BR112012032813B1 - Composto heterocíclico de benzodioxol ou benzodioxepina, composição farmacêutica, e, uso do composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA PREVENIR, TRATAR OU MELHORAR UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO. Os compostos da fórmula geral (I) em que cada um de m e n é independentemente de 0 ou 1; R~1 ~ e R~2 ~, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico que compreende um ou dois heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, - S(O)-e S(O)2-; R3 é -CHF2, -CF3, - OCHF2, -OCF3,-SCHF2 ou -SCF3; X é uma ligação, -CH2-, ou -NH-; A é arila, cicloalquila, cicloalquenila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, opcionalmente substituído com uma ou mais, os mesmos substituintes ou diferentes selecionados de R4; e R4é hidrogênio, amino, tioxo, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos exibem atividade inibidora de PDE4, e portanto podem ser úteis no tratamento de doenças e distúrbios inflamatórios.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a novos compostos comatividade inibidora de fosfodiesterase, assim como ao seu uso como agentes terapêuticos no tratamento de doenças e condições inflamatórias.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[0002] As fosfodiesterases são enzimas que catalisam a hidrólise deAMP cíclico e/ou de GMP cíclico nas células para 5-AMP e 5-GMP, respectivamente e como tais são críticas para regulagem celular de níveis de cAMP ou cGMP. Das 11 fosfodiesterases identificadas até agora, a fosfodiesterase (PDE) 4, PDE7 e PDE8 são seletivas para cAMP. PDE4 é o modulador mais importante de cAMP expressado em células imunes e inflamatórias tais como neutrófilos, macrófagos e linfócitos T (Z. Huang e J. A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253 -3262). Como cAMP é um mensageiro secundário chave na modulação de respostas inflamatórias, PDE4 foi descoberto regular respostas inflamatórias de células inflamatórias pela modulação das citocinas pró-inflamatórias tais como TNFα, IL-2, IFN-y, GM-CSF e LTB4. A inibição de PDE4 tem portanto se tornado um alvo atraente para a terapia de doenças inflamatórias tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), artrite reumatóide, dermatite atópica, doença de Crohn, etc. (M. D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503 -1519). Visto que os pacientes com dermatite atópica (AD) têm atividade de PDE aumentada, a inibição de PDE4 também pareceria ser um tratamento viável da AD (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372 -6).

[0003] A família do gene PDE4 consiste de pelo menos quatro genes,A, B, C e D, que têm um alto grau de homologia (V. Boswell Smith e D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136 -1141). As quatro isoformas de PDE4 são diferencialmente expressadas em tipos de tecidos e célula diferentes. Assim, PDE4B é predominantemente expressada em monócitos e neutrófilos, mas não no córtex e células epiteliais, enquanto que PDE4D é expressada no pulmão, córtex, cerebelo e células T (C. Kroegel e M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109 -124). Foi especulado que a inibição de PDE4D no cérebro está associada com os efeitos adversos encontrados quando da administração dos inibidores de PDE4 clinicamente, primariamente náusea e emese, ao passo que a inibição de PDE4B está associada com efeitos anti-inflamatórios (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167 -175). Entretanto, os inibidores da PDE desenvolvidos até agora não são acreditados ser específicos para qualquer uma das quatro isoformas de PDE4.

[0004] Numerosos inibidores de PDE4 foram estudados quanto ao seuefeito terapêutico sobre as doenças inflamatórias, primariamente asma, doença do intestino inflamatório e COPD. O primeiro destes, a teofilina, é um inibidor da fosfodiesterase fraco, não seletivo usado no tratamento de doenças respiratórias tais como a asma e COPD. O tratamento com teofilina pode, entretanto, dar origem a efeitos adversos tanto brandos quanto graves, por exemplo arritmia e convulsões, restringindo a utilidade clínica da teofilina (Kroegel e Foerster, supra). Visto que a fosfodiesterase tem permanecido um alvo atraente para a terapia anti-inflamatória, vários outros, inibidores de PDE4 mais seletivos foram desenvolvidos e investigados em um ambiente clínico. O desenvolvimento clínico de muitos dos inibidores de PDE4 de primeira geração tais como rolipram foi descontinuado devido aos efeitos colaterais limitantes da dose, primariamente náusea e emese. Os inibidores de PDE4 de segunda geração com efeitos adversos aparentemente menos pronunciados estão correntemente em testes clínicos (Houslay, supra).

[0005] Os inibidores de PDE-4 recentemente desenvolvidos são por exemplo divulgados na EP 0771794 e EP 0943613. A WO 96/31476 divulga 3,5-dicloropiridinas 4-substituídas estruturalmente diferentes que são inibidores da AMP fosfodiesterase cíclica.

[0006] A WO 2008/104175 divulga compostos de 3,5-dicloropiridina4-substituída em que o substituinte compreende um sistema de anel heterocíclico espiro benzodioxol ou benzodioxepina. Estes compostos são divulgados serem inibidores de PDE4, e são intencionados para a administração tópica visto que estão sujeitos à degradação quando administrados oralmente.

[0007] Uma vista geral de testes pré-clínicos e clínicos com inibidoresde PDE4 seletivos, incluindo tais inibidores almejados para o tratamento da dermatite atópica e psoríase, foi recentemente dada em Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6 (1), 17 -26.

[0008] Existe uma necessidade contínua quanto ao desenvolvimentode novos inibidores de PDE4 que têm uma janela terapêutica mais favorável, isto é, menos efeitos adversos na administração oral, enquanto retém o seu efeito terapêutico anti-inflamatório.

[0009] SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00010] Verificou-se surpreendentemente que os compostos dapresente invenção exibem atividade inibidora de PDE4 na administração oral e podem ser úteis como agentes terapêuticos para o tratamento sistêmico de doenças alérgicas inflamatórias tais como a asma brônquica, COPD, rinite alérgica, e nefrite; doenças autoimunes tais como artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença de Crohn, e Lupus eritematoso sistêmico; doenças do sistema nervoso central tais como depressão, amnésia, e demência; organopatia associada com refluxo isquêmico causado pela insuficiência cardíaca, choque, e doenças cerebrovasculares, e os semelhantes; diabete resistente à insulina; ferimentos; e outras doenças onde a inflamação desempenha uma parte na etiologia ou progressão da doença.

[00011] Os compostos da presente invenção também podem serbenéficos na prevenção, tratamento ou melhora de uma variedade de doenças, tais como doenças ou condições dérmicas, tais como distúrbios de pele proliferativos ou inflamatórios e em particular psoríase, inflamação epidérmica, alopecia, atrofia de pele, atrofia de pele induzida por esteróide, envelhecimento da pele, foto envelhecimento da pele, acne, dermatite, dermatite atópica, dermatite seborreica, dermatite de contato, urticária, prurido, e eczema.

[00012] Consequentemente, a presente invenção se refere a umcomposto da fórmula geral I

em quecada um de m e n é independentemente de 0 ou 1;R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico que compreende um ou dois heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, -S(O)-e -S (O)2-;R3 é -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -SCHF2 ou -SCF3;X é uma ligação, -CH2-, ou -NH-;A é arila, cicloalquila, cicloalquenila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, opcionalmente substituído com uma ou mais, os mesmos substituintes ou diferentes selecionados de R4; eR4 é hidrogênio, amino, tioxo, alquila, haloalquila,hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, oxo, tia, ou hidróxi;ou um sal, hidrato, ou solvato deste farmaceuticamente aceitável.

[00013] Os compostos de uma estrutura química similar sãoconhecidos da WO 2008/104175. Estes compostos são no geral conhecidos para serem rapidamente metabolizados e inativados na administração sistêmica/oral como o grupo metóxi (R3 = OCH3) é clivado a um grupo hidroxila (R3 = OH) como mostrado no exemplo 15. Entretanto, nos compostos desta invenção, o metabolismo de R3 e consequentemente a inativação é substancialmente reduzida. Assim, por exemplo quando A é 3,5- dicloropiridina os compostos da fórmula IIa são metabolizados para o N- óxido metabolicamente mais estável e ativo (IIb) e quando A é 3,5- dicloropiridina-N-óxido os compostos são no geral metabolicamente estáveis tornando os compostos adequados para a administração sistêmica, em particular oral -conforme o exemplo 15.

[00014] Em um outro aspecto, a invenção se refere aos os compostosda fórmula geral I para o uso em terapia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

[00015] O termo “radical de hidrocarboneto” é intencionado a indicarum radical que contém apena hidrogênio e átomos de carbono, o mesmo pode conter uma ou mais ligações duplas e/ou triplas de carbono-carbono, e o mesmo pode compreender porções cíclicas em combinação com as porções ramificadas ou lineares. O dito hidrocarboneto compreende de 1 a 20 átomos de carbono, e preferivelmente compreende de 1 a 12, por exemplo, de 1 a 6, por exemplo, de 1 a 4, por exemplo, de 1 a 3, por exemplo, de 1 a 2 átomos de carbono. O termo inclui alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, alquinila e arila, arilalquila.

[00016] O termo “arila” é intencionado a indicar um radical de anéiscarbocíclicos aromáticos que compreende de 6 a 20 átomos de carbono, tais como de 6 a 14 átomos de carbono, preferivelmente de 6 a 10 átomos de carbono, em particular anéis de 5 ou 6 membros, anéis carbocíclicos opcionalmente fundidos com pelo menos um anel aromático, tal como fenila, naftila, indenila e indanila.

[00017] O termo “heteroarila” é intencionado a indicar radicais deanéis heterocíclicos aromáticos que compreendem de 1 a 6 heteroátomos (selecionados de O, S e N) e de 1 a 20 átomos de carbono, tais como de 1 a 5 heteroátomos e de 1 a 10 átomos de carbono, tais como de 1 a 5 heteroátomos e de 1 a 6 átomos de carbono, tais como de 1 a 5 heteroátomos e de 1 a 3 átomos de carbono, em particular anéis de 5 ou 6 membros com de 1 a 4 heteroátomos selecionados de O, S e N, ou anéis bicíclicos opcionalmente fundidos com 1 a 4 heteroátomos, e em que pelo menos um anel é aromático, por exemplo, piridila, quinolila, isoquinolila, indolila, tetrazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tienila, pirazinila, isotiazolila, benzimidazolila e benzofuranila.

[00018] No presente contexto, o termo “alquila” é intencionado aindicar o radical obtido quando um átomo de hidrogênio é removido de um hidrocarboneto. O dito alquila compreende de 1 a 20, preferivelmente de 1 a 12, tal como de 1 a 6, tal como de 1 a 4 átomos de carbono. O termo inclui as subclasses normal alquila (n-alquila), alquila secundária e terciária, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, hexila e isoexila.

[00019] O termo “cicloalquila” é intencionado a indicar um radical decicloalcano saturado que compreende de 3 a 20 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 10 átomos de carbono, em particular de 3 a 8 átomos de carbono, tal como de 3 a 6 átomos de carbono, incluindo anéis bicíclicos fundidos, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ou cicloeptila.

[00020] O termo “heterocicloalquila” é intencionado a indicar umradical de cicloalcano como descrito acima, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, que compreendem de 1 a 19 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 4 átomos de carbono, que compreende ainda de 1 a 6 heteroátomos, preferivelmente de 1, 2, ou 3 heteroátomos, selecionados de O, N, ou S, que podem ser opcionalmente oxidados uma ou duas vezes, por exemplo, [1,3] dioxol, oxetano, [1,3] dioxolano, [1,3] dioxano, tetraidrotiopirano, tetraidrotiopiran-1,1-dióxido, tetraidrotiopiran-1-óxido, piperidina, tetraidrotiofeno, [1,3] ditiano, tietano, [1,3] ditiano-1,3-dióxido, ou tietano-1-óxido, ou incluindo anéis bicíclicos fundidos com 1 a 4 heteroátomos, em que pelo menos um anel compreende um heteroátomo, e em que o outro anel pode ser por exemplo um anel carbocíclico, por exemplo, isoindolila.

[00021] O termo “cicloalquenila” é intencionado a indicar radical dehidrocarboneto mono-, di- tri- ou tetrainsaturado não aromático cíclico, que compreende de 3 a 20 átomos de carbono, incluindo anéis bicíclicos fundidos, tipicamente que compreendem de 3 a 10 átomos de carbono, tais como 3, 4, ou 6 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila.

[00022] O termo “heterocicloalquenila” é intencionado a indicar umradical de cicloalqueno como descrito acima, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, que compreendem 1 a 19 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 4 átomos de carbono, que compreendem ainda de 1 a 6 heteroátomos, preferivelmente 1, 2, ou 3 heteroátomos, selecionados de O, N, ou S, incluindo anéis bicíclicos fundidos com 1 a 4 heteroátomos, em que pelo menos um anel compreende um heteroátomo e em que o outro anel pode ser por exemplo um anel carbocíclico, por exemplo, diidrofuranila, ou 2,5-diidro-1H-pirrolila.

[00023] O termo “arilalquila” é intencionado a indicar um radical dearila como definido acima covalentemente unido a um grupo alquila, por exemplo, benzila.

[00024] O termo “heteroarilalquila” é intencionado a indicar umradical de heteroarila como definido acima covalentemente unido a um grupo alquila.

[00025] O termo “halogênio” é intencionado a indicar um substituintedo 7° grupo principal da tabela periódica, tal como flúor, cloro, bromo e iodo.

[00026] O termo “haloalquila” é intencionado a indicar um grupoalquila como definido acima substituído com um ou mais átomos de halogênio como definido acima, por exemplo, difluorometila.

[00027] O termo “hidroxialquila” é intencionado a indicar um grupoalquila como definido acima substituído com um ou mais hidróxi, por exemplo, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila.

[00028] O termo “alcóxi” é intencionado a indicar um radical dafórmula -OR’, em que R’ é alquila como indicado acima, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, butóxi, etc.

[00029] O termo “alcoxicarbonila” é intencionado a indicar um radicalda fórmula -C(O)-O-R’, em que R’ é alquila como indicado acima, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropóxi- carbonila, etc.

[00030] O termo “alquilcarbonila” é intencionado a indicar um radicalda fórmula -C(O)-R’, em que R’ é alquila como indicado acima, por exemplo, etanoíla, acetila.

[00031] O termo “anel heterocíclico” é intencionado a indicar umheteroarila, heterocicloalquila e heterocicloalquenila, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, que compreendem de 1 a 19 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 4 átomos de carbono, que compreendem ainda de 1 a 6 heteroátomos, preferivelmente 1,2, ou 3 heteroátomos, selecionados de O, N, ou S, que podem ser opcionalmente oxidados uma ou duas vezes, por exemplo, [1,3] dioxol, oxetano, [1,3] dioxolano, [1,3] dioxano, tetraidrotiopirano, tetraidrotiopiran-1,1-dióxido, tetraidrotiopiran-1-óxido, piperidina, tetraidrotiofeno, [1,3] ditiano, tietano, [1,3]-ditiano-1,3-dióxido, ou tietano-1-óxido, ou incluindo anéis bicíclicos fundidos com 1 a 4 heteroátomos, em que pelo menos um anel compreende um heteroátomo e em que o outro anel pode ser por exemplo um anel carbocíclico, por exemplo, isoindolila.

[00032] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” é intencionado aindicar sais preparados pela reação de um composto da fórmula I com um ácido inorgânico ou orgânico adequado, tal como ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2,2- dicloroacético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutâmico, galactárico, láctico, maléico, L-málico, ftálico, cítrico, propanóico, benzóico, glitárico, glicônico, D-glicurônico, metanossulfônico, salicílico, succínico, malônico, tartárico, benzenossulfônico, etano-1,2-dissulfônico, ácido 2-hidróxi etanossulfônico, toluenossulfônico, sulfâmico ou fumárico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos os compostos da fórmula I também podem ser preparados pela reação com uma base adequada tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido cálcio, hidróxido de prata, amônia ou os seus semelhantes, ou aminas não tóxicas adequadas, tais como alquila inferior aminas, por exemplo trietilamina, hidróxi-alquila inferior aminas, por exemplo 2-hidroxietilamina, bis-(2- hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas, por exemplo dicicloexilamina, ou benzilaminas, por exemplo N,N’-dibenziletilenodiamina, e dibenzilamina, ou L-arginina ou L-lisina. Os sais obtidos pela reação com uma base adequada incluem, mas não são limitados a sais de sódio, sais de colina, sais de 2- (dimetilamino)-etanol, sais de 4-(2-hidroxietil)-morfolina, sais de L-lisina, sais de N-(2-hidroxietil)-pirrolidina, sais de etanolamina, sais de potássio, sais de tetrabutilamônio, sais de benziltrimetilamônio, sais de cetiltrimetilamônio, sais de tetrametilamônio, sais de tetrapropilamônio, sais de tris(hidroximetil)aminometano, sais de N-metil-D-glicamina, sais de prata, sais de benzetônio, e sais de trietanolamina.

[00033] O termo “solvato” é intencionado a indicar uma espécieformada pela interação entre um composto, por exemplo, um composto da fórmula I, e um solvente, por exemplo, álcool, glicerol ou água, em que as ditas espécies estão em uma forma sólida. Quando água é o solvente, a dita espécie é aludida como um hidrato.Formas de realização da invenção

[00034] Nas formas de realização correntemente preferidas, a invençãose refere aos os compostos da fórmula geral I em que X é -CH2-ou -NH-.

[00035] Em uma outra forma de realização, a invenção se refere aos oscompostos da fórmula geral IIa

em que m, n, R1, R2 e R3 são como descritos acima.

[00036] Em uma forma de realização, m e n nas fórmulas IIa e IIb sãoambos O. Em uma outra forma de realização, m e n nas fórmulas IIa e IIb são ambos 1.

[00037] Em uma forma de realização, R3 é -OCHF2 ou -OCF3, talcomo -OCHF2.

[00038] Em uma outra forma de realização, R3 é -SCHF2 ou -SCF3.

[00039] Em uma forma de realização, R1 e R2, juntos com o átomo decarbono ao qual eles estão ligados, formam anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros. O anel heterocíclico pode compreender um heteroátomo, por exemplo, selecionado de oxigênio ou -S(O)2. Os exemplos específicos dos anéis heterocíclicos são tetraidropirano, oxetano, [1,3]dioxolano, [1,3]- dioxano, tetraidrotiopirano, tetraidrotiopiran-1,1-dióxido, tetraidrotiopiran-1- óxido, tetraidrotiofeno, [1,3]-ditiano, tietano, [1,3]-ditiano-1,3-dióxido, tietano-1-óxido, ou tietano-1,1-dióxido.

[00040] Os exemplos específicos dos os compostos da invenção são 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-{9-difluorometóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin - 3(4H),3’-oxetano]-6-il}etanona (composto 101) 2-(3,5-Dicloro-l-óxido- piridin-4-il)-1-{9-difluorometóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),3’- oxetano]-6-il]etanona (composto 102) 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-{9- diflourometóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),4’-tetraidropiran]-6-il} - etanona (composto 103) 2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridin-4-il)-1-{9-difluoro - metóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),4’-tetraidropiran]-6-il}-etanona (composto 104) 2-(3,5-Dicloropiridina-4-il)-1-(7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’- tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4-(4H)-piran]-4-il)etanona (composto 105) 2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridina-4-il)-1-(7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’- tetraidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-piran]-4-il)etanona (composto 106) 2-(3,5-Dicloropiridina-4-il)-1-(7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro- espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran]-4-il)etanona (composto 107) 2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridina-4-il)-1-(7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetra- hidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran-1’,1’,-dióxido]-4-il)etanona (composto 108)

[00041] 2-(3,5-Dicloropiridina-4-il)-1-(7-difluorometóxi-2’, 3’, 5’, 6-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran-1’,1’-dióxido]-4-il)- etanona (composto 109) N-(3,5-Dicloro-4-piridil)-7-Difluorometóxi-2’, 3’, 5’,6’-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran]-4-carbamida (composto 110) N-(3,5-dicloro-1-oxo-4-piridil)-7-(difluorometoxi)-1’,1’- dioxo-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-tiano]-4-carboxamida (composto 111)

[00042] Os compostos da presente invenção tipicamente pode ter umpeso molecular abaixo de 800 Dalton, tal como abaixo de 750 Dalton, por exemplo, abaixo de 700 Dalton, ou abaixo de 650, 600, 550, ou 500 Dalton.

[00043] Os compostos da invenção podem ser obtidos na formacristalina diretamente pela concentração de um solvente orgânico ou pela cristalização ou recristalização de um solvente orgânico ou mistura do dito solvente e um cosolvente que pode ser orgânico ou inorgânico, tal como água. Os cristais podem ser isolados forma essencialmente livre de solvente ou como um solvato, tal como um hidrato. A invenção abrange todas as modificações cristalinas e formas e também misturas desta.

[00044] Os compostos da invenção podem compreender ou não átomosde carbono assimetricamente substituídos (quiral) que dão origem à existência de formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e diastereômeros possíveis. A presente invenção se refere a todos os tais isômeros, na forma pura ou como mistura desta (por exemplo, racematos). As formas estereoisoméricas puras dos compostos e dos intermediários desta invenção podem ser obtidos pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. As várias formas isoméricas podem ser separadas pelos métodos de separação física tal como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida usando fases estacionárias quirais. Os enantiômeros podem ser separados um do outro pela cristalização seletiva dos seus sais diasteroméricos com aminas opticamente ativas, tal como I-efedrina. Alternativamente, os enantiômeros podem ser separados pelos técnicas cromatográficas usando fases estacionárias quirais. As ditas formas estereoisoméricas puras também podem ser derivadas das formas estereoisoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereosseletiva ou estereoespecificamente. Preferivelmente, se um estereo-isômero específico é desejado, o dito composto será sintetizado pelos métodos estereosseletivos ou estereoespecíficos de preparação. Estes métodos utilizarão vantajosamente materiais de partida puros quirais.

[00045] Os compostos da invenção, opcionalmente em combinaçãocom outros compostos ativos, podem ser úteis para o tratamento de doenças ou condições dérmicas, ou distúrbios de ferimento cutâneo agudos ou crônicos, em particular para o tratamento de distúrbios de pele proliferativos ou inflamatórios, psoríase, câncer, inflamação epidérmica, alopecia, atrofia de pele, pele induzida por esteróide, envelhecimento da pele, foto envelhecimento da pele, acne, dermatite, dermatite atópica, dermatite seborréica, dermatite de contato, urticária, prurido, e eczema.

[00046] Além de ser útil para o tratamento de ser humano, oscompostos da presente invenção também podem ser úteis para o tratamento veterinário de animais incluindo mamíferos tais como cavalos, gado, ovelha, porcos, cães, e gatos.

[00047] Para o uso em terapia, os compostos da presente invenção sãoestão tipicamente na forma de uma composição farmacêutica. A invenção portanto se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto das fórmulas Ia ou Ib, opcionalmente juntas com um ou mais outro(s) composto(s) terapeuticamente ativo(s), juntos com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. O excipiente deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletérios ao seu receptor.

[00048] Convenientemente, o ingrediente ativo compreende de 0,05 a99,9% em peso da formulação.

[00049] Na forma de uma dosagem única, o composto pode seradministrado em uma ou mais vezes ao dia em intervalos apropriados, sempre dependendo, entretanto, da condição do paciente, e de acordo com a prescrição feita pelo médico. Convenientemente, uma dosagem única de uma formulação contém entre 0,1 mg e 1000 mg, preferivelmente entre 1 mg e 100 mg, tal como de 5 a 50 mg de um composto da fórmula I.

[00050] Uma segunda dosagem do composto da invenção dependeráinter alia, da idade e da condição do paciente, da severidade da doença a ser tratada e outros fatores bem conhecidos pelo médico. O composto pode ser administrado oral, parenteral ou topicamente de acordo com os programas de dosagem diferentes, por exemplo, diária ou com intervalos semanais. No geral uma dose única estará na faixa de 0,01 a 400 mg/kg peso corporal. O composto pode ser administrado como um bolo (isto é, a dose diária inteira é administrada de uma vez) ou em doses divididas em duas ou mais vezes ao dia.

[00051] No contexto de tratamento tópico it pode ser mais apropriadoreferir-se a uma “unidade de uso”, que indica uma dose única que é capaz de ser administrada a um paciente, e que pode ser facilmente manuseada e embalada, que permanece como uma dose unitária física e quimicamente estável que compreende o material ativo como tal ou um mistura da mesma como diluentes ou carreadores sólidos ou líquidos farmacêuticos.

[00052] O termo “unidade de uso” em conexão com o uso tópicosignifica uma dose unitária, isto é, uma dose única capaz de ser administrada topicamente a um paciente em um aplicação por centímetro quadrado da área infectada de 0,1 mg a 10 mg, e preferivelmente de 0,2 mg a 1 mg, do ingrediente ativo em questão.

[00053] É também considerado que em certos regimes de tratamento, aadministração de intervalos longos, por exemplo, um dia sim, um dia não, semanalmente, ou até em intervalos longos pode ser benéfica.

[00054] Se o tratamento envolve a administração de um outrocomposto terapeuticamente ativo é recomendado consultar Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9° Ed., J. G. Hardman e L. E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, para as dosagens úteis dos ditos compostos.

[00055] A administração de um composto da presente invenção comum ou mais outros compostos ativos pode ser concomitante ou sequencialmente.

[00056] As formulações incluem por exemplo, aqueles em uma formaadequada para a administração oral (incluindo a liberação prolongada ou cronometrada), retal, parenteral (incluindo subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa), transdérmica, oftálmica, tópica, dérmica, nasal ou bucal. A administração tópica da formulação reivindicada é particularmente adequada.

[00057] As formulações podem ser convenientemente apresentadas emforma de dosagem única e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia, por exemplo, como divulgado na Remington, The Science and Practice of pharmacy, 20o ed., 2000. Todos os métodos incluem a etapa de levar o ingrediente ativo em associação com o carreador, que constitui um ou mais ingredientes acessórios. No geral, as formulações são preparadas levando-se uniforme e intimamente o ingrediente ativo em associação com um carreador líquido ou um carreador sólido finamente dividido ou ambos, e depois, se necessário, formar o produto na formulação desejada.

[00058] As formulações da presente invenção adequadas para aadministração oral podem estar na forma de unidades separadas como cápsulas, sachês, tabletes ou pastilhas, cada uma contendo uma quantidade pré determinada do ingrediente ativo; na forma de um pó ou grânulos; na forma de uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou líquido não aquoso, tal como etanol ou glicerol; ou na forma de um uma emulsão de óleo em água ou uma emulsão de água em óleo. Tais óleos podem ser óleos comestíveis, tais como por exemplo, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim. Os agentes de dispersão ou suspensão adequados para as suspensões aquosas incluem gomas sintéticas ou naturais tais como tragacanto, alginato, acácia, dextrano, carboximetil- celulose sódica, gelatina, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, hidróxi- propilcelulose, carbômeros e polivinil-pirrolidona. Os ingredientes ativos também podem ser administrados na forma de um bolo, eletuário ou pasta.

[00059] Um tablete pode ser fabricado pela compressão ou moldagemdo ingrediente ativo opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os tabletes comprimidos podem ser preparados pela compressão, em uma máquina adequada, o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados por um aglutinante, tal como por exemplo, lactose, glicose, amido, gelatina, goma acácia, goma tragacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polietileno glicol, ceras ou os seus semelhantes; um lubrificante tal como por exemplo, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio ou os seus semelhantes; um agente de desintegração tal como por exemplo, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio, crospovidona ou os seus semelhantes ou um agente de dispersão, tal como polissorbato 80. Os tabletes moldados podem ser fabricados pela moldagem, em uma máquina adequada, uma mistura do ingrediente ativo em pó e carreador adequado umedecido com um diluente líquido inerte.

[00060] As formulações para a administração retal podem estar naforma de supositórios em que o composto da presente invenção é misturado com sólidos solúveis ou insolúveis em água de baixa fusão tais como manteiga de cacau, óleos vegetais hidrogenados, polietileno glicol ou ésteres de ácidos graxos de polietileno glicóis, enquanto que os elixires podem ser preparados usando palmitato de miristila.

[00061] As formulações adequadas para a administração parenteralconvenientemente compreendem uma preparação oleosa ou aquosa estéril dos ingredientes ativos, que são preferivelmente isotônicos com o sangue do receptor, por exemplo, solução salina isotônica, solução de glicose isotônica ou solução tampão. A formulação pode ser convenientemente esterilizada por exemplo pela filtração através de um filtro de retenção de bactérias, adição de agente esterilizante à formulação, irradiação da formulação ou aquecimento da formulação. As formulações lipossômicas como divulgadas por exemplo, na Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, também são adequadas para a administração parenteral.

[00062] Alternativamente, os compostos da fórmula I podem serapresentados como uma preparação sólida, estéril, por exemplo, um pó seco por congelamento, que é facilmente dissolvido em um solvente estéril imediatamente antes do uso.

[00063] As formulações transdérmicas podem estar na forma de um curativo ou um emplastro.

[00064] As formulações adequadas para a administração oftálmicapodem estar na forma de uma preparação aquosa estéril dos ingredientes ativos, que podem estar na forma microcristalina, por exemplo, na forma de uma suspensão microcristalina aquosa. As formulações lipossômicas ou sistemas poliméricos biodegradáveis por exemplo, como divulgados na Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, também podem ser usados para apresentar o ingrediente ativo para a administração oftálmica.

[00065] As formulações adequadas para a administração tópica ouoftálmica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas tais como linimentos, loções, géis, pulverizações, espumas, emulsões de óleo em água ou água em óleo tais como cremes, unguentos ou pastas; ou soluções ou suspensões tais como gotas. As composições para o tratamento oftálmico podem de modo preferível adicionalmente conter uma ciclodextrina.

[00066] Para a administração tópica, o composto da fórmula I podetipicamente estar presente em uma quantidade de 0,01 a 20 % em peso da composição, tal como de 0,1 % a cerca de 10 %, mas também pode estar presente em uma quantidade de até cerca de 50 % da composição.

[00067] As formulações adequadas para a administração nasal ou bucalincluem formulações em pó, autopropelentes e de pulverização, tais como aerossóis e atomizadores. Tais formulações são divulgadas em maiores detalhes por exemplo, em Modern Pharmaceutics, 2a ed., G. S. Banker e C. T. Rhodes (Eds.), página 427-432, Marcel Dekker, Nova Iorque; Modern Pharmaceutics, 3a ed., G. S. Banker e C. T. Rhodes (Eds.), páginas 618 a 619 e 718 a 721, Marcel Dekker, Nova Iorque e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick e J. C. Boilan (Eds), páginas 191 a 221, Marcel Dekker, Nova Iorque.

[00068] Além dos ingredientes anteriormente mencionados, asformulações de um composto da fórmula I podem incluir um ou mais ingredientes adicionais tais como diluentes, tampões, agentes flavorizantes, corantes, agentes ativos na superfície, espessantes, conservantes, por exemplo, hidroxibenzoato de metila (incluindo antioxidantes), agentes emulsificantes e os semelhantes.

[00069] Quando o ingrediente ativo é administrado na forma de saiscom ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, os sais preferidos são por exemplo facilmente solúveis em água ou levemente solúveis em água, de modo a obter uma taxa particular e apropriada de absorção.

[00070] A composição farmacêutica pode adicionalmente compreenderum ou mais outros componentes ativos convencionalmente usados no tratamento de doença ou condições dérmicas, por exemplo, selecionados do grupo que consiste de glicocorticóides, vitamina D e análogos da vitamina D, anti-histaminas, antagonistas do fator ativador de plaqueta (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes p-adrenérgicos, inibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxen, timegadina, sais de ouro, penicilamina, agentes que abaixam o colesterol sérico, retinóides, sais de zinco, salicilazossulfapiridina e inibidores de calcineurina.

[00071] A invenção é descrita em mais detalhes nos exemplos queseguem que não são de nenhum modo intencionados a limitar o escopo da invenção como reivindicado.

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO

[00072] Os compostos da presente invenção podem ser preparados emvários modos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica da síntese. Os compostos da fórmula I podem ser por exemplo preparados usando as reações e técnicas esboçadas abaixo juntas com métodos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações destes como avaliado por aqueles habilitados na técnica. Os métodos preferidos incluem, mas não são limitados a, aqueles descritos abaixo. As reações são realizadas em solventes apropriados aos reagentes e materiais utilizados e adequados para as transformações que são efetuadas. Também, nos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de trabalho, são escolhidas serem condições de padrão para esta reação, que deve ser facilmente reconhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Nem todos os compostos que caem em uma dada classe pode ser compatível com algumas das condições de reação requeridas em alguns dos métodos descritos. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação estarão facilmente evidentes a uma pessoa habilitada na técnica e métodos alternativos podem ser usados.

[00073] Os materiais de partida são compostos conhecidos que sãocomercialmente disponíveis, ou podem ser preparados pelos métodos sintéticos de rotina bem conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica.

[00074] Os compostos da presente invenção ou qualquer intermediáriopodem ser purificados se requerido usando métodos padrão bem conhecidos por um químico da área da síntese orgânica, por exemplo, os métodos descritos em “Purification of Laboratory Chemicals”, 5a ed. 2003. Os materiais de partida são compostos conhecidos, comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados pelos métodos sintéticos de rotina bem conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica.

PROCEDIMENTOS GERAIS, PREPARAÇÕES E EXEMPLOS

[00075] Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) 1Hforam registradas a 300 MHz e espectros de RMN 13C a 75,6 MHz. Os valores da mudança química (δ, em ppm) são quotados no solvente especificado relativo aos padrões de tetrametilsilano interno (δ = 0,00) ou clorofórmio (δ = 7,25) ou deuterioclorofórmio (δ = 76,81 para RMN 13C). O valor de um multipleto, definido (dupleto (d), tripleto (t), quarteto (q)) ou não (m) no ponto intermediário aproximado é dado a menos que uma faixa seja quotada. (bs) indica um singleto amplo. Os solventes orgânicos usados foram usualmente anidros. A cromatografia foi realizada em gel de sílica Merck 60 (0,040 a 0,063 mm). As razões de solvente indicadas referem-se a v:v a menos qquee de outro modo mencionado.

[00076] As abreviações que seguem foram usadas em toda parte:DCM diclorometanoDMF N,N’-DimetilformamidaDMSO sulfóxido de dimetilaEt etilaEtOAc acetato de etilah horaL litroLDA diisopropilamida de lítioLiHMDS Hexametildissilazida de lítio m miliMe metilaMeOH metanolRMN ressonância magnética nuclearppt precipitado rt temperatura ambienteTsCI cloreto de p-toluenossulfonilaTHF tetraidrofuranov volumeHPLC/MS Preparativa

[00077] A HPLC/MS preparativa foi realizada em um sistema DionexAPS com duas bombas Shimadzu PP150 prep. e um espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. Coluna: Waters XTerra C-18, 150 mm x 19 mm, 5 μm; sistema de solvente: A = água (0,1 % de ácido fórmico) e B = acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico); taxa de fluxo = 18 ml/min; método (10 min): o método de gradiente linear indo de 10 % de B a 100 % de B em 6 minutos e permanecendo a 100 % de B por mais 2 minutos. As frações foram coletadas com base nos traços iônicos de íons relevantes e sinal de PDA (240 a 400 nm).HPLC/MS Analítica

[00078] Método A: A HPLC/MS analítica foi realizada em um sistemaDionex APS com uma bomba analítica P680A e um espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. Coluna: Waters XTerra C18, 150 mm x 4,6 mm, 5 μm; sistema de solvente: A = água (0,1 % de ácido fórmico) e B = acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico); taxa de fluxo = 1,0 ml/min; método (10 min): Método do gradiente linear indo de 10 % de B a 100 % de B em 6,6 minutos e permanecendo a 100 % de B por mais 1,5 minuto.

[00079] Método B: A HPLC/MS analítica foi realizada em um sistemaconsistindo de uma HPLC Waters 2795, espectrômetro de massa Micromass ZQ, Waters 996 PDA. Coluna: Waters XTerra C-18, 50 mm x 3,0 mm, 5 μm; sistema de solvente: A = água:acetonitrila 95:5 (0,05 % de ácido fórmico) e B = acetonitrila (0,05 % de ácido fórmico); taxa de fluxo = 1,0 ml/min; método (8 min): Método do gradiente linear indo de 10 % de B a 100 % de B em 6,0 minutos e permanecendo a 100 % de B por 1 minuto.Procedimento geral de preparação:

[00080] Os compostos da invenção podem ser por exemplo preparadoscomo segue. Os compostos das fórmulas gerais IIa e IIb, em que n, m, R1, R2 são como definidos acima e R3 = OCF2H podem ser preparados como segue:

[00081]

[00082] Os materiais de partida da fórmula 3a são preparados de acordo com os procedimentos padrão conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica (WO 2008/104175). A desalquilação seletiva de 3a usando um nucleófilo de enxofre por exemplo, t-dodecil mercaptana produz 4a.

[00083] A reação dos compostos da fórmula 4a comclorodifluoroacetato de sódio na presença de uma base por exemplo, K2CO3 em um solvente adequado tal como DMF nas temperaturas da temperatura ambiente até 140°C dá os compostos da fórmula IIa.

[00084] A oxidação de IIa com o ácido 3-cloroperbenzóico ouH2O2/metiltrioxorrênio(VII) em um solvente adequado tal como DCM produziu os compostos da fórmula geral IIb

[00085] Os compostos da fórmula geral I em que X = -NH- podem serpor exemplo preparados como descrito na WO 2008/104175, que é por meio deste incorporada por referência, e como descrito no exemplo 10 e exemplo 11 no presente pedido.Preparação 1:

[00086] 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-{9-hidróxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),3’-oxetano]-6-il}etanona (composto 401)

[00087] Uma solução da 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-{9-metóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),3’-oxetano]-6-il}etanona (272 mg, 0,7 mmol) em DMF anidro (4 ml) foram adicionados K2CO3 (916 mg, 7 mmoles) e t-dodecil mercaptana (3,12 ml, 13 mmoles). A mistura foi aquecida, com agitação a 140°C em um tubo selado por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e água (20 ml) foi adicionada. Depois da neutralização com HCl 4 N a mistura foi extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia produziu o produto 401.

[00088] 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,65 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,53 -4,42 (m, 4H), 4,33 (s, 2H).Exemplo 1

[00089] 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-{9-difluorometóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),3’-oxetano]-6-il}etanona (composto 101)

[00090] A uma solução de 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-{9-hidróxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),3’-oxetano]-6-il}etanona [401] (1,66 g, 4,2 mmol) em DMF (12 ml) e água (1,3 ml) foi adicionado K2CO3 (1,45 g, 10,5 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (1,28 g, 8,4 mmol). A mistura foi aquecida sob argônio, com agitação, a 100°C em um tubo selado por 1,5 hora. Mais 950 mg de clorodifluoroacetato de sódio foram adicionados e aquecimento foi continuado por 1 hora. Mais 950 mg de clorodifluoro-acetato de sódio e 1,45 g de K2CO3 foi adicionado, o aquecimento continuou por 5 horas. Uma outra porção de 950 mg de clorodifluoroacetato de sódio e 1,45 g de K2CO3 foi adicionada, o aquecimento continuou por 2 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água adicionada (200 ml) e o Ph foi ajustado até 3 usando HCl 4 N. A mistura foi extraída com DCM e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia produziu 793 mg do produto 101.

[00091] RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,64 (t, J = 74 Hz, 1 H), 4,68 -4,56 (m, 8H), 4,56 -4,46 (bs, 2H).Exemplo 2:

[00092] 2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridin-4-il)-1-{9-difluorometóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),3’-oxetano]-6-il}etanona (composto 102)

[00093] A uma solução de 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-{9-difluoro-metóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),3’-oxetano]-6-il}etanona [101] (792 mg, 1,8 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado ácido 3-cloro-perbenzóico (1,2 g, 7 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Mais ácido 3- cloroperbenzóico (0,6 g, 3,5 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 16 horas. A mistura de reação foi lavada com Na2CO3 e subsequentemente a salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia produziu um produto quase puro que subsequentemente foi colocado em suspensão em EtOAc e separado por filtração produzindo 464 mg de 102

[00094] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,63 (t, J = 74 Hz, 1 H), 4,70 -4,59 (m, 6H), 4,56 (bs, 2H), 4,52 (bs, 2H).Preparação 2:

[00095] 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-{9-hidróxi-espiro[2H-1,5- benzodioxepin-3(4H),4’-tetraidropiran]-6-il}etanona (composto 402)

[00096] A uma solução de 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-{9-metóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),4’-tetraidropiran]-6-il}etanona (351 mg, 0,8 mmol) em DMF anidro (6 ml) foi adicionado K2CO3 (1,1 g, 8 ml) e t- dodecil mercaptana (3,8 ml, 16 mmol). A mistura foi aquecida, com agitação, a 140°C em um tubo selado por 22 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e a água foi adicionada. Depois da neutralização com HCl 4 N a mistura foi extraída com DCM (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi extraída duas vezes com NaOH 2 N. A fase aquosa foi lavada duas vezes com DCM, neutralizada com HCl 4 N e finalmente extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia produziu o produto 402 como um pó amarelo (118 mg)

[00097] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 4,60 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,91 -3,55 (m, 4H), 1,76 (t, J = 5,5 Hz, 4H).Exemplo 3:

[00098] 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-{9-diflourometóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),4’-tetraidropiran]-6-il}etanona (composto 103)

[00099] A uma solução de 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-{9-hidróxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),4’-tetraidropiran]-6-il}etanona [402](118 mg, 0,28 mmol) em DMF anidro (6 ml) foi adicionado K2CO3 (76 mg, 0,55 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (84 mg, 0,55 mmol). A mistura foi aquecida sob argônio, com agitação, a 100°C em um tubo selado por 1,5 hora. Mais K2CO3 (76 mg, 0,55 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (84 mg, 0,55 mmol) foram adicionados e agitação foi continuada a 80°C por 6 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água adicionada e a mistura foi neutralizada usando HCl 4 N. A mistura foi extraída com DCM e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia produziu 40 mg do produto 103.

[000100] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,63 (t, J = 74 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,87 -3,58 (m, 4H), 1,85 -1,62 (m, 4H).Exemplo 4:

[000101] 2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridin-4-il)-1-{9-difluorometóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),4’-tetraidropiran]-6-il}etanona (composto 104)

[000102] A uma solução de 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1-{9-diflouro-metóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),4’-tetraidropiran]-6-il}etanona [103] (37 mg, 0,08 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado ácido 3-cloro- perbenzóico (54 mg, 0,3 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Mais ácido 3-cloroperbenzóico (27 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 5 horas. A mistura de reação foi lavada com Na2CO3 e subsequentemente a salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia produziu 33 mg do produto 104.

[000103] RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,64 (t, J = 74 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,86 -3,61 (m, 4H), 1,89 -1,64 (m, 4H).Preparação 3:

[000104] 2-(3,5-Dicloropiridina-4-il)-1-(7-hidróxi-2’,3’,5’,6-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-piran]-4-il)etanona (composto 403).

[000105] A uma solução de 2-(3,5-dicloropiridina-4-il)-1-(7-metóxi-2’,3’,5’, 6’-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4-(4H)-piran]-4-il)etanona (325 mg, 0,8 mmol) em DMF anidro (5 ml) foi adicionado K2CO3 (1,1 g, 8 mmol) e t-dodecil mercaptana (3,7 ml, 16 mmol). A mistura foi aquecida, com agitação, a 140°C em um tubo selado por 16 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e a água foi adicionada. Depois da neutralização com HCl 4 N a mistura foi extraída com DCM (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi extraída duas vezes com NaOH 2 N. A fase aquosa foi lavada duas vezes com DCM, neutralizada com HCl 4 N e finalmente extraída com DCM (3 x 75 ml). A fase orgânica foi secada em MgSO4 e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia produziu o produto 403 como um pó branco (192 mg)

[000106] 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,65 (s, 2H), 7,95 (s, 1 H), 7,25(d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2H), 3,92 -3,67 (m, 4H), 2,21 -1,94 (m, 4H).Exemplo 5:

[000107] 2-(3,5-Dicloropiridina-4-il)-1-(7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro -[1,3-benzodioxol-2,4 -(4H)-piran]-4-il)etanona (composto 105)

[000108] A uma solução de 2-(3,5-dicloropiridina-4-il)-1-(7-hidróxi-2’,3’, 5’, 6’-tetraidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-piran]-4-il)etanona [403] (188 mg, 0,47 mmol) em DMF anidro (10 ml) foram adicionados K2CO3 (98 mg, 0,7 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (108,5 mg, 0,7 mmol). A mistura foi aquecida sob argônio, com agitação, a 100°C em um tubo selado por 45 minutos. Mais K2CO3 (65 mg, 0,47 mmol) e cloro-difluoroacetato de sódio (72 mg, 0,47 mmol) foram adicionados e agitação foi continuada a 100°C por 30 minutos. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A purificação pela HPLC produziu a cromatografia produziu 89 mg do produto 105.

[000109] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 2H), 7,46 (d, J = 9,1Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,0, 1 H), 6,74 (t, J = 73 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2H), 4,05 - 3,83 (m, 4H), 2,21 (t, J = 5,5 Hz, 4H).Exemplo 6:

[000110] 2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridina-4-il)-1-(7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetra-hidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-piran]-4-il)etanona (composto 106)

[000111] A uma solução de 2-(3,5-dicloropiridina-4-il)-1-(7-difluoro-metóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-piran]-4-il)- etanona [105] (89 mg, 0,2 mmol) em diclorometano (4 ml) foram adicionados 30 % de H2O2 (68 μl, 0,6 mmol) e metiltrioxorrênio (VII) (25 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, adicionado MnO2 (5 mg) e foi agitado por 10 minutos. Depois da filtração e evaporada até a secura sob pressão reduzida, a purificação pela HPLC produziu 33 mg do produto 106.

[000112] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 2H), 7,46 (d, J = 9,1Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,74 (t, J = 73 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2H), 4,08 -3,88 (m, 4H) 2,21 (t, J = 5,5 Hz, 4H).Preparação 4:

[000113] 2-(3,5-Dicloropiridina-4-il)-1-(7-hidróxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2, 4’-(4H)-tiopiran]-4-il)etanona (composto 404)

[000114] A uma solução de 2-(3,5-dicloropiridina-4-il)-1-(7-metóxi- 2’,3’,5’,6-tetraidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran]-4-il)etanona (8,3 g, 19,5 mmol) em DMF anidro (80 ml) foram adicionados K2CO3 (27 g, 195 mmol) e t-dodecil mercaptana (92 ml, 390 mmol). A mistura foi aquecida, com agitação, a 140°C em um tubo selado por 21 horas. Mais K2CO3 (13 g) e t-dodecil mercaptana (45 ml) foram adicionados. Agitação foi continuada por um adicional de 5 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e a água foi adicionada. Depois da neutralização com HCl 4 N a mistura foi extraída com DCM (3 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia cintilante deu um produto bruto que foi redissolvido em DCM e subsequentemente extraído duas vezes com NaOH 2 N. A fase aquosa foi lavada duas vezes com DCM, neutralizada com HCl 4 N e finalmente extraída com DCM (3 x 150 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia produziu 2,56 g do produto 404.

[000115] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 2H), 7,38 (d, J = 9,0Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2H), 2,94 -2,77 (m, 4H), 2,46 -2,15 (m, 4H). Exemplo 7:

[000116] 2-(3,5-Dicloropiridina-4-il)-1-(7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro -[1,3-benzodioxol-2, 4’-(4H)-tiopiran]-4-il)etanona(composto 107)

[000117] A uma solução de 2-(3,5-dicloropiridina-4-il)-1-(7-hidróxi-2’,3’,5’,6’-tetraidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran]-4-il)etanona [404] (4,27 g, 10,4 mmol) em DMF anidro (120 ml) foi adicionado K2CO3 (2,16 g, 15,6 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (2,47 g, 15,6 mmol). A mistura foi aquecida sob argônio, com agitação, a 100°C por 40 minutos. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água adicionada (500 ml) e extraída com EtOAc (2 x 400 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (500 ml) e a solução saturada de NaCl (150 ml) seguida pela secagem em Na2SO4 e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia produziu 2,64 g do produto 107 um pó amarelo-branco.

[000118] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,67 (s, 2H), 7,61 -7,09 (m,2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2H), 3,05 -2,74 (m, 4H), 2,42 -2,16 (m, 4H).Exemplo 8:

[000119] 2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridina-4-il)-1-(7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetra-hidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran-1’,1’- dióxido]-4-il)etanona (composto 108).

[000120] A uma solução de 2-(3,5-Dicloropiridina-4-il)-1-(7-difluoro-metóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran]-4-il)etanona [107] (2,64 g, 5,7 mmol) em clorofórmio (40 ml) foi lentamente adicionada a uma solução do ácido 3-cloroperbenzóico (5,76 g, 25,7 mmol) em clorofórmio (50 ml) -mantendo a temperatura entre 21°C e 24°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 19 horas e adicionada a uma solução (aq.) de NaHCO3. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaCl. As fases aquosas foram extraídas com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e evaporadas até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia produziu 1,95 g do produto 108 como um pó branco.

[000121] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 2H), 7,52 (d, J = 9,1Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,70 (t, J = 72 Hz ,1 H), 4,48 (s, 2H), 3,50 -3,18 (m, 4H), 2,83 -2,55 (m, 4H).Preparação 5:

[000122] 2-(3,5-Dicloropiridina-4-il)-1-(7-hidróxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran-1’,1’-dióxido]-4-il)etanona (composto 405)

[000123] A uma solução de 2-(3,5-Dicloropiridina-4-il)-1-(7-metóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran-1’,1’-dióxido]- 4-il)etanona (415 mg, 0,91 mmol) em DMF anidro (10 ml) foi adicionado K2CO3 (1,25 g, 9,1 mmol) e t-dodecil mercaptana (4,3 ml, 18 mmol). A mistura foi aquecida, com agitação, a 140°C em um tubo selado por 16 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e a água foi adicionada. Depois da neutralização com HCl 4 N a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi extraída duas vezes com NaOH 2 N. A fase aquosa foi lavada duas vezes com EtOAc, neutralizada com HCl 4 N e finalmente extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia produziu 204 mg do produto 405. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,65 (s, 2H), 7,95 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2H), 3,6 -3,3 (m, 4H), 2,65 -2,50 (m, 4H). Exemplo 9:

[000124] 2-(3,5-Dicloropiridina-4-il)-1-(7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6-tetraidro-espiro-[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran-1’,1’-dióxido]-4- il)etanona (composto 109)

[000125] A uma solução de 2-(3,5-Dicloropiridina-4-il)-1-(7-hidróxi-2’,3’,5’,6’-tetraidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran-1’,1’-dióxido]- 4-il)etanona [405] (202 mg, 0,45 mmol) em DMF anidro (10 ml) foram adicionados K2CO3 (126 mg, 0,9 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (139 mg, 0,9 mmol). A mistura foi aquecida sob argônio, com agitação, a 100°C por l hora. Mais K2CO3 (63 mg, 0,45 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (69 mg, 0,45 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida por mai uma hora. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada e evaporada até a secura sob pressão reduzida. A cromatografia produziu 69 mg do produto 109.

[000126] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 2H), 7,52 (d, J = 9,1Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,69 (t, J = 72 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2H), 3,56 - 3,15 (m, 4H), 2,91 -2,50 (m, 4H).Preparação 6

[000127] Ácido 7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran]-4-carboxílico

[000128] 7-Difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran]-4-carbamato de metila (437 mg) foi dissolvido em uma mistura de Metanol (5 ml) e THF (5 ml) e hidróxido de lítio 1 M aquoso (3,9 ml) foi adicionado. O éster foi clivado depois de 1 hora a 50°C. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e acidificada com ácido sulfúrico 2 N (1,95 ml) e o produto foi extraído em EtOAc. Ácido 7-Difluorometóxi- 2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tio-piran]-4-carboxílico foi obtido depois da remoção dos solventes sob pressão reduzida.Preparação 7

[000129] 7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran]-4-carbamato de 4-nitrofenila.

[000130] Ácido 7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro[1,3-benzo-dioxol-2,4’-(4H)-tiopiran]-4-carboxílico (344 mg) foi dissolvido em DMF seco (3 ml). 4-Nitrofenol (226 mg), cloridreto de etil-dimetilamino- proilcarbodiimida (312 mg) e N,N-Dimetil-4-aminopiridina (198 mg) foram adicionados. Depois da agitação na temperatura ambiente por 20 horas, o trabalho aquoso com éter terc-butil metílico e a cromatografia dos orgânicos em um gradiente de 0 a 40 % de EtOAc em pentanos produziu o composto do título como um óleo.Exemplo 10:

[000131] N-(3,5-Dicloro-4-piridil)-7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxo]-2,4’-(4H)-tiopiran]-4-carbamida

[000132] 7-difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidro-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran]-4-carbamato de 4-nitrofenila (250 mg) e 3,5-dicloro-4- aminopiridina (129 mg) foram dissolvidos sob argônio em THF seco, 5 ml. Hidreto de sódio (suspensão a 50 % em óleo), 40 mg, foi adicionado, e a mistura deixada agitar durante a noite. O trabalho aquoso com EtOAc e a cromatografia em um gradiente de 0 a 60 % de EtOAc em pentano produziu o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) b 8,64 (s, 1 H), 8,57 (s, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,73 (t, J = 72 Hz, 1 H), 3,03 -2,81 (m, 4H), 2,49 -2,29 (m, 4H).Exemplo 11:

[000133] N-(3,5-dicloro-1-oxo-4-piridil)-7-(difluorometóxi)-1’,1’-dioxo-espiro[1,3-benzodioxol-2,4’-tiano]-4-carboxamida

[000134] N-(3,5-Dicloro-4ipiridil)-7-difluorometóxi-2 ’,3’,5’,6‘ -tetraidro-espiro[1,3-benzodioxo]-2,4’-(4H)-tiopiran]-4-carbamida (157 mg) foi dissolvida em ácido fórmico, (1 ml) e esfriada em gelo. Sob agitação, peróxido de hidrogênio (-50 %) (0,260 ml) foi adicionado às gotas. A solução resultante foi mantida na temperatura ambiente durante a noite. A solução foi vertida em água e extraída três vezes com DCM. Os extratos foram concentrados sob pressão reduzida e purificados pela cromatografia em um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM, produzindo o composto do título. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9,46 (s, 1 H), 8,76 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 73,5 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,76 -3,56 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,75 -2,53 (m, 4H).Exemplo 12:

[000135] Os seguintes compostos em que X = -NH- pode ser porexemplo preparado como descrito na WO 2008/104175, e como descrito no Exemplo 10 e Exemplo 11 na presente aplicação: N-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-(difluorometóxi)espiro[2,4-diidro- 1,5-benzo-dioxepino-3,3’-oxetano]-9-carboxamidaN-(3,5-dicloro-1-óxido-piridin-1-io-4-il)-6- (difluorometóxi)espiro[2,4-diidro-1,5-benzodioxepino-3,3’-oxetano]-9- carboxamidaN-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-(difluorometóxi)espiro[2,4-diidro- 1,5-benzo-dioxepino-3,4’-tetraidropiran]-9-carboxamidaN-(3,5-dicloro-1-óxido-piridin-1-io-4-il)-6- (difluorometóxi)espiro[2,4-diidro-1,5-benzodioxepino-3,4’-tetraidropiran]-9- carboxamidaN-(3,5-dicloro-4-piridil)-7-(difluorometóxi)espiro[1,3- benzodioxol-2,4’-tetraidropiran]-4-carboxamidaN-(3,5-dicloro-1-óxido-piridin-1-io-4-il)-7-(difluorometóxi)espiro[1,3-benzodioxol2,4’-tetraidropiran]-4-carboxamidaN-(3,5-dicloro-4-piridil)-7-(difluorometóxi)-1’,1’-dioxo- espiro[1,3-benzo-dioxol-2,4’-tiano]-4-carboxamidaN-(3,5-dicloro-1-óxido-piridin-1-io-4-il)-6-(difluorometóxi)- 1’,1’-dioxo-espiro[2,4-diidro-1,5-benzodioxepino-3,3’-tietano]-9- carboxamidaN-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-(difluorometóxi)-1’,1’-dioxo- espiro[2,4-diidro-1,5-benzodioxepino-3,3’-tietano]-9-carboxamidaN-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-(difluorometóxi)espiro[2,4-diidro- 1,5-benzo-dioxepino-3,3’-tietano]-9-carboxamidaN-(3,5-dicloro-1-óxido-piridin-1-io-4-il)-6-(difluorometóxi)espiro[2,4-diidro-1,5-benzodioxepino-3,3’-tietano]-9- carboxamidaN-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-(difluorometóxi)espiro[2,4-diidro- 1,5-benzo-dioxepineo-3,3’-tietano]-9-carboxamidaExemplo 13

[000136] Os seguintes compostos podem ser sintetizados como descritono procedimento geral da preparação no presente pedido:2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-[6-(difluorometóxi)espiro[2,4- diidro-1,5-benzo-dioxepino-3,3’-tietano]-9-il]etanona2-(3,5-dicloro-l-óxido-piridin-1-io-4-il)-1-[6-(difluorometóxi)- 1’,1’-dioxoespiro[2,4-diidro-1,5-benzodioxepino-3,3’-tietano]-9-il]etanona 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-[6-(difluorometóxi)-1’,1’-dioxo- espiro[2,4-diidro -1,5-benzodioxepino-3,3’-tietano]-9-il]etanona2-(3,5-dicloro-1-óxido-piridin-1-io-4-il)-1-[6-(difluorometóxi)espiro[2,4-diidro-1,5-benzodioxepino-3,3’-tietano]-9-il]etanona Exemplo 14:Ensaio de PDE4

[000137] PDE4 recombinante humano (Acesso no Genbank NoNM_006203) foi incubada por 1 hora, com o composto de teste nas concentrações de até 10 μM, com cAMP (1 x 10-5 M), e com uma quantidade baixa (0,021 MBq) de cAMP radioativamente rotulado. No final da incubação, a clivagem do substrato foi avaliada pela ligação do produto AMP às pérolas SPA, que geram quimioluminescência quando ligado ao traçador radioativo. O produto AMP inibiu a ligação do traçador radioativo às pérolas, e o sinal luminescente foi competido.

[000138] Os resultados foram calculados como as concentraçõesmolares que resultam em inibição de 50 % da clivagem do substrato comparado com as amostras de controle, e são expressadas como IC50 (M).

[000139] Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo.

Exemplo 15:Análises farmacocinéticas in vivo:

[000140] Um rato é dosado oralmente (5 mg/kg -dissolvidos emDMSO/H2O/propileno glicol [1:5:4]) e amostras de sangue são tiradas do plexo venoso sublingual em 30 min, 1 h, 2 h, 4 h e 6 h. As amostras de sangue são tiradas em tubos de separação de soro BD Vacutainer SST, o soro é isolado pela centrifugação, transferido para tubos micrônicos e subsequentemente analisado.

[000141] Os parâmetros do espectrômetro de massa (série API5000) sãootimizados para analisar quanto aos compostos específicos e injeções de teste são realizadas para confirmar a validade do método de cromatografia genérico estabelecido. O método genérico é fundamentado na análise do gradiente rápido (2,5 min) em coluna C18 com fases móveis consistindo de metanol, acetato de amônio, ácido fórmico e água.

[000142] Os padrões são preparados em soro de rato para abranger afaixa analítica de 0,1 a 300 ng/ml. Os padrões, amostras de soro em branco e de estudo são aplicados à placa de 96 reservatórios profundos e as proteínas são precipitadas pela adição de acetonitrila que contém padrões internos. As amostras são analisadas em LC-MS/MS usualmente durante a noite. A integração e quantificação é realizada na razão entre o análito e o padrão interno usando o software Analyst versão 1.5. os parâmetros farmacocinéticos são calculados usando uma planilha eletrônica do Excel padronizada.

[000143] Perfil farmacocinético in vivo em rato do composto 101divulgado na WO 2008/104175 e dos compostos 105 e 106 divulgados nos exemplos 5 e 6, respectivamente:

[000144] Dosagem PO do composto 101 da WO 2008/104175 -5 mg/kg:Cmax sérico < 3 ng/ml de composto precursor, entretanto Cmax sérico -2000 ng/ml do metabólito (R3 = OH). A atividade de PDE4 do metabólito (composto 403) é de 5000 nM isto é, inativo comparado ao composto precursor (PDE4 = 20 nM).

[000145] Dosagem PO do composto 105 - 5 mg/kg: Cmax sérico < 3ng/ml de composto precursor, entretanto Cmax sérico do composto de metabólito ativo 106 é de 93 ng/ml.

[000146] Dosagem PO do composto 106 - 5 mg/kg: Cmax sérico é de133 ng/ml e uma biodisponibilidade de 22 %.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula geralIIb

em quecada um de m e n é independentemente 0 ou 1;R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico que compreende um ou dois heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, -S(O)-e -S(O)2-;R3 é -OCHF2;ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m e n são ambos iguais a zero.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m e n são ambos iguais a 1.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o anel heterocíclico é tetraidropirano, oxetano, [1,3]dioxolano, [1,3]dioxano, tetraidrotiopirano, tetraidrotiopiran-1,1dióxido, tetraidrotiopiran-1-óxido, tetraidrotiofeno, [1,3]-ditiano, tietano, [1,3]-ditiano- 1,3-dióxido, tietano-1-óxido, ou tietano-1,1-dióxido.

6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o anel heterocíclico compreende um heteroátomo.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o heteroátomo é oxigênio ou -S(O)2.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridin-4-il)-1-{9-difluorometóxi- espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),3’-oxetano]-6-il}etanona (composto102),2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridin-4-il)-1-{9-difluorometóxi- espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),4’-tetraidropiran]-6-il}etanona (composto 104),2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridina-4-il)-1-(7-difluorometóxi- 2’,3’5’,6’-tetraidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-piran]-4-il)etanona (composto 106),2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridina-4-il)-1-(7-difluorometóxi- 2’,3’,5’,6’-tetraidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran-1’,1’-dióxido]- 4-il)etanona (composto 108).

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é o composto 2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridin-4-il)-1-{9- difluorometóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),3’-oxetano]-6-il}etanona (composto 102).

10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é o composto 2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridin-4-il)-1-{9- difluorometóxi-espiro[2H-1,5-benzodioxepin-3(4H),4’-tetraidropiran]-6- il}etanona (composto 104).

11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é o composto 2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridina-4-il)-1-(7- difluorometóxi-2’,3’5’,6’-tetraidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-piran]-4- il)etanona (composto 106).

12. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é o composto 2-(3,5-Dicloro-1-óxido-piridina-4-il)-1-(7- difluorometóxi-2’,3’,5’,6’-tetraidroespiro[1,3-benzodioxol-2,4’-(4H)-tiopiran- 1’,1’-dióxido]-4-il)etanona (composto 108).

13. Composição farmacêutica com atividade inibidora de PDE4, caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente terapeuticamente ativo, um composto como definido na reivindicação 1 e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.

14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável é um que seja adequado para a administração oral.

15. Uso do composto como definido na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser para produção de um medicamento para prevenir, tratar ou melhorar uma doença ou condição inflamatória.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada do grupo que consiste de doenças inflamatórias tais como asma brônquica, COPD, rinite alérgica, e nefrite; doenças autoimunes tais como artrite reumatóide, esclerose múltipla, doença de Crohn, e lupus eritematoso sistêmico; doenças do sistema nervoso central tal como depressão, amnésia, e demência; organopatia associada com refluxo isquêmico causado pela insuficiência cardíaca, choque, e doenças cerebrovasculares, e as semelhantes; diabete resistente à insulina; ferimentos; câncer; distúrbios de pele proliferativos ou inflamatórios tais como psoríase, inflamação epidérmica, acne, dermatite, dermatite atópica, dermatite seborreica, dermatite de contato, urticária, prurido e eczema; e outras condições de pele tais como alopecia, atrofia de pele, atrofia de pele induzida por esteroide, envelhecimento da pele e foto envelhecimento da pele.

17. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é para administração oral.