppm.
실시예 55
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A73의 합성
Figure 112013096599219-pct00116
다이클로로메탄(4㎖)중의 화합물 A68(50mg, 0.089mmol), 메탄설폰일 클로라이드(51mg, 0.44mmol), 및 트라이에틸아민(90mg, 0.89mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A73(22mg, 38% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 99% 순도 (HPLC); MS m/z: 641.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.97-3.71 (m, 10H), 3.29 (s, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 4H), 1.52 (s, 6H) ppm.
실시예 56
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(피롤리딘-3-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A74의 합성
Figure 112013096599219-pct00117
화합물 A74를 화합물 A68에 대한 절차에 따라 합성하되, N-Boc-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산피나콜 에스터를 N-Boc-2,5-다이하이드로피롤-4-보론산피나콜 에스터로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A74(13mg)를 백색 고체로서 수득하였다: 92% 순도 (HPLC); MS m/z: 549 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.39 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.97-3.74 (m, 8H), 3.68 (m, 1H), 3.47-3.25 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.51 (s, 6H) ppm.
실시예 57
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1-(2-(1-메틸피롤리딘-3-일)페닐)프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A75의 합성
Figure 112013096599219-pct00118
화합물 A75를 화합물 A69에 대한 절차에 따라 합성하되, 화합물 A68을 A74로 치환하였다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A75(21mg)를 백색 고체로서 수득하였다: 98% 순도 (HPLC); MS m/z: 563.4 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J HF = 53.5 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.97-3.70 (m, 9H), 3.32 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H) ppm.
실시예 58
4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2-(3-(다이메틸아미노)프로필)페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민 A76의 합성
Figure 112013096599219-pct00119
N, N'-다이사이클로헥실메틸아민(12㎖)중의 화합물 A17(0.30g, 0.54mmol), 1-다이메틸아미노-2-프로핀(0.13g, 1.6mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(76mg, 0.11mmol), 및 염화제1구리(21mg, 0.11mmol)의 용액을 150℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 조질 4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(2-(3-(다이메틸아미노)프로프-1-인-1-일)페닐)-2-메틸프로판-2-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민(200mg)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다: MS m/z: 561 (M+1).
메탄올(30㎖)중의 조질 알킨(120mg, 0.21mmol) 및 10% Pd/C(40mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 A76(20mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 98% 순도 (HPLC); MS m/z: 565.3 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.41 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.95-3.75 (m, 8H), 3.26 (s, 2H), 2.80-2.24 (m, 10H), 1.88 (m, 2H), 1.51 (s, 6H) ppm.
실시예 I
루시퍼라제-계 발광 분석
PI3K는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트(PIP2) 및 ATP를 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트(PIP3) 및 ADP로 전환시키는 것을 촉진한다. 모든 분석의 경우, 반응 완충액은 50mM HEPES, pH 7.5, 3mM MgCl2, 1mM EGTA, 100mM NaCl, 0.03% CHAPS 및 2mM DTT를 포함하였다. 시험용 화합물을 100% DMSO에 용해시키고 연속적으로 희석하였고(총 10개의 농도), 이어서 반응 완충액중에 1:25로 희석하였다.
PI3K 알파 및 PI3K 델타 효소 활성은 루시퍼라제-계 발광 분석을 사용하는 키나제 반응에 따라 소비된 ATP의 양을 측정함으로써 결정하였다(키나제 글로(Kinase Glo, 등록상표), 프로메가 코포레이션(Promega Corp.), 미국 위스콘신주 매디슨 소재). PI3K 효소 용액을 반응 완충액중에서 PI3K 알파(인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corp.), 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재) 또는 PI3K 델타(밀리포어(Millipore), 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재)를 4배 최종 분석 농도까지 희석함으로써 제조하였다(효소의 최종 농도는 PI3K 알파 및 PI3K 델타에 대해 각각 1.65nM 및 6.86nM임). PIP2 및 ATP를 반응 완충액중에서 2배 최종 분석 농도에서 혼합함으로써 기재 용액을 제조하였다(최종 농도는 PIP2 및 ATP에 대해 각각 50μM 및 25μM임). 각각 2.5㎕의 화합물 및 키나제 혼합물을 백색의 저부피(low volume) 384-웰 분석 플레이트의 개별적인 웰에 첨가하고, 진탕에 의해 혼합하였다. 웰 당 5㎕의 기재 혼합물을 첨가함으로써 반응을 개시하고, 진탕하였다. 분석 플레이트를 덮고 반응을 1시간(PI3K 알파) 또는 2시간(PI3K 델타) 동안 진행시킨 후, 10㎕의 키나제 글로(등록상표) 시약을 첨가하였다. 플레이트를 간단히 원심분리하고, 10분 동안 항온처리한 후, 플렉스스테이션(FlexStation) 플레이트 판독기(몰리큘라 디바이시스(Molecular Devices), 미국 캘리포니아주 써니베일 소재)를 사용하여 발광을 측정하였다. 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어(그래프패드 소프트웨어(Graphpad Software), 미국 캘리포니아주 라졸라 소재)를 사용하는 곡선 정합에 의해 IC50 값을 측정하였다.
PI3K 베타 및 감마 효소 활성을 루시퍼라제-계 발광 분석을 사용하는 키나제 반응에 따라 생성된 ADP의 양을 측정함으로써 결정하였다(에이디피 글로(ADP Glo, 등록상표), 프로메가 코포레이션, 미국 위스콘신주 매디슨 소재). PI3K 효소 용액을 반응 완충액중에서 PI3K 베타(밀리포어, 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재) 또는 PI3K 감마(인비트로겐 코포레이션, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)를 4배 최종 분석 농도까지 희석함으로써 제조하였다(효소의 최종 농도는 PI3K 베타 및 PI3K 감마에 대해 각각 4.8nM 및 7.6nM임). PIP2 및 ATP를 반응 완충액중에서 2배 최종 분석 농도로 혼합함으로써 기재 용액을 제조하였다(최종 농도는 PIP2 및 ATP에 대해 각각 50μM 및 25μM임). 각각 2.5㎕의 화합물 및 키나제 혼합물을 백색의 저부피 384-웰 분석 플레이트의 개별적인 웰에 첨가하고, 진탕에 의해 혼합하였다. 웰 당 5㎕의 기재 혼합물을 첨가함으로써 반응을 개시하고, 진탕하였다. 분석 플레이트를 덮고 반응을 1시간 동안 진행시켰다. 이어서, 5㎕의 반응 혼합물을 다른 저부피 384-웰 플레이트로 옮기고, 5㎕의 에이디피-글로(ADP-Glo, 상표) 시약을 첨가하였다. 플레이트를 간단히 원심분리하고, 40분 동안 항온처리한 후, 10㎕의 키나제 검출 완충액을 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 간단히 원심분리하고, 천천히 진탕시키고, 실온에서 30분 동안 평형화시킨 후, 플렉스스테이션 플레이트 판독기(몰리큘라 디바이시스, 미국 캘리포니아주 써니베일 소재)를 사용하여 발광을 측정하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어(그래프패드 소프트웨어, 미국 캘리포니아주 라졸라 소재)를 사용하는 곡선 정합에 의해 IC50 값을 측정하였다.
PI3K의 효소 활성의 억제의 생물학적 결과를 하기 표 1에 요약하고, 이때 A는 100nM 이하의 값을 나타내고, B는 100nM 초과 및 200nM 미만의 값을 나타내고, C는 200nM 이상 및 500nM 이하의 값을 나타내고, D는 500nM 초과의 값을 나타내고; A'는 20 초과의 비를 나타내고, B'는 20 이하 및 10 이상의 비를 나타내고, C'는 10 이하 및 5 이상의 비를 나타내고, D'는 5 이하의 값을 나타낸다.
Figure 112013096599219-pct00120
Figure 112013096599219-pct00121
표 1에서 α/δ 비는 PK3Kδ에 대한 화합물의 IC50 값에 대한 PK3Kα에 대한 동일한 화합물의 IC50 값의 비이고; 기준 물질 1은 N-벤질-4-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민이다.
실시예 II
PI3Kβ에 대한 ELISA 분석
세포 PI3Kβ 활성을 세포내 ELISA 분석을 사용하는 AKT(Ser473)의 인산화 반응을 측정함으로써 결정하였다. PC-3(전립선 암종) 세포를 ATCC로부터 수득하였다(ATCC # CRL-1435). 성장 배지는 10% 소 태아 혈청, 100 IU/㎖ 페니실린, 100μg/㎖ 스트렙토마이신 및 1x MEM 비필수 아미노산이 보충된 DMEM(셀그로(CellGro) # CV-10-013-CV)이었다. 포스페이트 완충된 염수(PBS)는 2.7M NaCl, 54mM KCl, 86mM Na3PO4(이염기성, 무수성), 28mM K3PO4(일염기성, 무수성)를 함유하였다(pH 7.2). 10배 자극 혼합물은 무혈청 DMEM 배지(셀그로 # CV-10-013-CV)에 희석된 50μM LPA(케이맨(Cayman) # 62215)를 함유하였다. 시험용 화합물을 100% DMSO에 용해시키고 연속적으로 희석하였고(총 10개의 농도), 이어서 무혈청 DMEM중에서 2배 최종 분석 농도까지 희석하였다. 2배 고정 용액은 PBS중에서 희석된 8% 폼알데하이드(암레스코(Amresco) # M134)를 함유하였다. 침투 용액은 0.1% 트리톤(Triton) X-100이 보충된 PBS를 함유하였다. 차단 완충액을 리코르(LiCor)(리코르 # 927-40000)로부터 수득하였다. 세척 완충액은 0.1% 트윈(Tween)-20이 보충된 PBS를 함유하였다. 1차 항체 용액은 차단 완충액중에서 각각 1:500 및 1:2000으로 희석된 토끼 항-pAKTS473 단클론성 항체(셀 시그널링(Cell Signaling) # 4060) 및 마우스 안티-토탈(anti-total) S6(산타 크루즈(Santa Cruz) # 74459)이었다. 2차 항체 용액은 차단 완충액중에서 각각 1:2000 및 1:1000으로 희석된 IRDye 800CW-접합된 염소 항-토끼 IgG(리코르 # 926-32211) 및 IRDye 680LT-접합된 염소 항-마우스 IgG(리코르 # 926-68020)이었다.
PC-3 세포를 성장 배지에서 계대배양하고, 평평하고 투명한 바닥의 96-웰 플레이트(코닝(Corning) # 3904)에 16000 세포/웰로 시딩한 후, 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 항온처리하였다. 플레이트중 성장 배지를 100 ㎕/웰 무혈청 DMEM으로 대체하고, 37℃ 5% CO2 인큐베이터중에서 밤새 항온처리하였다. 50 ㎕/웰의 신선한 무혈청 DMEM을 플레이트에 첨가하였다. 50 ㎕/웰의 2배 화합물 혼합물을 플레이트에 첨가하고, 37℃ 5% CO2하에 2시간 동안 항온처리하여 화합물 처리를 수행한 후, 11 ㎕/웰의 10배 자극 혼합물을 첨가하고, 플레이트를 37℃ 5% CO2하에 10분 동안 항온처리하였다. 110 ㎕/웰의 2배 고정 용액을 플레이트에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 항온처리함으로써 고정을 수행하였다. 고정 용액을 150 ㎕/웰 침투 용액으로 대체하고, 실온에서 10분 동안 항온처리함으로써 침투를 수행하였다. 침투를 반복하였다(총 2회 동안). 침투 용액을 100 ㎕/웰 차단 완충액으로 대체하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리한 후, 100 ㎕/웰의 1차 항체 용액을 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 세척한 후, 100 ㎕/웰의 2차 항체 용액을 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 암흑에서 항온처리하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 세척한 후, PBS로 세척하였다. PBS를 완전히 제거한 후, 플레이트를 리코르 오디세이 이미저(Licor Odyssey Imager)상에서 스캐닝하였다. 리코르 오디세이 적용 소프트웨어를 사용하여 이미지를 정량화하였다. 콜라보러티브 드럭 디스커버리(Collaborative Drug Discovery) 데이터베이스(www.collaborativedrug.com)를 사용하여 곡선 정합에 의해 IC50 값을 측정하였다.
실시예 III
PI3Kδ에 대한 ELISA 분석
세포성 PI3Kδ 활성을 AKT(Thr308)의 인산화 반응을 샌드위치 효소면역법(ELISA)으로 측정함으로써 결정하였다. 라지(Raji)(버킷 임파종(Burkitt's Lymphoma)) 세포를 ATCC(ATCC # CCL-86)로부터 수득하였다. 포스페이트 완충액 염수(PBS)는 2.7M NaCl, 54mM KCl, 86mM Na3PO4(이염기성, 무수성) 및 28mM K3PO4(일염기성, 무수성)(pH 7.2)를 함유하였다. 세척 완충액은 0.05% 트윈-20이 보충된 PBS를 함유하였다. 차단 완충액은 1% BSA가 보충된 세척 완충액을 함유하였다. 10배 자극 혼합물은 무혈청 RPMI 배지(셀그로 # CV-10-040-CV)에 희석된 5μg/㎖ 항-인간 IgM 항체(시그마(Sigma) # I2386)를 혼합하였다. 시험용 화합물을 100% DMSO에 용해시키고 연속적으로 희석하였고(총 10개의 농도), 이어서 무혈청 RPMI중에서 5배 최종 분석 농도까지 희석하였다.
라지 세포를 10% 소 태아 혈청, 100 IU/㎖ 페니실린, 100 μg/㎖ 스트렙토마이신 및 1배 MEM 비필수 아미노산이 보충된 RPMI 배지에서 계대배양하였다. 샌드위치 ELISA 플레이트를 96-웰 분석 플레이트(피어스(Pierce) # 15042)를 PBS중에 희석된 100 ㎕/웰 캡쳐 항체(셀 시그널링 테크놀로지 # 7142 또는 7144)로 코팅함으로써 제조하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 항온처리하고, 이어서 세척 완충액으로 세척한 후, 200 ㎕/웰 차단 완충액을 플레이트에 첨가하고, 실온에서 2시간 이상 동안 항온처리하였다. 라지 세포를 무혈청 RPMI 배지에 재현탁하고, V-바닥 2-㎖ 96-웰 블록(코닝 # 3961)에 106 세포/웰로 시딩한 후, 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 항온처리하였다. 5배 화합물 혼합물을 세포에 첨가하고, 37℃ 5% CO2에서 2시간 동안 항온처리함으로써 화합물 처리를 수행한 후, 10배 자극 혼합물을 플레이트에 첨가하고, 37℃ 5% CO2에서 30분 동안 항온처리 하였다. 플레이트 1500 RPM으로 실온에서 5분 동안 원심분리함으로써 세포를 펠렛화시켰다. 배지를 조심스럽게 제거하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제(터모 피셔(Thermo Fisher) # 78443)가 보충된 100 ㎕/웰 세포 용해 완충액(셀 시그널링 테크놀로지 # 9803)을 첨가함으로써 세포를 용해시켰다. 플레이트를 얼음상에서 30분 동안 항온처리한 후, 용해물(pAKTT308에 대해 80㎕, 전체 AKT에 대해 10㎕)을 제조된 분석 플레이트로 옮기고, 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 세척한 후, 차단 완충액중에서 희석된 100 ㎕/웰 검출 항체(셀 시그널링 테크놀로지 # 7142 또는 7144)를 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 세척하고, 차단 완충액중에 희석된 100 ㎕/웰의 HRP-접합된 2차 항체(셀 시그널링 테크놀로지 # 7142 또는 7144)를 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 세척하고, 100 ㎕/웰의 발광 기재를 플레이트에 첨가하였다. 중간 속도의 플레이트 진탕기상에서 1분 후, 왈락 빅터2(Wallac Victor2) 플레이트 판독기상에서 발광을 판독하였다. 콜라보러티브 드럭 디스커버리 데이터베이스(www.collaborativedrug.com)를 사용하여 곡선 정합에 의해 IC50 값을 측정하였다.
실시예 IV
PI3Kα에 대한 ELISA 분석
PI3K 알파(PI3Kα) 활성을 세포내 ELISA 분석을 사용하여 AKT(Thr308)의 인산화 반응을 측정함으로써 결정하였다. MDA-MB-453(유방 암종) 세포를 ATCC(ATCC # HTB-131)로부터 수득하였다. 성장 배지는 10% 소 태아 혈청, 100 IU/㎖ 페니실린, 100μg/㎖ 스트렙토마이신 및 1배 MEM 비필수 아미노산이 보충된 DMEM(셀그로 # CV-10-013-CV)이었다. 포스페이트 완충된 염수(PBS)는 2.7M NaCl, 54mM KCl, 86mM Na3PO4(이염기성, 무수성) 및 28mM K3PO4(일염기성, 무수성)(pH 7.2)를 함유하였다. 자극 혼합물(10배)은 무혈청 DMEM 배지(셀그로 # CV-10-013-CV)중에 희석된 1000 ng/㎖ LONG(등록상표) R3 인간 IGF-1(시그마 # I1271)이었다. 시험용 화합물을 100% DMSO에 용해시키고 연속적으로 희석하였고(총 10개의 농도), 이어서 무혈청 DMEM중에서 2배 최종 분석 농도까지 희석하였다. 고정 용액(2배)은 PBS중에 희석된 8% 폼알데하이드(암레스코 # M134)이었다. 침투 용액은 0.1% 트리톤 X-100이 보충된 PBS이었다. 차단 완충액을 리코르(리코르 # 927-40000)로부터 수득하였다. 세척 완충액은 0.1% 트윈-20이 보충된 PBS이었다. 1차 항체 용액은 차단 완충액중에서 각각 1:500 및 1:2000으로 희석된 토끼 항-pAKTT308 단클론성 항체(셀 시그널링 # 2965) 및 마우스 안티-토탈 S6(산타 크루즈 # 74459)이었다. 2차 항체 용액은 차단 완충액중에서 각각 1:1000 및 1:2000으로 희석된 IRDye 800CW-접합된 염소 항-토끼 IgG(리코르 # 926-32211) 및 IRDye 680LT-접합된 염소 항-마우스 IgG(리코르 # 926-68020)이었다.
MDA-MB-453 세포를 성장 배지에서 계대배양하고, 평평하고 투명한 바닥의 96-웰 플레이트(코닝 # 3904)에 40000 세포/웰로 시딩한 후, 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 항온처리하였다. 플레이트중 성장 배지를 100 ㎕/웰 무혈청 DMEM으로 대체하고, 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 밤새 항온처리하였다. 신선한 무혈청 DMEM(50 ㎕/웰)을 플레이트에 첨가하였다. 50 ㎕/웰의 2배 화합물 혼합물을 플레이트에 첨가하고 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 항온처리함으로써 화합물 처리를 수행한 후, 11 ㎕/웰의 10배 자극 혼합물을 첨가하고, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 10분 동안 항온처리하였다. 110 ㎕/웰의 2배 고정 용액을 플레이트에 첨가하고 실온에서 20분 동안 항온처리함으로써 고정을 수행하였다. 고정 용액을 150 ㎕/웰 침투 용액으로 대체하고, 실온에서 10분 동안 항온처리함으로써 침투를 수행하였다. 침투를 반복하였다(총 2회 동안). 침투 용액을 100 ㎕/웰 차단 완충액으로 대체하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리한 후, 100 ㎕/웰의 1차 항체 용액을 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 세척한 후, 100 ㎕/웰의 2차 항체 용액을 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 암흑에서 항온처리하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 세척한 후, PBS로 세척하였다. PBS를 완전히 제거한 후, 플레이트를 리코르 오디세이 이미저상에서 스캐닝하였다. 이미지를 리코르 오디세이 적용 소프트웨어를 사용하여 정량화시켰다. 콜라보러티브 드럭 디스커버리 데이터베이스(www.collaborativedrug.com)를 사용하여 곡선 정합에 의해 IC50 값을 측정하였다.
실시예 V
PI3Kγ에 대한 ELISA 분석
PI3K 감마(PI3Kγ) 활성을 세포내 ELISA 분석을 사용하여 AKT(Ser473)의 인산화 반응을 측정함으로써 결정하였다. RAW 264.7(마우스 대식세포) 세포를 ATCC(ATCC # TIB-71)로부터 수득하였다. 성장 배지는 10% 소 태아 혈청, 100 IU/㎖ 페니실린, 100μg/㎖ 스트렙토마이신 및 1배 MEM 비필수 아미노산이 보충된 DMEM(셀그로 # CV-10-013-CV)이었다. 포스페이트 완충된 염수(PBS)는 2.7M NaCl, 54mM KCl, 86mM Na3PO4(이염기성, 무수성) 및 28mM K3PO4(일염기성, 무수성)(pH 7.2)를 함유하였다. 자극 혼합물(10배)은 무혈청 DMEM 배지(셀그로 # CV-10-013-CV)중에 희석된 500 ng/㎖ 재조합 인간 보충 성분 C5a(알앤디 시스템스(R&D systems) # 2037-C5-025)이었다. 시험용 화합물을 100% DMSO에 용해시키고 연속적으로 희석하였고(총 10개의 농도), 이어서 무혈청 DMEM중에서 2배 최종 분석 농도까지 희석하였다. 고정 용액(2배)은 PBS중에 희석된 8% 폼알데하이드(암레스코 # M134)이었다. 침투 용액은 0.1% 트리톤 X-100이 보충된 PBS이었다. 차단 완충액은 리코르(리코르 # 927-40000)로부터 수득하였다. 세척 완충액은 0.1% 트윈-20이 보충된 PBS이었다. 1차 항체 용액은 차단 완충액중에 각각 1:500 및 1:2000으로 희석된 토끼 항-pAKTS473 단클론성 항체(셀 시그널링 # 4060) 및 마우스 안티-토탈 S6(산타 크루즈 # 74459)이었다. 2차 항체 용액은 차단 완충액중에 각각 1:1000 및 1:2000으로 희석된 IRDye 800CW-접합된 염소 항-토끼 IgG(리코르 # 926-32211) 및 IRDye 680LT-접합된 염소 항-마우스 IgG(리코르 # 926-68020)이었다.
RAW 264.7 세포를 성장 배지에서 계대배양하고, 평평하고 투명한 바닥의 96-웰 플레이트(코닝 # 3904)에 70000 세포/웰로 시딩한 후, 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 항온처리하였다. 플레이트중 성장 배지를 100 ㎕/웰 무혈청 DMEM으로 대체하고 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 항온처리하였다. 신선한 무혈청 DMEM(50 ㎕/웰)을 플레이트에 첨가하였다. 50 ㎕/웰의 2배 화합물 혼합물을 플레이트에 첨가하고 37℃ 5% CO2에서 2시간 동안 항온처리함으로써 화합물 처리를 수행한 후, 11 ㎕/웰의 10배 자극 혼합물을 첨가하고, 플레이트를 37℃ 5% CO2에서 3분 동안 항온처리하였다. 110 ㎕/웰의 2배 고정 용액을 플레이트에 첨가하고 실온에서 20분 동안 항온처리함으로써 고정을 수행하였다. 고정 용액을 150 ㎕/웰 침투 용액으로 대체하고 실온에서 10분 동안 항온처리함으로써 침투를 수행하였다. 침투를 반복하였다(총 2회 동안). 침투 용액을 100 ㎕/웰 차단 완충액으로 대체하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리한 후, 100 ㎕/웰의 1차 항체 용액을 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 세척한 후, 100 ㎕/웰의 2차 항체 용액을 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 암흑에서 항온처리하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 세척한 후, PBS로 세척하였다. PBS를 완전히 제거한 후, 플레이트를 리코르 오디세이 이미저상에서 스캐닝하였다. 이미지를 리코르 오디세이 적용 소프트웨어를 사용하여 정량화시켰다. 콜라보러티브 드럭 디스커버리 데이터베이스(www.collaborativedrug.com)를 사용하여 곡선 정합에 의해 IC50 값을 측정하였다.
PI3K의 세포성 효소 활성의 억제의 생물학적 결과를 하기 표 2에 요약하고, 이때 A, B, C, D, A', B', C' 및 D'는 각각 표 1에 정의된 바와 같다.
Figure 112013096599219-pct00122
Figure 112013096599219-pct00123
상기 기재된 실시예는 청구된 양태를 제조하고 사용하는 법의 완전한 개시 및 기술을 제공하고, 본원에 개시된 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 당업자에게 자명한 변경이 하기 청구범위의 범주에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 공개문헌, 특허 및 특허출원은, 이러한 공개문헌, 특허 및 특허출원 각각이 구체적이고 개별적으로 본원에 참고로서 혼입되도록 지시된 것과 같이, 본원에 혼입된다.

Claims (127)

  1. 하기 화학식 II의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    화학식 II
    Figure 112018119450216-pct00149

    상기 식에서,
    X, Y 및 Z는 각각 N이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소이고;
    R5a는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R5b는 C1-6 알킬, -C(O)OH 또는 -C(O)OC1-6 알킬이고;
    R5c는 -(CR5fR5g)n-(C6-14 아릴)이되,
    이때 아릴은 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 알킬-N-(C1-6 알킬)2, -C1-6 알콕시-N-(C1-6 알킬)2, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴 및 -N-헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고,
    상기 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -S(O)2C1-6 알킬, -C(O)C1-6 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되고,
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 고리 내에 갖는 5 또는 6원 고리이고;
    R5f 및 R5g는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나,
    R5f 및 R5g가 동일한 탄소 원자에 부착된 경우, R5f 및 R5g는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-10 사이클로알킬을 형성하고;
    R6은 1 내지 4 개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R5a 및 R5b가 각각 메틸인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IIa의 구조 또는 하기 화학식 IIb의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    화학식 IIa
    Figure 112018119450216-pct00128

    화학식 IIb
    Figure 112018119450216-pct00129
    .
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 VII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    화학식 VII
    Figure 112018119450216-pct00152

    상기 식에서,
    R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나 또는 두 개는 각각 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 알킬-N-(C1-6 알킬)2, -C1-6 알콕시-N-(C1-6 알킬)2, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴 및 -N-헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -S(O)2C1-6 알킬, -C(O)C1-6 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 고리 내에 갖는 5 또는 6원 고리이거나;
    서로 인접한 R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 2개는 C6-14 아릴을 형성한다.
  5. 제4항에 있어서,
    하기 화학식 VIIa의 구조 또는 하기 화학식 VIIb의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    화학식 VIIa
    Figure 112018119450216-pct00150

    화학식 VIIb
    Figure 112018119450216-pct00151
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 XI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    화학식 XI
    Figure 112018119450216-pct00133

    상기 식에서,
    R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나 또는 두 개는 각각 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 알킬-N-(C1-6 알킬)2, -C1-6 알콕시-N-(C1-6 알킬)2, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴 및 -N-헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -S(O)2C1-6 알킬, -C(O)C1-6 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 고리 내에 갖는 5 또는 6원 고리이거나;
    서로 인접한 R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 2개는 C6-14 아릴을 형성한다.
  7. 제6항에 있어서,
    하기 화학식 XIa의 구조 또는 하기 화학식 XIb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    화학식 XIa
    Figure 112018119450216-pct00153

    화학식 XIb
    Figure 112018119450216-pct00154
  8. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 XV의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    화학식 XV
    Figure 112018119450216-pct00155

    상기 식에서,
    R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e 중 하나 또는 두 개는 각각 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 알킬-N-(C1-6 알킬)2, -C1-6 알콕시-N-(C1-6 알킬)2, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴 및 -N-헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -S(O)2C1-6 알킬, -C(O)C1-6 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 고리 내에 갖는 5 또는 6원 고리이거나;
    서로 인접한 R7a, R7b, R7c, R7d 및 R7e중 2개는 C6-14 아릴을 형성한다.
  9. 제8항에 있어서,
    하기 화학식 XVa의 구조 또는 하기 화학식 XVb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    화학식 XVa
    Figure 112018119450216-pct00156

    화학식 XVb
    Figure 112018119450216-pct00157
  10. 제1항에 있어서,
    R6이 -CHF2인, 화합물.
  11. 제4항에 있어서,
    R7a가 하나 또는 두 개의 치환기 Qa로 선택적으로 치환되는 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 고리 내에 갖는 5 또는 6원 고리인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    R7a가 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-다이메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 2-메틸피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설폰일피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    하기 화합물, 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure 112018119450216-pct00158

    Figure 112018119450216-pct00159
    Figure 112018119450216-pct00160

    Figure 112018119450216-pct00161

    Figure 112018119450216-pct00162
    Figure 112018119450216-pct00163

    Figure 112018119450216-pct00164

    Figure 112018119450216-pct00165
    .
  14. 제1항 내지 제13항중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2개 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및
    하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는,
    포스포이노시타이드-3-키나제(PI3K)-매개된 염증성 질병, 면역 질환 또는 암으로부터 선택되는 질환 또는 질병의 치료, 예방 또는 개선에 사용하기 위한 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    단일 투여량 투여를 위해 제형화되는, 약학 조성물.
  16. 제14항에 있어서,
    경구, 비경구 또는 정맥내 투여 형태로 제형화되는, 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 경구 투여 형태가 정제 또는 캡슐인, 약학 조성물.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 암이 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 육종, 뇌종양, 유방암, 부신암, 갑상선암, 췌장암, 뇌하수체 종양, 자궁경부암, 난소암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 폐암, 고환암, 전립선암, 신경교종, 성상세포종, 또는 피부암인, 약학 조성물.
  19. 제14항에 있어서,
    상기 암이 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 골수이형성 증후군, 불응성 빈혈, 관상철아구(ringed sideroblast)를 갖는 불응성 빈혈, 과다 모세포를 갖는 불응성 빈혈, 형질전환 중에 과다 모세포를 갖는 불응성 빈혈, 전백혈병, 만성 골수성 과립구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 진성다혈구증, 호지킨병, 비-호지킨병, 무증상 다발성 골수종, 비분비형 골수종, 골경화성 골수종, 형질 세포 백혈병, 고립 형질세포종, 수외 형질 세포종, 뇌간 교세포종, 상의세포종, 핍지교종, 비신경아교종, 청신경초종, 두개인두종, 수모세포종, 뇌수막종, 송과체세포종, 송과체아세포종, 원발성 뇌 림프종, 미만성(diffuse) 악성 림프종, 비-소세포 폐암, 대세포 암종, 기저세포암, 왈덴스트롬 고분자글로불린혈증, 미확정 유의성의 단클론성 감마병증, 양성 단클론성 감마병증, 중쇄병, 골 및 결합 조직 육종, 뇌종양, 유방암, 부신암, 갑상선암, 췌장암, 뇌하수체암, 안구암, 질암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 간세포 암종, 간아세포종, 담도암, 선암, 담관암, 폐암, 고환암, 전립선암, 음경암, 구강암, 기저암, 타액선암, 인두암, 피부암, 신장암, 방광암, 점액육종, 골원성 육종, 내피육종, 임파절-내피육종, 중피종, 활막종, 혈관아세포종, 상피성 암종, 낭포선암, 기관지 암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종 또는 유두상 선암인, 약학 조성물.
  20. 제14항에 있어서,
    상기 암이 혈액암인, 약학 조성물.
  21. 제14항에 있어서,
    상기 암이 만성 림프성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종인, 약학 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
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