KR20210093949A - 수면 무호흡의 치료를 위한 α2-아드레날린수용체 하위유형 C(알파-2C) 길항제 - Google Patents

수면 무호흡의 치료를 위한 α2-아드레날린수용체 하위유형 C(알파-2C) 길항제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 α2-아드레날린수용체 하위유형 C(알파-2C) 길항제, 특히 화학식 (I)의 치환된 피페리디닐-피리미디닐-테트라히드로키놀린 및 피페리디닐-피리디닐-테트라히드로키놀린에 관한 것이다. 화학식 (I)에서, X는 (A) 또는 (B) 기이다.

Description

수면 무호흡의 치료를 위한 α2-아드레날린수용체 하위유형 C(알파-2C) 길항제
본 발명은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 α2-아드레날린수용체 하위유형 C(알파-2C) 길항제, 특히 화학식 (I)의 치환된 피페리디닐-피리미디닐-테트라히드로키놀린 및 피페리디닐-피리디닐-테트라히드로키놀린에 관한 것이다.
폐쇄성 수면 무호흡(OSA)은 상기도의 폐쇄의 반복적인 에피소드를 특징으로 하는 수면-관련 호흡기 장애이다. 숨을 들이쉴 때, 상기도의 개존성은 2개의 반대 힘의 상호작용에 의해 보장된다. 상기도의 근조직의 확장 효과는 내강을 수축시키는 내강내 음압을 상쇄시킨다. 횡경막 및 다른 보조 호흡 근육의 능동수축은 기도에서 음압을 생성하고, 따라서 호흡을 위한 구동력을 구성한다. 상기도의 안정성은 상기도의 확장 근육의 협응 및 수축 특성에 의해 실질적으로 결정된다.
OSA의 상기도 허탈은 수면 개시시에 여러 상기도 확장 근육의 활성 감소 때문에, 그 결과 해부학적으로 취약한 기도가 개방을 유지할 수 없어 발생하는 것으로 생각된다.　 그러나, 상부 호흡 기도의 확장 근육 중 가장 중요하고, 설하 신경에 의해 신경지배되는 이설근을 포함한 일부 상기도 확장 근육은 호흡 자극에 반응하여 수면 동안 활성을 증가시켜, 잠재적으로 수면 개시시에 이들 변화 중 일부를 상쇄시킬 수 있다.　 OSA 환자는 무호흡이 없는 간격을 가지며 이 때 빈번한 폐쇄성 무호흡을 갖는 수면 기에 비해 이설근 활성이 단지 25-40% 더 높은 것으로 관찰되었다 (Jordan AS, White DP, Lo YL et al., Airway dilator muscle activity and lung volume during stable breathing in obstructive sleep apnea. Sleep 2009, 32(3): 361-8). 노르아드레날린은 설하 운동뉴런 활성의 가장 강력한 신경조정제 중 하나이다 (Horner R.L. Neuromodulation of hypoglossal motoneurons during sleep. Respir Physiol Neurobiol 2008, 164 (1-2): 179-196). 감소된 노르아드레날린성 구동은 설하 운동뉴런 흥분성의 수면-의존성 감소를 유도하여 감소된 상기도 확장 근육 활성, 특히 감소된 이설근 활성을 유발하는 것으로 생각된다.
알파2C 아드레날린수용체는 중추 노르아드레날린성 뉴런으로부터의 노르아드레날린의 방출을 조절하고, 노르아드레날린의 시냅스전 피드백 억제에 관여하는 자가수용체이다 (Hein L. et al., Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission Nature 1999, 402(6758): 181-184). 알파2C 아드레날린수용체 길항작용을 통한 설하 신경의 운동뉴런 활성의 증가는 상기도를 안정화시키고 상기도가 허탈 및 폐쇄되지 않도록 할 수 있다. 더욱이, 코골이는 또한 상기도의 안정화 메카니즘을 통해 억제될 수 있다.
단순 코골이의 경우, 상기도의 폐쇄는 없다. 상기도의 협소화에 의해, 흡기 및 호기의 유속이 증가한다. 이는 이완 근육과 함께, 기류에서 구강 및 인후의 연부 조직의 떨림을 초래한다. 이러한 약간의 진동이 전형적인 코골이 소리를 발생시킨다.
폐쇄성 코골이(상기도 저항 증후군, 심한 코골이, 저호흡 증후군)는 수면 동안 상기도의 반복적 부분 폐쇄에 의해 발생한다. 이는 기도 저항성의 증가를 유발하고, 따라서 흉곽내 압력의 상당한 변동과 함께, 호흡일의 증가를 유발한다. 이에 의해, 흡기 동안 흉곽내 음압 발생은 OSA에서의 완전한 기도 폐쇄의 결과로서 발생하는 값에 도달할 수 있다. 심장, 순환 및 수면 질에 대한 병리생리학적 효과는 폐쇄성 수면 무호흡에서와 동일하다. 발병기전은 OSA에서와 동일할 가능성이 있다. 폐쇄성 코골이는 종종 OSA에 대한 전조를 제공한다 (Hollandt J.H. et al., Upper airway resistance syndrome (UARS)-obstructive snoring. HNO 2000, 48(8): 628-634).
중추성 수면 무호흡(CSA)은 뇌 기능 교란 또는 호흡 조절 장애의 결과로서 발생한다. CSA는 수면 동안 호흡을 위한 구동의 결여를 특징으로 하며, 이는 환기가 불충분하거나 부재하는 반복 기간 및 기체 교환 손상을 초래한다. CSA의 여러 징후가 존재한다. 이들은 높은 고도-유발 주기성 호흡, 특발성 CSA(ICSA), 마약-유발 중추성 무호흡, 비만 저환기 증후군(OHS), 및 체인-스토크스(Cheyne-Stokes) 호흡(CSB)을 포함한다. 다양한 유형의 CSA에 수반되는 정확한 촉발 메카니즘은 상당히 다양할 수 있지만, 수면 동안의 불안정한 환기 구동이 주요한 기저 특색이다 (Eckert D.J. et al., Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment. Chest 2007, 131(2): 595-607).
US 2018/0235934 A1은 설하 운동뉴런 흥분성을 촉진하기 위한 작용제를 사용하여 폐쇄성 수면 무호흡과 같은 장애를 치료하는 방법을 기재한다. 설하 운동뉴런 흥분성을 촉진하기 위한 작용제로서 중추 노르아드레날린 뉴런의 탈억제제 및/또는 자극제가 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 중추 노르아드레날린성 뉴런의 탈억제제는 알파2-아드레날린수용체 길항제, 예컨대 요힘빈 또는 알파2-아드레날린수용체 하위유형 A(알파-2A) 길항제 또는 알파2-아드레날린수용체 하위유형 C(알파-2C) 길항제이다. 알파2-아드레날린수용체 길항제는 아티파메졸, MK-912, RS-79948, RX 821002, [3H]2-메톡시-이다족산 및 JP-1302로 이루어진 군으로부터 선택된다.
알파2C 아드레날린수용체는 G-단백질 커플링된 수용체의 패밀리에 속한다. 다양한 알파1-아드레날린수용체 이외에, 3종의 상이한 알파2-아드레날린수용체 하위유형(알파2A, 알파2B 및 알파2C)이 존재한다. 이들은 시냅스로부터 유래된 또는 혈액을 통한 내인성 카테콜아민(에피네프린, 노르에피네프린)에 의한 자극 시 상이한 조직에서의 여러 다양한 생리학적 효과의 매개에 관여한다. 알파2 아드레날린수용체는 주로 심혈관계 및 중추 신경계에서 중요한 생리학적 역할을 한다. 알파2A- 및 알파2C-아드레날린수용체는 중추 신경계에서 노르아드레날린의 시냅스전 피드백 억제에 관여하는 주요 자가수용체이다. 알파2C-아드레날린수용체에서의 노르아드레날린의 효력 및 친화도는 알파2A-아드레날린수용체에 대한 효력 및 친화도보다 더 높다. 알파2C-아드레날린수용체는 노르아드레날린의 낮은 내인성 농도에서 노르아드레날린 방출을 억제하는 반면, 알파2A-아드레날린수용체는 높은 내인성 노르아드레날린 농도에서 노르아드레날린 방출을 억제한다 (Uys M.M. et al. Therapeutic Potential of Selectively Targeting the α2C-Adrenoceptor in Cognition, Depression, and Schizophrenia - New Developments and Future Perspective. Frontiers in Psychiatry 2017, Aug 14;8:144. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00144. eCollection 2017).
α2-아드레날린수용체 하위유형 C(알파-2C) 길항제로서의 치환된 피페리디닐-피리미디닐-테트라히드로키놀린 및 피페리디닐-피리디닐-테트라히드로키놀린 뿐만 아니라 그의 제조 및 의약으로서의 그의 용도가 WO 2015/091414 A1 및 WO 2015/091417 A1로부터 공지되어 있으며, 여기서 화합물은 원발성 및 속발성 형태의 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 상처 치유, 당뇨병성 사지 궤양, 특히 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진용, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 심부전, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, CREST 증후군, 미세순환 장애, 간헐성 파행, 및 말초 및 자율 신경병증의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 개시되어 있다. 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료에서의 이들 화합물의 용도에 대해서는 어떠한 개시도 없다.
OSA를 갖는 환자에 대한 현재의 최적 표준 치료는 지속적 기도 양압법(CPAP)이다. 기류 터빈 펌프 스플린트에 의해 생성되는 기류 양압은 상기도를 개방하여, 인두 허탈의 모든 잠재적 원인을 역전시킴으로써, 호흡저하, 무호흡 및 수면 단편화를 방지한다. 불행하게도, OSA를 갖는 전체 환자 중 최대 50%는 장기간의 CPAP를 견디지 못한다 (M. Kohler, D. Smith, V. Tippett et al., Thorax 2010 65(9):829-32: Predictors of long-term compliance with continuous positive airway pressure). 따라서, 수면-관련 호흡 장애, 예컨대 폐쇄성 수면 무호흡의 치료 및/또는 예방을 위한 효과적인 치료제를 발견할 필요성이 여전히 존재한다. 따라서, 본 발명의 목적은 수면-관련 호흡 장애, 예를 들어 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방을 위한 효과적인 치료제를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 본 발명의 화학식 (I)의 치환된 피페리디닐-피리미디닐-테트라히드로키놀린 및 피페리디닐-피리디닐-테트라히드로키놀린이 상기도 허탈성을 억제하며, 따라서 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에 적합한 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서
X는
Figure pct00002
기이고,
R1은 C1-C6-알킬 또는 C3-C5-시클로알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 서로 독립적으로 히드록시, C1-C4-알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나,
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 N-헤테로사이클을 형성하고,
여기서, N-헤테로사이클은 서로 독립적으로 옥소, 히드록시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 할로겐 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서, N-헤테로사이클은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 N-헤테로사이클의 탄소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
여기서, 상기의 헤테로사이클은 그 자체로 서로 독립적으로 옥소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 수소, 플루오린, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
R4는 수소, 플루오린, 메톡시 또는 에톡시를 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 하기와 같이 정의된다:
알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알콕시카르보닐에서 알킬 자체 및 "Alk" 및 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내며, 예로서 및 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다.
알콕시는 예로서 및 바람직하게는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 tert-부톡시를 나타낸다.
알콕시알킬은 예로서 및 바람직하게는, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, n-부톡시에틸 및 tert-부톡시에틸을 나타낸다.
라디칼 R 1 및 R 2 의 정의에서 N-헤테로사이클은 4 내지 7개의 고리 원자를 가지고, 질소 헤테로원자 및 최대 3개의 추가의 헤테로원자 및/또는 S, O, N, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터의 헤테로 기를 가지며, 여기서, 질소 원자는 또한 N-옥시드를 형성할 수 있는, 포화 및 부분적으로 불포화 모노시클릭 라디칼, 예로서 및 바람직하게는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 및 1,1-디옥시도티오모르폴린, 특히, 바람직하게, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 및 1,1-디옥시도티오모르폴린을 나타낸다.
그가 부착되어 있는 N-헤테로사이클과 함께 공동 탄소 원자를 가지는 라디칼 R 1 및 R 2 의 정의에서 헤테로사이클은 4 내지 6개의 고리 원자 및 최대 4개의 헤테로원자 및/또는 S, O, N, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터의 헤테로 기를 가지며, 여기서, 질소 원자는 또한 N-옥시드를 형성할 수 있는 포화 및 부분적으로 불포화 모노시클릭 라디칼, 예로서 및 바람직하게는, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 테트라히드로피란 및 1,1-디옥시도티에탄, 특히, 바람직하게, 아제티딘, 옥세탄 및 더욱더 바람직하게, 옥세탄을 나타낸다.
할로겐은 플루오린, 염소, 브롬, 및 아이오딘, 바람직하게, 플루오린 및 염소를 나타낸다.
본원에서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
본원에 사용된 표현 "본 발명의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물을 지칭한다.
유기 및 무기 산 둘 다와의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 산 부가염은 제약 분야에 공지되어 있다. 제약상 허용되는 산 부가염의 대표적인 예는 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 술포네이트, 메탄 술포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 아세테이트 및 옥살레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
수화물 또는 용매화물은 본 발명에 따르면 고체 또는 액체 상태에서 분자 화합물 또는 물로의 수화 또는 용매 분자와의 배위에 의하여 복합체를 형성하는 화학식 (I)의 화합물의 형태로서 명시된다. 수화물의 예는 세스퀴수화물, 1수화물, 2수화물 또는 3수화물이다. 동등하게, 본 발명에 따른 화합물의 염의 수화물 또는 용매화물이 또한 적합하다.
제약상 허용되는 에스테르는, 적용가능한 경우에, 제약 분야에서 통상적이고 유리 형태의 약리학적 특성을 보유하는 제약상 허용되는 산을 사용하여 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 에스테르의 비제한적 예는 지방족 또는 방향족 알콜의 에스테르를 포함한다. 제약상 허용되는 에스테르의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 벤질에스테르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 화합물의 모든 가능한 기하 이성질체, 예를 들어 Z 및 E 이성질체(시스 및 트랜스 이성질체) 뿐만 아니라 화합물의 모든 가능한 광학 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 그의 범주 내에 포함한다. 게다가, 본 발명은 개별 이성질체 및 그의 임의의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물을 그의 범주 내에 포함한다. 개별 이성질체는 출발 물질의 상응하는 이성질체 형태를 사용하여 수득될 수 있거나 또는 이들은 통상적인 분리 방법에 따라 최종 화합물의 제조 후에 분리될 수 있다. 광학 이성질체, 예를 들어 거울상이성질체의 그의 혼합물로부터의 분리를 위해, 통상적인 분해 방법, 예를 들어 분별 결정화가 사용될 수 있다.
본 발명의 특정한 실시양태는 수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물에 관한 것이고, 화학식 (I)에서
R1은 C1-C6-알킬 또는 C3-C5-시클로알킬을 나타내고,
여기서 알킬은 서로 독립적으로 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나,
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 N-헤테로사이클을 형성하고,
여기서, N-헤테로사이클은 서로 독립적으로 옥소, 히드록시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서, N-헤테로사이클은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 N-헤테로사이클의 탄소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
여기서, 상기의 헤테로사이클은 그 자체로 서로 독립적으로 옥소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소, 플루오린, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
R4는 수소, 플루오린, 메톡시 또는 에톡시를 나타낸다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물에 관한 것으로, 화학식 (I)에서
R1은 C2-C6-알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소를 나타내거나,
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 및 1,1-디옥시도티오모르폴린은 서로 독립적으로 히드록시, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, C1-C3-알킬, 메톡시 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 및 모르폴린은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 또는 모르폴린의 탄소 원자와 함께 아제티딘, 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
여기서, 상기의 아제티딘, 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄은 그 자체로 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 수소를 나타내고,
R4가 수소, 플루오린 또는 메톡시를 나타내거나,
R3이 수소, 플루오린 또는 메톡시를 나타내고,
R4는 수소를 나타낸다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물에 관한 것으로, 화학식 (I)에서
R1은 C2-C4-알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소를 나타내거나,
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린은 독립적으로 히드록시카르보닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
여기서, 아제티딘은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
R3이 수소, 플루오린 또는 메톡시를 나타내고,
R4는 수소를 나타내거나,
R3이 수소를 나타내고,
R4가 수소, 플루오린 또는 메톡시를 나타낸다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물에 관한 것으로, 화학식 (I)에서
R1은 C2-C4-알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소를 나타내거나,
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린은 독립적으로 히드록시카르보닐 및 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
여기서 아제티딘은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
R3이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R4가 수소, 플루오린 또는 메톡시를 나타낸다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시양태는 수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물에 관한 것으로, 화학식 (I)에서
X는
Figure pct00003
기이고,
R1은 C2-C4-알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소를 나타내거나,
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린은 독립적으로 히드록시카르보닐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
여기서, 아제티딘은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
R3은 수소, 플루오르 또는 메톡시를 나타내고,
R4는 수소를 나타내거나,
R3은 수소를 나타내고,
R4는 수소, 플루오르 또는 메톡시를 나타낸다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시양태는 수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물에 관한 것으로, 화학식 (I)에서
X는
Figure pct00004
기이고,
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
여기서, 아제티딘은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가지고,
R3은 수소를 나타내고,
R4는 수소를 나타낸다.
R2가 수소를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또한 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또한 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또한 바람직하다.
R3이 수소를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또한 바람직하다.
R4가 수소를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또한 바람직하다.
R3 및 R4가 수소를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또한 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물에 관한 것이다:
[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{2-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논, [4-(7-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{2-[(1-메톡시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-일}메타논, [4-(6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{2-[(1-메톡시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-일}메타논, {2-[(1-메톡시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-일}[4-(7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]메타논, {2-[(1-메톡시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-일}[4-(6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{2-[(1-메톡시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-일}메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{2-[(1-히드록시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-일}메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-일]메타논, [4-(7-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-일]메타논, [4-(6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-일]메타논, 1-(5-{[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]카르보닐}피리미딘-2-일)-D-프롤린　히드로클로라이드, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]메타논,
[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{6-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}메타논, [4-(7-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{6-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][6-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{6-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}메타논, 1-(5-{[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]카르보닐}피리딘-2-일)-D-프롤린, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일](6-{[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]아미노}피리딘-3-일)메타논, [4-(6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][6-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]메타논, [4-(6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][6-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리딘-3-일]메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][6-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][6-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{6-[2-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]피리딘-3-일}메타논, [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][6-(2,2-디옥시도-2-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리딘-3-일]메타논.
보다　바람직한　실시양태에서　본　발명은　수면-관련　호흡　장애,　바람직하게는　폐쇄성　및　중추성　수면　무호흡　및　코골이의　치료　및/또는　예방　방법에　사용하기　위한,　화합물　[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-일]메타논,　및　또한　그의　염,　그의 용매화물,　및 그의　염의　용매화물에　관한　것이다.
원발성 및 속발성 형태의 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 상처 치유, 당뇨병성 사지 궤양, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진용, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, CREST 증후군, 미세순환 장애, 간헐성 파행, 및 말초 및 자율 신경병증의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 알파2C 길항제로서의 화학식 (I)의 화합물, 그의 제조 및 그의 작용은 일반적으로 WO 2015/091414 및 WO 2015/091417에 개시되어 있고, 특히 구체적으로 기재된 상기 화합물은 본 발명의 설명의 명시적 부분이고, 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 유효량은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방에 효과적인 화학식 (I)의 화합물의 양을 지칭한다.
본 발명은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 (알파-2C) 길항제, 특히 화학식 (I)의 치환된 피페리디닐-피리미디닐-테트라히드로키놀린 및 피페리디닐-피리디닐-테트라히드로키놀린에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 대상은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에서의 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물과 1종 이상의 다른 활성 화합물의 조합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 대상은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물을 1종 이상의 불활성 비-독성의 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명은 추가로 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 1종 이상의 다른 활성 화합물과의 조합물을 1종 이상의 불활성 비-독성의 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 불활성 비-독성의 제약상 허용되는 첨가제와 조합하여 포함하는 의약을 전신으로 및/또는 국부로 투여함으로써 수면-관련 호흡 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 대상은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물과 1종 이상의 다른 활성 화합물의 조합물이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 치환된 피페리디닐-피리미디닐-테트라히드로키놀린 및 피페리디닐-피리디닐-테트라히드로키놀린은 단독으로 또는, 필요한 경우에, 1종 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있으며, 단 이러한 조합은 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용을 유도하지 않는다. 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 치료하기 위한 목적에 적합한 조합물의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
·호흡 자극제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 테오필린, 독사프람, 니케타미드 또는 카페인;
·정신자극제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 모다피닐 또는 아르모다피닐;
·암페타민 및 암페타민 유도체 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 암페타민, 메탐페타민 또는 메틸페니데이트;
·세로토닌 재흡수 억제제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 플루복사민 또는 트라조돈;
·세로토닌 전구체 예컨대 예로서 및 바람직하게는, L-트립토판;
·선택적 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 벤라팍신 또는 둘록세틴;
·노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 항우울제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 미르타자핀;
·선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 레복세틴 또는 아토목세틴;
·삼환계 항우울제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 아미트립틸린, 프로트립틸린, 독세핀, 트리미프라민, 이미프라민, 클로미프라민 또는 데시프라민;
·무스카린성 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 옥시부티닌;
·GABA 효능제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 바클로펜;
·글루코코르티코이드 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 플루티카손, 부데소니드, 베클로메타손, 모메타손, 틱소코르톨 또는 트리암시놀론;
·칸나비노이드 수용체 효능제;
·카르보안히드라제 억제제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 아세타졸아미드, 메타졸아미드 또는 디클로펜아미드;
·오피오이드 및 벤조디아제핀 수용체 길항제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 플루마제닐, 날록손 또는 날트렉손;
·콜린에스테라제 억제제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 네오스티그민, 피리도스티그민, 피소스티그민 도네페질, 갈란타민 또는 리바스티그민;
·식욕 억제제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 시부트라민, 토피라메이트, 펜테르민, 리파제 억제제 또는 칸나비노이드 수용체 길항제;
·미네랄로코르티코이드 수용체 길항제.
본 발명의 바람직한 대상은, 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한, 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물과 무스카린성 수용체 길항제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 이뇨제, 코르티코스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 다른 활성 화합물의 조합물이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 무스카린성 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 옥시부티닌과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 스피로노락톤, 에플레레논 또는 피네레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이뇨제, 예로서 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르페나미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 예로서 및 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 부데소니드 또는 플루티카손과 조합되어 투여된다.
필요한 경우에, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 아릴 피페라진은 또한 1종 이상의 의료 기술 장치 또는 보조기의 사용과 함께 사용될 것이며, 단 이것은 원치 않는 허용되지 않는 부작용을 유도하지 않는다. 그러한 조합된 적용에 적합한 의료 장치 및 보조제는, 예로서 및 바람직하게는 하기이다:
·기도 양압 환기를 위한 장치 예컨대 예로서 및 바람직하게는, CPAP(지속적 기도 양압) 장치, BiPAP(양단식 기도 양압) 장치 및 IPPV(간헐적 양압 환기) 장치;
·설하 신경의 신경자극기;
· 구강 기구, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 하악 전진 장치;
·비강 일회용 밸브;
·비강 스텐트.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 치환된 피페리디닐-피리미디닐-테트라히드로키놀린 및 피페리디닐-피리디닐-테트라히드로키놀린은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 폐내(흡입성), 비강, 비강내, 인두, 설측, 설하, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 대상은 경구, 비경구, 폐, 폐내(흡입성), 비강, 비강내, 인두, 설측, 설하, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해 또는 이식물 또는 스텐트로서 전신으로 및/또는 국부로 투여하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물이다. 바람직한 투여는 경구 경로이다.
이들 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 최신 기술에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예컨대 예를 들어 정제(비코팅 정제, 또는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 위액-내성 또는 지연 용해 또는 불용성 코팅을 갖는 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐(예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 수행될 수도 있고 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 투여), 또는 흡수를 수반하여 수행될 수도 있다 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 투여). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로의 경우, 예를 들어 흡입 제제 (분말 흡입제 및 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 경구 또는 안과용 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕성 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 플라스터), 밀크, 페이스트, 폼, 살포용 분말, 임플란트 또는 스텐트가 적합하다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성 비독성의 제약상 적합한 첨가제와 혼합하여 공지된 방식 그 자체로 수행될 수 있다. 이들 첨가제에는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어 산화철과 같은 무기 안료) 및 향 또는 냄새 교정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여시에 유효한 결과를 얻기 위해서는, 약 0.001 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 mg/kg(체중)의 양으로 투여하는 것이 유리하다고 밝혀졌다. 경구 투여시, 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 15 mg/kg(체중)이다.
그럼에도 불구하고, 때로는 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개체 반응, 제제의 성질 및 투여가 실시되는 시간 또는 간격에 따라 상기 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있지만, 다른 경우에서는 상기 언급된 상한치를 초과해야 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우에는 이들을 하루에 걸쳐 여러 개별 투여량으로 나누는 것이 권장될 수 있다.
하기 실행 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
실시예
A. 실험 방법
본 발명의 화합물의 유리한 약리학적 특성은 하기 방법에 의해 결정될 수 있다.
수면 무호흡에서의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 치료 잠재력은 폐쇄성 수면 무호흡(OSA)의 돼지 모델에서 전임상적으로 평가되었다.
음압을 사용하여, 마취되고 자발적으로 호흡하는 돼지에서 상기도의 허탈 및 이에 따른 폐쇄를 유도하는 것이 가능하다 (Wirth K.J. et al., Sleep 36(5) (2013) pp. 699-708).
독일 랜드레이스 돼지를 모델로 사용한다. 돼지를 마취시키고 기관절개한다. 2개의 기관을 기관 내로, 하나는 기관의 문측 부분 내로, 다른 하나는 기관의 미측 부분 내로 삽입한다. 연결편을 사용하여, 문측 캐뉼라를 음압 장치 및 원위 기관 캐뉼라로의 튜브에 연결한다. 원위 기관 캐뉼라를 자유 기관 호흡을 위해 제공되는 연결편을 통해 대기로의 개방 단부를 갖는 튜브에 추가로 연결하여, 상기도를 우회한다. 이들 튜브의 적절한 개방 및 클램핑에 의해, 호흡은 비강 호흡에서 상기도를 우회하는 미측 기관 캐뉼라를 통한 호흡으로 전환될 수 있고, (고립된) 상기도는 음압 장치에 연결되어, 흡기 방향으로의 기류를 유도할 수 있다.
특정 시점에서, 돼지로 하여금 미측 캐뉼라를 통해 호흡하도록 하고 -50, -100 및 -150 cm 수두(cm H2O)의 음압을 상기도에 적용함으로써 상기도의 허탈성을 시험한다. 이것은 상기도 허탈을 초래하며, 이는 기류의 중단 및 튜브 시스템에서의 압력 강하로 그 자체로 나타난다. 이 시험을 시험 물질의 투여 전에 및 시험 물질의 투여 후 특정 간격으로 수행한다. 적절하게 효과적인 시험 물질은 흡기 상에서 이러한 기도 허탈을 예방할 수 있다.
상기 OSA 돼지 모델에서, α2-아드레날린수용체 하위유형 C(알파-2C) 길항제 [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2-옥사-6-아자스피로 [3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-일]메타논을 0.007 mg/kg의 i.v. 볼루스 주사에 이어 0.0025 mg/kg/h로 4시간 동안 i.v. 주입하는 것에 의한 전신 적용은 -50 cm 수두의 음압에서 최대 2시간 동안 및 -100 cm 수두의 음압에서 최대 90분 동안 상기도 허탈성을 억제하였다. [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-일]메타논을 0.07 mg/kg의 i.v. 볼루스 주사에 이어 0.025 mg/kg/h로 4시간 동안 i.v. 주입하는 것은 -150 cm 수두의 음압에서 최대 2시간 동안 및 -50 및 -100 cm 수두의 음압에서 최대 4시간 동안 상기도 허탈성을 억제하였다.
도 1: 상이한 수준의 음압에서의 상기도 허탈성에 대한, 시점 0분에 제공된 [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-일]메타논의 0.007 mg/kg의 i.v. 볼루스 주사에 이은 4시간 동안의 0.0025 mg/kg/h의 i.v. 주입의 효과. 허탈되지 않은 돼지의 백분율을 제공한다. 평균 값.
도 2: 상이한 수준의 음압에서의 상기도 허탈성에 대한, 시점 0분에 제공된 [4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-일]메타논의 0.07 mg/kg의 i.v. 볼루스 주사에 이은 4시간 동안의 0.025 mg/kg/h의 i.v. 주입의 효과. 허탈되지 않은 돼지의 백분율을 제공한다. 평균 값.
상기 언급된 데이터로부터, 화학식 (I)의 α2-아드레날린수용체 하위유형 C(알파-2C) 길항제가 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 치료하는 데 적합하다는 것을 추론할 수 있다.

Claims (14)

  1. 수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물.
    Figure pct00005

    여기서
    X는
    Figure pct00006
    기이고,
    R1은 C1-C6-알킬 또는 C3-C5-시클로알킬을 나타내고,
    여기서, 알킬은 서로 독립적으로 히드록시, C1-C4-알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고,
    R2는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나,
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 N-헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, N-헤테로사이클은 서로 독립적으로 옥소, 히드록시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 할로겐 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    여기서, N-헤테로사이클은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 N-헤테로사이클의 탄소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
    여기서, 상기의 헤테로사이클은 그 자체로 서로 독립적으로 옥소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3은 수소, 플루오린, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
    R4는 수소, 플루오린, 메톡시 또는 에톡시를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C6-알킬 또는 C3-C5-시클로알킬을 나타내고,
    여기서 알킬은 서로 독립적으로 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고,
    R2는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나,
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 N-헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, N-헤테로사이클은 서로 독립적으로 옥소, 히드록시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    여기서, N-헤테로사이클은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 N-헤테로사이클의 탄소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
    여기서, 상기의 헤테로사이클은 그 자체로 서로 독립적으로 옥소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 수소, 플루오린, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
    R4는 수소, 플루오린, 메톡시 또는 에톡시를 나타내는
    수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 C2-C6-알킬을 나타내고,
    여기서, 알킬은 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
    R2는 수소를 나타내거나,
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
    여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 및 1,1-디옥시도티오모르폴린은 서로 독립적으로 히드록시, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, C1-C3-알킬, 메톡시 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 및 모르폴린은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 또는 모르폴린의 탄소 원자와 함께 아제티딘, 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
    여기서, 상기의 아제티딘, 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄은 그 자체로 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3은 수소를 나타내고,
    R4가 수소, 플루오린 또는 메톡시를 나타내거나,
    R3이 수소, 플루오린 또는 메톡시를 나타내고,
    R4는 수소를 나타내는
    수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 C2-C4-알킬을 나타내고,
    여기서, 알킬은 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
    R2는 수소를 나타내거나,
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
    여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린은 독립적으로 히드록시카르보닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
    여기서, 아제티딘은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
    R3이 수소, 플루오린 또는 메톡시를 나타내고,
    R4는 수소를 나타내거나,
    R3이 수소를 나타내고,
    R4가 수소, 플루오린 또는 메톡시를 나타내는
    수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 C2-C4-알킬을 나타내고,
    여기서, 알킬은 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
    R2는 수소를 나타내거나,
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
    여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린은 독립적으로 히드록시카르보닐 및 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
    여기서 아제티딘은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
    R3이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R4가 수소, 플루오린 또는 메톡시를 나타내는
    수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    X는
    Figure pct00007
    기이고,
    R1은 C2-C4-알킬을 나타내고,
    여기서, 알킬은 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
    R2는 수소를 나타내거나,
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
    여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린은 독립적으로 히드록시카르보닐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
    여기서, 아제티딘은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
    R3은 수소, 플루오르 또는 메톡시를 나타내고,
    R4는 수소를 나타내거나,
    R3은 수소를 나타내고,
    R4는 수소, 플루오르 또는 메톡시를 나타내는
    수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물.
  7. 제6항에 있어서,
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
    여기서, 아제티딘은, 이들이 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가지고,
    R3은 수소를 나타내고,
    R4는 수소를 나타내는
    수면-관련 호흡 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 염의 용매화물.
  8. 수면-관련 호흡 장애가 폐쇄성 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이인 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물과 1종 이상의 다른 활성 화합물의 조합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 1종 이상의 불활성 비-독성 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 제약 조성물.
  11. 제9항에 따른 조합물을 1종 이상의 불활성 비-독성 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 제약 조성물.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물을 불활성 비-독성의 제약상 허용되는 첨가제와 조합하여 포함하는 의약을 전신으로 및/또는 국부로 투여함으로써, 수면-관련 호흡 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 의약이 무스카린성 수용체 길항제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 이뇨제, 코르티코스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 활성 화합물을 추가로 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 무스카린성 수용체 길항제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 이뇨제, 코르티코스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 포함하는 의약.
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