KR101739923B1 - Ｒ)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 결정형 - Google Patents

Ｒ)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 결정형 Download PDF

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Abstract

결정성 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)-피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 결정형, 상기 결정형의 제조 방법 및 상기 결정형을 포함하는 약제학적 조성물은 유용한 항생제이다. 또한, 본 발명의 유도체는 포도상구균(Staphylococci), 장구균(Enterococci) 및 연쇄상구균(Streptococci)과 같은 그람 양성 박테리아, 박테로이드 및 클로스트리디움과 같은 혐기성 미생물, 및 마이코박테리움 투베르쿨로시스 및 마이코박테리움 아비움과 같은 내산성 미생물을 포함한, 다양한 사람 및 동물 병원체에 대한 강력한 항박테리아 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 상기 결정형을 포함하는 조성물은 항생제에 사용될 수 있다.

Description

Ｒ)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 결정형{Crystalline form of R)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate}
본 출원은 참조에 의해 전체로서 본 명세서에 통합되는, 2009년 2월 3일 제출된 미국 가출원 제61/149,402호에 대한 우선권을 주장한다.
본 개시는 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 결정형, 및 상기 결정형을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 결정형은 박테리아의 증식을 저해하거나 또는 박테리아 감염으로 고통받는 환자를 치료하는데 유용한, 조성물 중 약제학적 활성 화합물로서 사용될 수 있다.
참조에 의해 전체로서 본 명세서에 통합되는, 미국 특허공개 제20070155798호는, R = H, PO(OH)2, 및 PO(ONa)2인, 하기 식:
Figure 112011068916703-pct00001
을 포함하는, 일련의 강력한 항-박테리아성 옥사졸리디논을 최근 개시하였다.
이 특허 출원은 (R = PO(OH)2인 것인) 상기 유리산 및 (R =PO(ONa)2인 것인) 상기 디소듐(disodium salt)염과 같은 화합물의 제조 방법들을 개시하나, 상기 화합물 중 어느 것도 안정적으로 결정화 또는 정제되었다는 시사는 없다. 또한, 이 방법들은 트리클로로아세트산과 같은, 고도의 부식성(corrosive) 시약, 또는 에틸 에테르와 같은 폭발성(explosive) 시약의 사용을 포함하며, 따라서 상업적 사용에는 적합하지 않다. 하기에서 보다 상세하게 논의되는 바와 같이, 본 발명자들에 의한, 디소듐 염을 결정화하기 위한 시도는 건조 후 무정형으로 전환되는, 높은 흡습성을 갖는 (hygroscopic) 불안정한 결정형을 야기하였다.
본 기술분야에서는, 약제학적 제제에 사용할 목적으로 정확하게 유출(pour)되고 칭량될 수 있는, (R = PO(OH)2인 것인) 상기 유리산 또는 그의 염의 안정한 비-흡습성 결정형에 대한 요구가 존재한다. 또한, 다형체(polymorph)의 수는 제조과정 중에 동일한 다형체를 재현성 있게(reproducibly) 제공하는 능력을 저해하므로, 상기 결정형은 다수의 다형체를 생성하지 않는 것이 유익할 것이다. 이러한 특성들을 갖는 특별한 결정형을 제조하는 것은 실증적(empirical) 과정이며, 당업자는 약학적 화합물의 유리산 형태 또는 상응하는 염 중 하나 중에서, 어느 것이 결정화할지, 가능하다면 어떠한 결정화 조건 하에서인지 예측할 수 없을 것이다. 또한, 당업자는 어떤 결정형이 안정성, 유출성(pourability), 비-흡습성 및 재현성의 유익한 성질을 갖는지 예측할 수 없을 것이다.
또한, 상기 유리산의 개선된 제조 방법이, Trius Therapeutics, Inc.에게 양도되고 참조에 의해 본 명세서에 통합되는 미국 특허출원 제12/577,089호에 개시되어 있다. 상기 유리산은 가공 시간을 지연시키는 미세 입자(fine particle)들을 형성하기 때문에, 결정성 물질(crystalline material)을 여과시키고, 상기 결정성 물질을 정제와 같은 투여 제형(dosage form)으로 가공하는데 있어서 어려움을 야기하였다. 따라서, 이러한 가공의 어려움을 극복하는 화합물의 결정형 및 관련된 방법에 대한 요구가 본 기술분야에 또한 존재한다.
또한, 약제학적 조성물에 적합한 정제된 화합물을 갖는 것이 유리할 것이다.
놀랍게도, 결정형 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트 1 (R = PO(OH)2)는 시험된 염 형태들보다 더 안정하고, 비-흡습성(non-hygroscopic)이었다. 또한, 용매 및 온도 조건과 같은 결정화 조건이 구체적인 결정형을 결정하는 통상적인 결정화와는 달리, 다수의 용매 및 결정화 조건을 사용하여 동일한 결정형 1 (R = PO(OH)2)이 생성되었다. 따라서, 이 결정형은 매우 안정하였으며, 재현성 있게 제조되었고, 제조 중에 다른 다형체들이 오염 불순물(contaminating impurities)을 생성하는 기회를 감소시키므로 상업적 제조에 이상적이었다. 그러나, 모든 예비 시험에서, 상기 유리산은 미세 입자(fine particle)로 결정화되어, 여과 및 가공을 어렵게 하였다.
결정형 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트 1 (R = PO(OH)2)의 여과 및 가공에 있어서의 어려움을 극복하기 위해, 본 명세서에서 기술되는 방법은 여과 시간의 현저한 감소를 야기하고, 보다 독성인 용매를 피하고, 정제와 같은 투여 제형 제조의 용이성을 현저하게 증가시켰다. 다양한 방법을 수행함으로써, 수득되는 물질의 입자 크기 분포를 제어할 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 이는 결정형의 제조, 및 상업적 생산과 약제학적 사용에 유용하다. 놀랍게도, 상기 입자 크기를 증가시키기 위한 방법은 미국 특허출원 제12/577,089호에 개시된 유리산의 제조 방법과 비교했을 때, 이합체(dimer) 불순물의 양을 감소시킨다. 따라서, 결정형의 다양한 제조 방법 및 사용 방법이 또한 제공된다.
또한, 본 출원과 동일한 양수인에게 양도된, 미국 특허출원 제12/577,089호에 개시된 유리산의 제조 방법을 사용하고, 및 본 명세서에 개시된 결정화 방법을 사용함으로써, 하기 식:
Figure 112011068916703-pct00002
을 갖는 화합물 (본 명세서에서, 이하 "클로로 불순물(chloro impurity)"), 즉, (R)-5-(클로로메틸)-3-(3-플루오로-4-(6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)페닐)옥사졸리딘-2-온을 1% 미만의 양으로 포함하는, 96 중량% 이상의 순도를 갖는 결정성 유리산이 생성될 수 있다.
마찬가지로, 본 출원과 동일한 양수인에게 양도된 미국 특허출원 제12/577,089호에 개시된 유리산의 제조 방법을 사용함으로써, 및 본 명세서에 개시된 결정화 방법을 사용함으로써, 하기 식:
Figure 112011068916703-pct00003
을 갖는 화합물 (이하, "TR-700"), 즉 5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-피리딘-3-일]-페닐}-5-히드록시메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 1% 미만의 양으로 포함하는, 96 중량% 이상의 순도를 갖는 결정성 유리산이 생성될 수 있다.
상기 결정성 유리산은 본 명세서에서 기술된, 하나 이상의 성질을 가질 수 있다.
일부 양태에서, 정제된 결정성 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트, 즉 유리산은, 약 96 중량% 이상의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 결정성 유리산은 약 1.0 ㎛ 이상의 중앙 체적경(median volume diameter)을 갖는다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 유리산 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier), 부형제(excipient) 또는 희석제(diluent)를 포함한다.
일부 구체예에서, 박테리아 감염의 치료 방법은 결정성 유리산 또는 그의 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한, 유리산, 그의 약제학적 조성물 또는 염을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염의 치료를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 상기 유리산을 제조하는 방법은 결정화된 (R)-3-(4-(2-(2-메틸-테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로-페닐)-5-히드록시-메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트, 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 건조시키는 단계를 포함한다.
상기 구체예 및 다른 구체예들을 하기에서 보다 상세하게 설명한다.
어떤 물질들이 가장 안정하고 가장 흡습성이 낮은 결정성 화합물을 생성하는지 결정하기 위해, 본 명세서에서 때때로 "유리산(free acid)" 또는 "TR-701 FA"로 지칭되는, (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트 1 (R = PO(OH)2) 및 그의 여러 염들이 다양한 결정화 조건 하에서 제조되었다. 상기 유리산 및 염들의 결정형을 제조하는 실증적 과정은, 우수한 안정성 및 비-흡습성에 더하여, 다양한 결정화 조건 하에서 재현성 있게 제조되는 결정성 유리산의 선택을 초래하였으며, 이를 후속적으로 정제 및 건조시켰다.
구체적으로, 평가된 대부분의 염들은 결정형으로 제조하기 어렵거나, 그렇지 않으면 정제 또는 건조된 형태와 같이 불안정했다. 예를 들면, 모노-소듐 염(mono-sodium salt)에 있어서, 안정한 수화물의 생성은 검출되지 않았다. 또한, 상기 물질은 10 중량%를 초과하는 수분을 함유했고, 따라서 매우 흡습성이 높았으므로, 원하는 용도에 적합하지 않았다.
디소듐(disodium) 염 결정성 수화물을 생성하였으나, 불안정했으며 19.6 중량%의 수분을 함유했다. 그러나, 상기 디소듐 염은 매우 용해도가 높았다. 수화물을 건조시켜 무정형 샘플을 얻었다. 무정형 샘플의 수분 함량은 약 6.2 중량%였다.
결정성 고체 물질은 디-포타슘의 경우에는 분리되지 않았다.
헤미-칼슘(hemi-calcium) 염을 결정으로서 제조하였으나, 상기 염은 부적절한 흡습성을 나타냈다.
헤미-마그네슘 염 결정성 물질을 생성하였으며, 염의 다양한 수화물을 포함하는 것으로 나타났고, 따라서, 다양한 다형체의 존재 때문에 상기 염은 제제에 사용하기데 덜 바람직하다. 한 실험에서, 마그네슘 염은 152.8 ℃의 녹는점을 가졌으며, 이는 본 경우에 이 물질이 유리산과 비교했을 때 덜 안정하다는 것을 나타낸다.
유리산은 여과 및 건조 후 비-흡습성인 결정을 형성하며, 이는 0.1 mg/mL (포화 용액의 pH = 3.2)의 수용해도를 나타냈다. 결정성 물질의 녹는점은 약 255-258 ℃이었고, 따라서 비교적 높은 온도에서 매우 안정했다.
통상적으로, 결정화 조건은 일반적으로 특정한 다형체의 생성에 중요하다; 그러나, 놀랍게도, 결정성 유리산이 생성되는 다양한 모든 조건 하에서 동일한 유리산 다형체가 생성되었다.
일부 구체예에서, 상기 결정성 물질은 비-흡습성이며, 따라서 대기로부터 물을 용이하게 흡수 및 보유(retain)하지 않는다. 일부 구체예에서, "비-흡습성(non-hygroscopic)" 물질은 약 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량%, 0.9 중량%, 0.8 중량%, 0.7 중량%, 0.6 중량%, 0.5 중량%, 0.4 중량%, 0.3 중량%, 0.2 중량%, 또는 0.1 중량% 미만의 수분 함량을 갖는다.
유리하게는, 상기 유리산은 고체 제제 및 정맥내(intravenous, IV) 제제 모두의 제조에 사용될 수 있다. 평가 중에, 디소듐 염은 정제와 같은 고체 조성물에는 부적합하지만, 매우 용해도가 높아 IV 제제에 적합하다는 것이 밝혀졌다. 따라서 또다른 구체예에서, 주사용 멸균 동결건조 분말(sterile lyophilized powder)은, 소듐 히드록시드와 인 시튜(in situ)로 디소듐 염을 생성시키고, 그로부터 얻은 용액을 동결건조시키는 것에 의해 제조된다. 상기 디소듐 염은 매우 용해도가 높으므로, 멸균수에 재구성시켜(reconstitute) 용액을 얻는데 유용하다. 일부 구체예에서, 상기 얻어진 용액을 정맥용 백(intravenous bag)에 첨가할 수 있다. 상기 백은 0.9% 소듐 클로라이드 또는 5% 덱스트로오스와 같은, 등장성 용액을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 디소듐 또는 모노소듐 염과 같은 염 용액을, 동결건조기(lyophilizer) 내에서 약 0.1 내지 1 도/분(degree/minute)으로 약 -50 내지 -30 ℃까지 동결시키고, 이를 동결건조기 내의 챔버(chamber)가 약 200-250 밀리토르(millitorr)까지 감압(evacuate)되며, 온도가 약 0.5 내지 약 3 도/분으로 약 -30 내지 약 -10 ℃까지 상승하는 시점인, 약 200-700 분 동안 유지시킴으로써 동결건조시킬 수 있다. 생성물을 약 1000-2500분 동안 -30 내지 약 -10 ℃에서 유지시킨 다음, 온도를 약 0.1 내지 1 도/분으로 약 21-35 ℃까지 상승시키고, 1000-2500분 동안 유지시켜 최종 생성물을 얻는다.
일부 제조 방법의 구체예에서, 결정성 유리산 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트 1 (R = PO(OH)2)은 디소듐 염 1 (R = PO(ONa)2)과 같은, 상응하는 염의 수용액을 산성화시킴으로써 제조될 수 있다.
유리산 1 (R = PO(OH)2)의 임의의 염을, 산성화에 의해 유리산을 재생시키는데 사용할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다. 다른 구체예에서, 상기 염은 1 (R = PO(OH)2)의 디소듐 염과 같은, 알칼리 금속염이다.
산의 선택은 매우 중요하지는 않은 것으로 밝혀졌다. 포스페이트 디소듐 염 1 (R = PO(ONa)2), 또는 기타 염을 이중 양성자화(double protonate)하여 유리산 1 (R = PO(OH)2)을 생성하기에 충분한 산성을 나타내는, 임의의 산이 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 산은 HCl, HBr, 또는 H2SO4이다..
(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 염을 용해시킨 후, 및 염 용액을 산성화하여 결정을 생성시킨 후에, 상기 결정을 상등액으로부터 여과해낼 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들면 진공을 사용하거나 또는 결정을 동결화시킴으로써 습윤한(wet) 결정을 건조시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 결정성(crystalline)은 실질적으로 순수한 결정과 같은, 결정성 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 균질한 결정성 물질(uniformly crystalline materal)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약(approximately, about)" 및 "실질적으로(substantially)"는 여전히 원하는 작용을 수행하거나 원하는 결과를 달성하는, 명시된 양에 근접한 양을 나타낸다. 예를 들면, 용어 "약" 및 "실질적으로"는 명시된 양의 10% 미만 범위 내의 양, 5% 미만 범위 내의 양, 1% 미만 범위 내의 양, 0.1% 미만 범위 내의 양, 및 0.01% 미만 범위 내의 양을 지칭할 수 있다.
예를 들면, 제약 산업에서, 약제학적 조성물을 제제화하는 경우 실질적으로 순수한 물질을 제공하는 것이 표준 관행(standard practice)이다. 따라서, 일부 구체예에서, "실질적으로 순수한(substantially pure)"은 예를 들면, 소량의 무정형 물질 또는 다른 물질을 포함할 수 있으며, 상기 물질은 약제학적 용도에 적합한, 충분한 유출성(pourability), 흡습성의 부재, 및 순도를 여전히 달성할 수 있는 것인, 약제(pharmaceutical)를 제제화하기 위해 요구되는 순도의 양을 지칭한다. 일부 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정성 유리산은, 약 96.1 중량%, 96.2 중량%, 96.3 중량%, 96.4 중량%, 96.5 중량%, 96.6 중량%, 96.7 중량%, 96.8 중량%, 96.9 중량%, 97 중량%, 97.1 중량%, 97.2 중량%, 97.3 중량%, 97.4 중량%, 97.5 중량%, 97.6 중량%, 97.7 중량%, 97.8 중량%, 97.9 중량%, 98 중량%, 98.1 중량%, 98.2 중량%, 98.3 중량%, 98.4 중량%, 98.5 중량%, 98.6 중량%, 98.7 중량%, 98.8 중량%, 98.9 중량%, 99 중량%, 99.1 중량%, 99.2 중량%, 99.3 중량%, 99.4 중량%, 99.5 중량%, 99.6 중량%, 99.7 중량%, 99.8 중량%, 99.9 중량% 이상, 또는 100 중량%의 결정성 유리산과 같은, 약 96 중량% 이상의 결정성 유리산을 함유한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 제제 중 디- 또는 모노-소듐 염은 약 96 중량%, 약 96.1 중량%, 96.2 중량%, 96.3 중량%, 96.4 중량%, 96.5 중량%, 96.6 중량%, 96.7 중량%, 96.8 중량%, 96.9 중량%, 97 중량%, 97.1 중량%, 97.2 중량%, 97.3 중량%, 97.4 중량%, 97.5 중량%, 97.6 중량%, 97.7 중량%, 97.8 중량%, 97.9 중량%, 98 중량%, 98.1 중량%, 98.2 중량%, 98.3 중량%, 98.4 중량%, 98.5 중량%, 98.6 중량%, 98.7 중량%, 98.8 중량%, 98.9 중량%, 99 중량%, 99.1 중량%, 99.2 중량%, 99.3 중량%, 99.4 중량%, 99.5 중량%, 99.6 중량%, 99.7 중량%, 99.8 중량%, 99.9 중량% 이상, 또는 100 중량%의 결정성 염을 갖는다. 약제의 제제화에 있어서, 예를 들면, 정제 및 캡슐제에 사용하기 위해 옮겨 따르고(pour) 정밀하게 칭량할 수 있는 비-점착성(non-sticky) 고체 결정성 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트를 제공하는 것이 유용하다. 따라서, 일부 구체예에서, 결정성 물질은 입자들이 상호간 또는 상기 물질이 담긴 용기에 강하게 부착하지 않아, 용기로부터 일정하고(uniformly) 지속적으로(steadily) 흘러나올 수 있도록, 유출가능한(pourable) 형태로 존재한다.
유리산 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트 1 (R = PO(OH)2) 및 그의 디소듐 염 1 (R = PO(ONa)2)의 제조가 미국 특허 공개 제2007/0155798호 및 본 출원과 동일한 양수인에게 양도된, 미국 특허출원 제12/577,089호에 개시되어 있다.
일부 제조 방법의 구체예에서, 결정성 유리산 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트 1 (R = PO(OH)2)은 디소듐 염 1 (R = PO(ONa)2)과 같은, 상응하는 염의 수용액을 산성화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 유리산 1 (R = PO(OH)2)의 임의의 염이 산성화에 의해 유리산을 재생시키는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다. 다른 구체예에서, 상기 염은 1 (R = PO(OH)2)의 디소듐 염과 같은, 알칼리 금속염이다.
일부 제조 방법의 추가적인 구체예에서, 유리산 자체를, 양극성 비양자성 용매(dipolar aprotic solvent), 예를 들면 디메틸 술폭시드 (dimethyl sulfoxide, DMSO) 또는 1-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 같은, 용해 용매(dissolution solvent) 중에 용해시키고, 뒤이어 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산, 헵탄, 이소프로필 알코올, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 물, 디클로로메탄, 메틸 이소부틸 케톤 및 에틸 아세테이트와 같은, 결정화-유도 용매(crystallization-inducing solvent)를 첨가함으로써, 결정형을 제조하는데 사용할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 용해 용매 및 결정화-유도 용매는 순수한 용매 또는 순수한 용매의 혼합물일 수 있고, 액체, 기체 또는 제2 층(second layer)의 형태일 수 있다. 후자 2가지 경우의 일부 구체예에서, 상기 결정화-유도 용매는 결정 성장의 증기 확산법(vapor diffusion method of growing crystal) 또는 용매-적층법(solvent-layering method)에 따라 사용될 수 있으며, 상기 두 방법 모두 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
일부 제조 방법의 추가적인 구체예에서, 상기 유리산을 상승된 온도에서, DMSO 또는 NMP와 같은 하나 이상의 양극성 비양자성 용매 중에 용해시킬 수 있고, 얻어진 용액을 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 냉각시킴으로써 결정성 유리산 1 (R = PO(OH)2)을 수득할 수 있다. 상기 용매는 순수하거나 또는 순수한 용매의 혼합물일 수 있다.
약제를 제제화함에 있어서, 투여 제형(dosage form), 예를 들면 정제로 용이하게 제형화될 수 있는 고체 결정성 화합물을 제공하는 것이 유용하다. 또한, 화합물의 제조에 필요한 시간을 단축시키는 것이 유용하다. 이러한 요구를 해결하기 위해, 일부 구체예에서, 여과 단계의 속도를 늦추는 미세 입자들로 인한 여과 시간을 현저하게 감소시키는, 입자 크기가 증가된 결정성 1 (R = PO(OH)2)의 제조 방법이 개시된다. 추가적인 구체예에서, 결정성 1 (R = PO(OH)2)은 예를 들면, 입자 크기 분포를 얻기 위한 목적인 물질의 사분(sieving)에 의존하지 않고 상기 방법으로부터 직접 얻어진, 특정한 입자 크기 분포를 가진다.
이를 위하여, 일부 구체예에서, 상기 얻어진 결정성 1 (R = PO(OH)2)의 보다 큰 입자 크기는 고온 침전(high temperature precipitation) 과정에 의해 제조될 수 있다. 또한, 염으로부터 유리산을 생성하기 위해 산을 사용한 구체예에서, 상기 산에 반응 혼합물을 첨가하는 속도를 증가시키는 것은 입자 크기에 영향을 미치며, 입자를 보다 크게 만들어준다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 일부 구체예에서, 상기 반응 혼합물을, 산 용액과의 즉각적 접촉(immdediate contact)이 필수적으로 존재하도록, 산 용액과 가능한 한 빠르게 접촉시킬 수 있다. 통상적인 방법에서는, 산 용액이 반응 혼합물에 첨가되기 때문에 반응 혼합물과 산 용액이 보다 느리게 접촉되고, 따라서 반응 혼합물은 산 용액의 첨가 후 일정한 시간까지 산 용액과 접촉할 수 없어, 훨씬 더 작은 입자 크기를 생성한다. 상기 단계를 역전시킴으로써, 즉 산 용액에 반응 혼합물을 첨가함으로써, 반응 혼합물을 산 용액에 도입하는 과정에서 상기 반응 혼합물이 상기 산과 효과적으로 즉각 접촉하도록 할 수 있으며, 이는 보다 큰 입자 크기를 갖는 물질을 생성시킬 것이다. 따라서, 일부 구체예에서, 즉각적 접촉은 반응 혼합물을 산 용액에 첨가하는 것에 의해 이루어진다. 상기 반응 혼합물은 일정한 시간에 걸쳐서, 예를 들면, 1-4 시간과 같은, 수 시간에 걸쳐서 산 용액 내로 펌핑될(pumped) 수 있다.
일부 구체예에서, TR-701FA의 수성 에탄올-함유 또는 THF-함유 용액을 소듐 비카르보네이트(bicarbonate) 용액, 예를 들면, 5 중량% 용액과 같은, 2-10 중량% 용액을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 용액을 수성 산 용액 및 에탄올 또는 THF에 첨가하여 유리산을 생성할 수 있다. 일부 구체예에서, 약 0.5-10, 약 1.5-3.0 또는 약 2.2 당량의 1 M HCl이 사용할 수 있다. 또한, 일부 구체예에서, 약 1-10 부피, 약 2-6 부피, 또는 약 4 부피의 에탄올이 사용될 수 있다. THF가 또한 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 염산 및 에탄올을 포함하는 용액을 약 40-100 ℃, 약 60-70 ℃, 또는 약 65 내지 70 ℃에서 유지시킬 수 있다. 상기 산 및 알코올은 조절될 수 있다. 이 첨가 중에, 앞에서 개시된 방법과 비교하여 생성물 중의 미세입자(fine) 양이 감소된, TR-701FA가 결정화한다.
일부 구체예에서, 상기 에탄올 또는 THF는 상기 과정 동안 유리산이 겔화(gelling)되는 것을 방지한다.
레이저 회절 입자 크기 분석기(laser diffraction particle size analyzer), 즉 Malvern Mastersizer를 사용하여 일반적인 입자 크기 분포를 측정한다. D10 (㎛)은 총 입자 체적의 10%가 그보다 작은 직경을 갖는 것인 직경을 나타낸다. D10 (㎛)은 중앙 체적경(median volume diameter)이다. D90 (㎛)은 총 입자 체적의 90%가 그보다 작은 직경을 갖는 것인 직경이다.
일부 구체예에서, 상기 입자 크기가 제어되지 않는 경우, 총 입자 체적의 10%는 약 0.28 ㎛ 미만의 직경을 가질 수 있고, 중앙 체적경은 약 0.79 ㎛일 수 있고, 총 입자 체적의 90%는 약 0.44 ㎛ 미만의 직경을 가질 수 있다. 본 명세서에서 개시된 방법을 사용하여 입자 크기를 제어함(증가시킴)으로써, 입자는 전체적으로 현저하게 커진다.
일부 구체예에서, 본 명세서에서 개시된 방법을 사용하여 입자 크기를 제어하는 경우, 총 입자 체적의 10%는 약 0.5 ㎛ 이상의 평균 직경을 가질 수 있고, 및/또는 중앙 체적경은 약 1.0 ㎛ 이상일 수 있고, 및/또는 총 입자 체적의 90%는 약 45 ㎛ 이상의 평균 직경을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, (입자 크기를 증가시키기 위해) 입자 크기를 제어하는 경우, 총 입자 체적의 10%는 약 1-5 ㎛와 같은, 약 0.5-10 ㎛의 평균 직경을 가질 수 있다. 예를 들면, (입자 크기를 증가시키기 위해) 입자 크기를 제어하는 경우, 총 입자 체적의 10%는 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 또는 10.0 ㎛의 평균 직경을 가질 수 있다.
일부 구체예에서, (입자 크기를 증가시키기 위해) 입자 크기를 제어하는 경우, 중앙 체적경은 약 1.0 ㎛보다 클 수 있고, 약 1-44 ㎛, 약 1-40 ㎛, 약 10-35 ㎛, 약 20-30 ㎛, 또는 약 27 ㎛와 같은, 약 25-29 ㎛의 평균 중앙 체적경을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 입자 크기를 제어하여 입자 크기를 증가시키는 경우, 평균 중앙 체적경은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 또는 44 ㎛일 수 있다. 예를 들면, 상기 평균 중앙 체적경은 약 25, 25.1, 25.2, 25.3, 25.4, 25.5, 25.6, 25.7, 25.8, 25.9, 26, 26.1, 26.2, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27, 27.1, 27.2, 27.3, 27.4, 27.5, 27.6, 27.7, 27.8, 27.9, 28, 28.1, 28.2, 28.3, 28.4, 28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 또는 29 ㎛일 수 있다.
일부 구체예에서, (입자 크기를 증가시키기 위해) 상기 입자 크기를 조절하는 경우, 총 입자 체적의 90%는 약 45-100 ㎛, 약 45-80 ㎛, 약 55-75 ㎛와 같은, 약 45 ㎛ 이상의 평균 직경, 또는 약 66 ㎛와 같은, 약 64-68 ㎛의 평균 직경을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 입자 크기를 조절하는 경우, 총 입자 체적의 90%는 약 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 ㎛의 평균 직경을 가질 수 있다. 예를 들면, 총 입자 체적의 90%는 약 64, 64.1, 64.2, 64.3, 64.4, 64.5, 64.6, 64.7, 64.8, 64.9, 65, 65.1, 65.2, 65.3, 65.4, 65.5, 65.6, 65.7, 65.8, 65.9, 66, 66.1, 66.2, 66.3, 66.4, 66.5, 66.6, 66.7, 66.8, 66.9, 67, 67.1, 67.2, 67.3, 67.4, 67.5, 67.6, 67.7, 67.8, 67.9, 또는 68 ㎛의 평균 직경을 가질 수 있다.
결정성 유리산 1 (R = PO(OH)2)은 상응하는 수치 데이터가 예를 들면, 표 1 및 표 2에 각각 표시되어 있는, 예를 들면, 도 1에 나타난 바와 같은 FR-라만(Raman) 및 예를 들면, 도 2에 나타난 X선 분말 회절을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 도 3, 도 4, 도 5 및 도 6은 각각, 결정성 1 (R = PO(OH)2)의 시차 주사 열량분석(differential scanning calorimetry, DSC) 열기록(thermogram) 용액, 1H NMR 스펙트럼, TG-FTIR 다이아그램, 및 동적 증기 흡착 (daynamic vapor sorption, DVS) 거동의 예를 보여준다.
Figure 112011068916703-pct00004
Figure 112011068916703-pct00005
일부 구체예에서, 상기 결정성 유리산에 대한 특징적인(distinguishing) 피크는 하기 피크들을 포함한다: 14.7°, 15.2°, 16.6°, 20.3°, 26.8°, 및 28.2°.
다른 구체예에서, 상기 결정성 유리산에 대한 특징적인 피크는 하기 피크들을 포함한다: 10.6°, 13.9°, 14.7°, 15.2°, 16.6°, 20.3°, 26.8°, 및 28.2°.
일부 구체예에서, 상기 결정성 유리산은 정제된 결정성 유리산의 1% 미만으로 존재하는 불순물을 포함한다. 이 불순물은,
Figure 112011068916703-pct00006
즉, 5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-피리딘-3-일]-페닐}-5-히드록시메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 ("TR-700") 및/또는
Figure 112011068916703-pct00007
즉, (R)-5-(클로로메틸)-3-(3-플루오로-4-(6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)페닐)옥사졸리딘-2-온 ("클로로 불순물(chloro impurity)")을 포함한다.
실시예 15에서 HPLC를 사용하여 확인된 불순물들을 갖는, 통상적으로 제조된 물질 중에는, 2 중량% 이상의 클로로 불순물이 존재한다. 본 출원과 동일한 양수인에게 양도된, 미국 특허출원 제12/577,089호에 개시된 유리산의 제조 방법, 및 본 명세서에서 개시된 결정화 방법을 사용하여 제조된 정제된 결정성 유리산에서, 상기 클로로 불순물은, 상기 결정성 유리산 중 약 0.9 중량%, 0.8 중량%, 0.7 중량%, 0.6 중량%, 0.5 중량%, 0.4 중량%, 0.3 중량%, 0.2 중량%, 또는 0.1 중량%와 같은, 1 중량% 미만으로 존재했다. 일부 구체예에서, 상기 클로로 불순물은 상기 결정성 유리산 중 약 0.09 중량%, 0.08 중량%, 0.07 중량%, 0.06 중량%, 0.05 중량%, 0.04 중량%, 0.03 중량%, 0.02 중량% 미만 또는 0.01 중량%과 같이, 0.1 중량%보다 훨씬 더 낮은 수준으로 감소될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 정제된 결정성 유리산은 클로로 불순물을 실질적으로 포함하지 않는다.
실시예 15에서 HPLC를 사용하여 확인된 불순물들을 갖는, 통상적으로 제조된 물질 중에는, 약 1 중량% 이상의 TR-700 불순물이 존재했다. 본 출원과 동일한 양수인에게 양도된, 미국 특허출원 제12/577,089호에 개시된 유리산의 제조 방법, 및 본 명세서에서 개시된 결정화 방법을 사용하여 제조된 정제된 결정성 유리산에서, TR-700 불순물은 약 1 중량% 미만으로 존재했다. 일부 구체예에서, 상기 결정성 유리산은 약 0.9 중량%, 0.8 중량%, 0.7 중량%, 0.6 중량%, 0.5 중량%, 0.4 중량%, 0.3 중량%, 0.2 중량%, 또는 0.1 중량% 미만의 TR-700 불순물을 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 결정성 유리산은 TR-700 불순물을 실질적으로 포함하지 않는다.
또한, 본 출원과 동일한 양수인에게 양도된, 미국 특허출원 제12/577,089호에 개시된 유리산의 제조 방법, 및 본 명세서에서 개시된 결정화 방법을 사용하여 제조된 정제된 결정성 유리산은, 하기 화합물들의 존재에 의해 통상적으로 제조된 결정성 유리산과 구별될 수 있다. 예를 들면, 하기 불순물들은 실시예 15에서 보여진 바와 같이, 통상적으로 제조된 결정성 유리산의 샘플 중에서는 발견되지 않았다:
Figure 112011068916703-pct00008
(이하 "데스-메틸 TR-701(des-methyl TR-701)"), 즉, 디히드로겐 ((5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-3-피리디닐]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸란-5-일)메틸 포스페이트;
Figure 112011068916703-pct00009
(이하 "과알킬화-인산화된 불순물(overalkylated-phosphorylated impurity)"), 즉, 51-((3-(3-플루오로-4-(6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시)-3-히드록시프로판-2-일 디히드로겐 포스페이트 및, 3-((3-(3-플루오로-4-(6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메톡시)-2-히드록시프로필 디히드로겐 포스페이트;
Figure 112011068916703-pct00010
(이하 "OA-700 혼합 디에스테르 중 하나(one of the OA-700 mixed di ester)"), 즉, 3-{[(5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}-2-히드록시프로필 [(5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 히드로겐 포스페이트; 및/또는
Figure 112011068916703-pct00011
(이하 "OA-700 혼합 디에스테르 중 또 하나(another of the OA-700 mixed di ester), 즉, 2-{[(5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}-1-히드록시에틸 [(5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일]페닐}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 히드로겐 포스페이트.
당업자들은 (예를 들면, 수소의 경우 중수소(deuterium), 탄소의 경우 13C, 질소의 경우 15N, 인의 경우 32P로의 치환에 의한) 다양한 동위원소-치환 변이체(isotopically-substituted variant)가 또한 용이하게 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그와 같은 모든 변이체들은 본 개시의 범위 내인 것으로 고려된다.
다양한 구체예에서, 본 명세서에서 개시된, 정제된 결정화 유리산은 단독으로, 본 명세서에서 개시된 다른 화합물들과의 조합 상태로, 또는 본 명세서에서 기술된 치료 영역에서 활성을 갖는 하나 이상의 기타 작용제(agent)와의 조합 상태로 사용될 수 있다.
또다른 양태에서, 본 개시는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 표면 활성제(surface active agent), 추가적인 담체, 희석제, 부형제, 평활제(smoothing agent), 현탁화제(suspension agent), 필름 형성 물질(film forming substance) 및코팅 보조제(coating assistant), 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물; 및 본 명세서에 개시된 조성물에 관한 것이다. 치료적 용도를 위한 허용가능한 추가적 담체 또는 희석제는 약제학 기술분야에 주지되어 있으며, 예를 들면, 참조에 의해 본 명세서에 전체로서 포함되는, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)에 기술되어 있다. 보존제(preservative), 안정화제(stabilizer), 염료(dye), 감미제(sweetener), 방향제(fragrance), 향미제(flavoring agent) 등이 상기 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들면, 소듐 벤조에이트(sodium benzoate), 아스코르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 보존제로서 첨가될 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁화제가 사용될 수 있다. 다양한 구체예에서, 알코올, 에스테르, 황산화(sulfated) 지방족 알코올 등이 표면 활성제로서 사용될 수 있고; 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 전분, 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 결정화 셀룰로오스(crystallized cellulose), 만니톨(mannitol), 경질 무수 실리케이트(light anhydrous silicate), 마그네슘 알루미네이트(magnesium aluminate), 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트(magnesium metasilicate aluminate), 합성 알루미늄 실리케이트(synthetic aluminum silicate), 칼슘 카르보네이트, 소듐산 카르보네이트(sodium acid carbonate), 칼슘 히드로겐 포스페이트(calcium hydrogen phosphate), 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스(calcium carboxymethyl cellulose) 등이 부형제로 사용될 수 있으며; 마그네슘 스테아레이트, 탈크(talc), 경화유(hardened oil) 등이 평활제로서 사용될 수 있고; 코코넛 오일, 올리브 오일, 참기름, 피넛 오일, 대두유(soya)가 현탁화제 또는 윤활제(lubricant)로 사용될 수 있고; 셀룰로오스 또는 당과 같은 탄수화물의 유도체로서 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐의 유도체로서 메틸아세테이트-메타크릴레이트 공중합체(methylacetate-methacrylate copolymer)가 현탁화제로 사용될 수 있으며; 및 에스테르 프탈레이트와 같은 가소제(plasticizer) 등이 현탁화제로 사용될 수 있다.
용어 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 명세서에서 개시된 화합물과, 희석제 또는 추가적인 담체와 같은 다른 화학적 성분의 혼합물을 지칭한다. 상기 약제학적 조성물은 상기 화합물의 유기체로의 투여를 용이하게 한다. 경구, 주사, 에어로졸, 비경구(parenteral) 및 국소(topical) 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는, 다수의 약제학적 조성물 투여 기법이 당해 기술분야에 존재한다. 약제학적 조성물은 또한, 유리산과, 소듐 히드록시드 또는 마그네슘 히드록시드와 같은, 무기 또는 유기 염기를 반응시켜 수득될 수 있다. 일부 구체예에서, (예를 들면, 정맥내 제제(intravenous formulation)의 제조 중에 인 시튜로 제조된) 본 명세서에서 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 일부 구체예에서, 인 시튜로 제조되는, 상기 유리산의 염을 포함하는 제제의 동결건조 분말을 제조하기 위해 소듐 히드록시드가 사용된다.
용어 "담체(carrier)"는 화합물의 세포 또는 조직 내로의 혼입(incorporation)을 용이하게 하는 화학 물질(chemical compound)을 지칭한다.
용어 "희석제(diluent)"는 목적 조성물(composition of interest)을 용해시키고, 화합물의 생물학적 활성형(biologically active form)을 안정화할, 물 중에 희석된 화학 물질을 지칭한다. 완충 용액 중에 용해된 염은 당해 기술분야에서 희석제로서 사용된다. 통상적으로 사용되는 한 완충 용액은 포스페이트 완충 염수(phosphate buffered saline)이고, 이는 사람 혈액의 염 조건을 모방하기 때문이다. 완충 염(buffer salt)은 낮은 농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있으므로, 완충된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변화시키지 않는다. 본 명세서에서 사용되는, "부형제(excipient)"는, 제한되지 않으면서, 조성물에 벌크(bulk), 점조도(consistency), 안정성(stability), 결합 능력(binding ability), 윤활(lubrication), 붕해 능력(disintergrating ability) 등을 부여하기 위해 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 부형제의 한 종류이다. .
용어 "생리학적으로 허용가능한(physiologically acceptable)"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 차폐(abrogate)시키지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
본 명세서에서 기술되는 약제학적 화합물들은 사람 환자에게 그 자체로(per se), 또는 상기 화합물들이 조합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 혼합되거나 또는 적절한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물들의 제제화 및 투여 기법은 "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990을 참고할 수 있다.
적절한 투여 경로는 예를 들면, 경구, 직장(rectal), 경점막(transmucosal), 국소(topical), 또는 장관(intestinal) 투여; 근육내(intramuscular) 주사, 피하(subcutaneous) 주사, 정맥내(intravenous) 주사, 수내(intramedullary) 주사, 및 척수강내(intrathecal) 주사, 직접 뇌실내(direct intraventricular) 주사, 복강내(intraperitoneal) 주사, 비강내(intranasal) 주사, 또는 안구내(intraocular) 주사를 포함하는, 비경구 전달을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 또한, 연장(prolonged) 및/또는 정기(timed) 투여, 미리 정해진 속도의 펄스(pulsed) 투여 목적으로, 데포 주사(depot injection), 삼투 펌프(osmotic pump), 환제(pill), 전기수송(electrotransport)을 포함한) 경피용 패취(transdermal patch) 등을 포함한, 지연 방출성(sustained release) 또는 제어 방출성(controlled release) 투여 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 자체로서 공지된 방법, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화(granulating), 드라제-제조(dragee-making), 분쇄(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 포획(entrapping) 또는 타정(tabletting) 공정에 의해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 활성 화합물의, 약제학적으로 사용될 수 있는 조제물(preparation)로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제(auxiliary)를 포함하는, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여, 임의의 통상적인 방법으로 제제화될 수 있다. 적합한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 임의의 주지된 기법, 희석제, 담체 및 부형제들이 당해 기술분야에서, 예를 들면 전술된, Remington's Pharmaceutical Sciences에서 적합하고, 이해되는 바에 따라 사용될 수 있다.
주사제(injectable)는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 중에 용해 또는 현탁시키기에 적합한 고체 제형, 또는 에멀젼으로서, 통상적인 제형으로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 염수, 덱스트로오스, 만니톨, 락토오스, 레시틴, 알부민, 소듐 글루타메이트, 시스테인 히드로클로라이드 등이다. 또한, 바람직한 경우, 주사용(injectable) 약제학적 조성물은 습윤제(wetting agent), pH 완충제 등과 같은, 소량의 무독성 보조 물질(nontoxic auxiliary substance)를 함유할 수 있다. 생리학적으로 상용성 있는(physiologically compatible) 완충제는, 한크 액(Hanks's solution), 링거 액(Ringer's solution), 또는 생리학적 염 완충액(physiological saline buffer)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 경우, 흡수 촉진 조제물(absorption enhancing preparation)이 사용될 수 있다.
경점막(transmucosal) 투여 목적으로, 투과될 장벽에 적합한 침투제(penetrant)가 제제 중에 사용될 수 있다.
예를 들면, 볼루스 주사(bolus injection) 또는 지속적 주입(continuous infusion)에 의한 비경구 투여용 약제학적 제제는 수-용해성 형태인 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액을 적절한 유성(oily) 주사 현탁액으로서 제조할 수 있다. 수성 주사 현탁액은, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은, 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 또한, 적절한 안정화제, 또는 고농축 용액의 제조가 가능하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제를 함유할 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 제형, 예를 들면, 보존제(presevative)가 첨가된, 앰풀(ampoule) 또는 다회-투여용 컨테이너(multi-dose container)로서 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클(vehicle) 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제(dispersing agent)와 같은, 제제화제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 적절한 비히클, 예를 들면 발열성물질-제거수(pyrogen-free water)로 재구성하기 위한, 분말 형태일 수 있다.
경구 투여 목적으로, 목적 조성물과 당해 기술분야에서 잘 알려진 약제학적으로 허용가능한 담체를 배합함으로써 상기 조성물을 용이하게 제제화할 수 있다. 양이온성 폴리머 담체(cationic polymeric carrier)와 함께 사용될 수 있는 그와 같은 담체들은, 치료대상 환자에 의한 경구 복용을 목적으로, 본 발명의 조성물이 정제, 환제, 드라제, 캡슐제, 액제, 겔, 시럽, 슬러리(slurry), 현탁액 등으로 제제화될 수 있게 한다. 경구 용도를 위한 약제학적 조제물은, 활성 화합물과 고체 부형제를 배합하는 단계, 선택적으로, 얻어진 혼합물을 마쇄(grinding)하는 단계, 및 원하는 경우 정제 또는 드라제 코어(core)를 얻기 위해 적합한 보조제를 첨가한 후, 상기 과립 혼합물을 가공하는 단계에 의해 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한, 당과 같은 충전제(filler); 예를 들면, 옥수수 전분(maize starch), 밀 전분(wheat starch), 쌀 전분(rice starch), 감자 전분(potato starch), 젤라틴(gelatin), 트라가칸트 고무(gum tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오소, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은, 셀룰로오스 조제물(cellulose preparation) 및/또는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP), 예를 들면, 포비돈(Povidone)이다. 바람직한 경우, 가교된(cross-linked) 폴리비닐피롤리돈 (예를 들면, 크로스포비돈(Crospovidone)), 아가(agar), 또는 알긴산 또는 소듐 알기네이트(sodium alginate)와 같은 그의 염과 같은, 붕해제가 첨가될 수 있다. 드라제 코어를 적절히 코팅한다. 이러한 목적으로, 농축된 당(sugar) 용액이 사용될 수 있고, 이는 선택적으로 아라비아 고무(gum arabic), 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔(carbopol gel), 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥시드(titanium dioxide), 래커 용액(lacquer solution), 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별 목적으로, 또는 활성 화합물 투여량(active compound dose)의 서로 다른 조합을 구별하기 위해, 염료 또는 색소를 상기 정제 또는 드라제 코팅에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 조제물은 젤라틴으로 제조된 압입식 캡슐(push-fit capsule), 및 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질 밀봉 캡슐(soft, sealed capsule)을 포함한다. 상기 압입식 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로는, 안정화제와 혼합된, 상기 활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방유(fatty oil), 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 적절한 액체 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 모든 경구 투여용 제제들은 그와 같은 투여에 적합한 투여량으로 존재해야 한다.
구강내(buccal) 투여 목적으로, 상기 조성물은 통상적인 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 가질 수 있다.
흡입에 의한 투여 목적으로, 상기 조성물은 적절한 추진제(propellant), 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압된 팩(pack) 또는 분무기(nebulizer)로부터 분사되는 에어로졸 스프레이 제제(presentation)의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위(dosage unit)는 정량(metered amount)을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들면, 흡입기(inhalor) 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지(catridge)는, 상기 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은, 적합한 분말 기제(powder base)의 분말 혼합물을 포함하여 제제화될 수 있다.
본 명세서에서는 또한, 약제학 분야에서 안구내 전달, 비강내 전달 및 귀내(intraauricular) 전달을 포함한 용도로 잘 알려진 다양한 약제학적 조성물이 개시된다. 이러한 용도에 적합한 침투제는 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다. 그와 같은 적절한 약제학적 제제는 가장 흔하고 바람직하게는, 안정성 및 편안함(comfort)을 위해 멸균된 등장성의 완충 상태로 제제화된다. 비강내 전달을 위한 약제학적 조성물은, 정상적인 섬모 작용(ciliary action)의 유지를 보장하기 위해 여러 측면에서 비강 분비(nasal secretion)를 모방하도록 제조되는, 점적제(drop) 및 분무제(spray)를 또한 포함할 수 있다. 참조에 의해 본 명세서에 전체로서 포함되는, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)에 개시되고, 및 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 바와 같이, 적절한 제제는 가장 흔하고 바람직하게는, 등장성이고, pH 5.5 내지 6.5를 유지하도록 약하게 완충되며, 및 가장 흔하고 바람직하게는, 항미생물 보존제 및 적절한 약물 안정화제를 포함한다. 귀내 전달을 위한 약제학적 제제는 귀로의 국소 적용을 위한 현탁액 및 연고를 포함한다. 그와 같은 귀 제제를 위한 통상적인 용매는 글리세린 및 물을 포함한다.
또한 상기 조성물은, 예를 들면 코코아 버터(cocoa butter) 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기제를 함유하는, 좌제(suppository) 또는 정체 관장제(retention enema)와 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
전술된 제제들 외에도, 상기 조성물은 또한 데포 조제물(depot preparation)로서 제제화될 수 있다. 그와 같은 장기 작용(long acting) 제제는 이식(implantation) (예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사(intramuscular injection)에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물들은 적절한 폴리머 물질 또는 소수성 물질 (예를 들면, 허용가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여 제제화되거나, 또는 난용성(sparingly soluble) 유도체로서, 예를 들면 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
소수성 화합물의 경우, 적합한 약제학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제(surfactant), 수-혼화성(water-miscible) 유기 폴리머 및 수상(aqueous phase)을 포함하는, 공용매 시스템(cosolvent system)일 수 있다. 일반적으로 사용되는 공용매 시스템은, 무수 에탄올(absolute ethanol) 중 부피로 표시된, 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 게면활성제 폴리소르베이트 80™(Polysorbate 80™) 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액인, VPD 공용매 시스템이다. 일반적으로, 공용매 시스템의 구성 비율은, 그의 용해성 및 독성 특성을 손상시키지 않는 범위에서 상당히 변화할 수 있다. 또한, 공용매 구성성분의 실체(identity)를 변화시킬 수 있다: 예를 들면, 다른 저독성 비극성 계면활성제가 POLYSORBATE 80™ 대신에 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기(fraction size)를 변화시킬 수 있으며; 다른 생체적합성(biocompatible) 폴리머, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈이 폴리에틸렌 글리콜을 대신할 수 있고; 다른 당 또는 다당류가 덱스트로오스를 대체할 수 있다.
박테리아 감염의 치료 방법은, 본 명세서에서 기술되는 치료 화합물(therapeutic compound)의 치료적 유효량(therapeutically effective amount)을 투여하는 단계를 포함한다. 박테리아 감염의 치료는 또한, 수술을 받거나 곧 받을 예정인 개체, 면역약화(immunocompromised) 개체, 또는 상기 화합물이 투여되지 않을 경우 감염 위험에 있는 개체와 같은, 임박한(imminent) 감염 위험에 있는 개체에서 감염 또는 감염의 확산을 예방하기 위해 상기 치료 화합물을 예방적으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물들은 광범위한 스펙트럼의 박테리아, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 및 반코마이신 내성 장구균(vancomycin resistant Enterococci, VRE)에 대한 억제 활성을 나타내고, 비교적 낮은 농도 또는 인 비보(in vivo)에서 탁월한 상대적 항생제 활성(relative antibiotic activity)을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 포도상구균(Staphylococi), 장구균(Enterococci) 및 연쇄구균(Streptococi)과 같은 그람 양성 박테리아, 박테로이데스(Bacteroides) 및 클로스트리디움(Clostridia)와 같은 혐기성 미생물, 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium)과 같은 내산성(acid-resistant) 미생물을 포함한, 다양한 인간 및 동물 병원체에 대한 강력한 항박테리아 활성을 나타낼 수 있다. 일 구체예에서, 치료 또는 개선될 수 있는 박테리아 감염은 MRSA이다.
본 명세서에서 기술되는 조성물 또는 약제학적 조성물은 임의의 적당한 수단에 의해 개체에 투여될 수 있다. 투여 방법의 비-제한적인 예는, 다른 방법 중에서도, 당업자에 의해 활성 화합물을 생조직에 접촉시키는데 적합하다고 여겨지는, (a) 캡슐제, 정제, 과립, 분무제, 시럽, 또는 기타 그와 같은 제형의 투여를 포함하는, 경구 경로를 통한 투여, (b) 수성 현탁액, 유성 조제물 등 또는 드립(drip), 분무제, 좌제, 고약(salve), 연고(ointment) 등으로서의 투여를 포함하는, 직장, 질, 요도내(intraurethral), 안구내, 비강내 또는 귀내 경로와 같은 비-경구 경로를 통한 투여, (c) 주입 펌프식 전달(infusion pump delivery)을 포함한, 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 진피내(intradermally), 안와내(intraorbitally), 낭내(intracapsularly), 척수내(intraspinal), 흉골내(intrasternally) 또는 기타 주사를 통한 투여; 및 (d) 국소적 투여(administration topically)를 포함한다.
투여에 적합한 약제학적 조성물은 상기 활성 성분들이 그의 의도된 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 1회 투여량으로 요구되는, 본 명세서에 개시된 화합물들의 치료적 유효량은 투여 경로, 인간을 포함한, 치료 대상 동물의 종류, 및 고려되는 특정 동물의 신체적 특성에 따라 달라질 것이다. 투여량은 원하는 효과를 달성하도록 맞춰질(tailor) 수 있으나, 체중, 식이, 동시 투약(concurrent medication)과 같은 인자 및 의학 분야의 통상의 기술자가 인식하는 기타 인자에 따라 달라질 것이다. 보다 구체적으로는, 치료적 유효량은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 또는 치료대상 개체의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 특히 본 명세서에서 제공되는 상세한 개시내용에 비추어, 당해 기술분야의 통상의 기술자의 능력 범위 내이다.
당업자에게 자명하듯이, 투여될 유용한 인 비보 투여량 및 구체적인 투여 방식은 연령, 체중 및 치료대상 포유동물 종, 사용되는 구체적인 화합물, 및 상기 화합물이 사용되는 특정한 용도에 따라 달라질 것이다. 원하는 결과를 달성하는데 필요한 투여량 수준인, 유효 투여량 수준의 결정은 통상의 약리학적 방법을 사용하여 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 제품의 인체 임상 적용은 낮은 투여량 수준에서 시작되며, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준이 증가된다. 대안적으로, 정립된 약리학적 방법을 사용하여 본 방법에 의해 확인된 조성물의 유용한 투여량 및 투여 경로를 정립하기 위해, 허용가능한 인 비트로(in vitro) 연구가 사용될 수 있다.
비-인체 동물 연구에서, 잠재적 제품의 적용은 높은 투여량 수준에서 시작하여, 원하는 효과가 더 이상 달성되지 않거나 유해한 부작용이 사라질 때까지 투여량을 감소시킨다. 투여량은 원하는 효과 및 치료 적응증(therapeutic indication)에 따라, 광범위하게 분포할 수 있다. 일반적으로, 상기 투여량은 약 10 microgram/kg 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 100 microgram/kg 내지 약 10 mg/kg 체중일 수 있다. 대안적으로, 투여량은 당업자에게 이해되는 바에 따라, 환자의 체표면적에 기초하여 계산될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 위한 정확한 제제, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다 (예를 들면, 참조에 의해 전체로서 본 명세서에 포함되는, Fingl 등에 의한, 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 특히 Ch. 1, p.1을 참조한다). 일반적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 투여량 범위는 환자의 체중을 기준으로 약 0.5 내지 약 1000 mg/kg일 수 있다. 상기 투여량은 환자에게 요구되는 바에 따라, 단회 투여량 또는 1일 이상의 과정 중에 제공되는 2회 이상의 일련의 투여량일 수 있다. 적어도 일부 상태에 대한 화합물의 인체 투여량이 정립된 경우, 본 발명은 그와 동일한 투여량, 또는 상기 정립된 인체 투여량의 약 0.1% 내지 약 500%, 보다 바람직하게는 약 25% 내지 약 250%인 투여량을 사용할 것이다. 새롭게 발견된 약제학적 조성물의 경우와 같이, 인체 투여량이 정립되지 않은 경우, 적절한 인체 투여량은 동물에서의 독성 연구 또는 효능 연구로서 적격화된, 인 비트로 또는 인 비보 연구로부터 도출된 ED50 또는 ID50 값, 또는 다른 적합한 값들로부터 추측될 수 있다.
주치의들은 독성 또는 기관 기능장애(organ dysfunction)로 인하여, 어떻게 및 언제 투여를 종료, 중단, 또는 조절해야 하는지 알 것으로 이해된다. 역으로, 주치의들은 또한 임상 반응이 충분하지 않은 경우 (독성 차단) 치료를 보다 높은 수준으로 조절하는 것을 알 것이다. 목표 질환의 관리에 있어서 투여되는 투여량의 범위는, 치료되어야 할 상태의 중증도(severity) 및 투여 경로에 따라 변화할 것이다. 상기 상태의 중증도는, 예를 들면, 부분적으로는 표준 예후 평가 방법(standard prognostic evaluation method)에 의해 평가될 수 있다. 또한, 투여량 및 아마도 투여 빈도는 연령, 체중 및 개별 환자의 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 논의된 것에 상당하는 프로그램이 동물 의약(veterinary medicine)에 사용될 수 있다.
정확한 투여량은 약물에 따라 결정될 것이나, 대부분의 경우, 투여량에 관하여 일부 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 환자에 대한 1일 투여 계획(daily dosage regimen)은 예를 들면, 각각의 활성 성분에 대해 약 0.1 mg 내지 2000 mg의 경구 투여량일 수 있고, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg, 예를 들면, 5 내지 200 mg일 수 있다. 다른 구체예에서, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 60 mg, 예를 들면 약 1 내지 약 40 mg의, 각각의 활성 성분의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량이 사용된다. 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 경우, 투여량은 유리 염기(free base)를 기준으로 계산될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여된다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은, 바람직하게는 1일 최대 약 1000 mg의 각각의 활성 성분 투여량으로, 연속적 정맥내 주입(continuous intravenous infusion)에 의해 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 특정한 상황에서는, 특히 공격적인(aggressive) 질환 또는 감염을 효과적으로 및 적극적으로(aggressively) 치료하기 위해, 본 명세서에 개시된 화합물을 앞에서 명시된 바람직한 투여량 범위를 초과하거나 또는 훨씬 더 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 연속적 치료(continuous therapy)의 기간, 예를 들면 1주일 또는 그 이상, 또는 수 개월 또는 수 년 동안 투여될 것이다.
투여량 및 투여 간격은, 조절 효과(modulating effect) 또는 최소 유효 농도(minimal effective concentration, MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티(moiety)의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 상기 MEC는 각각의 화합물에 따라 변화할 것이나, 인 비트로 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개체 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나, 혈장 농도를 결정하기 위해 HPLC 분석 또는 생물검정(bioassay)이 이용될 수 있다.
투여 간격도 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은, 기간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안, 혈장 수준을 MEC보다 높게 유지시키는 투여계획(regimen)을 사용하여 투여되어야 한다.
국소 투여 또는 선택적 흡수(selective uptake)의 경우, 약물의 유효 국소 농도(effective local concentration)는 혈장 농도과 관련이 없을 수 있다.
투여되는 조성물의 양은 치료 대상 개체, 상기 개체의 체중, 감염의 중증도, 투여 방식 및 처방하는 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에서 개시된 조성물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 독성(toxicology)은 포유 동물, 및 바람직하게는 사람 세포주(cell line)와 같은, 세포주에 대한 인 비트로 독성을 결정함으로써 정립될 수 있다. 그와 같은 연구의 결과는 종종 포유동물, 또는 보다 구체적으로는 사람과 같은, 동물에서의 독성을 예측할 수 있게 한다. 대안적으로, 마우스, 랫트(rat), 토끼 또는 원숭이와 같은, 동물 모델에서의 특정 화합물의 독성을 공지된 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 특정한 화합물의 효능은 인 비트로 방법, 동물 모델, 또는 사람의 임상 시험과 같은, 여러 인정된 방법을 사용하여 정립될 수 있다. 거의 모든 종류의 상태(condition)에 대해 인정된 인 비트로 모델이 존재한다. 마찬가지로, 그와 같은 상태를 치료하기 위해, 허용가능한 동물 모델이 화학물질의 효능을 정립하는데 사용될 수 있다. 효능을 결정하기 위한 모델을 선택하는 경우, 숙련된 기술자는 적절한 모델, 투여량, 및 투여 경로, 및 투여계획을 선택하기 위해 당해 종래 기술의 지침을 받을 수 있다. 당연히, 사람에서 화합물의 효능을 결정하기 위해 사람 임상 시험이 또한 이용될 수 있다.
상기 조성물은 바람직한 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 제형(unit dosage form)을 포함할 수 있는, 팩(pack) 또는 디스펜서(dispenser)로 제공될 수 있다. 상기 팩은 예를 들면, 블리스터 팩(blister pack)과 같은, 금속 또는 플라스틱 호일(foil)을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 투여에 대한 설명서를 동반할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서는 또한, 의약의 제조, 사용 또는 판매를 규율하는 정부 기관에 의해 정해진 양식으로, 용기(container)에 부착된, 사람 또는 동물 투여용 약물의 제형에 대한 기관의 허가를 나타내는 고지(notice)를 동반할 수 있다. 그와 같은 고지는, 예를 들면, 처방 약물에 대한, 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 허가된 표지(labeling) 또는 허가된 제품 삽입물(product insert)일 수 있다. 상용성있는 약제학적 담체 중에 제제화된, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 적재되고, 및 표시된 상태의 치료용으로 표지될 수 있다.
도 1은 결정형 1 (R = PO(OH)2)의 FT-라만(FT-Raman) 스펙트럼을 보여준다.
도 2는 결정형 1 (R = PO(OH)2)의 X-선 분말 패턴을 보여준다.
도 3은 결정형 1 (R = PO(OH)2)의 시차 주사 열량분석(differential scanning calorimetry, DSC) 열기록(thermogram)을 보여준다.
도 4는 1 (R = PO(OH)2)의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 5는 결정형 1 (R = PO(OH)2)의 TG-FTIR 다이아그램을 도시한다.
도 6은 결정형 1 (R = PO(OH)2)의 동적 증기 흡착 (dynamic vapor sorption, DVS) 거동을 보여준다.
도 7은 정제 투여 제형인 1 (R = PO(OH)2) (TR-701 FA)에 대한 제조 과정 개략도(schematic)이다.
도 8은 1 (R = PO(OH)2) (TR-701 FA) 동결건조용 조제 용액(compouding solution for lyophilization)에 대한 제조 과정 개략도이다.
도 9는 주사용 1 (R = PO(OH)2) (TR-701 FA), 200　mg/바이알(vial)에 대한 제조 과정 개략도이다: 멸균 여과, 충전(filling) 및 동결건조.
도 10은 본 명세서에서도 기술된 입자 크기 분포의 제어를 고려하지 않은, 결정성 유리산의 대표적인 입자 크기 분포이다.
도 11은 본 명세서에서 기술된, 입자 크기를 제어하기 위한 실험 과정(laboratory process)을 사용하여 제조된, 결정성 유리산의 대표적인 입자 크기 분포이다.
도 12는 본 명세서에서 기술된, 입자 크기를 제어하기 위해 스케일 업(scaled up) 제조 과정을 사용하여 제조된, 결정성 유리산의 대표적인 입자 크기 분포이다.
A. 실시예
1.기기( instrumentation )
라만 마이크로스코피(Raman microscopy)를, 안정화된 다이오드 레이저 385 nm 여기 파장(excitation) 및 검출기로서 NIR 강화 펠티에-냉각형 전하 결합 기기 카메라(NIR enhanced Peltier-cooled charge coupled device camera)를 사용한, Renishaw System 1000에서 수행하였다. 2000-100 cm-1의 주파수 범위에 걸쳐, 50x 또는 긴 작동거리(long working distance) 20x 대물렌즈(objective)로 측정을 실시하였다.
Nd:YAG 1064 nm 여기 파장, 100 mW 레이저 전력, 및 Ge 검출기를 사용하는, Bruker RFS100 분광광도계(spectrometer)에서 FT-라만(Raman) 스펙트럼을 얻었다. 2 cm-1 해상도에서, 25-3500 cm-1 범위에 걸쳐, 64개의 스캔이 기록되었다.
Bruker D8; Bragg-Brentano, 반사 기하(reflection geometry); 구리(Copper) K(알파) 방사선, 40 kV/ 40 mA; 가변 발산 슬릿(variable divergence slit); 3° 창을 갖는 LynxEye 검출기; 스텝 크기(step size), 0.02-°2; 스텝 시간, 37 s. 측정하는 동안 샘플을 회전시켰다 (0.5 rps).
샘플 준비: 샘플을, 일반적으로 편평한 표면을 얻기 위한 약한 압력을 적용한 것 외에는 특별한 처리 없이 준비하였다. 실리콘 단결정(single crystal) 샘플 홀더 종류: a) 다형체 스크리닝을 위한 표준 홀더, 깊이 0.1 mm, 필요 샘플 20 mg 미만; b) 깊이 0.5 mm, 공동(cavity) 직경 12 mm, 필요량 약 40 mg; c) 깊이 1.0 mm, 공동 직경 12 mm, 필요량 약 80 mg. 일반적으로, 샘플은 덮지 않은(uncovered) 상태로 측정되었다. Kapton 호일 또는 PMMA "dome" 커버를 샘플 식별(identification)로 회절도 상에 항상 표시했다.
2. 결정성 유리산 1 (R = PO ( OH ) 2 )의 제조
실시예 1
물 중 1 (R = PO(ONa)2)의 용액을 준비하고, 1 M HCl을 첨가하여 미세 현탁액(fine suspension)을 생성하고, 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran, THF)을 첨가한 후에 이를 교반하고 여과시켰다. 그로부터 얻은 결정성 고체 1 (R = PO(OH)2)을 진공에서 건조시키고, FT-라만(FTR) (도 1), X선 분말 회절 (X-ray powder diffraction, XRPD, Malvern Mastersizer) (도 2), 열중량분석-푸리에 변환 적외선 분광분석(thermogravimetry-Fourier transform infrared spectroscopy, TG-FTIR) 및 시차 주사 열량분석(differential scanning calorimetry, DSC)에 의해 특성을 규명하였다. DSC 측정은 256.9 ℃에서의 용융점, 및 뒤이은 샘플의 분해(decomposition) (도 3)를 보여주었다.
실시예 2
10 mL H2O 중에 용해시킨 1 (R = PO(ONa)2) (2 g)에 HCl (6 mL; 1 M)을 서서히 첨가하여, 엷은 황색 고체의 미세 현탁액을 수득하였다. 추가적으로 5 mL H2O 및 20 mL THF를 첨가한 후, 현탁액을 여과시키고, 진공 중에서 건조시켰다.
실시예 3
10 mL H2O 중에 용해시킨 1 (R = PO(ONa)2)에 HCl (8 mL; 1 M)을 서서히 첨가하여 엷은 황색 고체의 미세 현탁액을 얻었으며, 여기에 추가적으로 25 mL H2O을 첨가하였다. 고체를 여과시키고, 10 mL 0.1 M HCl 및 100 mL 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다.
실시예 4
30 mL 물 중에 용해시킨 1 (R = PO(ONa)2) (5 g) 에 15 mL HCl (1 M) 및 30 mL의 THF를 첨가하여 엷은 황색 현탁액을 생성시켰으며, 이를 실온에서 30분 동안 교반하고 여과시켰다. 얻어진 고체를 150 mL 물 중에 현탁시키고, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 그 다음, 50 mL THF를 첨가하고, 현탁액을 18시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과시키고, 고체를 10 mL HCl (0.1 M) 및 100 mL 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다 (15시간).
실시예 5
15 mL 물 중에 용해시킨 1 (R = PO(ONa)2) (2 g)에 HCl (6 mL; 1 M)을 서서히 첨가하여 엷은 황색 현탁액을 얻었다. 20 mL THF 및 60 mL 물을 첨가한 후, 현탁액을 18시간 동안 교반하고, 여과시키고, 고체를 6 mL HCl (1 M) 중에서 15분 동안 다시 교반하였다. 그 후, 상기 현탁액을 여과시키고, 고체를 진공 중에서 건조시켰다.
실시예 6
35 mL 물 중에 용해시킨 1 (R = PO(ONa)2) (3 g)에 HCl (9 mL; 1 M)을 첨가하여, 엷은 황색 현탁액을 얻었다. 20 mL THF를 첨가한 후, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 여과시켰다. 수득된 고체를 20 mL HCl (0.1 M) 및 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다.
실시예 7
고체 디히드로겐 포스페이트(dihydrogen phosphate)를, 더 이상의 염이 용해하지 않을 때까지 약 50 ℃에서 1 부피의 DMSO 또는 N-메틸피롤리디논(N-methylpyrrolidinone)에 첨가한다. 그 다음, 잔여 고체가 녹을 때까지, 현탁화된 염을 함유하는 용액을 더 가열하고, 상기 용액을 뜨거운 상태에서 여과시키고, 디히드로겐 포스페이트의 결정이 석출(deposit)되면 정치 상태로(undisturbed) 냉각시킨다.
실시예 8
DMSO 또는 N-메틸피롤리디논 중 디히드로겐 포스페이트의 용액을 제조하고, 여과시킨다. 상기 여과된 용액에, 용액이 뿌옇게(cloudy) 될 때까지 교반하면서 에탄올을 첨가한다. 그 다음, 교반을 중단하고, 뿌연 용액의 상층(top)에 에탄올 층을 조심스럽게 가하고, 디히드로겐 포스페이트 결정이 석출되면, 흔들지 않은(undisturbed) 상태로 정치시킨다.
실시예 9
DMSO 또는 N-메틸피롤리디논 중 디히드로겐 포스페이트의 용액을 제조하고, 여과시킨다. 그 다음, 예를 들면, 개구된(open) 용액 용기 및 개구된 에탄올 용기를 함께 밀봉된 관(vessel)에 두어 상기 두 용기가 관 내부의 공통된 헤드스페이스(headspace)를 공유하도록 함으로써, 여과시킨 용액을 에탄올 증기에 노출시킨다. 상기 용액을 포함한 용기를 정치시키면, 디히드로겐 포스페이트의 결정이 석출된다.
실시예 10
모노- 또는 디소듐 포스페이트와 같은, 디히드로겐 포스페이트의 염 용액을 제조한다. 그와 같은 용액은 고체 디소듐 포스페이트의 샘플을 물에 단순히 용해시키는 것, 또는 디히드로겐 포스페이트를, 상기 디히드로겐 포스페이트를 실질적으로 탈양성자화(deprotonate)하기에 충분히 강한 염기의 수용액에 첨가하는 것과 같은 방법들에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기의 확인은 현직 화학자에게 통상적인 일이다. 일반적으로, 그 다음 얻어진 디히드로겐 포스페이트 염 용액을 여과시키고, 상기 여과물(filtrate)에 산을 첨가하여 염을 재양성자화(reprotonate)시키고, 디히드로겐 포스페이트의 결정화를 유도한다. 통상적인 예에서, 상기 디히드로겐 포스페이트를 NaOH 또는 Na2CO3를 함유하는 수용액에 첨가하여 디소듐 포스페이트 용액을 수득하고, 여과 후 상기 용액에 HCl 수용액 또는 HCl 기체를 첨가하여, 결정으로서 석출되는 디히드로겐 포스페이트를 재생시킨다.
약제학적 목적으로 상기 방법에, 그와 같은 염들을 상세하게 논의한, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, eds.) International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002 및 L.D. Bighley, S.M. Berge, D.C. Monkhouse, 및 "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology". Eds. J. Swarbrick 및 J.C. Boylan, Vol. 13, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, pp. 453-499에 정리된 것들과 같은, 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기를 사용하는 것이 유리하다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 상기 방법의 구성요소(element)들을 결합할 수 있다. 예를 들면, DMSO 또는 N-메틸피롤리돈 중 디히드로겐 포스페이트 용액을 한 온도에서 제조할 수 있고, 에탄올과 같은 제2 용매를 첨가하고, 얻어진 용액을 냉각시킬 수 있다. 마찬가지로, 화합물 결정화 관련 기술자들에게 잘 알려진 바와 같이, 순수한 용매 대신 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 나아가, 다른 용매 및 이들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
C17H16FN6O6P에 대한 원소 분석(elemental analysis) (측정치/계산치) C 43.9 (44.8); H 3.6 (3.7); N 18.1 (18.4); O 21.2 (22.1); F 4.2 (4.2); P 6.7 (6.8).
실시예 11
Malvern Mastersizer를 사용하여 입자 크기를 측정하였다. 기기 제조사의 설명서와 일치하는 샘플링(sampling) 지침을 따랐다. 샘플을, 1-2 mL의 탈이온수(deionized water) 중에 현탁시키고, 3분 동안 초음파 조사를 수행함으로써 준비하였다.
실시예 1 내지 10에 기술된 바와 같은 결정성 물질의 예시적인 입자 크기 분포가 도 10 및 하기 표 3에 제시되어 있다:
Figure 112011068916703-pct00012
실시예 12. 입자 크기 제어 실험
22-L 반응기에 1 M HCl (1.95 L, 2.2 당량) 및 에탄올 (1.6 L, 4　부피)을 적재하고, 용액을 70 ℃까지 가열하였다. 가스 발생(evolution)을 모니터링하기 위한 가스 버블러(gas bubbler)가 장착된 별개의 12-L 반응기에 TR-701FA [0.4 kg, AMRI 로트 # DUG-AH-166(2)], 물 (2.8 L, 7 부피), 및 에탄올 (0.4 L, 1 부피)을 적재하였다. 슬러리를 주위 온도(ambient temperature)에서 교반하고, 5 wt% 수성 NaHCO3를 30분에 걸쳐서 연동식 펌프(peristaltic pump)에 의해 첨가하였다. 발포(foaming)는 관찰되지 않았으나, 가스 버블러를 통해 관찰된, 가스 발생이 격렬했다. 첨가가 종료된 후, 맑은 황색 용액은 pH 6.6이었다. 에탄올/HCl 용액에, TR-701 수용액을 연동식 펌프를 통해 90분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물의 pH는 1.9였고, 반응 혼합물을 30 ℃까지 냉각시켰다. 광학 현미경에 의한 분석을 위해 슬러리(slurry)의 샘플을 회수하였다. 상기 슬러리를 폴리프로필렌 여과포(filter cloth)를 통해 여과시키고, 반응기 및 여과 케이크(filter cake)를 물 (5 부피) 및 아세톤 (5 부피)으로 세정하였다. 세척을 포함한 총 여과 시간은 12분이었다. 고체를 50 ℃에서, 고진공(high vacuum) 하에 건조시켜 재침전된 TR-701FA 391.7 g을 얻었다 (98% 수율). 1H NMR에 의한 분석결과는 해당(assigned) 구조와 일치하였다. HPLC 분석 (방법 A): 98.8% (AUC)t R = 5.2분. 1H NMR 분석에 의한 잔여 에탄올 수준은 0.03%였고, Karl Fischer 적정에 의한 수분 함량은 0.15%였으며, 소듐 함량은 5 ppm이었다.
입자 크기를 Malvern Mastersizer 레이저 산란 현미경(laser scattering microscopy)을 사용하여 측정하였다. 기기 제조사의 설명서와 일치하는 샘플링 지침을 따랐다. 샘플을 1-2 mL의 탈이온수에 현탁시키고, 3분 동안 초음파 조사하여 준비하였다. 레이저 회절 데이터를 도 11 및 하기 표 4에 제시하였다.
Figure 112011068916703-pct00013
또다른 실험에서, 본 실시예에서 제공된 바와 같은, 제어된 방법을 사용한 통상적인 입자 크기 분포가 도 12 및 하기 표 5에 제시되어 있다:
Figure 112011068916703-pct00014
입자 크기가 제어된 상기 결정성 유리산을 사용하여, 하기 실시예 13-14에 기술된, 즉시 방출형 제제(immediate release formulation) 및 정맥용 제제를 제조하였다.
실시예 13. 즉시 방출형 제제(Immediate Release Formulation)
즉시 방출형 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-프루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트 1 (R = PO(OH)2) 정제 ("토레졸리드 포스페이트 정제(Torezolid Phosphate Tablets)"), 200 mg의 정성적 및 정량적 조성(formulation)이 표 6에 제시되어 있다. 제조에 사용된 모든 성분들이, 각각의 개별 성분들의 품질 기준(quality standard), 기능, 및 중량 백분율과 함께 기재되어 있다. 목록은 최종 제품에 존재하는지 여부와 무관하게, 약품의 제조 동안 사용된 모든 물질을 포함한다.
Figure 112011068916703-pct00015
약자: NF = 국가 의약품집(National Formulary); USP = 미국 약전(United States Pharmacopeia)
1 토레졸리드 포스페이트의 실제량은 사용된 의약 물질 로트(drug substance lot)의 효능(potency)에 기초하여 조절됨.
2 만니톨의 실제량은 사용된 의약 물질의 양에 기초하여 조절됨.
3 공정 중에 제거됨.
실시예 14. 주사용 분말 및 제제
(R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트 1 (R = PO(OH)2) ("주사용 토레졸리드 포스페이트(Torezolid Phosphate for Injection)" 또는 "주사용 TR-701　FA(TR-701 FA for Injection)"), 200　mg/바이알을 주사용 멸균된 동결건조 분말로서의 제제로 준비하였다. 주사용 TR-701　FA를, 그의 우수한 수용해성 (>　130　mg/mL)을 이용하기 위해, 소듐 히드록시드를 사용하여 디소듐 염으로서 인 시튜로 제제화한다.
주사용 TR-701　FA 200　mg/바이알을, 4 mL의 주사용 멸균수(Sterile Water for Injection, WFI), USP로 재구성(reconstitute)시켜 50 mg/mL 용액을 수득한다. 적절한 임상적 투여 용량을 바이알로부터 취하고, 0.9% 소듐 클로라이드 주사제, USP (염수) 또는 5% 덱스트로오스 주사제, USP (덱스트로오스)를 함유하는 정맥용(IV) 비-디(2-에틸헥실)프탈레이트(di(2-ethylhexyl)phthalate, DEHP) 백에 첨가한다. 그로부터 얻은 IV 용액은, 0.22 ㎛ 인라인 필터(in-line filter)와 조합된 비-DEHP 용액을 사용하여 주입(infuse)된다.
동결건조용 TR-701 FA 조제 용액 (TR-701 FA Compouding Solution for Lyophilization)의 단위 조성물(unit composition)이 하기 표 7에 제시되어 있고, 주사용 TR-701의 단위 조성물, 200　mg/바이알이 하기 표 8에 제시되어 있다.
Figure 112011068916703-pct00016
Figure 112011068916703-pct00017
a 주사용수 4.0 mL를 사용하여 바이알을 재구성시켜 (용해된 고체의 부피 치환으로 인해 최종 부피 4.2　mL를 얻음) 라벨 함량의 회수를 가능하게 하는 50 mg/mL TR-701 FA 용액을 얻을 수 있도록, TR-701 FA 210 mg과 당량인 부피를 각각의 바이알에 충전시킴.
b 주사용수는 동결건조 중에 반드시(essentially) 제거됨.
주사용 TR-701 FA, 200 mg/바이알에 대한 통상적인 제조 뱃치 조성(manufacturing batch formula)이 하기 표 9에 제시되어 있다.
Figure 112011068916703-pct00018
a 칭량되는 TR-701 FA 의약 물질의 실제량은 효능에 기초하여 조절됨.
제조 과정을 하기에 요약하였고, 조제 용액의 제조 및 멸균 여과, 충전 및 동결건조 과정의 개략도(schematic)를 도 8 및 9에 제시하였다.
조제 용액
조제 용액은 다음 순서로 제조된다:
주사용수 총량의 약 50%를 테어드 조제 관(tared compounding vessel)에 첨가한다.
TR-701 FA를 첨가하고, 혼합하는 동안 소듐 히드록시드 용액을 사용하여 서서히 중화시킨다.
만니톨을 첨가하고, 혼합하면서 용해시킨다.
얻어진 용액의 pH를 측정한다. 용액이 목표 범위인 pH 7.70 내지 7.80 밖인 경우, 1N 소듐 히드록시드 또는 1N 염산을 사용하여 pH를 조정한다.
주사용수를 최종 부피까지 첨가하고, 혼합한다.
멸균 여과/충전/동결건조
벌크(bulk) 용액을 2개의 통합성-시험을 거친(integrity-tested) 0.22 ㎛ 필터를 연속적으로 통과시켜 여과시키고, 멸균 수용 관(receiving vessel)에 용액을 수집한다.
무균(aseptic) 조건에서, 상기 용액의 목표 충전량(fill weight)을 20 mL 바이알에 첨가한다.
동결건조 스토퍼(lyophilization stopper)를 상기 바이알 내에 부분적으로 삽입한다.
상기 바이알을 적절한 주기(cycle)에 따라 동결건조시킨다.
동결건조 주기의 종결시, 챔버를 부분적 진공 하에, 질소 및 스토퍼 바이알(stopper vial)로 다시 채운다(backfill).
플립오프형 캡(flip off cap)으로 바이알을 밀봉한다.
실시예 15
본 출원과 동일한 양수인에게 양도된, 미국 특허출원 제12/577,089호에 개시된 유리산의 제조 방법 및 본 명세서에 개시된 결정화 방법을 사용하여 제조된 결정성 유리산의 샘플을, HPLC를 사용하여 특성을 분석하였으며, 이는 하기 표 10에 기술된 것들과 같은, 다양한 수준의 불순물을 함유한다:
Figure 112011068916703-pct00019
또한, 미국 특허공개 제20070155798호에 개시되지 않은 방법으로 제조되고, 본 명세서에서 개시된 방법에 따라 결정화된 결정성 유리산 (이하, "본원물질(ours)")의 실질적으로 순수한 샘플을, 대략 2007년에 Trius Therapeutics Inc.에 제공된, 동아 제약 회사(Dong-A Pharm. Co.)에 의해 제조된 물질 (이하, "동아 물질(Dong-A material)")의 샘플과 비교하였다. 동아 물질의 효능(potency)은 실질적으로 순수한 표준 샘플(reference sample)과 비교하여, 상기 샘플 중 중 약 84 중량%였다; 그러나, 결정성 유리산의 순도는 하기 표시된 바와 같이 HPLC에 의해 확인된, 상기 물질 중 94.1 중량%였다. 따라서, 동아 물질 중 불순물의 약 10%는 HPLC에 의해 확인되지 않았다. 순도 프로파일 비교는 하기 표 11에 제시되어 있다:
Figure 112011068916703-pct00020
Figure 112011068916703-pct00021
Figure 112011068916703-pct00022
Figure 112011068916703-pct00023
Figure 112011068916703-pct00024
Figure 112011068916703-pct00025
Figure 112011068916703-pct00026

Claims (27)

  1. 96 중량% 이상의 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트((R)-3-(4-(2-(2-methyl-tetrazol-5-yl)-pyridin-5-yl)-3-fluoro-phenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate) 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 결정형(crystalline form),
    Figure 112016066335756-pct00086
    , 및
    Figure 112016066335756-pct00087
    이고,
    상기 결정형은 14.7°, 15.2°, 16.6°, 20.3°, 26.8°, 및 28.2°의 피크들을 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 것이고,
    상기 결정형은 1.0 ㎛ 내지 44.0 ㎛의 중앙 체적경(median volume diameter)을 특징으로 하는 것인 결정형.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 더 포함하는 것인 결정형:
    Figure 112016066335756-pct00088
    및
    Figure 112016066335756-pct00089
    .
  3. 청구항 2에 있어서, 하기 화합물을 더 포함하는 것인 결정형:
    Figure 112016066335756-pct00090
    .
  4. 청구항 3에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 더 포함하는 것인 결정형:
    Figure 112016066335756-pct00091
    및
    Figure 112016066335756-pct00092
    .
  5. 청구항 4에 있어서, 하기 화합물을 더 포함하는 것인 결정형:
    Figure 112016066335756-pct00093
    .
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 중앙 체적격은 10 ㎛ 내지 35 ㎛인 것인 결정형.
  7. 청구항 1의 결정형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 세균(bacteria) 감염증의 치료용 약제학적 조성물.
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  9. 삭제
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  12. 삭제
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  14. 청구항 7에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여 제형의 형태인 것인 약제학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 청구항 7에 있어서, 상기 세균 감염증은 그람-양성 세균에 의한 것인 약제학적 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 1 ㎎ 내지 500 ㎎의 양으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 5 ㎎ 내지 200 ㎎의 양으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  21. 청구항 19에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 200 ㎎의 양으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  22. 결정성 (R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 염을 산(acid) 용액에 첨가하는 단계로서, 상기 산 용액은 (a) HCl 및 에탄올, 또는 (b) HCl 및 테트라히드로퓨란을 포함하는 것인 단계;
    상기 첨가하는 단계의 결과로 얻은 혼합물로부터 상층액을 여과하여 버리는 단계; 및
    상기 여과하는 단계의 결과로 얻은 결정형을 건조시키는 단계를 포함하는,
    청구항 1 내지 6 중 어느 한 항의 결정형을 제조하는 방법.
  23. 삭제
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