ES2584055T3 - Compuestos heterocíclicos de benzodioxol o benzodioxepina como inhibidores de la fosfodiesterasa - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula general IIb **Fórmula** 5 donde cada uno de m y n es independientemente 0 o 1; R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, -S(O)- y - S(O)2-; R3 es -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -SCHF2 o -SCF3; o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos heterociclicos de benzodioxol o benzodioxepina como inhibidores de la fosfodiesterasa

5 CAMPO DE LA INVENCiÓN

La presente invención se refiere a compuestos novedosos con actividad inhibidora de la fosfodiesterasa, así como a los compuestos para su uso como agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades y afecciones infl amatorias

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

Las fosfodiesterasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de AMP ciclico y/o GMP ciclico en células a 5-AMP y 5GMP, respectivamente, y como tal son fundamentales para la regulación celular de los niveles de cAMP o cGMP_ De 15 las 11 fosfodiesterasas identificadas hasta ahora, las fosfodiesterasas (PDE) 4, POE7 y PDE8 son selectivas para cAMP_ PDE4 es el modulador más importante de AMPc expresado en células inmune e inflamatorias tales como neutrófilos, macrófagos y linfocitos T (Z. Huang y JA Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, págs. 3253-3262). Dado que cAMP es un segundo mensajero clave en la modulación de las respuestas inflamatorias, se ha descubierto que PDE4 regula las respuestas inflamatorias de las células inflamatorias mediante la modulación de 20 citocinas proinflamatorias tales como TNFa, IL-2, IFN-y, GM-CSF y LTB4_ Por lo tanto, la inhibición de PDE4 se ha convertido en un objetivo atractivo para la terapia de enfermedades inflamatorias, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), artritis reumatoide, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn, etc. (M.o. Houslay y col., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, págs. 1503-1519). Dado que los pacientes con dermatitis atópica (AO) tienen una aclividad PDE aumentada, la inhibición de PDE4 parecen ser además un tratamiento viable

25 de AD (Journal of Investigative Oermatology (1986), 87(3), 372-6)

La familia del gen PDE4 consiste en al menos cuatro genes, A, B, C y O, que tienen un alto grado de homología (V. Boswell Smith y D_ Spina, Curr_Opinion Investig_ Drugs 6(11), 2006, pags_ 1136-1141)_ Las cuatro isotormas de POE4 se expresan de manera diferente en diferentes tejidos y tipos de células. Por lo tanto, POE4B se expresa 30 predominantemente en los monocitos y neutrófilos, pero no en la corteza y las células epiteliales, mientras que POE4D se expresa en el pulmón, corteza, cerebelo y células T (C. Kroegel y M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, págs. 109-124). Se ha especulado que la inhibición de PDE4D en el cerebro se asocia con los efectos adversos observados cuando se administran inhibidores de PDE4 clinicamente, principalmente náuseas y emesis, mientras que la inhibición de POE4B está asociada a efectos antiinflamatorios (B. Lipworth, Lancet 365,

35 2005, págs. 167-175). Sin embargo, los inhibidores de la POE desarrollados hasta el momento se cree que no son especificos para ninguna de las cuatro isoformas de PDE4

Se han estudiado numerosos inhibidores de PDE4 por su efecto terapéutico en las enfermedades inflamatorias, principalmente asma, enfermedad inflamatoria del intestino y la EPOC. El primero de estos, la teofilina, es un 40 inhibidor de fosfodiesterasa no selectivo, débil utilizado en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma y la EPOC_ El tratamiento con leofilina puede, sin embargo, dar lugar a efectos adversos tanto leves como graves, por ejemplo, arritmia y convulsiones, que restringen la utilidad clínica de la teofilina (Kroegel y Foerster, anteriormente)_ Ya que la fosfodiesterasa se ha mantenido como un objetivo atractivo para la terapia antiinflamatoria, se han investigado y desarrollado varios inhibidores de POE4 más selectivos diferentes en un entorno clínico. El

45 desarrollo clínico de muchos de los inhibidores de PDE4 de primera generación tales como rolipram se suspendió debido a los efectos secundarios limitantes de la dosis, principalmente náuseas y emesis. Los inhibidores de PDE4 de segunda generación PDE4 con efectos adversos aparentemente menos pronunciados se encuentran actualmente en ensayos clínicos (Houslay, anteriormente)

50 Los inhibidores de la PDE-4 desarrollados recientemente se describen, por ejemplo, en los documentos EP 0771794 y EP 0943613_ El documento WO 96f31476 desvela 3,5-dicloropiridinas 4-sustituidas estructuralmente diferentes que son inhibidores de AMP fosfodiesterasa ciclica

El documento WO 2008f104175 desvela compuestos de 3,5-dicloropiridina 4-sustituida donde el sustituyente

55 comprende un sistema anular heterocíclico de espiro benzodioxol o benzodioxepina. Se desvela que estos compuestos con inhibidores de PDE4, y estan destinados a su administración tópica, ya que se someten a degradación al administrarse por vía ora l.

Recientemente se ha proporcionado un resumen de ensayos preclínicos y clinicos con inhibidores de PDE4 selectivos, incluyendo dichos inhibidores con el objetivo del tratamiento de la dermatitis atópica y la psoriasis, en Innammation & AIIergy: Drug Targets, 2007, 6(1 ), 17-26

Hay una necesidad continua de desarrollar inhibidores de PDE4 novedosos que tengan una ventana terapeutica más 5 favorable, es decir, menos efectos adversos tras la administración oral, manteniendo al mismo tiempo su efecto terapéutico antiinflamatorio

SUMARIO DE LA INVENCiÓN

10 Los inventores han descubierto sorprendentemente que los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibidora de PDE4 tras la administración oral y pueden ser útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento sistémico de enfermedades alérgicas inflamatorias tales como asma bronquial, EPOC, rinitis alérgica y nefritis; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn y lupus eritematoso sistémico; enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, amnesia y demencia;

15 organopatía asociada a reflujo isquémico causado por insuficiencia cardiaca, choque y enfermedades cerebrovasculares, y similares; diabetes resistente a insulina; heridas; y otras enfermedades en las que la innamación tiene una función en la etiología o avance de la enfermedad.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser beneficiosos en la prevención, tratamiento o mejora

20 de una diversidad de enfermedades, tales como enfermedades o afecciones dérmicas, tales como trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios y, en particular, psoriasis, inflamación epidérmica, alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroides, envejecimiento de la piel, fotoenvejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica , dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, urticaria, prurito y eccema.

25 Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general IIb

R, O-(CH,)mX,

O-(CH 2)n 2

o

CI el

""

/.

N'

Ol

!lb

donde

30 cada uno de m y n es independientemente Oo 1;

Rj Y R2, junto con el atomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterociclico que comprende uno o dos heteroatomos seleccionados entre oxígeno, azufre, -S(O)-y -S{Oh -;

o una sal, hidrato o solvato farmacéutica mente aceptable del compuesto

40 Se conocen compuestos de una estructura química similar a partir del documento WO 200a/104175. Se sabe generalmente que estos compuestos se meta bol izan rapidamente y se inactivan tras la administración sistémica/oral según el grupo metoxi (R3 = OCH3) se escinde a un grupo hidroxilo (R 3 = OH) como se muestra en el ejemplo 15 Sin embargo, en los compuestos de esta invención, el metabolismo de RJ y, por lo tanto, la inactivación, se reduce sustancialmente. Por lo tanto, por ejemplo, cuando A es 3,5-dicloropiridina, los compuestos de fórmula lIa se metabolizan en el N-óxido metabólica mente mas estable y activo (lIb), y cuando A es 3,5--dicloropiridin-N-óxido, los compuestos son generalmente metabólicamente estables haciendo a los compuestos adecuados para la

5 adm inistración sistémica , en particular oral -véase el ejemplo 15.

En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula general I para su uso en terapia

DIVULGACiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN

Definiciones

El término "radical de hidrocarburo" pretende indicar un radical que contiene solamente átomos de carbono e hidrógeno, puede contener uno o más dobles yfo triples enlaces carbono-carbono, y puede comprender restos

15 cíclicos junto con restos ramificados o lineales. Dicho hidrocarburo comprende 1-20 átomos de carbono, y preferentemente comprende 1-12, por ejemplo 1-6, por ejemplo 1-4, por ejemplo 1-3, por ejemplo 1-2 átomos de carbono. El término incluye alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo y arilo, arilalquilo.

El término "arilo" pretende indicar un radical de anillos carbociclicos aromaticos que comprende 6-20 atomos de

20 carbono, tales como 6-14 átomos de carbono, preferiblemente 6-10 átomos de carbono, en particular anillos de 5 o 6 miembros, opcionalmente anillos carbocíclicos condensados con al menos un anillo aromático, tales como fenilo, naflilo, indenilo e indanilo.

El término "heteroarilo" pretende indicar radicales de anillos aromáticos heterociclicos que comprenden 1-6

25 heteroátomos (seleccionados entre O, S Y N) Y 1-20 átomos de carbono, tales como 1-5 heteroatomos y 1-10 átomos de carbono, tales como 1-5 heteroátomos y 1-6 átomos de carbono, tales como 1-5 heteroátomos y 1-3 atomos de carbono , en particular anillos de 5 o 6 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados entre O , S Y N, u opcionalmente anillos bicíclicos condensados con 1-4 heteroátomos, y donde al menos un anillo es aromático, por ejemplo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo,

30 pirazinilo, isotiazolilo, bencimidazolilo y benzofuranilo

En el presente contexto, el término "alquilo" pretende indicar el radical obtenido cuando un átomo de hidrógeno se retira de un hidrocarburo. Dicho alquilo comprende 1-20, preferiblemente 1-12, tal como 1-6, tales como 1-4 atomos de carbono. El término incluye las subclases alquilo normal (n-alquilo), alquilo secundario y terciario, tales como

35 metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.

El término "cicloalquilo~ pretende indicar un radical cicloalcano saturado que comprende 3-20 átomos de carbono, preferiblemente 3-10 atomos de carbono, en particular 3-a atomos de carbono, tales como 3-6 átomos de carbono, incluyendo anillos bicíc1icos condensados, por ejemplo cic1opropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

El término "heterocicloalquilo" pretende indicar un radical cicloalcano como se ha descrito anteriormente, donde uno

o más átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos, que comprende 1-19 átomos de carbono, por ejemplo 2-4 átomos de carbono, que comprende adicionalmente 1-6 heteroátomos, preferiblemente 1, 2 o 3 heteroatomos, seleccionados entre O, N o S, que pueden oxidarse opcionalmente una o dos veces, por ejemplo [1 ,3]dioxol,

45 oxetano, [1,3]dioxolano, [1,3]dioxano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopiran-1, 1-dióxido, tetrahidrotiopiran-1-óxido, piperidina, tetrahidrotiofeno, [1 ,3]-ditiano, tietano, [1 ,3]-ditiano-1 ,3-dióxido, o tietano-1-óxido, o incluyendo anillos biciclicos condensados con 1-4 heteroátomos, donde al menos un anillo comprende un heteroátomo, y donde el otro anillo puede ser, por ejemplo, un anillo carbocíc1ico, por ejemplo, isoindolilo

50 El término "cicloalquenilo" pretende indicar radicales hidrocarburo cíclicos no aromáticos mono, di, tri o tetrainsaturados, que comprenden 3-20 atomos de carbono, incluyendo anillos bicíclicos condensados, típicamente que comprenden 3-10 átomos de carbono, tales como 3, 4, o 6 atomos de carbono, por ejemplo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo.

55 El término "heterocicloalquenilo" pretende indicar un radical cicloalqueno como se ha descrito anteriormente, donde uno o más átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos, que comprende 1-19 átomos de carbono , por ejemplo 2-4 átomos de carbono, que comprende adicionalmente 1-6 heteroátomos, preferiblemente 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionados entre O, N o S, incluyendo anillos bicíclicos condensados con 1-4 heteroátomos, donde al menos un anillo comprende un heteroátomo, y donde el otro anillo puede ser, por ejemplo, un anillo carbociclico, por ejemplo dihidrofuranilo, o 2,5-dihidra-1 H-pirrolilo

El término "arila!quilo" pretende indicar un radical arilo, como se ha definido anteriormente, unido covalentemente a un grupo alquilo, por ejemplo bencilo.

El término "heteroarilalquilo" pretende indicar un radical heteroarilo, como se ha definido anteriormente, unido covalentemente a un grupo alqu ilo

El término "halógeno" pretende indicar un sustituyente del 7° grupo principal de la tabla periódica, tal como flúor, 10 cloro, bromo y yodo.

El término "haloalquilo" pretende indicar un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno, como se ha definido anteriormente, por ejemplo diftuorometilo.

15 El término "hidroxialquilo" pretende indicar un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más hidroxi, por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo

El término "alcoxi" pretende indicar un radical de la fórmula -OR', donde R' es alquilo, como se ha indicado anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, etc

El término "alcoxicarbonilo" pretende indicar un radical de la fórmula -C(O)-O-R', donde R' es alquilo, como se ha indicado anteriormente, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, etc.

El término "alquilcarbonilo" pretende indicar un radica! de la fórmula -C(O)-R', donde R' es alquilo, como se ha 25 indicado anteriormente, por ejemplo etanoilo, acetilo

El término "anillo heterocidico" pretende indicar un heteroarilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo, donde uno o más átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos, que comprende 1-19 átomos de carbono, por ejemplo 2-4 átomos de carbono, que comprende adicionalmente 1-6 heteroátomos, preferiblemente 1, 2 o 3 heteroátomos,

30 seleccionados entre O, N o S, que pueden oxidarse opcionalmente una o dos veces, por ejemplo [1,3]dioxol, oxetano, [1,3]dioxolano, [1,3]dioxano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopiran-1, 1-dióxido, tetrahidrotiopiran-1-6xido, piperidina, tetrahidrotiofeno, [1,3]-ditiano, tietano, [1 ,3]-ditiano-1 ,3-dióxido, o tietano-1-óxido, o incluyendo anillos biciclicos condensados con 1-4 heteroátomos, donde al menos un anillo comprende un heteroátomo, y donde el otro anillo puede ser, por ejemplo, un anillo carbocíclico, por ejemplo isoindolilo.

35 La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" pretende ind icar sales preparadas haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido inorgánico u orgánico adecuado, tal como clorhídrico, bromhídrico, yodhidrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2,2-dicloroacético, adipico, ascórbico, L-aspártico, L-glutámico, galactárico, láctico, maleico, L-málico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, gluc6nico, D-glucur6nico,

40 metanosulfónico, salicilico, succínico, malónico, tartárico, bencenosulfónico, etano-1,2-disulfónico, ácido 2hidroxietanosulfónico, ácido toluenosulfónico, sulfámico o fumárico También pueden prepararse sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de fórmula I por reacción con una base adecuada tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de plata, amoniaco o similares, o aminas no tóxicas adecuadas, tales como alquila minas inferiores, por ejemplo trietilamina, hidroxi

45 alquilaminas inferiores, por ejemplo 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas, por ejemplo diciclohexilamina, o bencilaminas, por ejemplo N,N'-dibenciletilendiamina, y dibencilamina, o L-arginina o L-lisina. Las sales obtenidas por reacción con una base adecuada incluyen, pero sin limitación, sales de sodio, sales de colina, sales de 2-(dimetilamino}-etanol, sales de 4-(2-hidroxielil)-mortolina, sales de L-lisina, sales de N-(2hidroxietil)-pirrolidina, sales de etanolamina, sales potásicas, sales de tetrabutilamonio, sales de bencillrimetilamonio,

50 sales de cetillrimetilamonio, sales de tetrametilamonio, sales de tetrapropilamonio, sales de tris(hidroximetil)aminometano, sales de N-metil-D-glucamina, sales de plata, sales de bencetonio, y sales de trietanolamina

El término "solvato" pretende indicar una especie formada por interacción entre un compuesto, por ejemplo, un 55 compuesto de fórmula 1, y un disolvente, por ejemplo alcohol, glicerol o agua, donde dichas especies están en una forma sólida. Cuando el agua es el disol ....ente, dicha especie se denomina como un hidrato

Realizaciones de la invención

En una realización, m y n en la fórmula !lb son ambos O. En otra realización, m y n en la fórmula !lb son ambos 1

En una realización, R3 es -OCHFz u -OCF 3, tal como -OCHFz

5 En una realización , R, y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterociclico de 4, 5 o 6 miembros. El anillo heterocíclico puede comprender un heteroátomo, por ejemplo, seleccionado entre oxigeno o -S(Oh Los ejemplos específicos de anillos heterociclicos son tetrahidropirano, oxetano, [1,3)dioxolano, [1,3]dioxano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopiran-1, 1-dióxido, tetrahidrotiopiran-1-óxido, tetrahidrotiofeno, [1,3)ditiano, tietano, [1 ,3)-ditiano-1 ,3-dióxido, tietano-1-óxido, o tietano-1 , 1-dióxido

Los ejemplos específicos de compuestos de la invención son 2-(3,S-Dicloro-1-oxido-piridin--4-il}-1-{9-difluorometoxiespiro[2 H-1 ,5-benzodioxepin-3( 4H), 3'-oxetano )-6-il}eta nona (compuesto 1 02) 2-(3, 5-Dicloro-1-oxido-piridin --4-il}-1-{9difluorom etoxi-espiro[2 H-1 ,5-benzodioxe pin-3(4 H),4' -tetrahidropiran )-6-il}etanona (compuesto 1 04) 2-(3, 5-Dicloro-1oxido-pirid in--4-il)-1-(7 -d ifIuorometoxi-2',3',5', 6'-tetrah idro--espiro[ 1 ,3-benzodioxol-2,4'-(4 H)-piran )-4-il)etanona

15 (compuesto 1 06) 2-(3 ,5-Dicloro-1-oxido-pirid in--4-il)-1-(7 -d ifluorometoxi-2' ,3',5',6' -tetrahidroespiro[ 1 ,3-benzodioxol2,4'-(4H}-tiopiran-1',1 '-dióxido]-4-il)etanona (compuesto 10S)

Los compuestos de la presente invención pueden tener típicamente un peso molecular por debajo de 800 Dalton, tal como por debajo de 750 Dallon, por ejemplo, por debajo de 700 Dallon, o por debajo de 650, 600, 550 o 500 Dallon

20 Los compuestos de la invención se pueden obtener en forma cristalina ya sea directamente por la concentración de un disolvente orgánico o por cristalización o recristalización en un disolvente orgánico o una mezcla de dicho disolvente y un codisolvente que puede ser orgánico o inorgánico, tal como agua. Los cristales se pueden aislar en forma esencialmente libre de disolvente o como un solvato, tal como un hidrato. La invención cubre todas las

25 modificaciones y formas cristalinas, así como mezclas de las mismas

Los compuestos de la invención pueden o no comprender átomos de carbono asimétrica mente sustituidos (quiral) que dan lugar a la existencia de formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y diastereómeros posiblemente. La presente invención se refiere a todos estos isómeros, ya sea en forma pura o como mezclas de los mismos (por 30 ejemplo racematos). Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios de esta invención se pueden obtener por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Las diversas formas isómeras se pueden separar por métodos de separación físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatograficas, por ejemplo, cromatografia en liquido mediante el uso de fases estacionarias quirales. Los enantiómeros pueden separarse entre sí por cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con aminas ópticamente activas, tales 35 como l--efedrina. Como alternativa, los enantiómeros pueden separarse por técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoisómeras puras también se pueden obtener de las correspondientes formas estereoisoméricas puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estereoselectivamente o estereospecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero especifico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoseleclivos o estereoespecificos. Estos métodos

40 emplearán ventajosamente materiales de partida puros quirales.

Los compuestos de la invención, opcionalmente junto con otros compuestos activos, pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones dérmicas, o trastornos de herida cutáneas agudos o crónicos, en particular para el tratamiento de trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios, psoriasis, cáncer, inflamación

45 epidérmica, alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroides, envejecimiento de la piel, fotoenvejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, urticaria, prurito y eccema.

Además de ser útiles para el tratamiento humano, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles 50 además para tratamiento veterinario de animales, incluyendo mamiferos tales como caballos, vacas, ovejas, cerdos, perros y gatos

Para su uso en terapia, los compuestos de la presente invención están tipicamente en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de

55 fórmula la o lb, opcionalmente junto con uno o más compuestos terapéuticamente activos diferentes, junto con un excipiente o vehículo farmacéutica mente aceptable. El excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no perjudicial para el receptor del mismo.

De forma conveniente, el ingrediente act ivo comprende del 0,05-99,9 % en peso de la formulación.

En la forma de una unidad de dosificación, el compuesto se puede administrar una o más veces al dia a intervalos apropiados, siempre dependiendo, sin embargo, del estado del paciente, y de acuerdo con la prescripción hecha por el facultativo médico. Convenientemente, una unidad de dosificación de una formulación contiene entre 0,1 mg y

5 1000 mg, preferiblemente entre 1 mg y 100 mg, tal como 5-50 mg de un compuesto de fórmula ,.

Una dosificación adecuada del compuesto de la invención dependerá, entre otras cosas, de la edad y condición del paciente, la gravedad de la enfermedad a tratar y otros factores bien conocidos por el facultativo médico. El compuesto se puede administrar por vía oral, parenteral o tópica de acuerdo con diferentes programas de

10 dosificación, por ejemplo, diario o con intervalos semanales. En general una dosis simple estará en el intervalo de 0,01 a 400 mgfkg de peso corporal. El compuesto se puede administrar como un bolo (es decir, toda la dosis diaria se administra de una sola vez) o en dosis divididas dos o más veces al dia

En el contexto del tratamiento tópico, puede ser más apropiado referirse a una "unidad de uso", la cual denota una

15 dosis única que es capaz de administrarse a un paciente, y que puede manejarse y envasarse fácilmente, manteniéndose como una dosis unitaria fisica y químicamente estable que comprende el material activo como talo una mezcla de este con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o liquidas.

El término "unidad de uso" en relación con el uso tópico significa una dosis unitaria, es decir una sola dosis capaz de 20 administrarse en forma tópica a un paciente en una aplicación por centimetro cuadrado de la zona infectada de 0,1 mg a 10 mg, y preferentemente de 0,2 mg a 1 mg, del principio activo en cuestión.

Se considera además que en ciertos regímenes de tratamiento, la administración con intervalos más largos, por ejemplo, cada dos días, todas las semanas, o incluso con intervalos más largos pueden ser beneficiosos

25 Si el tratamiento implica la administración de otro compuesto terapéutica mente activo, se recomienda consultar Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeulics, 98 Ed., J.G. Hardman y L.E. Umbird (Eds.), McGraw-HiIl1995, para dosificaciones útiles de dichos compuestos

30 La administración de un compuesto de la presente invención con uno o más compuestos activos puede ser concomitante o secuencial.

Las formulaciones incluyen, por ejemplo, aquellas en una forma adecuada para administración oral (incluyendo liberación sostenida o temporizada), rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, 35 intraarticular e intravenosa), transdérmica, oftálmica, tópica, dérmica, nasal o administración bucal. La administración tópica de la formulación reivindicada es particularmente adecuada

Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia, por ejemplo, como se desvela en Remington,

40 The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed., 2000. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. Generalmente, las formulaciones se preparan asociando uniforme e intimamente el ingrediente activo en asociación con un vehículo liquido o un vehiculo sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de unidades discretas como cápsulas, sobres, comprimidos o pastillas, cada una contiene una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un liquido acuoso o líquido no acuoso, tal como etanol o glicerina; o en forma de una emulsión aceite en agua o una emulsión 50 agua en aceite. Tales aceites pueden ser aceites comestibles, tales como por ejemplo aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Los dispersantes o agentes de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales tales como tragacanto, alginato, goma arábiga, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómeros y polivinilpirrolidona. Los principios activos también pueden administrarse en forma de un bolo,

55 electuario o pasta.

Un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeo del principio activo opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos se pueden preparar por compresión, en una máquina adecuada, del principio o principios activos en una forma de Hujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, tal como, por ejemplo laclosa, glucosa, almidón, gelatina, goma de acacia, goma de tragacanlo, alginato sódico, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares; un lubricante tal como, por ejemplo, oleato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico o similares; un agente disgregante, tal como, por ejemplo, almidón, metilcelulosa, goma de agar, bentonita,

5 croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, crospovidona o similares, o un agente dispersante. tal como polisorbato ao. Los comprimidos moldeados pueden hacerse por moldeo, en una maquina adecuada, de una mezcla del principio activo en polvo y un vehiculo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte

Las formulaciones para administración rectal pueden estar en la fonna de supositorios en los que el compuesto de la

10 presente invención se mezcla con sólidos solubles o insolubles en agua de bajo punto de fusión, tales como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, mientras que los elixires se pueden preparar usando palmitato de miristilo

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden convenientemente una preparación

15 estéril aceitosa o acuosa de los principios activos, que preferiblemente es isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo, solución salina isotónica, solución isotónica de glucosa o solución tampón. La fonnulación puede ser convenientemente esterilizada por filtración a través de, por ejemplo, un filtro que retiene bacterias, adición de agente esterilizante a la formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la formulación. Las fonnulaciones liposomales como se desvela, por ejemplo, en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol 9,

20 1994, también son adecuados para la administración parenteral

Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden presentarse como una preparación sólida estéril, por ejemplo una polvo liofilizado, que se disuelve fácilmente en un solvente estéril inmediatamente antes del uso.

25 Las formulaciones transdérmicas pueden estar en fonna de un apósito o parche

Las formulaciones adecuadas para la administración oftálmica pueden estar en la fonna de una preparación acuosa estéril de los principios activos, que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en fonna de una suspensión microcristalina acuosa. Las formulaciones liposomales o sistemas de polimeros biodegradables, por ejemplo, como

30 se desvela en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol 2, 1989, pueden usarse ademas para el presente principio activo para la administración oftálmica.

Las formulaciones adecuadas para administración oftalmica o tópica incluyen preparaciones liquida o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, geles, aerosoles, espumas, emulsiones de aceite-en-agua o agua-en-aceite tales 35 como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las composiciones para tratamiento oftalmico pueden contener preferentemente ademas una ciclodextrina

Para la administración tópica, el compuesto de la fónnula I tipicamente puede estar presente en una cantidad del 0,01 al 20 % en peso de la composición, tal como del 0,1 % a aproximadamente el 10 %, pero también puede estar

40 presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 50 % de la composición.

Las fonnulaciones adecuadas para administración nasal o bucal incluyen formulaciones en aerosol, de autopropulsión y en polvo, tales como aerosoles y atomizadores. Tales fonnulaciones se desvelan en mas detalle, por ejemplo, en Modem Pharmaceutics, 2a ed., G.S. Banker y C.T. Rhodes (Eds.), página 427-432, Marcel Dekker,

45 Nueva York; Modern Pharmaceutics, 3a ed., G.S. Banker y C.T. Rhodes (Eds.), página 618-619 y 718-721 , Marcel Dekker, Nueva York y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick y J.C. Boylan (Eds), página 191-221, Marcel Dekker, Nueva York.

Además de los ingredientes que se han mencionado anteriormente, las formulaciones de un compuesto de la

50 fórmula I pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluentes, tampones, agentes saporiferos, colorantes, agentes tensioactivos, espesantes, conservantes, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo (incluyendo antioxidantes), agentes emulsionantes y similares. Cuando el principio activo se administra en fonna de sales con ácidos o bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, las sales preferidas son, por ejemplo, fácilmente solubles en agua o ligeramente solubles en agua, para obtener una velocidad de absorción particular y adecuada.

55 La composición fannacéutica puede comprender adicionalmente uno o más otros componentes activos usados convencionalmente en el tratamiento de una enfermedad o afecciones dénnicas, por ejemplo, seleccionadas del grupo que consiste de glucocorticoides, vitamina O y análogos de vitamina O, antihistaminas, antagonistas del factor activación de plaquetas (PAF) , agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes ~-adrenérgicos, inhibidores de la COX-2, salicilatos, indometacina, Hufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes de reducción del colesterol sérico, retinoides, sales de zinc, salicilazosulfapiridina e inhibidores de la calcineurina

La invención se describe en más detalle en los siguientes ejemplos que no pretenden limitar de ninguna manera el 5 alcance de la invención que se reivindica.

MÉTODOS DE PREPARACiÓN

Los compuestos de la presente invención pueden preparase de varias maneras bien conocidas para los expertos en

10 la técnica de la síntesis. Los compuestos de la fórmula I pueden preparase, por ejemplo, usando las reacciones y las técnicas esbozadas más abajo junto con los métodos conocidos en la técnica de la qulmica orgánica sintética, o variaciones de los mismos como se apreciará por los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos más abajo. Las reacciones se realizan en disolventes adecuados para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transfonnaciones que se efectúan. Además, en los métodos de sintesis

15 descritos más abajo, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de tratamiento, se eligen para ser condiciones estándar para esa reacción, lo que debe reconocerse fácilmente por un experto en la técnica. No todos los compuestos que están dentro de una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos métodos descritos. Tales restricciones a los

20 sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y pueden usarse métodos alternativos.

Los materiales de partida son compuestos conocidos que están disponibles en el mercado, o pueden preparase mediante métodos de síntesis rutinarios bien conocidos para un experto en la técnica

25 Los compuestos de la presente invención o cualquier producto intermedio pueden purificarse, si es necesario, usando métodos estándares bien conocidos por un químico de síntesis orgánica, por ejemplo, métodos descritos en "Purification of Laboratory Chemicals", 58 ed. 2003. Los materiales de partida son compuestos conocidos, disponibles en el mercado, o pueden preparase mediante métodos de síntesis rutinarios bien conocidos para un

30 experto en la técnica

PROCEDIMIENTOS GENERALES, PREPARACIONES Y EJEMPLOS

Los espectros de resonancia magnética nuclear l H (RMN) se registraron a 300 MHz y los espectros de 13C RMN a

35 75,6 MHz. Los valores de desplazamiento químico (15, en ppm) se citan en el disolvente especificado con respecto a los est.ándares inlernos de letrametilsilano (15 o: 0,00) o cloroformo (15 = 7,25) o deuleriocloroformo (O := 76,81 para 13C RMN). El valor de un multiplete, ya sea definido (doblete (d), triplete (t), cuadruplete (c» o no (m) en el punto medio aproximado se da a menos que se indique un intervalo. (s a) indica singlete ancho. Los disolventes orgánicos usados fueron nonnalmente anhidros. La cromatografía se realizó en gel de silice Merck 60 (0,040-0

40 063 mm). Las relaciones del disolvenle indicadas se refieren a v:v a menos que se indique aira cosa

Se han usado por todo el documento las siguientes abreviaturas:

OCM dicloromelano

OMF N,N'-Dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

El elilo

EIOAc acetato de etilo

h hora

I litro

LOA diisopropilamida de lilio

LiHMDS Hexametildisilazida de lilio

m mili

Me metilo

MeOH metanol

RMN resonancia magnética nuclear

ppl precipitado

temperatura ambiente

"Tsel cloruro de p-Ioluenosulfonilo

THF tetrahidrofurano

, volumen

HPLCIMS preparativa

El análisis por HPLC/MS preparativa se realizó en un sistema Dionex APS con dos bombas prep. Shimadzu PP150 y un espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. Columna: Waters XTerra C-18, 150 mm x 19 mm, 5 ~Lm; sistema de disolvente: A = agua (ácido fórmico al 0,1 %) Y B = acelonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %); caudal = 18 mlfmin; método (10 min): Método de gradiente lineal que va del10 % de B al100 % de B en 6 minutos y que permanece en el 100 % de B durante 2 minutos más Las fracciones se recogieron en base a trazas iónicas de iones pertinentes y señal POA (240-400 nm).

HPLCfMS analítica

Método A: El análisis por HPLCfMS analítica se realizó en un sistema Oionex APS con una bomba analítica P680A y un espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. Columna: Waters XTerra C-18, 150 mm x 4,6 mm, 5 ~m; sistema de disolvente: A o: agua (ácido fórmico al 0,1 %) Y B = acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %); caudal '" 1,0 ml/min; método (10 min): Método de gradiente lineal que va del 10 % de B al 100 % de B en 6,6 minutos y que permanece en el 100 % de B durante 1,5 minutos más.

Método B: El análisis por HPLCfMS analitica se realizó en un sistema que consistia en un Waters 2795 HPLC, un espectrómetro de masas Micromass ZQ, Waters 996 PDA. Columna: Waters XTerra C-18, 50 mm x 3,0 mm, 5 ~m; sistema de disolvente: A = 95:5 de agua:acetonitrilo (0,05 % ácido fórmico) y B = acetonitrilo (ácido fórmico al 0,05 %); caudal :o 1,0 mlfmin; método (8 min): Método de gradiente lineal que va del 10 % de B al 100 % de B en 6,0 minutos y que permanece en el 100 % de B durante 1 minuto.

Procedimiento general de oreparación·

Los compuestos de la invención pueden prepararse, por ejemplo, como se indica a continuación. Los compuestos de fórmula general lIa e IIb, donde n, m, R j , R2 son como se han definido anteriormente y R3= OCF2H pueden prepararse como se indica a continuación·

, ,

' o o, ,Ao

,Ao

~

~<HX' ~I~X' ~<HX

h

o-ICH 2

~<H h

, ~ o-(CH n ~

O

a o

I~ a

h

, I ,. ~

/.3a 4a lIa IIb

Los materiales de partida de fórmula 3a se preparan de acuerdo con procedimientos convencionales conocidos por un experto en la técnica (documento WO 200a/104175)_La desalquilación selectiva de 3a usando un nucleófilo de 5 azufre, por ejemplo, t-dodecil mercaptano, proporciona 4a.

La reacción de compuestos con la fórmula 4a con clorodifluoroacetato sódico en presencia de una base, por ejemplo K2C03, en un disolvente adecuado tal como DMF a temperaturas de temperatura ambiente a 140 oC da los compuestos de la fórmula lIa.

La oxidación de lIa con acido 3-cloroperbenzoico o Hz0 2lmetiltrioxorenio (VII) en un disolvente adecuado tal como DCM proporcionó los compuestos de fórmula general llb

Preparación 1·

2 -(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-{9-hidroxi-espiro[2H-1 ,5-benzod ioxepin-3( 4H ),3' -oxetano ]-6-il)etanona (compuesto 401)

o......

°

e

:Po

O

el

OH

O~)<>

O

el

:,... N

20 A una solución de 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-{9-metoxi-espiro[2H-1 ,5-benzodioxepin-3(4 H),3'-oxetano]-6-il}etanona (272 mg, 0,7 mmol) en DMF anhidra (4 mi) se le añadieron K2C03 (916 mg, 7 mmol) y t-dodecil mercaptano (3,12 mi, 13 mmol). La mezcla se calentó, con agitación, a 140 oC en un tubo cerrado herméticamente durante 16 h La mezcla se dejó enfriar a taoy se añadió agua (20 mi). Después de la neutralización con HCI 4 N, la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó a

25 sequedad a presión reducida. El análisis por cromatografía produjo el producto 401. l H RMN (300 MHz, DMSO) O a,65 (s, 2H), 7,36 (d, J = a,a Hz, 1H), 6,68 (d, J = a,a Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,53-4,42 (m, 4H), 4,33 (s, 2H ).

Ejemplo 1 (No forma parte del alcance de las reivindicaciones)

2-(3 ,5-Dicloropiridin-4-il)-1-{9-difluorom etoxi-espiro[2 H-1 ,5-benzodioxepin-3(4 H ),3' -oxetano )-6-il}eta nona (compuesto 101)

F OAF

~

o~)<>

~

O

O

CI CI

:,...

N

A una solución de 2-(3 ,5-Dicloropirid in-4-iI }-1-{9-h idroxi-espiro[2 H-1 ,5-benzodioxepin-3( 4 H),3 '-oxeta no]-6-il}etanona

5 [401 ](1,66g, 4,2mmol) en DMF (12 mi) yagua (1,3ml) se le añadieron K2C03 (1,45g, 10,5mmol) y clorodifluoroacetato sódico (1,28 g, 8,4 mmol)_La mezcla se calentó en una atmósfera de argón, con agitación, a 100 oC en un tubo cerrado herméticamente durante 1,5 h. Se añadieron 950 mg más de clorodifluoroacetato sódico y el calentamiento continuó durante 1 h_Se añadieron 950 mg más de clorodifluoroacetato sódico y 1,45 g de K2C03, el calentamiento continuó durante 5 h_ Se añadió otra porción de 950 mg de clorodifluoroacetato sódico y 1,45 9 de

10 K2C03, el calentamiento continuó durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a ta, se añadió agua (200 mi) y pH se ajustó a 3 usando HCI 4 N. La mezcla se extrajo con DCM y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporo a sequedad a presión reducida El análisis por cromatografia produjo 793 mg del producto 101,

15 l H RMN (300 MHz, CDCI3) i5 8,51 (s, 2H), 7,46 (d , J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 74 Hz, 1H), 4,68 -4,56 (m, 8H), 4,56 -4,46 (s a, 2H)_

Ejem plo 2:

20 2 -(3,5-Dicloro-1-oxido-p iridin-4-il)-1-{9-difluorometoxi--espiro[2H-1 ,5-benzodioxepin-3( 4 H ),3 '-oxeta no )-6-il}etanona (compuesto 102)

F

O~F

"'" :X>

~

O

e el

,;?'

'" N+

b-

A una solución de 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il}-1-{9-difluorometoxi-espiro[2H-1 ,5-benzodioxepin-3(4H),3'-oxetano]-6H}etanona [101) (792 mg, 1,8 mmol) en DCM (15 mI) se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1,2 g, 7 mmol) y la

5 mezcla se agitó a ta durante 4 h_ Se añadió más cantidad de ácido 3-cloroperbenzoico (0,6 g, 3,5 mmol) y la agitación continuó durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con Na2C03 y posteriormente salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad a presión reducida_ El análisis por cromatografía produjo un producto casi puro que posteriormente se suspendió en EtOAc y se retiró por filtración, produciendo 464 mg de 102

10 l H RMN (300 MHz, CDCI3) O 8,22 (s, 2H), 7,47 (d, J o: 8 ,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J:; 8,8 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 74 Hz, 1H), 4,70 -4,59 (m, 6H), 4,56 (s a, 2H), 4,52 (s a, 2H).

Preparación 2·

15 2-(3 ,5-Dicloropiridin-4-il)-1-{9-hidroxi-espiro[2H-1 ,5-benzodioxepin-3( 4H),4' -tetrah idropiran)-6-il}etanona (com puesto 402)

/H

O

O

°)co

"'"

O ~

O

O

el el

el el

'" N ,;?'

'" N

20 A una solución de 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-{9-metoxi-espiro[2H-1 ,5-benzodioxepin-3(4H),4'-tetrahidropiran]-6il}etanona (351 mg, 0,8 mmol) en DMF anhidra (6 mi) se le añadieron K2C03 (1,1 g, 8 mmol) y t-dodecil mercaptano (3,8 mi, 16 mmol). La mezcla se calentó, con agitación, a 140 OC en un tubo cerrado herméticamente durante 22 h La mezcla se dejó enfriar a tao y se añadió agua. Después de la neutralización con HCI4 N, la mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 mi). La fase orgánica combinada se extrajo dos veces con NaOH 2 N. La fase acuosa se lavó dos veces con DCM, se neutralizó con HCI 4 N Y finalmente se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera,

5 se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad a presión reducida. El análisis por cromatografia produjo el producto 402 en forma de un polvo de color amarino (118 mg)

lH RMN (300 MHz, CDCI3) 6 8,49 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,91 -3,55 (m, 4H), 1,76 (1, J = 5,5 Hz, 4H)

Ejemplo 3 <No forma parte del alcance de las reivindicaciones)

2-(3 ,S-Dicloropiridin-4-il)-1-{9-dinuorometoxi-espiro[2H-1 ,S-benzodioxepin-3( 4 H),4 '-tetra hidropiran )-6-il}etanona

(compuesto 103)

o

C CI

A una solución de 2-(3,S-Dicloropiridin-4-il)-1-{9-hidroxi-espiro[2H-1 ,5-benzodioxepin-3{4H),4'-tetrahidropiran)-6il}etanona [402) (118 mg, 0,28 mmol) en DMF anhidra (6 mI) se le añadieron K2C03 (76 mg, 0,55 mmol) y 20 clorodifluoroacetato sódico (84 mg, 0,55 mmol). La mezcla se calentó en una atmósfera de argón, con agitación, a 100 oC en un tubo cerrado herméticamente durante 1,5 h. Se añadió más cantidad de K2C03 (76 mg, 0,55 mmol) y clorodifluoroacetato sódico (84 mg, 0,55 mmo1) y la agitación continuó a 80 oC durante 6 h. La mezcla se dejÓ enfriar a ta, se añadió agua y la mezcla se neutralizó usando HCI 4 N. La mezcla se extrajo con DCM y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad a presión reducida. El análisis por

25 cromatografía produjo 40 mg del producto 103.

lH RMN (300 MHz, CDCI3) ti 8,50 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 74 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,87 -3,58 (m, 4H), 1,85 -1,62 (m, 4H)

30 Ejemplo 4:

2-(3 ,5-Dícloro-1-oxido-p iridin-4-il)-1-{9-difluorometoxi-espiro[2H-1 ,5-benzodioxepin-3{4 H),4 '-tetra hidropiran )-6

iI}etanona (compuesto 104)

o

el el

A una solución de 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il}-1-{9-difluorometoxi-espiro[2H-1 ,5-benzodioxepin-3(4H),4'tetrahidropiran)-6-il}etanona [103) (37 mg, 0,08 mmol) en DCM (3 mi) se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (54 mg,

5 0,3 mmol) y la mezcla se agitó a ta duranle 16 h_ Se añadió más cantidad de acido 3--cloroperbenzoico (27 mg, 0,18 mmol) y la agitación continuó durante 5 h. La mezcla de reacción se lavó con Na2C03 y posteriormente salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad a presión reducida_ El analisis por cromatografia produjo 33 mg del produclo 104.

10 lH RMN (600 MHz, CDCI3) O 8,21 (s, 2H), 7,45 (d, J '" 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J::; 8,7 Hz, 1H), 6,64 (1, J '" 74 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,86 -3,61 (m, 4H), 1,89 -1,64 (m, 4H)

Preparación 3·

15 2-(3 ,5-Dicloropiridin-4-il)-1-(7 -hidroxi-2',3' ,5',6' -tetrahidro-espiro[ 1 ,3-benzodioxol-2,4' -(4 H)-piran )-4-il}elanona (compuesto 403).

........0

OH

:>C> :CO

,..

O O

el

el el el

'" '"

/,

/,

N N

20 A una solución de 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-(7 -metoxi-2',3',5',6'-tetrahidro-espiro[1 ,3-benzodioxol-2,4'-(4H)-piran)-4il)etanona (325 mg, 0,8 mmol) en DMF anhidra (5 mi) se le añadieron K2C03 (1,1 g, 8 mmol) y t-dodecil mercaptano

(3,7 mi, 16 mmol). La mezcla se calentó, con agitación, a 140 OC en un tubo cerrado herméticamente durante 16 h La mezcla se dejó enfriar a tao y se añadió agua. Después de la neutralización con HCI4 N, la mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 mi). La fase orgánica combinada se extrajo dos veces con NaOH 2 N. La fase acuosa se lavó dos veces con DCM, se neutralizó con HCI 4 N Y finalmente se extrajo con DCM (3 x 75 mi). La fase orgánica se secó

5 sobre MgS04 y se evaporó a sequedad a presión reducida. El análisis por cromatografia produjo el producto 403 en foona de un polvo de color blanco (192 mg)

lH RMN (300 MHz, DMSO) i5 8,65 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,92 -3,67 (m, 4H), 2,21 -1,94 (m, 4H)

Ejemplo 5 <No forma parte del alcance de las reivindicaciones)

2-(3 ,S-Dicloropiridin-4-il)-1-(7 -difluorometoxi-2',3',5',6' -tetr ahidro-espiro[ 1 ,3-benzodioxol-2,4' -( 4H )--piran )-4-il)etanona

(compuesto 105)

F

~O

o

C CI

h

N

A una solución de 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il)--1-(7-hidroxi-2',3',S',6'-tetrahidro-espiro[1 ,3-benzodioxol-2,4'-(4H)--piran)-4iI)etanona [403) (188 mg, 0,47 mmol) en DMF anhidra (10 mi) se le añadieron K2C03 (98 mg, 0,7 mmol) y

20 clorodifluoroacetato sódico (108,5 mg, 0,7 mmol). La mezcla se calentó en una atmósfera de argón, con agitación, a 100 oC en un tubo cerrado herméticamente durante 45 mino Se añadió mas cantidad de K2C03 (65 mg, 0,47 mmol) y clorodifluoroacetato sódico (72 mg, 0,47 mmol) y la agitación continuó a 100 oC durante 30 mino La mezcla se dejó enfriar a ta, se filtró y se evaporé a sequedad a presión reducida. La purificación por HPLC produjo el análisis por cromatografia produjo 89 mg del producto 105.

25 lH RMN (300 MHz, CDCI3)i5 8,52 (s, 2H), 7,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J =9,0, 1H), 6,74 (1, J = 73 Hz. 1H), 4,60 (s, 2H). 4,05 -3,83 (m, 4H), 2,21 (1, J =5,5 Hz, 4H)

Ejemplo 6:

2-(3,S-Dicloro-1-oxido-p iridin-4-il)-1-(7 -difluorometoxi-2',3',5',6' -Ietrahidro-espiro[ 1 ,3-benzodioxol-2,4' -( 4H )-piran)--4

il)etanona (compuesto 106)

F

F~O

:Co

O

el el

""

N+

A una solución de 2-(3, 5-Dicloropiridin-4-il}-1-(7-d iftuorometoxi-2',3,5' ,6' -tetrahidro-espiro [1 ,3-benzod ioxol-2,4 '-( 4H)piran]-4-il}etanona [1051 (89 mg, 0,2 mmol) en dielorometano (4 mi) se le añadieron H202 al 30 % (68 ~I , 0,6 mmol)

5 y metiltrioxorenio (VII) (25 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se añadió Mn02 (5 mg) y se agitó durante 10 mino Después de la filtración y la evaporación a sequedad a presión reducida, la purificación por HPLC convencional proporcionó 33 mg del producto 106.

lH RMN (300 MHz, CDCI3) O 8,22 (s, 2H), 7,46 (d, J o: 9,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J := 9,1 Hz, 1H), 6,74 (t, J ~ 73 Hz, 1H), 10 4,53 (s, 2H), 4,08 -3,88 (m, 4H) 2,21 (t, J ~ 5,5 Hz, 4H).

Preparación 4·

2-(3 ,5-Dicloropiridin-4-il)-1-(7 -hidroxi-2' ,3' ,5',6' -tetrah idro-espiro[ 1 ,3-benzodioxol-2,4' -(4 H)-tiopira n ]-4-il jeta nona 15 (compuesto 404)

'-o

OH

"" fi :Cs • "" :Cs

fi

O

O

el

el

el

el

""

h ""

h

N N

A una solución de 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-(7 -metoxi-2',3',5' ,6'-tetrahidroespiro[1 ,3-benzodioxol-2,4'-(4H )-tiopiran]20 4-il}etanona (8,3 g, 19,5 mmol) en DMF anhidra (80 mi) se le añadieron K2C03 (27 g, 195 mmol) y t--<lodecil mercaptano (92 mt, 390 mmol). La mezcla se calentó, con agitación, a 140 oC en un tubo cerrado herméticamente durante 21 h. Se añadió más cantidad de K2C03 (13 g) Y t-dodecil mercaptano (45 mi). La agitación continuó durante 5 h más. La mezcla se dejó enfriar a La. y se añadió agua. Después de la neutralización con HCI 4 N, la mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y

5 se evaporó a sequedad a presión reducida. La cromatografia ultrarrápida dio un producto en bruto que se disolvió de nuevo en DCM y se extrajo posteriormente dos veces con NaOH 2 N. La fase acuosa se lavó dos veces con DCM, se neutralizó con HCI 4 N y finalmente se extrajo con DCM (3 x 150 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad a presión reducida. El análisis por cromatografía produjo 2,56 9 del producto 404.

lH RMN (300 MHz, CDCI3) i5 a,52 (s, 2H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, l H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,94 -2,77 (m, 4H), 2,46 -2,15 (m, 4H).

Ejemplo 7 <No forma parte del alcance de las reivindicaciones)

2 -(3,5-Dicloropiridin-4-il)-I-(7 -difluoromeloxi-2' ,3',5',6'-tetrahidro-espiro[ 1 ,3-benzodioxol-2,4 '-( 4H )-tiopiran ]-4

il)etanona (compuesto 107)

F

~O

"'"

:>C)

h-

O

A una solución de 2-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-(7 -hidroxi-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[1 ,3-benzodioxol-2,4'-(4H )--tiopiran)4-il}etanona [404] (4,27 g, 10,4 mmol) en DMF anhidra (120 mi) se le añadieron K2C03 (2,16 g, 15,6 mmol) y clorodifluoroacetato sódico (2,47 g, 15,6 mmol). La mezcla se calentó en una atmósfera de argón, con agitación, a 100 oC durante 40 mino La mezcla se dejÓ enfriar a ta , se añadió agua (500 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 400 mi).

25 La fase orgánica combinada se lavó con agua (500 mi) y una solución saturada de NaCI (150 mi) seguido de secado sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad a presión reducida El análisis por cromatografía produjo 2,64 g del producto 107 en forma de un polvo de color amarillo-blanco.

lH RMN (400 MHz, DMSO) i5 8,67 (s, 2H), 7,61 -7,09 (m, 2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, lH), 4,67 (s, 2H), 3,05 -2,74 (m, 30 4H), 2,42 -2,16 (m, 4H).

Ejemplo 8:

2-(3 ,5-Dicloro-1-oxido-p iridin-4-il)-I-(7-difluorometoxi-2',3',5',6'-tetrahidro-espiro[ 1 ,3-benzodioxol-2, 4'-( 4H )--ti opiran35 1', 1'-dióxido]-4-il)etanona (compuesto lOa).

F

~O

//

°CO

° \ °

e el

N+ I

A una solución de 2-(3 ,5-Didoropirid in-4 -il)-1-(7 -d ifluorometoxi-2' ,3' ,5',6' -tetrahidro-espiro [1 ,3-benzod ioxol-2,4' -(4H)tiopiran]-4-il)etanona [107] (2,64 g, 5,7 mmol) en cloroformo (40 mi) se le añadió lentamente una solución de acido 3

5 doroperbenzoico (5,76 g, 25,7 mmol) en cloroformo (50 mi) -manteniendo la temperatura entre 21 oC y 24 OC. La mezcla se agitó a ta durante 19 h Y se añadió a una solución de NaHC03(ac.). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaCI. Las fases acuosas se extrajeron con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a sequedad a presión reducida. El análisis por cromatografía produjo 1,95 g del producto 108 en forma de un polvo de color blanco

10 l H RMN (300 MHz, CDCI3) lS 8,23 (s, 2H), 7,52 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,70 (t, J == 72 Hz ,1H), 4,48 (s, 2H), 3,50 -3,18 (m, 4H), 2,83 -2,55 (m, 4H).

Preparación 5·

2-(3 ,5-0idoropiridin-4-il)-1-(7 -hidroxi-2',3' ,5',6' -tetrahidro-espiro[ 1 ,3-benzodioxol-2,4' -(4 H)-liopira n-1 ',1 '-dióxido]-4

il)etanona (compuesto 405)

OH

°CO

°CO

ff ff

° ''o .. ° ''o ° °

el el e el

h

N

A una solución de 2-(3 ,5-Didoropirid in-4-il)-1-(7 -metoxi-2',3', 5',6'-tetrah idro-espiro[ 1 , 3-benzodioxol-2 ,4'-( 4H )-tiopiran1',1'-dióxido]--4-il)etanona (415 mg, 0,91 mmol) en DMF anhidra (10 mi) se le añadieron K2C03 (1,25 g, 9,1 mmol) y t-dodecil mercaptano (4,3 mi, 18 mmol). La mezcla se calentó, con agitación, a 140 oC en un tubo cerrado herméticamente durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a ta. y se añadió agua. Después de la neutralización con HCI 4 N, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). La fase organica combinada se extrajo dos veces con NaOH 2 N. La fase acuosa se lavó dos veces con EtOAc, se neutralizó con HCI 4 N Y finalmente se extrajo con EtOAc (2 x

5 100 mi). La fase organica se lavó con salmuera, se secó sobre Mp'S04 y se evaporó a sequedad a presión reducida. El análisis por cromatografía produjo 204 mg del producto 405, H RMN (300 MHz, DMSO) ti 8,65 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,6-3,3 (m, 4H), 2,65 -2,50 (m, 4H)

Ejemplo 9 (No forma parte del alcance de las reivindicaciones)

2 -(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-(7 -difluorometoxi-2',3',5', 6-tetrah idro--espiro[ 1 ,3-benzodioxol-2,4'-(4 H}-tiopiran-1', 1'

dióxido]-4-il)etanona (compuesto 109)

//

S

\\

°C O

° °

e

h

N

15 A una solución de 2 -(3,5-Dicloropiridin-4-il}-1-(7 -hidroxi-2' ,3',5', 6'-tetra hidro-espirol 1 ,3-benzod ioxol-2', 4 '-( 4 H}-tiopira n-1',1'-dióxido)-4-il)etanona [405] (202 mg, 0,45 mmol) en DMF anhidra (10 mi) se le añadieron K2C03 (126 mg, 0,9 mmol) y clorodinuoroacetato sódico (139 mg, 0,9 mmol). La mezcla se calentó en una atmósfera de argón, con agitación, a 100 oC durante 1 h. Se añadió más cantidad de K2C03 (63 mg, 0,45 mmol) y clorodinuoroacetato sódico

20 (69 mg, 0,45 mmol) y la reacción se calentó durante una hora mas. La mezcla se dejÓ enfriar a ta, se filtró y se evaporó a sequedad a presión reducida. El analisis por cromatografía produjo 69 mg del producto 109.

l H RMN (300 MHz, CDCI3) ti 8,53 (s, 2H), 7,52 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,89 (d, J-9 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 72 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,56 -3,15 (m, 4H), 2,91 -2,50 (m, 4H).

Preparación 6

Ácido 7 -difluorometoxi-2',3',5',6'-tetrah idro--espiro[1 ,3-ben zodioxol-2.4' -( 4H )-tiopiran )-4-carboxílico Se disolvió 7-Difluorometoxi-2',3',S',6'-tetrahidro-espiro(1,3-benzodioxol-2,4'-(4H)-tiopiran]-4-carboxilato de metilo (437 mg) en una mezcla de Metanol (5 mi) y THF (5 mi) y se añadió hidróxido de litio acuoso 1 M (3,9 mi). El éster se

5 escindió después de 1 hora a 50 oC. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con ácido sulfúrico 2 N (1,95 mi) y el producto se extrajo en EtOAc. Se obtuvo ácido 7-difluorometoxi-2',3',S',6'-tetrahidro-espiroI1,3benzodioxol-2,4'-(4H)-tiopiran]-4-carboxilico después de la eliminación de disolventes a presión reducida

Preparación 7

7 -Difluorometoxi-2',3', S' ,6' -tetrah idro-esp irol 1 ,3-benzodioxol-2,4' -( 4H )-tiopiran ]-4-carboxilato de 4-n itrofenilo

F FAO F

:C s

FAO

O O

:Cs • Q

NO,

15 Se disolvió ácido 7-difluorometoxi-2',3',S',6'-tetrahidro-espiroI1,3-benzodioxol-2,4'-(4H)-tiopiran]-4-carboxilico (344 mg) en DMF seca (3 mi). Se añadieron 4-nitrofenol (226 mg), clorhidrato de etil-dimetilaminopropilcarbodiimida (312 mg) y N,N-Dimetil-4-aminopiridina (198 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, el tratamiento acuoso con terc-butil metil éter y la cromatografia de los productos orgánicos en un gradiente de EtOAc del Oa 40 % en pentanos proporcionaron el compuesto del lílulo en forma de un aceite

Ejemplo 10 (No forma parte del alcance de las reivindicaciones)

N-(3 ,S-Oicloro-4-piridil)-7 -Difluorometoxi-2' ,3',5',6' -tetra hidro-espirol 1 ,3-benzod ioxol-2,4' -( 4H )-tiopiran ]-4-ca rba mida

HN O

CI~CI ~J

N

Se disolvieron 7 -d iHu orometoxi-2' ,3',5',6'-tetrah idro-espiro[ 1 ,3-benzodio xol-2, 4 '-( 4 H}-tiopiran ]-4-carboxilato de 4nitrofenilo (250 mg) y 3,5-dicloro-4-aminopiridina (129 mg) en una atmósfera de argón en THF seco, 5 mI. Se añadió

5 hidruro sódico (suspensión al 50 % en aceite), 40 mg, y la mezcla se dejó en agitación durante una noche. El tratamiento acuoso con EtOAc y la cromatografía en un gradiente de EtOAc del O al 60 % en pentano proporcionaron el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ti 8,64 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 7,63 (d, J := 9,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J := 9,1 Hz, 1H), 6,73 (t, J '" 72 Hz, 1H), 3,03 -2,81 (m, 4H ), 2,49 -2,29 (m, 4H)

10 Ejemplo 11 (No forma parte del alcance de las reivindicaciones)

N-(3 ,5-d icloro-1 -oxo-4-piridil)-7 -(difluorometoxi)-1 ' , 1 '-dioxo-espiro[1 ,3-benzodioxol-2 ,4 '-tia no 1-4-carboxa m ida

FF FAO FAO

OC "O

O O

:C s S"

O

HN

• Cln C'

9'1

Cln C' HN

9'1

>--N' >--I

N

O

15 Se disolvió N-(3,5-dicloro-4-pirid il}-7 -Difluorometoxi-2', 3' ,5', 6'-tetrahidro-espiro[ 1 ,3-benzodioxol-2,4'-(4 H}-tiopiran 1-4carbamida (157 mg) en ácida fórmico, (1 mi) y se enfrió sobre hielo. Mientras se agitaba, se añadió gata a gata peróxido ácido (-50 %) (0,260 mi). La solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche. La solución se vertió en agua y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos se concentraron a presión reducida y

20 se purificaron por cromatografia en un gradiente de Metano! del O al 10 % en DCM, produciendo e! compuesto de! titulo. 1 H RMN (300 MHz, DMSO) ti 9,46 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,46 (d, J 8,9 Hz, 1H), 7,39 (t, J ~ 73,5 Hz, 1H), 6,98

0:=

(d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,76 -3,56 (m, 2H), 3,34 (m, 2H ), 2,75 -2,53 (m, 4H)

Ejemplo 13

25 22

Los siguientes compuestos pueden sintetizarse como se describe en el procedimiento general de preparación en la presente solicitud'

2-(3 ,5-d icloro-4-pirid il}-1 -[6-( d ifluorometoxi)espiro[2 ,4-dih idro-1 ,5-benzodioxepin-3 ,3'-ti etano ]-9-il)etanona

2-(3,5-dicloro-1-oxido-pirid in-1-io-4-il)-1-[6-(d ifluorometoxi)-1', 1 '-dioxo-espiro[2,4-dihidro-1 ,5-benzodioxepin-3,3'

tietano ]-9-il)etanona

2 -(3,5-d icloro-4-pirid il)-1 -[6-( d ifluorometoxi }-1 ',1 '-dioxo-espiro[2, 4-dih idro-1 ,5-benzod ioxepin-3, 3'-tietano ]-9-il]etanona

10 2 -(3,5-d icloro-1-oxido-pirid in-1-io-4-il)-1-[6-( d ifluorometoxi )espiro[2, 4-dih idro-1 ,5-benzod ioxepin-3, 3'-tietano]-9

il]etanona

Ejemplo 14:

Ensayo PDE4

Se incubó PDE4 recombinante humano (Genbank n.o de acceso NM_006203) durante 1 hora, con el compuesto de ensayo a concentraciones de hasta 10 ~M, con cAMP (1 x 10-5M) , Y con una cantidad inferior (0,021 MBq) de

20 cAMP radioactivamente marcado. Al final de la incubación, la escisión del sustrato se evaluó por la unión del producto AMP a las per1as SPA, que generan quimioluminescencia al unirse a un trazador radioactivo El producto AMP inhibió la unión del trazador radioactivo a las perlas, y la señalluminescente se completó

Los resultados se calcularon como las concentraciones molares dando como resultado una inhibición al 50 % del 25 sustrato escindido en comparación con las muestras de control, y se expresan como Clso (M).

Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación

Tabla 1

Compuesto

CI ,w. ' PDE4}

102

13 nM

104

4 nM

106

5nM

108

16 nM

Ejemplo 15:

Análisis farmacocinéticos in vivo'

35 Se da una dosis por vía oral una rata (5 mg/kg -disuelto en OMSO/H20/propilenglicol [1:5:4)) y se toman muestras de sangre del plexo venoso sublingual en 30 min, 1 h, 2 h, 4 h Y 6 h. Las muestras sanguineas se toman en tubos de separación de suero SO Vacutainer SST, el suero se aísla por centrifugación, se transfiere a tubos micronics y posterionnente se analizan.

40 Los parámetros del espectrómetro de masas (serie AP15000) se optimizan para analizar los compuestos específicos y se realizan inyecciones de ensayo para confirmar la validez del método cromatográfico genérico establecido. El método genérico se basa en un análisis de gradiente rápido (2,5 min) en una columna C18 con fases móviles que consisten en metanol, acetato amónico, ácido fórmico yagua.

45 Los estándares se preparan en suero de rata para cubrir el intervalo analítico de 0,1 a 300 ng/ml. Se aplican los estándares, blanco de suero y muestras de estudio a una placa de 96 pocillOS profundos y se precipitan proteínas mediante la adición de un patrón interno que contiene acetonitrilo. Las muestras se analizan por LC-MS/MS normalmente durante una noche. La integración y la cuantificación se realizan en una ración entre el analito y el

50 patrón interno usando el software Analyst versión 1.5. Los parámetros farmacocinéticos se calculan usando una hoja de cálculo de Excel estandarizada

Perfil farmacocinético in vivo en rata del compuesto 101 que se desvela en el documento WO 2008/104175 y el compuesto 105 y 106 desvelados en los ejemplos 5 y 6, respectivamente: Dosificación PO del compuesto 101 del documento WO 200a/104175 -5 mgfkg: Cmáx en suero <3 ng/ml de

precursor, sin embargo Cmáx en suero -2000 ng/ml del meta bolito (R3==OH). La actividad de PDE4 del metabolito

(compuesto 403) es de 5000 nM, es decir, inactivo en comparación con el precursor (PDE4 = 20 nM).

Dosificación PO del compuesto 105 -5 mg/kg : Cmax en suero <3 ngfml de precursor, sin embargo Cmax en suero del compuesto del meta bolito reactivo 106 es de 93 ng/ml

Dosificación PO del compuesto 106 -5 mg/kg : Cmax en suero es de 133 ng/ml y una biodisponibilidad del 22 %

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

   ,. Un compuesto de fórmula general Ilb

   R,

   O-(CH ,lmX'

   O-(eH2)n 2

   o

   CI

   I1b

   donde

   cada uno de m y n es independientemente Oo 1; 10

   R1 Y R2, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo heterociclico que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxigeno, azufre, -S(O)-y -S(Oh -;

   o una sal, hidrato o solvato farmacéutica mente aceptable del mismo
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde m y n son ambos O. 20 3 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde m y n son ambos 1 4 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R3 es -OCHF2 u

   OCF3 25 5 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde R3 es -OCHF2
3. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R j y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterociclico de 4,5 o 6 miembros.

   30 7 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde el anillo heterocíclico es tetrahidropirano, oxetano, [1,3]dioxolano, [1,3]dioxano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopiran-1, 1-dióxido, tetrahidrotiopiran-1-óxido, tetrahidrotiofeno, [1 ,3]-ditiano, tietano, [1 ,3]-ditiano-1 ,3-dióxido, tietano-1-áxido, o tietano-1, 1-dióxido

   8 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde el anillo heterociclico comprende un 35 heteroátomo

   9 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación a, donde el heteroátomo es oxigeno o -5(0)2
4. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en 2-(3,5

   40 Dicloro-1-oxido-pirid in-4-il )-1-{9-difluorometoxi-espiro[2H-1 ,5-benzodioxep in-3( 4 H ),3' -oxeta no ]-6-il}etanona (compuesto 102) 2-(3,5-Dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-1 -{9-difluorometoxi-espiro[2H-1 ,5-benzodioxepin-3(4H),4'tetra hidropira n)-6-il}eta nona (compuesto 104 ) 2-( 3,5-Dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-1-(7 -d ifluorometoxi -2',3',5',6'tetrahidro-espiroJ1 ,3-benzod ioxol-2, 4 '-{ 4H )-pira n ]-4-il)etanona (compuesto 1 06) 2 -{3 ,S-Dicloro-1-oxido-piridin-4-it)-1(7 -elifluorometoxi-2' ,3',5' ,6'-tetrahidro-espiro[ 1 ,3-benzodioxol-2,4 '-( 4H )-tiopiran-1 ',1 '-dióxido J-4-H )etanona (compuesto 108)

   5 11 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde el compuesto es 2-{3,S-Dicloro-1-oxidopiridin-4-il)-1-{9-e1 ifluorometoxi-espiro[2H -1 ,S-benzodioxepin-3( 4H), 3'-oxetano ]-6-il}etanona (compuesto 1 02)
5. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde el compuesto es 2-(3,S-Dicloro-1-oxidopiridin-4-il)-1-{9-e1 ifluorometoxi-espiro[2H -1 ,5-benzodioxepin-3{ 4H), 4' -tetra hidropiran ]-6-il}etanona (compuesto 1 04).

   10 13 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde el compuesto es 2-(3,S-Dictoro-1 -oxidopiridin-4-il )-1-(7 -el ifluorometoxi-2', 3',5',6' -tetrahidro-espiro[ 1 ,3-benzod ioxol-2,4'-(4 H)-piran ]-4-il}etanona (compuesto 106).

   15 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde el compuesto es 2-(3,S-Dicloro-1-oxidopiridin-4-il)-1-(7 -el ifluorometoxi-2',3',5', 6'-tetrah idro-espiro[ 1 ,3-benzod ioxol-2,4'-(4 H)-tiopiran-1 ',1 '-dióxido ]-4-il }etanona (compuesto 108).

   15 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 14 para su uso en terapia
6. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como asma bronquial, EPOC, rinitis alérgica y nefritis; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, y lupus eritematoso sistémico; enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, amnesia y demencia;

   25 organopatía asociada a reflujo isquémico causado por insuficiencia cardiaca, choque y enfermedades cerebrovasculares, y similares; diabetes resistente a insulina; heridas; cáncer; trastornos cutáneos proliferativos e inflamatorios tales como psoriasis, inflamación epidérmica, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, urticaria, prurito y eccema; y otras afecciones cutáneas tales como alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroides, envejecimiento de la piel y fotoenvejecimiento de la piel.
7. 17. Una composición farmacéutica que comprende, como un principio terapéuticamente activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable

   35 18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 17, donde el portador o vehículo farmacéuticamente aceptable es uno que es adecuado para su administración oral

   19 Una composición de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, que comprende adicionalmente uno o más principios terapéuticamente activos adicionales.