CN102958937A - 作为磷酸二酯酶抑制剂的苯并二氧杂环戊烯或苯并二氧杂环庚烯杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中m和n彼此独立地是0或1;R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成包含1或2个选自氧、硫、-S(O)-和–S(O)2-的杂原子的杂环;R3是-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-SCHF2或–SCF3;X是键、-CH2-或–NH-;A是芳基、环烷基、环烯基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烯基，它们任选地被一个或多个、相同或不同的选自R4的取代基所取代；并且R4是氢、氨基、硫代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氧代、硫杂或羟基;已发现该化合物表现出PDE4抑制活性，因此可用于治疗炎性疾病和病症。

Description

作为磷酸二酯酶抑制剂的苯并二氧杂环戊烯或苯并二氧杂环庚烯杂环化合物
发明领域
本发明涉及新的具有磷酸二酯酶抑制活性的化合物，以及它们作为治疗剂在治疗炎症性疾病和状况中的应用。
发明背景
磷酸二酯酶是催化细胞中的环AMP和/或环GMP分别水解为5-AMP和5-GMP的酶，因此它们对于cAMP或cGMP水平的细胞调控非常重要。在目前已确认的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8是选择性针对cAMP的。PDE4是免疫细胞和炎症细胞如中性白细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞表达的cAMP的最重要的调节物(Z.Huang和J.A.Mancini,Current Med.Chem.13,2006,3253-3262页)。由于cAMP是调节炎症应答中的关键的第二信使，已经发现PDE4通过调节促炎细胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调控炎症细胞的炎症应答。因此，抑制PDE4就成为治疗炎症性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、克罗恩氏病等的有吸引力的靶点(M.D.Houslay等人,Drug Discovery Today 10(22),2005,1503-1519页)。由于特应性皮炎(AD)患者的PDE活性升高，PDE4的抑制也将成为AD的可行的治疗(Journal of Investigative Dermatology(1986),87(3),372-6)。
PDE4基因家族由至少4种基因A、B、C和D组成，它们具有高度的同源性(V.Boswell Smith和D.Spina,Curr.Opinion Investig.Drugs 6(11),2006,1136-1141页)。这四种PDE4亚型在不同的组织和细胞型中差异表达。因此，PDE4B主要在单核细胞和中性白细胞中表达，但不在皮质细胞和上皮细胞中表达，而PDE4D在肺、皮质、小脑和T细胞中表达(C.Kroegel和M.Foerster,Exp.Opinion Investig.Drugs 16(1),2007,109-124页)。推测脑中PDE4D的抑制与临床上施用PDE4抑制剂时所发现的副作用有关，主要是恶心和呕吐，然而PDE4B的抑制则与抗炎作用有关(B.Lipworth,Lancet 365,2005,167-175页)。但是，目前已开发的PDE抑制剂不能被视为对这四种PDE4亚型中的任何一种是特异性的。
已经研究了许多PDE4抑制剂对炎症性疾病、主要是哮喘、炎性肠疾病和COPD的疗效。其中首先要提到茶碱，它是一种弱的、非选择性的磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗呼吸***疾病如哮喘和COPD。但是，用茶碱进行治疗可能造成中度和重度的副作用，例如心律失常和惊厥，从而限制了茶碱的临床应用(Kroegel和Foerster，出处同上)。由于磷酸二酯酶仍然是抗炎治疗的有吸引力的靶点，一些其他的更有选择性的PDE4抑制剂已经被开发并在临床环境下进行了研究。很多第一代的PDE4抑制剂(例如咯利普兰)的临床开发已经由于剂量限制性副作用、主要是恶心和呕吐而中止。第二代的PDE4抑制剂具有明显较低的副作用，目前正在进行临床试验(Houslay，出处同上)。
最近研发的PDE-4抑制剂例如公开于EP 0771794和EP 0943613。WO 96/31476公开了结构上不同的4-取代的-3,5-二氯吡啶类化合物，其是环AMP磷酸二酯酶的抑制剂。
WO 2008/104175公开了4-取代的3,5-二氯吡啶化合物，其中取代基包含螺苯并二氧杂环戊烯或苯并二氧杂环庚烯杂环体系。这些化合物被公开为PDE4抑制剂，并且可用于局部给药，因为当口服给药时它们可进行降解。
最近在Inflammation&Allergy:Drug Targets,2007,6(1),17-26中给出了关于选择性PDE4抑制剂、包括打算用于治疗特应性皮炎和牛皮癣的那些抑制剂的临床前和临床试验的概述。
一直需要开发新的具有更有利的治疗窗、即在口服给药时具有较少的副作用并且同时保留其抗炎治疗效果的PDE4抑制剂。
发明概述
本发明人令人惊奇地发现本发明的化合物在口服给药时显示出PDE4抑制活性，且可以用作用于***性治疗炎性过敏性疾病如支气管哮喘、COPD、变应性鼻炎和肾炎；自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病和***性红斑狼疮；中枢神经***疾病如抑郁症、健忘症和痴呆；与由心力衰竭、中风和脑血管病等引起的缺血回流有关的器官病；胰岛素抵抗性糖尿病；创伤；和其中炎症在疾病的病因学或进程中起部分作用的其它疾病的治疗剂。
本发明化合物也可有利地用于预防、治疗或缓解多种疾病，例如皮肤疾病或状况，如增生性和炎性皮肤病，特别是银屑病、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
因此，本发明涉及通式I化合物及其可药用盐、水合物或溶剂化物：
Figure BDA00002636449700031
其中
m和n彼此独立地是0或1;
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成包含1或2个选自氧、硫、-S(O)-和–S(O)2-的杂原子的杂环;
R3是-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-SCHF2或–SCF3;
X是键、-CH2-或–NH-;
A是芳基、环烷基、环烯基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烯基，它们任选地被一个或多个、相同或不同的选自R4的取代基所取代；并且
R4是氢、氨基、硫代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氧代、硫杂或羟基。
类似化学结构的化合物公知于WO 2008/104175。通常认为这些化合物在***性/口服给药后会快速代谢而且失活，因为甲氧基(R3=OCH3)会裂解成羟基(R3=OH)，如实施例15所示。然而，在本发明的化合物中，明显减少了R3的代谢以及由此带来的失活。因此，例如，当A是3,5-二氯吡啶时，式IIa化合物代谢成代谢上更稳定且具有活性的N-氧化物(IIb)，并且当A是3,5-二氯吡啶-N-氧化物时，该化合物通常在代谢上更稳定，从而使该化合物适于***性、尤其是口服给药，参见实施例15。
在另一方面，本发明涉及用于治疗的通式I化合物。
发明详述
定义
术语“烃基”用于表示仅包含氢和碳原子的基团，其可以包含一个或多个碳-碳双键和/或三键，并且其可以包含环状部分以及支链或直链部分。所述的烃包含1-20个碳原子，优选地包含1-12个、例如1-6、例如1-4、例如1-3、例如1-2个碳原子。该术语包括烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基和芳基、芳基烷基。
术语“芳基”指芳族碳环基团，其包含6-20个碳原子，如6-14个碳原子，优选6-10个碳原子，尤其是5-或6-元环，包括具有至少一个芳环的任选稠合的碳环，如苯基、萘基、茚基和茚满基。
术语“杂芳基”指杂环芳环基团，其包含1-6个杂原子(选自O、S和N)及1-20个碳原子，如1-5个杂原子和1-10个碳原子，如1-5个杂原子和1-6个碳原子，如1-5个杂原子和1-3个碳原子，尤其是具有1-4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元环，或者具有1-4个杂原子且其中至少一个环是芳环的任选稠合的二环，例如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA00002636449700041
唑基、异
Figure BDA00002636449700042
唑基、噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。
在本发明上下文中，术语“烷基”指当一个氢原子从烃除去时得到的基团。所述烷基包含1-20、优选1-12、如1-6、如1-4个碳原子。该术语包括亚类正烷基(n-烷基)、仲烷基和叔烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
术语“环烷基”表示饱和的环烷烃基团，其包含3-20个碳原子、优选3-10个碳原子、特别是3-8个碳原子，如3-6个碳原子，包括稠合的二环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“杂环烷基”是指如上文所述的环烷烃基团，其中一个或多个碳原子被杂原子所代替，其包含1-19个碳原子、例如2-4个碳原子，还包含1-6个杂原子、优选1、2或3个选自O、N或S的杂原子，其可任选地被氧化一次或两次，例如[1,3]二氧杂环戊烯、氧杂环丁烷、[1,3]二氧杂环戊烷、[1,3]二氧杂环己烷、四氢噻喃、四氢噻喃-1,1-二氧化物、四氢噻喃-1-氧化物、哌啶、四氢噻吩、[1,3]-二硫杂环戊烷、硫杂环丁烷、[1,3]-二硫杂环戊烷-1,3-二氧化物或硫杂环丁烷-1-氧化物，或包括具有1-4个杂原子的稠合的二环，其中至少一个环包含杂原子，并且其中另一个环可以例如是碳环，例如吲哚基。
术语“环烯基”指单-、二-、三-或四-不饱和的非芳族环状烃基，包含3-20个碳原子，包括稠合的二环，通常包含3-10个碳原子，如3、4或6个碳原子，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基。
术语“杂环烯基”是指上文所述的环烯基基团，其中一个或多个碳原子被杂原子代替，包含1-19个碳原子、例如2-4个碳原子，还包含1-6个、优选1、2或3个选自O、N或S的杂原子，包括具有1-4个杂原子的稠合的二环，其中至少一个环包含杂原子，并且其中另一个环可以例如是碳环，例如二氢呋喃基或2,5-二氢-1H-吡咯基。
术语“芳基烷基”用于表示共价连接到烷基上的以上所定义的芳基，例如苄基。
术语“杂芳基烷基”用于表示共价连接到烷基上的以上所定义的杂芳基。
术语“卤素”用于表示元素周期表第7主族的取代基，例如氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”用于表示被一个或多个以上所定义的卤素原子所取代的以上所定义的烷基，例如二氟甲基。
术语“羟基烷基”用于表示被一个或多个羟基所取代的以上所定义的烷基，例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基。
术语“烷氧基”用于表示式–OR’的基团，其中R’是以上所示的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“烷氧基羰基”用于表示式–C(O)-O-R’的基团，其中R’是以上所示的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
术语“烷基羰基“用于表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是以上所示的烷基，例如乙酰、乙酰基。
术语“杂环”用于表示杂芳基、杂环烷基和杂环烯基，其中一个或多个碳原子被杂原子代替，其包含1-19个碳原子、例如2-4个碳原子，还包含1-6个、优选1、2或3个选自O、N或S的杂原子，其可任选地被氧化一次或两次，例如[1,3]二氧杂环戊烯、氧杂环丁烷、[1,3]二氧杂环戊烷、[1,3]二氧杂环己烷、四氢噻喃、四氢噻喃-1,1-二氧化物、四氢噻喃-1-氧化物、哌啶、四氢噻吩、[1,3]-二硫杂环戊烷、硫杂环丁烷、[1,3]-二硫杂环戊烷-1,3-二氧化物或硫杂环丁烷-1-氧化物，或包括具有1-4个杂原子的稠合的二环，其中至少一个环包含杂原子，并且其中另一个环可以例如是碳环，例如吲哚基。
术语“可药用盐”指式I化合物与适当的无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸反应制备的盐。式I化合物的可药用盐也可通过与适当的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化银、氨等，或者适当的无毒胺如低级烷基胺例如三乙胺，羟基-低级烷基胺，例如2-羟基乙胺、二-(2-羟乙基)-胺，环烷基胺，例如二环己基胺，或苄基胺，例如N,N'-二苄基乙二胺和二苄基胺，或者L-精氨酸或L-赖氨酸反应制备。通过与适当的碱反应得到的盐包括但不限于钠盐、胆碱盐、2-(二甲氨基)-乙醇盐、4-(2-羟乙基)-吗啉盐、L-赖氨酸盐、N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、乙醇胺盐、钾盐、四丁基铵盐、苄基三甲基铵盐、十六烷基三甲基铵盐、四甲基铵盐、四丙基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐、N-甲基-D-葡萄糖胺盐、银盐、苯索铵(benzethonium)盐和三乙醇胺盐。
术语“溶剂化物”指由化合物例如式I化合物和溶剂例如醇、甘油或水相互作用形成的物质，其中所述物质是固体形式。当水是溶剂时，所述物质是指水合物。
本发明的实施方案
在目前优选的实施方案中，本发明涉及通式I化合物，其中X是-CH2-或–NH-。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式IIa或IIb的化合物
Figure BDA00002636449700071
Figure BDA00002636449700081
其中m、n、R1、R2和R3如以上所述。
在一个实施方案中，式IIa和IIb中的m和n都是0。在另一个实施方案中，式IIa和IIb中的m和n都是1。
在一个实施方案中，R3是-OCHF2或–OCF3，例如–OCHF2。
在另一个实施方案中，R3是-SCHF2或–SCF3。
在一个实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4-、5-或6-元杂环。杂环可包含1个杂原子，例如选自氧或–S(O)2。杂环的具体实例是四氢吡喃、氧杂环丁烷、[1,3]二氧杂环戊烷、[1,3]二氧杂环己烷、四氢噻喃、四氢噻喃-1,1-二氧化物、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻吩、[1,3]-二硫杂环戊烷、硫杂环丁烷、[1,3]-二硫杂环戊烷-1,3-二氧化物、硫杂环丁烷-1-氧化物或硫杂环丁烷-1,1-二氧化物。
本发明化合物的具体实例是：
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),3’-氧杂环丁烷]-6-基}乙酮(化合物101)
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),3’-氧杂环丁烷]-6-基}乙酮(化合物102)
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),4’-四氢吡喃]-6-基}乙酮(化合物103)
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),4’-四氢吡喃]-6-基}乙酮(化合物104)
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-吡喃]-4-基)乙酮(化合物105)
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-吡喃]-4-基)乙酮(化合物106)
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(化合物107)
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃-1′,1′-二氧化物]-4-基)乙酮(化合物108)
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃-1′,1′-二氧化物]-4-基)乙酮(化合物109)
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-甲酰胺(化合物110)
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-7-(二氟甲氧基)-1',1'-二氧代-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-硫杂环戊烷]-4-甲酰胺(化合物111)
本发明化合物通常具有低于800道尔顿的分子量，例如低于750道尔顿，例如低于700道尔顿，或低于650、600、550或500道尔顿。
本发明化合物可以以结晶形式获得，其可以通过直接从有机溶剂中浓缩或通过从有机溶剂或所述溶剂与共溶剂的混合物中结晶或重结晶获得，所述的共溶剂可以是有机或无机的，例如水。晶体可以以基本不含溶剂的形式或溶剂化物如水合物的形式分离。本发明涵盖所有的晶型和结晶形式以及其混合物。
本发明化合物可能包含或可能不包含不对称取代的(手性)碳原子，其造成异构形式的存在，例如对映异构体和可能的非对映异构体。本发明涉及所有这些纯的形式或其混合物形式(例如外消旋物)的异构体。纯的立体异构体形式的本发明化合物和中间体可以采用本领域已知的方法获得。不同的异构形式可以通过物理分离方法，例如选择性的结晶和色谱技术，例如使用手性固定相的液相色谱进行分离。对映异构体可以通过其与光学活性的胺(例如L-麻黄碱)形成的非对映异构盐的选择性结晶而彼此分离。或者，对映异构体可以通过使用手性固定相的色谱技术进行分离。所述的纯立体异构体形式也可从相应的纯立体异构形式的适宜原料衍生得到，条件是反应的发生是立体选择性或立体特异性的。优选地，如果需要特定的立体异构体，所述化合物通过立体选择性或立体特异性的制备方法进行合成。这些方法有利地使用手性纯的原料。
本发明的化合物，任选地与其它活性化合物组合，可用于治疗皮肤疾病或状况，或者急性或慢性皮肤创伤病症，特别是治疗增生性和炎性皮肤病、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
除了用于人类治疗，本发明化合物也可用于动物的兽医治疗，包括哺乳动物，如马、牛、绵羊、猪、狗和猫。
对于治疗应用而言，本发明的化合物通常是药物组合物的形式。因此本发明涉及包含式Ia或Ib化合物，任选地包含一种或多种其他治疗活性化合物，以及可药用的赋形剂或介质的药物组合物。所述赋形剂必须是“可药用的”，其是指与组合物的其它成分相容并且对其受者无毒。
方便地，活性成分占制剂重量的0.05-99.9%。
化合物可以以剂量单位形式，每天以适当的间隔施用一次或多次，但是其通常取决于患者的情况并且依照医师给出的处方。方便地，制剂的剂量单位包含0.1mg到1000mg、优选1mg到100mg、例如5-50mg的式I化合物。
本发明化合物的适宜剂量特别取决于患者的年龄和状况、所治疗疾病的严重性以及主治医师所熟知的其它因素。化合物可以根据不同的给药方案经口、胃肠外或局部给药，例如每日给药或按星期间隔给药。一般而言，单次剂量的范围为0.01-400mg/kg体重。化合物可以推注给药(即，一次施用全部的日剂量)，或者以分份剂量每日两次或多次给药。
在局部治疗的情况下，更适宜的是指“使用单位”，其表示一种可以对患者施用的单次剂量，其可以容易地进行加工和包装并保持为物理和化学上稳定的单位剂量，该剂量包含活性物质本身或其与固体或液体的药用稀释剂或载体的混合物。
与局部应用有关的术语“使用单位”是指一种单元的、即单次的剂量，其能够以每平方厘米的受感染区域应用0.1mg-10mg、优选0.2mg-1mg所述活性成分的量对患者局部给药。
也可推断，在某些治疗方案中，以较长的间隔给药可能是有益的，例如每隔一天、每周或甚至更长的间隔。
如果治疗涉及施用另一种治疗活性化合物，那么对于所述化合物的有效剂量，推荐查阅Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics(治疗学的药理学基础),第9版,J.G.Hardman和L.E.Limbird(主编),McGraw-Hill 1995。
本发明化合物与一种或多种其它活性化合物的给药可以是同时的或先后给药。
制剂包括例如以适合于口服(包括持续释放或延时释放)、直肠、胃肠外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、透皮、眼部、局部、皮肤、经鼻或含服给药的形式的制剂。所要求制剂的局部施用是特别适宜的。
制剂可以方便地以剂量单位呈递，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法制备，例如在Remington,The Science and Practice of Pharmacy(药学的科学与实践),第20版,2000中所公开的方法。所有方法都包括将活性成分与载体混合的步骤，所述载体构成一种或多种助剂。一般而言，制剂通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或与二者均匀而且紧密地混合，随后如果需要的话将产物成型为所需制剂来制备。
适合于口服给药的本发明的制剂可以是离散的单元形式，例如胶囊剂、小药囊、片剂或锭剂，其各自包含预定量的活性成分；可以是散剂或颗粒剂的形式；可以是在水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或混悬液的形式；或者是水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式。所述的油可以是食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。对于水性混悬液而言，适合的分散剂或助悬剂包括合成或天然的树胶，例如黄蓍胶、藻酸盐、***胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式给药。
片剂可以通过压制或模制活性成分以及任选的一种或多种助剂而制备。压制片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒进行压制来制备，所述活性成分可任选地与下述成分混合：粘合剂，例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、***胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等；润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化纳等；崩解剂，例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮等；或者分散剂，例如聚山梨酯80。模制片可以通过在合适的机器中将粉末状的活性成分与已用惰性液体稀释剂润湿的适宜载体的混合物模制而制备。
用于直肠给药的制剂可以是栓剂的形式，其中本发明化合物与低熔点的水溶性或水不溶性的固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏剂可以使用肉豆蔻基棕榈酸酯制备。
适合于胃肠外给药的制剂方便地包括活性成分的无菌的油性或水性制剂，其优选地与受者的血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。该制剂可以方便地通过例如拦截细菌的滤器过滤、向制剂中加入灭菌剂、照射制剂或加热制剂来灭菌。在例如Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,第9卷,1994中公开的脂质体制剂也适合于胃肠外给药。
或者，式I化合物可以以无菌的固体制剂形式呈递，例如冻干粉，其可在临用之前容易地溶于无菌溶剂中。
透皮制剂可以是硬膏剂或贴剂的形式。
适合于眼部给药的制剂可以是活性成分的无菌水性制剂形式，其可以是微晶形式，例如水性的微晶混悬液形式。脂质体制剂或可生物降解的聚合物***，例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2卷,1989中所公开的，也可用来呈递用于眼部给药的活性成分。
适合于局部或眼部给药的制剂包括液体或半液体的制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、水包油型或油包水型乳剂，如霜剂、软膏剂或糊剂；或溶液剂或混悬剂，例如滴剂。用于眼部治疗的组合物优选还包含环糊精。
对于局部给药，式I化合物通常可以以占组合物重量0.01-20%，例如0.1%-约10%的量存在，但也可以以占组合物最多约50%的量存在。
适合于鼻内或含服给药的制剂包括散剂、自抛射和喷雾制剂，例如气雾剂和喷雾剂。这些制剂详细地公开于例如Modern Pharmaceutics,第二版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(主编),427-432页,Marcel Dekker,纽约；Modern Pharmaceutics,第三版,G.S.Banker和C.T.Rhodes(主编),618-619和718-721页,Marcel Dekker,纽约；和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,第10卷,J.Swarbrick和J.C.Boylan(主编),191-221页,Marcel Dekker,纽约。
除了上述成分外，式I化合物的制剂还可以包含一种或多种其他成分，如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
当活性成分以可药用的无毒酸或碱的盐形式给药时，优选的盐是例如易溶于水或微溶于水的盐，以获得特定的和适宜的吸收速率。
药物组合物还可以包含一种或多种常规用于治疗皮肤疾病或状况的其他活性成分，例如选自糖皮质激素、维生素D和维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱药、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能药物、COX-2抑制剂、水杨酸盐/酯、吲哚美辛、氟芬那酸酯、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、降血清胆固醇药、维甲类、锌盐、柳氮磺吡啶和钙调磷酸酶抑制剂。
在下面的实施例中进一步详细地描述本发明，所述实施例决非想要限制所要求保护的本发明的范围。
制备方法
本发明化合物可以通过合成领域技术人员所熟知的多种方法进行制备。式I化合物可以例如使用下文概述的反应和技术以及合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所能理解的其变通方法进行制备。优选的方法包括但不限于下文所述的方法。反应在适合于所用试剂和原料并且适合于所进行的转化的溶剂中进行。而且，在下文所述的合成方法中，应当理解，所有提出的实验条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间以及后处理的方法)都选择为该反应的标准条件，这是本领域技术人员容易确定的。并不是所有落入所述类型的化合物都可以与某些所述方法中所需要的某些实验条件相容。对与反应条件相容的取代基的这些限制对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可以使用备选的方法。
原料是已知化合物或市售化合物，或者它们可以通过本领域技术人员熟知的常规合成方法制备。
如果需要的话，本发明化合物或任何中间体可利用有机合成化学家已知的标准方法纯化，例如“实验室化学药品的纯化”,第5版，2003所述的方法纯化。起始原料要么是已知的化合物，要么是可购买的，或者它们可通过本领域技术人员已知的常规合成方法来制备。
通用方法、制备和实施例
1H核磁共振(NMR)谱在300MHz下记录，13C NMR谱在75.6MHz下记录。所给出的化学位移值(δ,单位为ppm)是在指定溶剂中相对于内标四甲基硅烷(δ=0.00)或氯仿(δ=7.25)或氘代氯仿(δ=76.81，对13C NMR而言)标准品而记录的。除非给出了范围，否则都给出在大约中点处的多重峰的值，无论其是被限定的(双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))还是未限定的(m)。(bs)表示宽单峰。所用有机溶剂通常是无水的。在Merck硅胶60(0.040-0-063mm)上进行色谱。除非另有说明，否则所述溶剂比例是指v:v。
通篇使用以下缩写：
DCM    二氯甲烷
DMF    N,N’-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
Et     乙基
EtOAc  乙酸乙酯
h      小时
L      升
LDA    二异丙氨基锂
LiHMDS 六甲基二硅烷基氨基锂
m      毫
Me     甲基
MeOH   甲醇
NMR    核磁共振
ppt    沉淀物
rt     室温
TsCl   对甲苯磺酰氯
THF    四氢呋喃
v      体积
制备型HPLC/MS
制备型HPLC/MS在带有两个Shimadzu PP150制备泵和一个ThermoMSQ Plus质谱仪的Dionex APS-***上进行。柱子：Waters XTerra C-18,150mm×19mm,5μm；溶剂***：A=水(0.1%甲酸)和B=乙腈(0.1%甲酸)；流速=18mL/min；方法(10分钟)：线性梯度洗脱方法，在6分钟内从10%的B到100%的B，并在100%B时再持续洗脱2分钟。根据相关离子的离子痕迹和PDA信号(240-400nm)收集级分。
分析型HPLC/MS
方法A：分析型HPLC/MS在带有P680A分析泵和Thermo MSQ Plus质谱仪的Dionex APS-***上进行。柱子：Waters XTerra C-18,150mm×4.6mm,5μm；溶剂***：A=水(0.1%甲酸)和B=乙腈(0.1%甲酸)；流速=1.0mL/min；方法(10分钟)：线性梯度洗脱方法，在6.6分钟内从10%的B到100%的B，并在100%B时持续洗脱1.5分钟。
方法B：分析型HPLC/MS在由Waters 2795HPLC、Micromass ZQ质谱仪、Waters 996PDA组成的***上进行。柱子：Waters XTerra C-18,50mm×3.0mm,5μm；溶剂***：A=水：乙腈95:5(0.05%甲酸)和B=乙腈(0.05%甲酸)；流速=1.0mL/min；方法(8分钟)：线性梯度洗脱方法，在6.0分钟内从10%的B到100%的B，并在100%B时持续洗脱1分钟。
通用制备方法：
本发明化合物可以例如通过以下通用方法制备。通式IIa和IIb化合物(其中n、m、R1、R2如以上所定义并且R3=OCF2H)可按照以下方法制备：
式3a的原料按照本领域技术人员已知的标准方法制备(WO2008/104175)。将3a用硫亲核试剂例如叔十二烷基硫醇选择性脱烷基化得到4a。
式4a化合物与氯二氟乙酸钠在碱例如K2CO3的存在下在适当的溶剂例如DMF中在室温至140°C下的反应得到式IIa化合物。
将IIa用3-氯过苯甲酸或H2O2/甲基三氧代铼(VII)在适当的溶剂例如DCM中氧化得到通式IIb化合物。
其中X=-NH-的通式I化合物可以例如按照WO 2008/104175(在此将其引入作为参考)所述的方法制备，并且按照本申请的实施例10和实施例11所述的方法制备。
制备例1:
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-羟基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),3’-氧杂环丁烷]-6-基}乙酮(化合物401)
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),3’-氧杂环丁烷]-6-基}乙酮(272mg,0.7mmol)的无水DMF(4mL)溶液中加入K2CO3(916mg,7mmol)和叔十二烷基硫醇(3.12ml,13mmol)。将混合物在搅拌下在140°C下在密封试管中加热16小时。将混合物冷却至室温并加入水(20ml)。用4N HCl中和后，将混合物用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发至干。进行色谱得到产物401。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.65(s,2H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),4.64(s,2H),4.54(s,2H),4.53-4.42(m,4H),4.33(s,2H)。
实施例1
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),3’-氧杂环丁烷]-6-基}乙酮(化合物101)
Figure BDA00002636449700181
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-羟基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),3’-氧杂环丁烷]-6-基}乙酮[401](1.66g,4.2mmol)的DMF(12mL)和水(1.3ml)溶液中加入K2CO3(1.45g,10.5mmol)和氯二氟乙酸钠(1.28g,8.4mmol)。将混合物在氩气氛及搅拌下在100°C下在密封试管中加热1.5小时。补加950mg氯二氟乙酸钠并继续加热1小时。补加950mg氯二氟乙酸钠和1.45g K2CO3，继续加热5小时。加入另一份950mg氯二氟乙酸钠和1.45g K2CO3，继续加热2小时。将混合物冷却至室温，加入水(200ml)并将pH用4N HCl调节至3。将混合物用DCM萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发至干。进行色谱得到793mg产物101。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(s,2H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),6.64(t,J=74Hz,1H),4.68–4.56(m,8H),4.56–4.46(bs,2H)。
实施例2:
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),3’-氧杂环丁烷]-6-基}乙酮(化合物102)
Figure BDA00002636449700191
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),3’-氧杂环丁烷]-6-基}乙酮[101](792mg,1.8mmol)的DCM(15ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(1.2g,7mmol)并将混合物在室温下搅拌4小时。补加3-氯过苯甲酸(0.6g,3.5mmol)并继续搅拌16小时。将反应混合物用Na2CO3洗涤，随后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发至干。进行色谱得到几乎纯净的产物，随后将其悬浮在EtOAc中并过滤得到464mg的102。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(s,2H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.63(t,J=74Hz,1H),4.70–4.59(m,6H),4.56(bs,2H),4.52(bs,2H)。
制备例2:
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-羟基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),4’-四氢吡喃]-6-基}乙酮(化合物402)
Figure BDA00002636449700192
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),4’-四氢吡喃]-6-基}乙酮(351mg,0.8mmol)的无水DMF(6mL)溶液中加入K2CO3(1.1g,8mmol)和叔十二烷基硫醇(3.8ml,16mmol)。将混合物在搅拌下在140°C下在密封试管中加热22小时。将混合物冷却至室温并加入水。用4N HCl中和后，将混合物用DCM萃取(2x50ml)。将合并的有机相用2N NaOH萃取两次。将水相用DCM洗涤两次，用4N HCl中和，最后用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发至干。进行色谱得到产物402，为黄色粉末(118mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(s,2H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),6.30(s,1H),4.60(s,2H),4.27(s,2H),4.21(s,2H),3.91–3.55(m,4H),1.76(t,J=5.5Hz,4H)。
实施例3:
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),4’-四氢吡喃]-6-基}乙酮(化合物103)
Figure BDA00002636449700201
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-羟基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),4’-四氢吡喃]-6-基}乙酮[402](118mg,0.28mmol)的无水DMF(6mL)溶液中加入K2CO3(76mg,0.55mmol)和氯二氟乙酸钠(84mg,0.55mmol)。将混合物在氩气氛及搅拌下在100°C下在密封试管中加热1.5小时。补加K2CO3(76mg,0.55mmol)和氯二氟乙酸钠(84mg,0.55mmol)并在80°C下继续搅拌6小时。将混合物冷却至室温，加入水并将混合物用4N HCl中和。将混合物用DCM萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发至干。进行色谱得到40mg产物103。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50(s,2H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),6.63(t,J=74Hz,1H),4.62(s,2H),4.27(s,2H),4.22(s,2H),3.87–3.58(m,4H),1.85–1.62(m,4H)。
实施例4:
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),4’-四氢吡喃]-6-基}乙酮(化合物104)
Figure BDA00002636449700211
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),4’-四氢吡喃]-6-基}乙酮[103](37mg,0.08mmol)的DCM(3ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(54mg,0.3mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。补加3-氯过苯甲酸(27mg,0.18mmol)并继续搅拌5小时。将反应混合物用Na2CO3洗涤，随后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发至干。进行色谱得到33mg产物104。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.21(s,2H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),6.64(t,J=74Hz,1H),4.55(s,2H),4.28(s,2H),4.24(s,2H),3.86–3.61(m,4H),1.89–1.64(m,4H)。
制备例3:
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羟基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-吡喃]-4-基)乙酮(化合物403)。
Figure BDA00002636449700221
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-吡喃]-4-基)乙酮(325mg,0.8mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(1.1g,8mmol)和叔十二烷基硫醇(3.7ml,16mmol)。将混合物在搅拌下在140°C下在密封试管中加热16小时。将混合物冷却至室温并加入水。用4N HCl中和后，将混合物用DCM萃取(2x50ml)。将合并的有机相用2N NaOH萃取两次。将水相用DCM洗涤两次，用4N HCl中和并最后用DCM萃取(3x75ml)。将有机相用MgSO4干燥并减压蒸发至干。进行色谱得到产物403，为白色粉末(192mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.65(s,2H),7.95(s,1H),7.25(d,J=9.0Hz,1H),6.56(d,J=8.9Hz,1H),4.59(s,2H),3.92–3.67(m,4H),2.21–1.94(m,4H)。
实施例5:
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-吡喃]-4-基)乙酮(化合物105)
Figure BDA00002636449700231
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羟基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-吡喃]-4-基)乙酮[403](188mg,0.47mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(98mg,0.7mmol)和氯二氟乙酸钠(108.5mg,0.7mmol)。将混合物在氩气氛及搅拌下在100°C下在密封试管中加热45分钟。补加K2CO3(65mg,0.47mmol)和氯二氟乙酸钠(72mg,0.47mmol)并在100°C下继续搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，过滤并减压蒸发至干。进行HPLC纯化得到89mg产物105。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(s,2H),7.46(d,J=9.1Hz,1H),6.81(d,J=9.0,1H),6.74(t,J=73Hz,1H),4.60(s,2H),4.05–3.83(m,4H),2.21(t,J=5.5Hz,4H)。
实施例6:
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-吡喃]-4-基)乙酮(化合物106)
Figure BDA00002636449700232
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-吡喃]-4-基)乙酮[105](89mg,0.2mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入30%H2O2(68μL,0.6mmol)和甲基三氧化铼(VII)(25mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，加入MnO2(5mg)并搅拌10分钟。过滤后并减压蒸发至干后，进行标准HPLC纯化得到33mg产物106。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(s,2H),7.46(d,J=9.1Hz,1H),6.81(d,J=9.1Hz,1H),6.74(t,J=73Hz,1H),4.53(s,2H),4.08–3.88(m,4H)2.21(t,J=5.5Hz,4H)。
制备例4:
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羟基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(化合物404)
Figure BDA00002636449700241
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(8.3g,19.5mmol)的无水DMF(80mL)溶液中加入K2CO3(27g,195mmol)和叔十二烷基硫醇(92ml,390mmol)。将混合物在搅拌下在140°C下在密封试管中加热21小时。补加K2CO3(13g)和叔十二烷基硫醇(45ml)。继续搅拌5小时。将混合物冷却至室温并加入水。用4N HCl中和后，将混合物用DCM萃取(3x200ml)。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发至干。进行快速色谱得到粗产物，将其重新溶于DCM，随后用2N NaOH萃取两次。将水相用DCM洗涤两次，用4N HCl中和并最后用DCM萃取(3x150ml)。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发至干。进行色谱得到2.56g产物404。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(s,2H),7.38(d,J=9.0Hz,1H),6.54(d,J=9.0Hz,1H),4.60(s,2H),2.94–2.77(m,4H),2.46–2.15(m,4H)。
实施例7:
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(化合物107)
Figure BDA00002636449700251
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羟基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮[404](4.27g,10.4mmol)的无水DMF(120mL)溶液中加入K2CO3(2.16g,15.6mmol)和氯二氟乙酸钠(2.47g,15.6mmol)。将混合物在氩气氛及搅拌下在100°C下加热40分钟。将混合物冷却至室温，加入水(500ml)并用EtOAc萃取(2x400ml)。将合并的有机相用水(500ml)和饱和NaCl溶液(150ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压蒸发至干。进行色谱得到2.64g产物107，为黄白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,2H),7.61–7.09(m,2H),6.93(d,J=9.0Hz,1H),4.67(s,2H),3.05–2.74(m,4H),2.42–2.16(m,4H)。
实施例8:
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃-1′,1′-二氧化物]-4-基)乙酮(化合物108)。
Figure BDA00002636449700261
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮[107](2.64g,5.7mmol)的氯仿(40ml)溶液中缓慢加入3-氯过苯甲酸(5.76g,25.7mmol)的氯仿(50ml)溶液，将温度保持在21°C至24°C。将混合物在室温下搅拌19小时并将其加入到NaHCO3水溶液中。将有机相用NaCl水溶液洗涤。将水相用DCM萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压蒸发至干。进行色谱得到1.95g产物108，为白色粉末。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(s,2H),7.52(d,J=9.1Hz,1H),6.89(d,J=9.1Hz,1H),6.70(t,J=72Hz,1H),4.48(s,2H),3.50–3.18(m,4H),2.83–2.55(m,4H)。
制备例5:
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羟基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃-1′,1′-二氧化物]-4-基)乙酮(化合物405)
Figure BDA00002636449700262
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃-1′,1′-二氧化物]-4-基)乙酮(415mg,0.91mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(1.25g,9.1mmol)和叔十二烷基硫醇(4.3ml,18mmol)。将混合物在搅拌下在140°C下在密封试管中加热16小时。将混合物冷却至室温并加入水。用4N HCl中和后，将混合物用EtOAc萃取(2x50ml)。将合并的有机相用2N NaOH萃取两次。将水相用EtOAc洗涤两次，用4N HCl中和，最后用EtOAc萃取(2x100ml)。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发至干。进行色谱得到204mg产物405。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.65(s,2H),7.95(s,1H),7.28(d,J=9.0Hz,1H),6.59(d,J=8.9Hz,1H),4.64(s,2H),3.6-3.3(m,4H),2.65–2.50(m,4H)。
实施例9:
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃-1′,1′-二氧化物]-4-基)乙酮(化合物109)
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羟基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃-1′,1′-二氧化物]-4-基)乙酮[405](202mg,0.45mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(126mg,0.9mmol)和氯二氟乙酸钠(139mg,0.9mmol)。将混合物在氩气氛及搅拌下在100°C下加热1小时。补加K2CO3(63mg,0.45mmol)和氯二氟乙酸钠(69mg,0.45mmol)并将反应液继续加热1小时。将混合物冷却至室温，过滤并减压蒸发至干。进行色谱得到69mg产物109。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),7.52(d,J=9.1Hz,1H),6.89(d,J~9Hz,1H),6.69(t,J=72Hz,1H),4.56(s,2H),3.56–3.15(m,4H),2.91–2.50(m,4H)。
制备例6
7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-甲酸
Figure BDA00002636449700281
将7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-甲酸甲酯(437mg)溶于甲醇(5mL)和THF(5mL)的混合物并加入1M氢氧化锂水溶液(3.9mL)。酯在50°C下1小时后裂解。将溶液冷却至室温并用2N硫酸(1.95mL)酸化，然后将产物用EtOAc萃取。减压除去溶剂后得到7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-甲酸。
制备例7
4-硝基苯基7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-甲酸酯
Figure BDA00002636449700291
将7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-甲酸(344mg)溶于干燥的DMF(3mL)。加入4-硝基苯酚(226mg)、乙基-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(312mg)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(198mg)。在室温下搅拌20小时后，用叔丁基甲基醚进行水性后处理，将有机物进行色谱，用0至40%EtOAc的戊烷溶液梯度洗脱得到油状标题化合物。
实施例10:
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-甲酰胺
Figure BDA00002636449700292
将4-硝基苯基7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-甲酸酯(250mg)和3,5-二氯-4-氨基吡啶(129mg)在氩气下溶于干燥的THF(5mL)。加入40mg氢化钠(50%的油悬浮液)并将混合物搅拌过夜。用EtOAc进行水性后处理并进行色谱，用0至60%EtOAc的戊烷溶液梯度洗脱得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.57(s,2H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),6.86(d,J=9.1Hz,1H),6.73(t,J=72Hz,1H),3.03–2.81(m,4H),2.49–2.29(m,4H)。
实施例11:
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-7-(二氟甲氧基)-1',1'-二氧代-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-硫杂环戊烷]-4-甲酰胺
Figure BDA00002636449700301
将N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-甲酰胺(157mg)溶于甲酸(1mL)并在冰上冷却。在搅拌下滴加过氧化氢(~50%)(0.260mL)。将形成的溶液在室温下保持过夜。将溶液倒入水中并用DCM萃取三次。将萃取液减压浓缩并通过色谱纯化，以0至10%甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),8.76(s,2H),7.46(d,J=8.9Hz,1H),7.39(t,J=73,5Hz,1H),6.98(d,J=9.1Hz,1H),3.76–3.56(m,2H),3.34(m,2H),2.75–2.53(m,4H)。
实施例12:
下列化合物(其中X=-NH-)可以例如按照WO 2008/104175所述的方法以及按照本申请的实施例10和实施例11所述的方法制备:N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-(二氟甲氧基)螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,3'-氧杂环丁烷]-9-甲酰胺
N-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-
Figure BDA00002636449700311
盐-4-基)-6-(二氟甲氧基)螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,3'-氧杂环丁烷]-9-甲酰胺
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-(二氟甲氧基)螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,4'-四氢吡喃]-9-甲酰胺
N-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-
Figure BDA00002636449700312
盐-4-基)-6-(二氟甲氧基)螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,4'-四氢吡喃]-9-甲酰胺
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢吡喃]-4-甲酰胺
N-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-
Figure BDA00002636449700313
盐-4-基)-7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢吡喃]-4-甲酰胺
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-7-(二氟甲氧基)-1',1'-二氧代-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-硫杂环戊烷]-4-甲酰胺
N-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-盐-4-基)-6-(二氟甲氧基)-1',1'-二氧代-螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,3'-硫杂环丁烷]-9-甲酰胺
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-(二氟甲氧基)-1',1'-二氧代-螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,3'-硫杂环丁烷]-9-甲酰胺
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-(二氟甲氧基)螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,3'-硫杂环丁烷]-9-甲酰胺
N-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-盐-4-基)-6-(二氟甲氧基)螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,3'-硫杂环丁烷]-9-甲酰胺
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-6-(二氟甲氧基)螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,3'-硫杂环丁烷]-9-甲酰胺
实施例13
下列化合物可按照本申请的一般制备方法所述的方法来合成:
2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[6-(二氟甲氧基)螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,3'-硫杂环丁烷]-9-基]乙酮
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-
Figure BDA00002636449700316
盐-4-基)-1-[6-(二氟甲氧基)-1',1'-二氧代-螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,3'-硫杂环丁烷]-9-基]乙酮
2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[6-(二氟甲氧基)-1',1'-二氧代-螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,3'-硫杂环丁烷]-9-基]乙酮
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-盐-4-基)-1-[6-(二氟甲氧基)螺[2,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3,3'-硫杂环丁烷]-9-基]乙酮
实施例14:
PDE4试验
将人重组PDE4(Genbank登录号NM_006203)与浓度最高至10μM的待测化合物、cAMP(1×10-5M)和低含量(0.021MBq)的放射性标记的cAMP孵育1小时。孵育结束时，通过AMP产物与SPA小珠(当其与放射性示踪剂结合时会产生化学发光)的结合来评价底物的裂解。AMP产物抑制放射性示踪剂与小珠的结合，并竞争发光信号。
结果计算为与对照样品相比导致底物裂解50%抑制的摩尔浓度，并以IC50(nM)表示。
结果如下表1所示。
表1
化合物 IC50(PDE4)
101 6nM
102 13nM
103 6nM
104 4nM
105 7nM
106 5nM
108 16nM
109 13nM
110 2nM
111 106nM
实施例15:
体内药动学分析:
将一只大鼠口服给药(5mg/kg–溶于DMSO/H2O/丙二醇[1:5:4])，然后在30分钟、1小时、2小时、4小时和6小时时从舌下静脉提取血样。将血样加入到BD Vacutainer SST血清分离试管中，通过离心分离血清，转移到微试管中，随后进行分析。
优化质谱(API5000系列)参数以分析特定化合物，并且进行试验注射以确认所建立的通用色谱方法的有效性。通用方法是基于在C18柱上的快速梯度(2.5分钟)分析，流动相由甲醇、乙酸铵、甲酸和水组成。
在大鼠血清中制备标准物，以覆盖分析范围0.1至300ng/ml。将标准物、空白血清和待研究样品上样到96孔深孔板中，然后通过加入含内标的乙腈来沉淀蛋白质。将样品在LC-MS/MS上分析过夜。利用Analyst软件1.5版，对分析物和内标之间的比进行积分和定量。药动学参数利用标准化的Excel电子表格进行计算。
在大鼠内，WO 2008/104175公开的化合物101和实施例5和6公开的化合物105和106的体内药动学参数分别是：
WO 2008/104175的化合物101的口服剂量–5mg/kg:母体化合物的血清Cmax<3ng/ml，而代谢物(R3=OH)的血清Cmax~2000ng/ml。代谢物(化合物403)的PDE4活性是5000nM，即，与母体化合物(PDE4=20nM)相比是失活的。
化合物105的口服剂量–5mg/kg:母体化合物的血清Cmax<3ng/ml，而活性代谢物化合物106的血清Cmax是93ng/ml。
化合物106的口服剂量–5mg/kg:血清Cmax是133ng/ml，生物利用度是22%。

Claims (21)

1.通式I化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物
Figure FDA00002636449600011
其中
m和n彼此独立地是0或1;
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自氧、硫、-S(O)-和–S(O)2-的杂原子的杂环;
R3是-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-SCHF2或–SCF3;
X是键、-CH2-或–NH-;
A是芳基、环烷基、环烯基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烯基，它们任选地被一个或多个、相同或不同的选自R4的取代基所取代;并且
R4是氢、氨基、硫代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氧代、硫杂或羟基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-CH2-或–NH-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，该化合物是通式IIa或IIb的化合物
Figure FDA00002636449600021
其中m、n、R1、R2和R3如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中m和n都是0。
5.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中m和n都是1。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R3是–OCHF2或–OCF3。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3是–OCHF2。
8.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R3是–SCHF2或–SCF3。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4-、5-或6-元杂环。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中杂环是四氢吡喃、氧杂环丁烷、[1,3]二氧杂环戊烷、[1,3]二氧杂环己烷、四氢噻喃、四氢噻喃-1,1-二氧化物、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻吩、[1,3]-二硫杂环戊烷、硫杂环丁烷、[1,3]-二硫杂环戊烷-1,3-二氧化物、硫杂环丁烷-1-氧化物或硫杂环丁烷-1,1-二氧化物。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中杂环包含1个杂原子。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中的杂原子是氧或–S(O)2。
13.根据权利要求1、2或3所述的化合物，该化合物选自：
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),3’-氧杂环丁烷]-6-基}乙酮(化合物101)
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),3’-氧杂环丁烷]-6-基}乙酮(化合物102)
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),4’-四氢吡喃]-6-基}乙酮(化合物103)
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-{9-二氟甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H),4’-四氢吡喃]-6-基}乙酮(化合物104)
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-吡喃]-4-基)乙酮(化合物105)
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-吡喃]-4-基)乙酮(化合物106)
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(化合物107)
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃-1′,1′-二氧化物]-4-基)乙酮(化合物108)
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4′-(4H)-噻喃-1′,1′-二氧化物]-4-基)乙酮(化合物109)
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-甲酰胺(化合物110)
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-7-(二氟甲氧基)-1',1'-二氧代-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-硫杂环戊烷]-4-甲酰胺(化合物111)。
14.用于治疗的权利要求1-13中的任一项所述的化合物。
15.用于治疗炎性疾病例如支气管哮喘、COPD、过敏性鼻炎和肾炎;自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病和***性红斑狼疮;中枢神经***疾病例如抑郁症、健忘症和痴呆;与由心力衰竭、中风和脑血管病等引起的缺血回流有关的器官病;胰岛素抵抗性糖尿病;创伤;癌症;增生性和炎性皮肤病例如牛皮癣、表皮炎症、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹;和其它皮肤状况例如脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化和皮肤光老化的根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物。
16.包含作为治疗活性成分的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物和可药用载体或介质的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中可药用载体或介质是适于口服给药的载体或介质。
18.根据权利要求16或17所述的组合物，其还包含一种或多种其他的治疗活性成分。
19.预防、治疗或改善炎性疾病或状况的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述的疾病或状况选自炎性疾病例如支气管哮喘、COPD、过敏性鼻炎和肾炎;自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病和***性红斑狼疮;中枢神经***疾病例如抑郁症、健忘症和痴呆;与由心力衰竭、中风和脑血管病等引起的缺血回流有关的器官病;胰岛素抵抗性糖尿病;创伤;癌症;增生性和炎性皮肤病例如牛皮癣、表皮炎症、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹;和其它皮肤状况例如脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化和皮肤光老化。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中将化合物通过口服途径给药。
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Address before: Denmark and Rupp

Patentee before: LEO PHARMA A/S