JP2013529602A - ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのベンゾジオキソールまたはベンゾジオキセピンヘテロ環化合物 - Google Patents
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Abstract
[式中、
mおよびnは、それぞれ独立して、0または1であり;
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、酸素、硫黄、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、−CHF2、−CF3、−OCHF2、−OCF3、−SCHF2または−SCF3であり;
Xは、結合、−CH2−または−NH−であり;
Aは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらは、所望によりR4から選択される1個以上の同一または異なる置換基で置換されており;
R4は、水素、アミノ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、チアまたはヒドロキシである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物が、PDE4阻害活性を示し、炎症性疾患および障害の処置に有用であり得ることが見出された。
Description
本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する新規化合物、および、炎症性疾患および状態の処置における治療薬としてのその使用に関する。
ホスホジエステラーゼは、細胞中のサイクリックAMPおよび/またはサイクリックGMPを、それぞれ5−AMPおよび5−GMPに加水分解するのを触媒する酵素であり、それ自身、cAMPまたはcGMPレベルの細胞制御に重要である。現在までに同定された11個のホスホジエステラーゼのうち、ホスホジエステラーゼ(PDE)4、PDE7およびPDE8は、cAMPに選択的である。PDE4は、免疫細胞および炎症細胞、例えば好中球、マクロファージおよびT−リンパ球中で発現されるcAMPの最も重要なモジュレーターである(Z. Huang and J.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262)。cAMPは、炎症応答の制御における重要な第2メッセンジャーであるため、PDE4は、炎症性サイトカイン、例えばTNFα、IL−2、IFN−γ、GM−CSFおよびLTB4を制御することによって、炎症細胞の炎症応答を制御することが見出された。従って、PDE4の阻害は、炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、クローン病などの魅力的な治療標的となっている(M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519)。アトピー性皮膚炎(AD)患者はPDE活性が増大しているため、PDE4阻害はまた、ADの実行可能な処置であると考えられる(Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6)。
本発明者らは、驚くべき事に、本発明の化合物が、経口投与した際にPDE4阻害活性を示し、炎症性アレルギー性疾患、例えば気管支喘息、COPD、アレルギー性鼻炎および腎炎;自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性エリテマトーデス;中枢神経系の疾患、例えば鬱病、健忘症および認知症;心不全、卒中および脳血管疾患などによって引き起こされる虚血性逆流と関連した臓器障害;インスリン抵抗性糖尿病;創傷;ならびに炎症が疾患の病因または進行に役割を果たす他の疾患の全身性処置における治療薬として有用であることを見出した。
mおよびnは、それぞれ独立して、0または1であり;
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、酸素、硫黄、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、−CHF2、−CF3、−OCHF2、−OCF3、−SCHF2または−SCF3であり;
Xは、結合、−CH2−または−NH−であり;
Aは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらは、所望によりR4から選択される1個以上の同一または異なる置換基で置換されており;
R4は、水素、アミノ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、チアまたはヒドロキシである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
定義
用語“炭化水素基”は、水素原子および炭素原子のみを含む基を示すことが意図され、1個以上の二重および/または三重炭素−炭素結合を含んでよく、分枝鎖または直鎖部分と組み合わせて、環状部分を含んでよい。当該炭化水素は、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜12個、例えば1〜6個、例えば1〜4個、例えば1〜3個、例えば1〜2個の炭素原子を含む。該用語は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリール、アリールアルキルを含む。
用語“ヘテロアリールアルキル”は、アルキル基に共有結合している、上で定義したヘテロアリール基を示すことが意図される。
用語“ハロアルキル”は、上で定義したハロゲン原子で1個以上置換されている、上で定義したアルキル基、例えばジフルオロメチルを示すことが意図される。
現在好ましい態様において、本発明は、Xが−CH2−または−NH−である一般式Iの化合物に関する。
一つの態様において、R3は、−OCHF2または−OCF3であり、例えば−OCHF2である。
他の態様において、R3は、−SCHF2または−SCF3である。
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−{9−ジフルオロメトキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),3'−オキセタン]−6−イル}エタノン(化合物101)
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−4−イル)−1−{9−ジフルオロメトキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),3'−オキセタン]−6−イル}エタノン(化合物102)
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−{9−ジフルオロメトキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),4'−テトラヒドロピラン]−6−イル}エタノン(化合物103)
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−4−イル)−1−{9−ジフルオロメトキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),4'−テトラヒドロピラン]−6−イル}エタノン(化合物104)
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−ピラン]−4−イル)エタノン(化合物105)
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−ピラン]−4−イル)エタノン(化合物106)
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン]−4−イル)エタノン(化合物107)
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン−1',1'−ジオキシド]−4−イル)エタノン(化合物108)
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン−1',1'−ジオキシド]−4−イル)エタノン(化合物109)
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン]−4−カルボアミド(化合物110)
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソ−4−ピリジル)−7−(ジフルオロメトキシ)−1',1'−ジオキソ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−チアン]−4−カルボキサミド(化合物111)
である。
単位投与形において、本化合物は、常に患者の状態に応じて、いずれにしても、医療従事者によって為される処方に従って、適切な時間間隔で1日1回以上投与され得る。好都合には、製剤の単位投与形は、0.1mgから1000mgの間の、好ましくは1mgから100mg、例えば5〜50mgの式Iの化合物を含む。
本発明の化合物を、合成分野の技術者に周知の幾つかの方法で製造することができる。式Iの化合物は、例えば、合成有機化学の分野で既知の方法または該分野の技術者に認められているその変形と共に、下で概説する反応および方法を用いて製造され得る。好ましい方法は、下に記載されるものを含むが、これらに限定されない。反応は、変換が行われるのに用いられる適当な反応材および物質に適切な溶媒中で行われる。また、下に記載される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理方法を含む全ての提案された反応条件は、反応について標準の条件であるよう選択され、それは当業者に容易に認識されるべきであることが理解されるべきである。示されるクラスに分類される全ての化合物が、記載される幾つかの方法で要求される幾つかの反応条件に適合性であるわけではない。反応条件に適合性である置換基についてのこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、代替方法を用いることができる。
1H 核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、300MHzで測定し、13C NMRスペクトルを、75.6MHzで測定した。化学シフト値(δ, ppm)を、特定の溶媒中、内部テトラメチルシラン(δ=0.00)またはクロロホルム(δ=7.25)またはジューテリオクロロホルム(13C NMRについてδ=76.81)標準に対する値で述べる。定義される(二重項(d)、三重項(t)、四重項(q))か、または定義されない(m)多重項の値は、範囲が述べられないときは、ほぼ中央点で示される。(bs)は、ブロードな一重項を示す。用いられる有機溶媒は、通常無水である。クロマトグラフィーは、Merck シリカゲル 60 (0.040〜0.063mm)で行った。示される溶媒比は、断りのないかぎりv:vで述べる。
分取HPLC/MSを、2つのShimadzu PP150 分取ポンプおよびThermo MSQ Plus 質量分析計を有するDionex APS-systemで行った。カラム:Waters XTerra C-18, 150mm×19mm, 5μm;溶媒系:A=水(0.1%蟻酸)およびB=アセトニトリル(0.1%蟻酸);流速=18mL/分;方法(10分):10% B〜100% B, 6分の直線的濃度勾配法を行い、100% B, さらに2分とどめる。フラクションを、関連するイオンの痕跡およびPDAシグナル(240〜400nm)に基づいて集めた。
方法A:分析的HPLC/MSを、P680A 分析ポンプおよびThermo MSQ Plus 質量分析計を有するDionex APS-systemで行った。カラム:Waters XTerra C-18, 150mm×4.6mm, 5μm;溶媒系:A=水(0.1%蟻酸)およびB=アセトニトリル(0.1%蟻酸);流速=1.0mL/分;方法(10分):10% B〜100% B, 6.6分の直線的濃度勾配法を行い、100% Bでさらに1.5分とどめる。
本発明の化合物を、例えば下記の通り製造することができる。n、m、R1、R2が上で定義した通りであり、R3=OCF2Hである一般式IIaおよびIIbの化合物を、下記の通り製造することができる。
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−{9−ヒドロキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),3'−オキセタン]−6−イル}エタノン(化合物401)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.53-4.42 (m, 4H), 4.33 (s, 2H).
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−{9−ジフルオロメトキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),3'−オキセタン]−6−イル}エタノン(化合物101)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 74 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 8H), 4.56 - 4.46 (bs, 2H).
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−4−イル)−1−{9−ジフルオロメトキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),3'−オキセタン]−6−イル}エタノン(化合物102)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J=74Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 6H), 4.56 (bs, 2H), 4.52 (bs, 2H).
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−{9−ヒドロキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),4'−テトラヒドロピラン]−6−イル}エタノン(化合物402)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.91 - 3.55 (m, 4H), 1.76 (t, J = 5.5 Hz, 4H).
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−{9−ジフルオロメトキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),4'−テトラヒドロピラン]−6−イル}エタノン(化合物103)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 74Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.87 - 3.58 (m, 4H), 1.85 - 1.62 (m, 4H).
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−4−イル)−1−{9−ジフルオロメトキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),4'−テトラヒドロピラン]−6−イル}エタノン(化合物104)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J=74Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.86 - 3.61 (m, 4H), 1.89 - 1.64 (m, 4H).
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(7−ヒドロキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−ピラン]−4−イル)エタノン(化合物403)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.92 - 3.67 (m, 4H), 2.21 - 1.94 (m, 4H).
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−ピラン]−4−イル)エタノン(化合物105)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 2H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=9.0, 1H), 6.74 (t, J=73Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.05 - 3.83 (m, 4H), 2.21 (t, J = 5.5 Hz, 4H).
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−ピラン]−4−イル)エタノン(化合物106)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 2H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.74 (t, J= 73Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 4H) 2.21 (t, J = 5.5 Hz, 4H).
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(7−ヒドロキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン]−4−イル)エタノン(化合物404)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 2H), 7.38 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 2.46 - 2.15 (m, 4H).
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2, 4'−(4H)−チオピラン]−4−イル)エタノン(化合物107)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 2H), 7.61 - 7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.05 - 2.74 (m, 4H), 2.42 - 2.16 (m, 4H).
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン−1',1'−ジオキシド]−4−イル)エタノン(化合物108)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 9.1Hz, 1H), 6.70 (t, J=72Hz ,1H), 4.48 (s, 2H), 3.50 - 3.18 (m, 4H), 2.83 - 2.55 (m, 4H).
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(7−ヒドロキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン−1',1'−ジオキシド]−4−イル)エタノン(化合物405)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.6-3.3 (m, 4H), 2.65 - 2.50 (m, 4H).
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン−1',1'−ジオキシド]−4−イル)エタノン(化合物109)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J~9Hz, 1H), 6.69 (t, J= 72Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.56 - 3.15 (m, 4H), 2.91 - 2.50 (m, 4H).
7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン]−4−カルボン酸
4−ニトロフェニル 7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン]−4−カルボキシレート
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン]−4−カルボアミド
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 72Hz, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 4H), 2.49 - 2.29 (m, 4H).
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソ−4−ピリジル)−7−(ジフルオロメトキシ)−1',1'−ジオキソ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−チアン]−4−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 4H).
X=−NH−である下記の化合物は、例えば、国際公開第2008/104175号に記載された通りに、および、本明細書の実施例10および実施例11に記載された通りに製造され得る。
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−6−(ジフルオロメトキシ)スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,3'−オキセタン]−9−カルボキサミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−4−イル)−6−(ジフルオロメトキシ)スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,3'−オキセタン]−9−カルボキサミド
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−6−(ジフルオロメトキシ)スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,4'−テトラヒドロピラン]−9−カルボキサミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−4−イル)−6−(ジフルオロメトキシ)スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,4'−テトラヒドロピラン]−9−カルボキサミド
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−テトラヒドロピラン]−4−カルボキサミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−4−イル)−7−(ジフルオロメトキシ)スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−テトラヒドロピラン]−4−カルボキサミド
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(ジフルオロメトキシ)−1',1'−ジオキソ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−チアン]−4−カルボキサミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−4−イル)−6−(ジフルオロメトキシ)−1',1'−ジオキソ−スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,3'−チエタン]−9−カルボキサミド
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−6−(ジフルオロメトキシ)−1',1'−ジオキソ−スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,3'−チエタン]−9−カルボキサミド
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−6−(ジフルオロメトキシ)スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,3'−チエタン]−9−カルボキサミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−4−イル)−6−(ジフルオロメトキシ)スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,3'−チエタン]−9−カルボキサミド
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−6−(ジフルオロメトキシ)スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,3'−チエタン]−9−カルボキサミド。
下記の化合物は、本明細書の一般的な手順に記載された通りに合成され得る。
2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−[6−(ジフルオロメトキシ)スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,3'−チエタン]−9−イル]エタノン
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−4−イル)−1−[6−(ジフルオロメトキシ)−1',1'−ジオキソ−スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,3'−チエタン]−9−イル]エタノン
2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−[6−(ジフルオロメトキシ)−1',1'−ジオキソ−スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,3'−チエタン]−9−イル]エタノン
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−4−イル)−1−[6−(ジフルオロメトキシ)スピロ[2,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−3,3'−チエタン]−9−イル]エタノン。
PDE4アッセイ
ヒト組み換えPDE4(Genbank受付番号NM_006203)を、10μMまでの濃度の試験化合物、cAMP(1×10−5M)および低量(0.021MBq)の放射活性標識cAMPと共に、1時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、放射活性トレーサーに結合したとき化学発光を生じるSPAビーズへのAMP生成物の結合によって、基質の分解を評価した。AMP生成物は、放射活性トレーサーのビーズへの結合を阻害し、発光シグナルを低下させた。
コントロールサンプルと比較して基質分解の50%阻害を起こしたモル濃度として結果を計算し、IC50(M)として表す。
インビボ薬物動態分析
1匹のラットに経口投与し(5mg/kg, DMSO/H2O/プロピレングリコール[1:5:4]に溶解)、血液サンプルを、舌下静脈叢から30分、1時間、2時間、4時間および6時間で採取する。
血液サンプルをBD Vacutainer SST血清分離管に採取し、血清を遠心分離によって単離し、微小管に移し、続いて分析する。
国際公開第2008/104175号からの化合物101の経口投与:親化合物の血清Cmaxは<3ng/mlであるが、代謝物(R3=OH)の血清Cmaxは約2000ng/mlである。代謝物(化合物403)のPDE4活性は5000nMであり、すなわち、親化合物(PDE4=20nM)に比べて不活性である。
化合物105の経口投与, 5mg/kg:親化合物の血清Cmaxは<3ng/mlであるが、活性代謝物である化合物106の血清Cmaxは93ng/mlである。
化合物106の経口投与, 5mg/kg:血清Cmaxは133ng/mlであり、バイオアベイラビリティーは22%である。
Claims (21)
- 一般式I:
mおよびnは、それぞれ独立して、0または1であり;
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、酸素、硫黄、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、−CHF2、−CF3、−OCHF2、−OCF3、−SCHF2または−SCF3であり;
Xは、結合、−CH2−または−NH−であり;
Aは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらは、所望によりR4から選択される1個以上の同一または異なる置換基で置換されており;
R4は、水素、アミノ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、チアまたはヒドロキシである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。 - Xが−CH2−または−NH−である、請求項1記載の化合物。
- mおよびnが共に0である、請求項1、2または3に記載の化合物。
- mおよびnが共に1である、請求項1、2または3に記載の化合物。
- R3が−OCHF2または−OCF3である、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物。
- R3が−OCHF2である、請求項6記載の化合物。
- R3が−SCHF2または−SCF3である、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一体となって、4員、5員または6員ヘテロ環式環を形成する、請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物。
- ヘテロ環式環が、テトラヒドロピラン、オキセタン、[1,3]ジオキソラン、[1,3]ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン−1,1−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−1−オキシド、テトラヒドロチオフェン、[1,3]−ジチアン、チエタン、[1,3]−ジチアン−1,3−ジオキシド、チエタン−1−オキシド、または、チエタン−1,1−ジオキシドである、請求項9記載の化合物。
- ヘテロ環式環が1個のヘテロ原子を含む、請求項9記載の化合物。
- ヘテロ原子が酸素または−S(O)2−である、請求項11記載の化合物。
- 2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−{9−ジフルオロメトキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),3'−オキセタン]−6−イル}エタノン(化合物101)
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−4−イル)−1−{9−ジフルオロメトキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),3'−オキセタン]−6−イル}エタノン(化合物102)
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−{9−ジフルオロメトキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),4'−テトラヒドロピラン]−6−イル}エタノン(化合物103)
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−4−イル)−1−{9−ジフルオロメトキシ−スピロ[2H−1,5−ベンゾジオキセピン−3(4H),4'−テトラヒドロピラン]−6−イル}エタノン(化合物104)
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−ピラン]−4−イル)エタノン(化合物105)
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−ピラン]−4−イル)エタノン(化合物106)
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン]−4−イル)エタノン(化合物107)
2−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−ピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン−1',1'−ジオキシド]−4−イル)エタノン(化合物108)
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン−1',1'−ジオキシド]−4−イル)エタノン(化合物109)
N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ジフルオロメトキシ−2',3',5',6'−テトラヒドロ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−(4H)−チオピラン]−4−カルボアミド(化合物110)
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソ−4−ピリジル)−7−(ジフルオロメトキシ)−1',1'−ジオキソ−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4'−チアン]−4−カルボキサミド(化合物111)
からなる群から選択される、請求項1、2または3に記載の化合物。 - 治療に使用するための、請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物。
- 炎症性疾患、例えば気管支喘息、COPD、アレルギー性鼻炎および腎炎;自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性エリテマトーデス;中枢神経系の疾患、例えば鬱病、健忘症および認知症;心不全、卒中、および脳血管疾患などによって引き起こされる虚血性逆流と関連した臓器障害;インスリン抵抗性糖尿病;創傷;癌;増殖性および炎症性皮膚障害、例えば乾癬、表皮の炎症、挫瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、掻痒症および湿疹;ならびに、他の皮膚状態、例えば脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化および光線性皮膚老化の処置に使用するための、請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物。
- 治療有効成分として請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物、および、薬学的に許容される担体またはビークルを含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体またはビークルが、経口投与に適当なものである、請求項16記載の組成物。
- 1種以上のさらなる治療有効成分をさらに含む、請求項16または17に記載の組成物。
- 炎症性疾患または状態を予防、処置または寛解する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 疾患または状態が、炎症性疾患、例えば気管支喘息、COPD、アレルギー性鼻炎および腎炎;自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性エリテマトーデス;中枢神経系の疾患、例えば鬱病、健忘症および認知症;心不全、卒中、および脳血管疾患などによって引き起こされる虚血性逆流と関連した臓器障害;インスリン抵抗性糖尿病;創傷;癌;増殖性および炎症性皮膚障害、例えば乾癬、表皮の炎症、挫瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、掻痒症および湿疹;ならびに他の皮膚状態、例えば脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化および光線性皮膚老化からなる群から選択される、請求項19記載の方法。
- 化合物が経口経路によって投与される、請求項19または20に記載の方法。
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