KR101864578B1

KR101864578B1 - 포스포디에스테라제 억제제로서의 벤조디옥솔 또는 벤조디옥세핀 헤테로사이클릭 화합물

Info

Publication number: KR101864578B1
Application number: KR1020137001855A
Authority: KR
Inventors: 시몬 펠베크 닐센
Original assignee: 레오 파마 에이/에스
Priority date: 2010-06-24
Filing date: 2011-06-24
Publication date: 2018-06-07
Also published as: CA2802895A1; ES2733092T3; EP3070091B1; RU2583787C2; ES2584055T3; TWI507410B; HUE030081T2; PL2585469T3; US20130123291A1; IL223329A; HRP20160919T1; SG186140A1; TW201206940A; WO2011160632A1; DK2585469T3; MX2012014131A; HK1182699A1; TR201909709T4; JP2016164168A; KR20130038341A

Abstract

화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 PDE4 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, 상기 화합물들은 염증 질환 및 염증 장애의 치료에 유용할 수 있다.
화학 식Ⅰ

상기 화학식 Ⅰ에서,
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이며; R₁및 R₂는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 산소, 황, -S(0)- 및 S(O)₂-로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고; R₃는 -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -SCHF₂또는 -SCF₃이며; X는 결합, -CH₂- 또는 -NH-이고; A는, R₄로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고; R₄는 수소, 아미노, 티옥소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 옥소, 티아 또는 하이드록시이다.

Description

포스포디에스테라제 억제제로서의 벤조디옥솔 또는 벤조디옥세핀 헤테로사이클릭 화합물 {BENZODIOXOLE OR BENZODIOXEPINE HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS}

본 발명은 포스포디에스테라제 억제 활성을 갖는 신규한 화합물 뿐만 아니라 염증성 질환 및 상태의 치료시 치료제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

포스포디에스테라제는 세포에서 사이클릭 AMP 및/또는 사이클릭 GMP를 각각 5-AMP 및 5-GMP로 가수분해시키는 것을 촉매 하는 효소이며, 이로써 이들은 cAMP 또는 cGMP 수준의 세포 조절에 중요하다. 지금까지 확인된 11개의 포스포디에스테라제 중에서, 포스포디에스테라제(PDE)4, PDE7 및 PDE8이 cAMP에 대해 선택적이다. PDE4는 호중구, 대식세포 및 T-림프구와 같은 면역 및 염증 세포에서 발현되는 cAMP의 가장 중요한 조절 인자이다[참조: Z. Huang and J.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262]. cAMP가 염증반응의 조절시 주요 이차전달자(second messenger)이기 때문에, PDE4는 전염증성 사이토카인(예: TNFa, IL-2, IFN-_Y, GM-CSF 및 LTB4)을 조절함으로써 염증 세포의 염증반응을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 PDE4의 억제가 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 크론병 등과 같은 염증성 질환의 치료를 위한 매력적인 표적이 되어왔다[참조: M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10(22), 2005, pp. 1503-1519]. 아토피 피부염(AD) 환자는 증가된 PDE-활성을 갖기 때문에, PDE4-억제가 또한 AD의 실행가능한 치료법인 것으로 보인다[참조: Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6].

PDE4 유전자 그룹은 고도의 상동성을 갖는, 적어도 4개의 유전자 A, B, C 및 D로 이루어진다[참조: V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141]. 상기 4개의 PDE4 동종체(isoform)는 상이한 조직들 및 세포 유형들에서 상이하게 발현된다. 따라서 PDE4B는 주로 단핵구 및 호중구에서 발현되지만, 피질 및 상피 세포에서는 발현되지 않는 반면, PDE4D는 폐, 피질, 소뇌 및 T-세포에서 발현된다[참조: C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124]. 뇌에서 PDE4D의 억제는 임상적으로 PDE4 억제제를 투여하는 경우에 발견되는 부작용, 주로 오심 및 구토와 관련이 있는 반면, PDE4B의 억제는 소염 효과와 관련이 있는 것으로 예상되었다[참조: B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175]. 그러나, 지금까지 개발된 PDE 억제제는 상기 4개의 PDE4 동종체 중의 어느 것에도 특이적인 것으로 여겨지지 않는다.

수많은 PDE4 억제제가 염증성 질환, 주로 천식, 염증성 장 질환 및 COPD에 대한 이들의 치료 효과에 대해 연구되어 왔다. 이들 중 첫째로, 테오필린은 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 치료에 사용되는 약하고, 비-선택적인 포스포디에스테라제 억제제이다. 그러나 테오필린으로의 치료는 경미한 부작용 및 심각한 부작용, 예를 들면 부정맥 및 경련을 모두 야기할 수 있어, 테오필린의 임상적 유용성을 제한할 수 있다[참조: 상기 Kroegel and Foerster]. 포스포디에스테라제는 소염 치료 요법에 대한 매력적인 표적으로 남아있기 때문에, 보다 선택적인 몇 가지 다른 PDE4 억제제들이 임상 현장에서 개발되고 연구되고 있다. 롤리프람과 같은 다수의 제1세대 PDE4 억제제의 임상적 개발은 용량-제한 부작용, 주로 오심 및 구토로 인해 중단되었다. 부작용이 확실히 덜 두드러진 제2세대 PDE4 억제제가 현재 임상 시험 중에 있다[참조: 상기 Houslay].

최근 개발된 PDE4 억제제는, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제EP 0771794호 및 제EP 0943613호에 기술되어 있다. 국제 공개공보 제WO 96/31476호는 사이클릭 AMP 포스포디에스테라제의 억제제인 구조적으로 상이한 4-치환된-3,5-디클로로피리딘들을 기술하고 있다.

국제 공개공보 제WO 2008/104175호는 4-치환된-3,5-디클로로피리딘 화합물들을 기술하고 있는데, 여기에서 치환기는 스피로 벤조디옥솔 또는 벤조디옥세핀 헤테로 사이클릭 환 시스템을 포함한다. 이들 화합물은 PDE4 억제제로 발현되고, 국부투여용으로 의도되는데, 이는 경구 투여시 열화되기 때문이다.

아토피 피부염 및 건선 치료용으로 의도되는 선택적인 PDE4 억제제들을 포함한, 선택적인 PDE4 억제제들을 사용한 임상전 및 임상 시험의 개관이 최근 문헌[참조: Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6(1), 17-26]에 제시되었다.

PDE4 억제제들의 치료학적 소염 효과를 유지하면서, 보다 유용한 치료 용량 범위(therapeutic window)를 갖는, 즉 경구 투여시 부작용이 더 적은 신규한 PDE4 억제제를 개발하기 위한 필요성이 계속 존재한다.

본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 본 발명의 화합물이 경구 투여시 PDE4 억제 활성을 나타내며, 염증성 알러지 질환(예: 기관지 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 비염 및 신장염); 자가면역 질환(예: 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 전신 홍반성 루프스); 중추신경계 질환(예: 우울증, 기억상실증 및 치매); 심부전, 쇼크 및 뇌혈관 질환 등에 의해 유발되는 허혈성 역류와 관련된 장기병증; 인슐린-저항 당뇨병; 상처; 염증이 질병의 병인 또는 진행에서 부분적으로 작용하는 다른 질병의 전신 치료를 위한 치료제로서 유용할 수 있음을 밝혀냈다.

본 발명의 화합물은 또한 피부질환 또는 상태(예: 증식성 및 염증성 피부 장애 및 특히, 건선, 표피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드성 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진)와 같은 다양한 질환의 예방, 치료 또는 완화에 유용할 수 있다.

따라서 본 발명은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.

화학식Ⅰ

상기 화학식Ⅰ에서,

m 및 n 각각은 독립적으로, 0 또는 1을 나타내며;

R₁ 및 R₂는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 산소, 황, -S(O)- 및 -S(O)₂-로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

R₃는 -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -SCHF₂ 또는 -SCF₃이며;

X는 결합, -CH₂- 또는 -NH-이고;

A는 R₄로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환되는, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이며;

R₄는 수소, 아미노, 티옥소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 옥소, 티아 또는 하이드록시이다.

비슷한 화학 구조의 화합물들은 국제 공개공보 제WO 2008/104175호로부터 알려져 있다. 이들 화합물은 일반적으로, 실시예 15에 보여지는 것처럼 메톡시 그룹(R₃=OCH₃)이 하이드록실 그룹(R₃=OH)으로 개열되기 때문에 전신/경구 투여시에 빠르게 대사되어 불활성화되는 것으로 알려져 있다. 그러나 본 발명의 화합물에 있어서, R₃의 대사와 이로 인한 불활성화는 상당히 감소된다. 따라서 예를 들어, A가 3,5-디클로로피리딘일 때 화학식 Ⅱa 화합물들은 대사적으로 보다 안정하고 활성인 화학식 Ⅱb의 N-옥사이드로 대사되고, A가 3,5-디클로로피리딘-N-옥사이드일 때, 상기 화합물은 일반적으로, 전신투여, 특히 경구투여에 적합한 화합물을 제조하는데 있어 대사적으로 안정하다[참조: 실시예 15].

다른 측면에서, 본 발명은 치료요법에 사용하기 위한 화학식Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.

용어의 정의

용어 "탄화수소 라디칼"은 단지 수소 원자와 탄소 원자만을 함유하는 라디칼을 나타내고자 하며, 이는 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있고, 사이클릭 잔기를 측쇄 또는 직쇄 잔기와 함께 포함할 수 있다. 상기 탄화수소는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 바람직하게는 1 내지 12개, 예를 들면 1 내지 6개, 예를 들면 1 내지 4개, 예를 들면 1 내지 3개, 예를 들면 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 이 용어는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴 및 아릴알킬을 포함한다.

용어 "아릴"은 6 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들면 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 카보사이클릭 환의 라디칼을, 특히 5원 또는 6원 환의 라디칼을, 하나 이상의 방향족 환(예: 페닐, 나프틸, 인데닐 및 인다닐)과 임의로 융합된 카보사이클릭 환의 라디칼을 나타내고자한다.

용어 "헤테로아릴"은 1 내지 6개의 헤테로원자(O, S 및 N으로부터 선택됨) 및 1 내지 20개의 탄소 원자를, 예를 들면, 1 내지 5개의 헤테로원자 및 1 내지 10개의 탄소원자를, 예를 들면 1 내지 5개의 헤테로원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자를, 예를 들면 1 내지 5개의 헤테로원자 및 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족 환의 라디칼을, 특히 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 환의 라디칼을, 또는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 융합된 바이사이클릭 환의 라디칼(여기서, 하나 이상의 환은 방향족 환, 예를 들면 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴,티에닐, 피라지닐, 이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조푸라닐이다)을 나타내고자 한다.

본 명세서에서, 용어 "알킬"은 탄화수소로부터 하나의 수소 원자가 제거되는 경우에 수득되는 라디칼을 나타내고자 한다. 상기 알킬은 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 12개, 예를 들면 1 내지 6개, 예를 들면 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다. 이 용어는 하위그룹인 노르말 알킬(n-알킬), 2급 및 3급 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실을 포함한다.

용어 "사이클로알킬"은 융합된 바이사이클릭 환을 포함하는, 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소원자, 특히 3 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들면, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 사이클로알칸 라디칼을 나타내고자 하며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로 헵틸이다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기 기술한 바와 같은 사이클로알칸 라디칼로서 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자들에 의해 대체된 사이클로알칸 라디칼을 나타내고자 하며, 이는 1 내지 19개의 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 추가로 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며, 임의로 1회 또는 2회 산화될 수 있으며, 이러한 것은 예를 들면, [1,3]-디옥솔, 옥세탄, [1,3]-디옥솔란, [1,3]디옥산, 테트라하이드로티오피란, 테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드, 피페리딘, 테트라하이드로티오펜, [1,3]-디티안, 티에탄, [1,3]-디티안-1,3-디옥사이드 또는 티에탄-1-옥사이드를 포함하고, 또는 상기 헤테로사이클로알킬은, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 바이사이클릭 환(여기서, 하나 이상의 환은 헤테로원자를 포함하며, 다른 환은, 예를 들면, 카보사이클릭 환일 수 있다), 예를 들면, 이소인돌릴을 포함한다.

용어 "사이클로알케닐"은, 융합된 바이사이클릭 환을 포함하는, 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라 불포화 비방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타내고자 하며, 상기 사이클로알케닐은 통상 3 내지 10개의 탄소원자, 예를 들면, 3, 4 또는 6개의 탄소원자를 포함하고, 예를 들면, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐이다.

용어 "헤테로사이클로알케닐"은 상기 기술한 바와 같은 사이클로알켄 라디칼로서, 하나 이상의 탄소원자들이 헤테로원자들에 의해 대체된 사이클로알켄 라디칼을 나타내고자 하며, 이는 1 내지 19개의 탄소 원자, 예를 들면, 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하고, 추가로 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 헤테로사이클로알케닐은, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 바이사이클릭 환(여기서, 하나 이상의 환은 헤테로원자를 포함하며, 다른 환은, 예를 들면, 카보사이클릭 환일 수도 있다)을 포함하고, 상기 헤테로사이클로알케닐은 예를 들면, 디하이드로푸라닐 또는 2,5-디하이드로-1H-피롤릴을 포함한다.

용어 "아릴알킬"은 알킬 그룹에 공유결합된 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼(예: 벤질)을 나타내고자 한다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 그룹에 공유결합된 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 나타내고자 한다.

용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 주기율표의 7족으로부터의 치환체를 나타내고자 한다.

용어 "할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹(예: 디플루오로메틸)을 나타내고자 한다.

용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹(예: 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필)을 나타내고자 한다.

용어 "알콕시"는 화학식 -OR'의 라디칼(여기서, R'는 상기 제시된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 나타내고자 한다.

용어 "알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-O-R'의 라디칼(여기서, R'는 상기 제시된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 등을 나타내고자 한다.

용어 "알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R'의 라디칼(여기서, R'는 상기 제시된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면, 에타노일, 아세틸을 나타내고자 한다.

용어 "헤테로사이클릭 환"은 하나 이상의 탄소원자들이 헤테로원자들에 의해 대체된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐을 나타내고자 하며, 상기 헤테로사이클릭 환은, 1 내지 19개의 탄소원자, 예를 들면, 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하고, 추가로 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며, 임의로 1회 또는 2회 산화될 수 있으며, 상기 헤테로사이틀릭 환은, 예를 들면, [1,3]디옥솔, 옥세탄, [1,3]디옥솔란, [1,3]디옥산, 테트라하이드로티오피란, 테트라하이드로피란-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드, 피페리딘, 테트라하이드로티오펜, [1,3]-디티안, 티에탄, [1,3]-디티안-1,3-디옥사이드, 또는 티에탄-1-옥사이드를 포함하고, 또는 상기 헤테로사이틀릭 환은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 바이사이클릭 환(여기서, 하나 이상의 환은 헤테로원자를 포함하며, 다른 환은, 예를 들면 카보사이클릭 환일 수 있다), 예를 들면, 이소인돌릴을 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식Ⅰ의 화합물을 적절한 무기 또는 유기산(예: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, L-아스파르트산, L-글루탐산, 갈락타르산, 락트산, 말레산, L-말산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 메탄설폰산, 살리실산, 석신산, 말론산, 타르타르산, 벤젠설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설팜산 또는 푸마르산)과 반응시켜 제조한 염을 나타내고자 한다. 화학식Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 적절한 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화은, 암모니아 등) 또는 적절한 비독성 아민[예: 저급 알킬아민(예: 트리에틸아민), 하이드록시-저급 알킬아민(예: 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)-아민), 사이클로알킬아민(예: 디사이클로헥실아민), 또는 벤질아민(예: N-N'-디벤질에틸렌디아민 및 디벤질아민) 또는 L-아르기닌이나 L-리신]과 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 염기와의 반응에 의해 수득된 염은, 나트륨 염, 콜린 염, 2-(디메틸아미노)-에탄올 염, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 염, L-리신 염, N-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘 염, 에탄올아민 염, 칼륨 염, 테트라부틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 세틸트리메틸암모늄 염, 테트라메틸암모늄 염, 테트라프로필암모늄 염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염, N-메틸-D-글루카민 염, 은 염, 벤즈에토늄 염 및 트리에탄올아민 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

용어 "용매화물"은 화합물(예: 화학식Ⅰ의 화합물)과 용매(예: 알콜, 글리세롤 또는 물) 간의 상호작용에 의해 형성된 종을 나타내고자 하며, 여기서, 상기 종은 고체 형태이다. 물이 용매인 경우, 상기 종을 수화물이라고 한다.

본 발명의 양태

일반적으로 선호되는 양태들에서, 본 발명은 X가 -CH₂- 또는 -NH-인 화학식Ⅰ의 화합물과 관련된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb의 화합물과 관련된다.

화학식 Ⅱa

화학식 Ⅱb

상기 화학식 Ⅱa 및 화학식 Ⅱb에서,

m, n, R₁,R₂및 R₃는 상기 정의한 바와 같다.

하나의 양태에서, 화학식 Ⅱa 및 화학식 Ⅱb에서 m 및 n은 모두 0이다.

또 다른 양태에서, 화학식 Ⅱa 및 화학식 Ⅱb에서 m 및 n은 모두 1이다.

하나의 양태에서, R₃는 -OCHF₂ 또는 -OCF₃(예: -OCHF₂)이다.

또 다른 양태에서, R₃는 -SCHF₂ 또는 -SCF₃이다.

다른 양태에서, R₁ 및 R₂는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 헤테로사이클릭 환은, 하나의 헤테로원자, 예를 들면, 산소 또는 -S(O)₂로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릭 환의 구체적인 예는 테트라하이드로피란, 옥세탄, [1,3]디옥솔란, [1,3]디옥산, 테트라하이드로티오피란, 테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드, 테트라하이드로티오펜, [1,3]-디티안, 티에탄, [1,3]-디티안-1,3-디옥사이드, 티에탄-1-옥사이드 또는 티에탄-1,1-디옥사이드이다.

본 발명 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:

2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물101)

2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물102)

2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물103)

2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물104)

2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(화합물105)

2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(화합물106)

2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물107)

2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물108)

2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물109)

N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카바마이드(화합물110)

N-(3,5-디클로로-1-옥소-4-피리딜)-7-(디플루오로메톡시)-1',1'-디옥소-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-티안]-4-카복사마이드(화합물111)

본 발명의 화합물은 전형적으로, 800 Dalton 이하, 예를 들면 750 Dalton 이하, 예를 들면, 700 Dalton 이하, 또는 650 Dalton 이하, 600 Dalton 이하, 550 Dalton 이하 또는 500 Dalton 이하의 분자량을 갖는다.

본 발명의 화합물은, 유기 용매로부터의 농축에 의해 또는 유기 용매 또는 상기 용매와 유기 또는 무기일 수 있는 조용매(예: 물)의 혼합물로부터의 결정화 또는 재결정화에 의해 직접적으로 결정 형태로 수득할 수 있다. 상기 결정은 필수적으로 용매-비함유 형태로 또는 용매화물(예: 수화물)로서 분리할 수 있다. 본 발명은 모든 결정성 변형, 형태 및 이들의 혼합물을 또한 포함한다.

본 발명의 화합물은, 이성질체 형태, 예를 들면, 에난티오머 및 가능하게는 부분입체이성질체의 존재를 야기하는 비대칭적으로 치환된 (키랄) 탄소원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 본 발명은, 순수한 형태의 이성질체들로서의 또는 이들의 혼합물(예: 라세미체)로서의, 모든 상기 이성질체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성질체 형태는 당해 분야에 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 다양한 이성질체 형태들은 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술(예: 키랄 고정상(chiral stationary phase)을 사용하는 액체 크로마토그래피)과 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리할 수 있다. 에난티오머들은 광학 활성 아민(예: I-에페드린)에 의한 에난티오머들의 부분입체이성질체 염의 선택적 결정화에 의해 서로 분리할 수 있다. 또는, 에난티오머는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수한 입체이성질체 형태들은 또한, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체이성질체 형태로부터 유도될 수 있지만, 단 상기 반응은 입체선택적으로 또는 입체특이적으로 일어나야 한다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체선택적 또는 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이 방법들은 키랄적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 것이 유리할 것이다.

본 발명의 화합물은, 임의로 다른 활성 화합물과 병용하여, 피부질환 또는 피부상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애, 특히 증식성 및 염증성 피부 장애, 건선, 암, 상피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드성 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진의 치료에 유용할 수 있다.

사람 치료에 유용한 것 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 말, 소, 양, 돼지, 개 및 고양이와 같은 포유동물을 포함한 동물의 수의학적 치료에 유용할 수 있다.

치료에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상 약제학적 조성물의 형태이다. 따라서, 본 발명은, 화학식Ⅰa 또는 화학식Ⅰb의 화합물을 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물(들)과 함께, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 부형제는 상기 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 상기 부형제의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능" 해야 한다.

통상적으로, 상기 활성 성분은 제형의 0.05 내지 99.9 중량%를 포함한다.

용량 단위 형태에서, 상기 화합물은, 적당한 간격으로 1일 1회 이상, 그러나 항상 환자의 상태에 따라 그리고 전문의의 처방전에 따라 투여할 수 있다. 통상적으로, 제형의 용량 단위는 화학식 Ⅰ의 화합물을 0.1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1mg 내지 100mg, 예를 들면, 5 내지 50mg으로 함유한다.

본 발명의 화합물의 적합한 용량은 그 중에서도 환자의 연령 및 상태, 치료할 질환의 중증도 및 전문의에게 널리 공지된 기타의 요인에 따라 좌우될 것이다. 당해 화합물은 상이한 용량 스케쥴에 따라, 예를 들면, 1일 또는 1주 간격으로, 경구, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다. 일반적으로, 단일 용량은 체중 kg당 0.01 내지 400mg의 범위일 것이다. 당해 화합물을 대량 주입(즉, 전체 1일 용량이 한번에 투여됨)으로 또는 하루에 2회 이상으로 분할된 용량으로 투여할 수 있다.

국소 치료의 맥락에서, 환자에게 투여할 수 있고 용이하게 취급 및 포장할 수 있으며, 활성 물질 자체 또는 활성 물질과 고형 또는 액상 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 유지될 수 있는 단일 용량을 나타내는 "용량 단위(usage unit)"를 언급하는 것이 보다 적합할 수 있다.

국소 사용과 관련하여 용어 "용량 단위"는, 적용시 환자에게 국소 투여할 수 있는 감염 부위 ㎠당 해당 활성성분 0.1 내지 10mg, 바람직하게는 0.2 내지 1mg의 단일한 용량, 즉 1개의 용량을 의미한다.

또한, 특정 치료 용법에서, 보다 긴 간격, 예를 들면 격일, 매주 또는 심지어 더 긴 간격의 투여가 유리할 수 있는 것으로 예상된다.

치료가 다른 치료학적 활성 화합물의 투여를 포함하는 경우, 상기 화합물의 유용한 용량에 대해 문헌[참조: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird(Eds.), McGraw-Hill 1995]을 참고하는 것이 권장된다.

본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 화합물은 동시에 또는 연속해서 투여할 수 있다.

제형들은, 예를 들면, 경구(서방출 또는 지효성 방출을 포함), 직장, 비경구(피하, 복강내, 근육내, 관절내 및 정맥내를 포함), 경피, 안과용, 국소, 피부, 비강 또는 볼(buccal) 투여에 적합한 형태의 제형들을 포함한다. 청구된 제형의 국소 투여가 특히 적합하다.

제형은 통상적으로 용량 단위 형태로 존재할 수 있고, 예를 들면, 문헌[참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed., 2000]에 기술된 바와 같이 약학 분야에 널리 공지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라 생성물을 원하는 제형으로 성형시킴으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 사쉐제, 정제 또는 로젠지제로서의 이산단위의 형태로; 분말 또는 과립의 형태로; 수성 액체 또는 비-수성 액체(예: 에탄올 또는 글리세롤)중 용액 또는 현탁액의 형태로; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 오일은 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일일 수 있다. 수성 현탁액을 위한 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 또는 천연 고무(예: 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 카보머 및 폴리비닐피롤리돈)를 포함한다. 활성 성분은 또한 거환제(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트의 형태로 투여할 수도 있다.

정제는, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 활성 성분을 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적절한 기계에서 결합제(예: 락토즈, 글루코즈, 전분, 젤라틴, 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 또는 왁스 등); 윤활제(예: 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨 또는 염화나트륨 등); 붕해제(예: 전분, 메틸셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈 등) 또는 분산제(예: 폴리소르베이트 80)에 의해 임의로 혼합된, 자유-유동 형태(예: 분말 또는 과립)의 활성 성분(들)을 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 적절한 기기에서, 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 활성 성분과 적합한 담체와의 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다.

직장 투여용 제형은 본 발명의 화합물과 저융점의 수용성 또는 수불용성 고체(예: 코코아 버터, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르)를 혼합한 좌제의 형태일 수 있는 한편, 엘릭시르제는 미리스틸 팔미테이트를 사용하여 제조할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제형은 통상적으로, 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제를 포함하며, 이는 바람직하게는 복용자의 혈액과 등장성이고, 예를 들면, 등장성 염수, 등장성 글루코즈 용액 또는 완충 용액이다. 제형은 통상적으로, 예를 들면, 세균 잔류 필터를 통한 여과, 제형으로의 멸균제의 첨가, 제형에 대한 방사선 조사 또는 제형의 가열에 의해 멸균시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994]에 기술된 바와 같은 리포좀 제형이 또한 비경구 투여에 적합하다.

또한 화학식Ⅰ의 화합물은 멸균 고체 제제, 예를 들면, 동결-건조 분말로서 존재할 수 있으며, 이것은 사용 직전에 멸균 용매에서 쉽게 용해된다.

경피용 제형은 고약 또는 패치의 형태로 존재할 수 있다.

안구 투여에 적합한 제형은 미세결정성 형태, 예를 들면, 수성 미세결정성 현탁액의 형태일 수 있는, 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태일 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989]에 기재된 바와 같은 리포좀 제형 또는 생분해성 중합체 시스템이 안구 투여를 위한 활성 성분을 제공하는데 사용될 수도 있다.

국소 투여 또는 안구 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반액체 제제, 예를 들면, 도찰제(liniment), 로션, 겔, 스프레이, 포움, 수중유 또는 유중수 에멀젼(예: 크림, 연고 또는 페이스트); 또는 용제나 현탁제(예: 점적제)를 포함한다. 안구 치료용 조성물은 바람직하게는 사이클로덱스트린을 추가로 함유할 수 있다.

국소 투여를 위해, 화학식 Ⅰ의 화합물은 통상, 조성물의 0.01 내지 20중량%, 예를 들면, 0.1 내지 약 10중량%의 양으로 존재할 수 있지만, 조성물의 약 50중량% 이하의 양으로 존재할 수도 있다.

비강 또는 볼 투여에 적합한 제형은 분말, 자가-추진 및 분무 제형(예: 에어로졸 및 애토마이저(atomiser))을 포함한다. 이러한 제형은 예를 들면, 문헌[참조: Modern Pharmaceutics, 2^nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes(Eds.),page 427-432, Marcerl Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3^th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes(Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan(Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York]에 보다 상세히 기술되어 있다.

상기 언급한 성분 이외에, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제형은 하나 이상의 추가 성분, 예를 들면 희석제, 완충제, 방향제, 착색제, 계면 활성제, 증점제, 방부제(예: 메틸 하이드록시벤조에이트(산화방지제를 포함함)) 및 유화제 등을 포함할 수 있다.

활성 성분을 약제학적으로 허용되는 비독성 산 또는 염기와의 염 형태로 투여하는 경우, 특정의 적합한 흡수율을 수득하기 위해 바람직한 염은 예를 들면, 용이하게 물에 용해되거나 약간만 물에 용해된다.

약제학적 조성물은, 예를 들면, 글루코코르티코이드, 비타민 D 및 비타민 D 유사체, 항히스타민제, 혈소판 활성 인자(PAF) 길항제, 항콜린제, 메틸크산틴, β-아드레날린제, COX-2 억제제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염, 페니실라민, 혈청 콜레스테롤 저하제, 레티노이드, 아연 염, 살리실아조설파피리딘 및 칼시뉴린 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 피부 질환 또는 피부 상태의 치료시 통상적으로 사용되는 하나 이상의 기타 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예에서 보다 상세히 기술하며, 이는 어떠한 방식으로든 청구된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

제조방법

본 발명의 화합물은 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 예를 들면, 당업자가 이해하는 바와 같은 합성 유기화학분야에 공지된 방법 또는 이의 변환과 함께, 하기 제시되는 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직한 방법은, 하기 기술된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적합하고, 수행되는 변형에 적합한 용매 속에서 수행한다. 또한, 하기 기술하는 합성법에서, 용매의 선택, 반응 대기, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 후처리 과정을 포함한 제안된 모든 반응조건은 당해 반응에 대해 표준 조건이 되도록 선택해야 하며, 이는 당업자가 용이하게 인지해야만 함을 이해해야 한다. 주어진 종류내에 속하는 모든 화합물이 기술된 방법들 중 일부에서 요구되는 일부 반응 조건들 중 일부와 양립될 수 있는 것은 아니다. 반응 조건과 양립되는 치환물에 대한 이러한 제한은 당업자가 용이하게 알 것이고, 대안적인 방법이 사용될 수 있다.

출발 물질은 시판중인 공지된 화합물이거나, 또는 출발물질들은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 합성법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 중간체는 경우에 따라, 합성 유기화학에 잘 공지된 표준 방법, 예를 들면, 문헌[참조: "Purification of Laboratory Chemicals", 5^th ed. 2003]에 기술된 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 출발 물질은 시판중인 공지된 화합물이거나, 또는 출발물질은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 합성법으로 제조할 수 있다.

일반적인 과정, 제조 및 실시예

¹H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 300MHz에서 기록하고, ¹³C NMR 스펙트럼은 75.6MHz에서 기록하였다. 화학적 이동값(δ, 단위 ppm)은 내부 테트라메틸실란(δ=0.00) 또는 클로로포름(δ=7.25) 또는 듀테리오클로로포름(¹³C NMR의 경우 δ=76.81) 표준에 대한 특정 용매에서 나타내어진다. 정의되거나(이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)) 또는 정의되지 않은(m) 다중선의 값은, 달리 범위가 언급되지 않는 한, 근사치 중간지점에서 제시된다. (bs)는 광역 단일선을 나타낸다. 사용되는 유기 용매는 통상적으로 무수이다. 크로마토그래피는 머크(Merck) 실리카겔 60(0.040 -0.063mm) 상에서 수행한다. 제시된 용매 비는 달리 언급이 없는 한, v:v를 나타낸다.

다음의 약어가 전반에 걸쳐 사용되었다:

DCM 디클로로메탄

DMF N,N'-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 설폭시드

Et 에틸

EtOAc 에틸 아세테이트

h 시간

L 리터

LDA 리튬 디이소프로필아미드

LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드

m 밀리

Me 메틸

MeOH 메탄올

NMR 핵자기 공명

ppt 침전물

rt 실온

TsCl p-톨루엔설포닐 클로라이드

THF 테트라하이드로푸란

v 용적

분취용 HPLC/MS

분취용 HPLC/MS는 두 개의 시마츠(Shimadzu) PP150 제조용 펌프 및 Thermo MSQ 플러스 질량 분석계가 있는 다이오넥스(Dionex) APS-시스템 상에서 수행한다. 칼럼: 워터스 XTerra C-18, 150mm x 19mm, 5㎛; 용매 시스템: A = 물(0.1% 포름산) 및 B = 아세토니트릴(0.1% 포름산); 유량 = 18mL/min; 방법(10분): 6분 내에 10% B에서 100% B로 이동하고 추가의 2분 동안 100% B에서 고정되는 선형 구배법. 분획은 관련 이온의 이온 흔적량 및 PDA 시그널(240 내지 400nm)을 기준으로 하여 수집한다.

분석용 HPLC/MS

방법 A: 분석 HPLC/MS는 P680A 분석 펌프 및 Thermo MSQ 플러스 질량 분석계가 있는 다이오넥스 APS-시스템에서 수행한다. 칼럼: 워터스 XTerra C-18, 150mm x 4.6mm, 5㎛; 용매 시스템: A = 물(0.1% 포름산) 및 B = 아세토니트릴(0.1% 포름산); 유량 = 1.0 mL/min; 방법(10분): 6.6분 내에 10% B에서 100% B로 이동하고, 추가로 1.5분 동안 100% B에서 머무는 선형 구배법.

방법 B: 분석 HPLC/MS는 워터스 2795 HPLC, Micromass ZQ 질량 분석계, 워터스 996 PDA로 이루어진 시스템상에서 수행한다. 칼럼: 워터스 XTerra C-18, 50mm x 3.0mm, 5㎛; 용매 시스템: A = 물:아세토니트릴 95:5(0.05% 포름산) 및 B = 아세토니트릴(0.05% 포름산); 유량 = 1.0 mL/min; 방법(8분): 6.0분 내에 10% B에서 100% B로 이동하여, 1분동안 100% B에서 머무는 선형 구배법.

일반적인 제조과정:

본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기와 같이 제조할 수 있다:

화학식 Ⅱa 및 화학식 Ⅱb의 화합물(여기서, n, m, R₁ 및 R₂는 상기 정의한 바와 같으며, R=OCF₂H이다)은 다음과 같이 제조할 수 있다:

화학식 3a의 출발 물질은 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 제조한다[참조: 국제 공개공보 제WO 2008/104175호]. 황 친핵체(예: t-도데실 머캅탄)를 사용한 화학식 3a 화합물의 선택적인 디알킬화는 화학식 4a의 화합물을 제공한다.

적절한 용매(예: DMF) 속에서 적절한 염기(예: K₂CO₃)의 존재하에 실온 내지 140℃의 온도에서 화학식 4a의 화합물과 나트륨 클로로디플루오로아세테이트의 반응으로 화학식 Ⅱa의 화합물을 수득한다.

DCM과 같은 적절한 용매 속에서의 3-클로로퍼벤조산 또는 H₂O₂/메틸트리옥소레늄(Ⅶ)에 의한 화학식 Ⅱa의 화합물의 산화는 화학식 Ⅱb의 화합물을 제공한다.

화학식 Ⅰ의 화합물(여기서 X=-NH-)은 예를 들면, 참조로 인용된 국제 공개공보 제WO 2008/104175호에 기술된 바와 같이, 그리고 본 출원의 실시예 10 및 실시예 11에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

제조 1:

2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-하이드록시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물 401)

무수 DMF(4mL) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(272mg, 0.7mmol)의 용액에 K₂CO₃(916mg, 7mmol) 및 t-도데실 머캅탄(3.12ml, 13mmol)을 가한다. 혼합물은 밀봉 튜브에서 16시간 동안 140℃에서 교반하면서 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(20ml)을 가한다. 4N HCl으로 중화시킨 후에, 혼합물을 DCM으로 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 크로마토그래피로 생성물 401을 수득한다.

실시예 1:

DMF(12mL) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-하이드록시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논[401](1.66g, 4.2mmol)의 용액 및 물(1.3mL)에 K₂CO₃(1.45g, 10.5mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(1.28g, 8.4mmol)를 가한다. 혼합물을 아르곤 하에 밀봉 튜브에서 1.5시간 동안 100℃로 교반하면서 가열한다. 추가로 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 95Omg을 가하고, 1시간 동안 계속 가열한다. 추가로 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 95Omg 및 K₂CO₃ 1.45g을 가하고, 5시간 동안 계속 가열한다. 또 다른 95Omg의 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 및 1.45g의 K₂CO₃ 부분을 가하고 2시간 동안 계속 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(200ml)을 가하며, 4N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정한다. DCM으로 추출한 혼합물 및 합한 유기상은 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조시킨 후, 감압하에 증발 건조시킨다. 크로마토그래피로 생성물 101을 793mg 수득한다.

실시예 2:

DCM(15ml)중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논[101](792mg, 1.8mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(1.2g, 7mmol)을 가하고 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 추가로 3-클로로퍼벤조산(0.6g, 3.5mmol)을 가하고 16시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물은 Na₂CO₃로 세척한 다음, 염수로 세척하고, MgSO₄으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 크로마토그래피로 거의 순수한 화합물을 수득한 다음 EtOAc에 현탁시키고 여과하여 생성물 102를 464mg 수득한다.

제조 2:

2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-하이드록시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물402)

무수 DMF(6mL)중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(351mg, 0.8mmol)의 용액에 K₂CO₃(1.1g, 8mmol) 및 t-도데실 머캅탄 (3.8ml, 16mmol)를 첨가한다. 혼합물을 밀봉된 튜브 안에서 22시간 동안 140℃로 교반하면서 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물을 가한다. 4N HCl으로 중화시킨 후에 혼합물을 DCM(2x50ml)으로 추출한다. 합한 유기상을 2N NaOH로 두번 추출한다. 액상을 DCM으로 두번 세척하고, 4N HCl로 중화시킨 후 마지막으로 DCM으로 추출한다. 유기상은 염수로 세적하고, MgSO₄으로 건조시키며 감압하에 증발 건조시킨다. 크로마토그래피로 생성물 402를 황색 분말(118mg)로서 수득한다.

실시예 3:

무수 DCM(6mL) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-하이드록시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논[402](118mg, 0.28mmol)의 용액에 K₂CO₃(76mg, 0.55mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(84mg, 0.55mmol)를 가한다. 혼합물을 아르곤 하에 밀봉 튜브에서 1.5시간 동안 100℃로 교반하면서 가열한다. 추가로 K₂CO₃(76mg, 0.55mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(84mg, 0.55mmol)를 가하고, 6시간 동안 80℃로 계속 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 가하며, 혼합물은 4N HCl을 사용하여 중화한다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 혼합 유기상은 염수로 세척하며, MgSO₄으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 크로마토그래피로 생성물 103을 40mg 수득한다.

¹

실시예 4:

DCM(3ml) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논[103](37mg, 0.08mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(54mg, 0.3mmol)을 첨가하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반한다. 추가로 3-클로로퍼벤조산(27mg, 0.18mmol)을 가하고 5시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물은 Na₂CO₃으로 세척한 다음, 염수로 세척하며, MgSO₄으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 크로마토그래피로 생성물 104를 33mg 수득한다.

제조 3:

2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-{7-하이드록시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일}에타논(생성물 403).

무수 DMF(5mL) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(325mg, 0.8mmol)의 용액에 K₂CO₃(1.1g, 8mmol) 및 t-도데실 머캅탄(3.7ml, 16mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 140℃로 교반하면서 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물을 가한다. 4N HCl으로 중화시킨 후에 혼합물은 DCM(2x50ml)으로 추출한다. 혼합 유기상은 2N NaOH로 두번 추출한다. 수상은 DCM으로 두번 세척하고, 4N HCl로 중화하며 마지막으로 DCM(3x75ml)으로 추출한다. 유기상은 MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 크로마토그래피로 화합물 403(192mg)을 백색 분말로서 수득한다.

실시예 5:

무수 DMF(10mL)중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-하이드록시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논[403](188mg, 0.47mmol)의 용액에 K₂CO₃(98mg, 0.7mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(108.5mg, 0.7mmol)을 가한다. 혼합물을 아르곤 하에 밀봉된 튜브에서 45분 동안 100℃로 교반하면서 가열한다. 추가로 K₂CO₃(65mg, 0.47mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(72mg, 0.47mmol)를 가하고 30분간 100℃로 계속 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하며 감압하에 증발 건조시킨다. HPLC 정제 크로마토그래피로 생성물 105를 89mg 수득한다.

실시예 6:

디클로로메탄(4mL) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논[105](89mg, 0.2mmol)의 용액에 30% H₂O₂(68μL, 0.6mmol) 및 메틸트리옥소레늄(Ⅶ)(25mg)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, MnO₂(5mg)을 가하여 10분 동안 교반한다. 여과 및 감압하에서 증발 건조 후에 표준 HPLC 정제로 생성물 106을 33mg 수득한다.

제조 4:

2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-하이드록시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(화합물 404)

무수 DMF(80mL) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논(8.3g, 19.5mmol)의 용액에 K₂CO₃(27g,195mmol) 및 t-도데실 머캅탄(92ml, 390mmol)을 가한다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 21시간 동안 140℃로 교반하면서 가열한다. 추가로 K₂CO₃(13g) 및 t-도데실 머캅탄(45ml)을 첨가한다. 교반은 추가로 5시간 동안 계속한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키며 물을 가한다. 4N HCl으로 중화시킨 후에 혼합물을 DCM(3x200ml)으로 추출한다. 혼합 유기 상은 염수로 세척하며, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 플래쉬 크로마토그래피로 조생성물을 수득한 후 DCM에 다시 용해시키고, 이어서 2N NaOH으로 두 번 추출한다. 수상은 DCM으로 두 번 세척하며, 4N HCl으로 중화시키고, 마지막으로 DCM (3x150ml)으로 추출한다. 유기 상은 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 크로마토그래피로 생성물 404를 2.56g 수득한다.

실시예 7:

무수 DMF(120mL) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-하이드록시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논[404](4.27g, 10.4mmol)의 용액에 K₂CO₃(2.16g, 15.6mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(2.47g, 15.6mmol)를 가한다. 혼합물을 아르곤 하에 40분간 교반하면서 100℃로 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(500ml)을 가하며, EtOAc(2x400ml)으로 추출시킨다. 혼합 유기상은 물(500ml) 및 포화된 NaCl 용액(150ml)으로 세척한 후에 Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에 증발 건조시킨다. 크로마토그래피로 생성물 107을 황백색 분말로서 2.64g 수득한다.

실시예 8:

클로로포름(40ml) 중 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-일)에타논[107](2.64g, 5.7mmol)의 용액에 클로로포름(50ml)중 3-클로로퍼벤조산(5.76g, 25.7mmol)의 용액을 21 내지 24℃의 온도를 유지하면서 서서히 가한다. 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반하고 NaHCO₃(aq) 용액에 가한다. 유기상은 NaCl 수용액으로 세척한다. 수성 상은 DCM으로 추출한다. 혼합 유기상은 Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에서 증발 건조시킨다. 크로마토그래피로 생성물 108을 백색 분말로서 1.95g 수득한다.

제조 5:

2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-하이드록시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물405)

무수 DMF(10mL) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(415mg, 0.91mmol)의 용액에 K₂CO₃(1.25g, 9.1mmol) 및 t-도데실 머캅탄(4.3ml, 18mmol)을 가한다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 140℃로 교반하면서 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키며 물을 첨가한다. 4N HCl로 중화시킨 후에 혼합물을 EtOAc(2x50ml)으로 추출한다. 혼합 유기 상은 2N NaOH으로 두 번 추출한다. 수성 상은 EtOAc로 두 번 세척하며, 4N HCl로 중화시키고, 마지막으로 EtOAc(2x100ml)으로 추출한다. 유기상은 염수로 세척하며, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 크로마토그래피로 생성물 405를 204mg 수득한다.

실시예 9:

무수 DMF(10mL) 중의 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(7-하이드록시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논[405](202mg, 0.45mmol)의 용액에 K₂CO₃(126mg, 0.9mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(139mg, 0.9mmol)을 첨가한다. 혼합물을 아르곤 하에 1시간 동안 100℃에서 교반하면서 가열한다. 추가로 K₂CO₃(63mg, 0.45mmol) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(69mg, 0.45mmol)을 가하고 반응물을 1시간 동안 더 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키며, 감압하에서 증발 건조시킨다. 크로마토그래피로 생성물 109를 69mg 수득한다.

제조 6:

7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카복실산

메틸 7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카복실레이트(437mg)를 메탄올(5mL) 및 THF(5mL) 혼합물에 용해시키고 1M 수성 수산화 리튬(3.9mL)을 첨가한다. 50℃에서 1시간 후에 상기 에스테르가 개열된다(cleaved). 용액을 실온까지 냉각시키고, 2N 황산(1.95mL)으로 산성화시키며, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 감압하에서 용매의 제거 후에 7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카복실산을 수득한다.

제조 7:

4-니트로페닐-7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카복실레이트.

7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카복실산(344mg)를 무수 DMF(3mL)에 용해시킨다. 4-니트로페놀(226mg), 에틸디메틸아미노프로필카보디이미드 하이드로클로라이드(312mg) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(198mg)을 첨가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, t-부틸메틸에테르로 수성 후처리하고 펜탄 중 0% EtOAc로부터 40% EtOAc로의 구배로 상기 유기물을 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.

실시예 10:

N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카바미드

4-니트로페닐-7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카복실레이트(250mg) 및 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(129mg)을 아르곤 하에 무수 THF, 5mL에 용해시킨다. 수소화나트륨(오일 중 50% 현탁액) 40mg을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. EtOAc로의 수성 후처리 및 펜탄 중 0% EtOAc로부터 60% EtOAc로의 구배로의 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득한다.

실시예 11:

N-(3,5-디클로로-1-옥소-4-피리딜)-7-(디플루오로메톡시)-1',1'-디옥소-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-티안]-4-카복사미드

N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란]-4-카바미드(157mg)을 포름산(1mL)에 용해시키고 얼음으로 냉각시킨다. 교반하는 동안, 과산화수소(~50%)(0.260mL)를 한 방울씩 가한다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새도록 놓아둔다. 상기 용액에 물을 붓고 DCM으로 세 번 추출한다. 추출물을 감압하에서 농축시키고 DCM 중 0% 메탄올로부터 10% 메탄올로의 구배로 크로마토그로피하여 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.

실시예 12:

다음 화합물들(여기서 X=-NH-)은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2008/104175에 기재된 바와 같이 그리고 본 출원의 실시예 10 및 실시예 11에서 기술된 바와 같이 제조한다:

N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-(디플루오로메톡시)스피로[2,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-3,3'-옥세탄]-9-카복사미드

N-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-6-(디플루오로메톡시)스피로[2,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-3,3'-옥세탄]-9-카복사미드

N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-(디플루오로메톡시)스피로[2,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-3,4'-테트라하이드로피란]-9-카복사미드

N-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-6-(디플루오로메톡시)스피로[2,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-3,4'-테트라하이드로피란]-9-카복사미드

N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로피란]-4-카복사미드

N-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-7-(디플루오로메톡시)스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-테트라하이드로피란]-4-카복사미드

N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-7-(디플루오로메톡시)-1',1'-디옥소-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-티안]-4-카복사미드

N-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-6-(디플루오로메톡시)-1',1'-디옥소-스피로[2,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-3,3'-티에탄]-9-카복사미드

N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-(디플루오로메톡시)-1',1'-디옥소-스피로[2,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-3,3'-티에탄]-9-카복사미드

N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-(디플루오로메톡시)스피로[2,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-3,3'-티에탄]-9-카복사미드

N-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-6-(디플루오로메톡시)스피로[2,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-3,3'-티에탄]-9-카복사미드

실시예 13:

하기 화합물들은 본 출원의 일반적인 제조 과정에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다:

2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-[6-(디플루오로메톡시)스피로[2,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-3,3'-티에탄]-9-일]에타논

2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[6-(디플루오로메톡시)-1',1'-디옥소-스피로[2,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-3,3'-티에탄]-9-일]에타논

2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-[6-(디플루오로메톡시)-1',1'-디옥소-스피로[2,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-3,3'-티에탄]-9-일]에타논

2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[6-(디플루오로메톡시)스피로[2,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-3,3'-티에탄]-9-일]에타논

실시예 14:

PDE4 검정법

사람 재조합 PDE4(진뱅크 수탁번호 NM_006203)를 10μM 이하의 농도의 시험 화합물, cAMP(1 x 10^-5M) 및 소량(0.021MBq)의 방사성 표지된 cAMP로 1시간 동안 항온배양한다. 항온배양 말기에 기질의 분해는, 방사능 추적자에 결합시 화학적 발광(chemoluminescence)을 생성하는 SPA 비드에 대한 AMP 생성물의 결합에 의해 평가한다. AMP 생성물은 상기 비드에 대한 방사능 추적자의 결합을 억제하였으며, 상기 발광 시그널은 경쟁적이었다.

결과는, 대조용 샘플과 비교한 기질 분해의 50% 억제를 야기하는 몰 농도로서 계산되었으며, IC₅₀(M)으로 나타낸다.

결과는 하기 표 1에 제시되어 있다.

화합물	IC₅₀(PDE4)
101	6nM
102	13nM
103	6nM
104	4nM
105	7nM
106	5nM
108	16nM
109	13nM
110	2nM
111	106nM

실시예 15:

생체내 약동학 분석:

래트에게 경구 투여(DMSO/H₂O/프로필렌글리콜[1:5:4]에 용해된 5mg/kg)하고, 혈액 샘플을 혀밑 정맥총으로부터 30분, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간에 채취한다. 혈액 샘플을 BD Vacutainer SST 혈청 분리 튜브에 넣고, 혈청을 원심분리에 의해 분리하여 마이크로닉스 튜브로 옮긴 후 분석한다. 특정 화합물의 분석을 위해 질량 분광계(API5000 시리즈) 매개변수를 최적화시키고, 기존의 일반적 크로마토그래피 방법의 유효성을 확인하기 위해 시험 주입을 시행한다. 일반적 방법은 메탄올, 아세트산 암모늄, 포름산 및 물로 이루어진 이동상을 가진 C18 컬럼 상에서의 빠른 구배(2.5분) 분석에 기초한다.

표준물은 분석범위 0.1 내지 300ng/ml를 커버하는 래트 혈청으로 준비한다. 표준물, 블랭크 혈청 및 실험용 샘플을 96개의 딥웰 플레이드(deepwell plate)에 넣고 아세토니트릴이 포함된 내부표준물을 첨가함에 따라 단백질이 침전된다. 샘플들은 보통 밤새 LC-MS/MS에서 분석된다. 통합 및 정량화는 애널리스트 소프트웨어(Analyst software) 버전 1.5를 사용하여 분석물과 내부 표준물 간의 배당량(ration)에 대해 수행된다. 약동학적 매개변수는 표준화된 엑셀 스프레드시트를 사용하여 계산된다.

국제 공개공보 제WO 2008/104175호에 언급된 화합물 101 및 실시예 5 및 실시예 6에 기술된 화합물 105 및 화합물 106의 래트에서의 생체내 약동학 프로파일:

국제 공개공보 제WO 2008/104175호로부터의 화합물 101의 PO 투여- 5mg/kg: 혈청 Cmax 혈청 < 모 화합물의 3ng/ml, 그러나 대사물질(R₃=OH)의 혈청 Cmax ~2000mg. 대사물질(화합물 403)의 PDE4 활성은 5000nM. 즉, 모 화합물(PDE4=20nM)과 비교해 보면 불활성이다.

화합물 105의 PO 투여- 5mg/kg: 혈청 Cmax < 모 화합물의 3ng/ml, 그러나 활성 대사물질 화합물 106의 혈청 Cmax는 93ng/ml이다.

화합물 106의 PO 투여- 5mg/kg: 혈청 Cmax는 133ng/ml이고 22%의 생체이용률.

Claims

화학식 Ⅱb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
화학식 Ⅱb

상기 화학식 Ⅱb에서,
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1 이며;
R₁ 및 R₂는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 산소, 황, -S(0)- 및 -S(O)₂-로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R₃는 -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -SCHF₂ 또는 -SCF₃이다.
제1항에 있어서, m과 n이 모두 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항에 있어서, m과 n이 모두 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₃는 -OCHF₂ 또는 -OCF₃인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제4항에 있어서, R₃는 -OCHF₂인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₁ 및 R₂가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제6항에 있어서, 상기 헤테로사이클릭 환이 테트라하이드로피란, 옥세탄, [1,3]디옥솔란, [1,3]디옥산, 테트라하이드로티오피란, 테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드, 테트라하이드로티오펜, [1,3]-디티안, 티에탄, [1,3]-디티안-1,3-디옥사이드, 티에탄-1-옥사이드 또는 티에탄-1,1-디옥사이드인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제6항에 있어서, 상기 헤테로사이클릭 환이 하나의 헤테로원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제8항에 있어서, 상기 헤테로원자가 산소 또는 -S(0)₂인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물102),
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물104),
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(화합물106), 및
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물108)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제10항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물102)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제10항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물104)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제10항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(화합물106)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제10항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물108)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 기관지천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 비염 및 신장염; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 전신 홍반성 루푸스; 우울증, 기억상실증 및 치매; 심부전, 쇼크 및 뇌혈관 질환 등에 의해 유발되는 허혈성 역류와 관련된 장기병증; 인슐린-저항 당뇨병; 상처; 암; 건선, 표피 염증, 여드름, 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진; 및 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드성 피부 위축증, 피부 노화 및 광 피부 노화의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물102) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 건선, 표피 염증, 여드름, 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),3'-옥세탄]-6-일}에타논(화합물102) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 건선의 경구 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물104) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 건선, 표피 염증, 여드름, 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-{9-디플루오로메톡시-스피로[2H-1,5-벤조디옥세핀-3(4H),4'-테트라하이드로피란]-6-일}에타논(화합물104) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 건선의 경구 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(화합물106) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 건선, 표피 염증, 여드름, 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-피란]-4-일)에타논(화합물106) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 건선의 경구 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물108) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 건선, 표피 염증, 여드름, 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논(화합물108) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 건선의 경구 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
치료학적 활성 성분으로서의, 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는, 염증 질환 또는 염증 상태의 예방, 치료 또는 완화를 위한 약제학적 조성물.
제25항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클이 경구 투여에 적합한 것인, 약제학적 조성물.
제25항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료학적 활성 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
제25항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 기관지천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 비염 및 신장염; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 전신 홍반성 루푸스; 우울증, 기억상실증 및 치매; 심부전, 쇼크 및 뇌혈관 질환 등에 의해 유발되는 허혈성 역류와 관련된 장기병증; 인슐린-저항 당뇨병; 상처; 암; 건선, 표피 염증, 여드름, 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진; 및 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드성 피부 위축증, 피부 노화 및 광 피부 노화로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제25항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 구강 경로에 의해 투여되는, 약제학적 조성물.