CZ306245B6 - Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents

Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ306245B6
CZ306245B6 CZ2014-892A CZ2014892A CZ306245B6 CZ 306245 B6 CZ306245 B6 CZ 306245B6 CZ 2014892 A CZ2014892 A CZ 2014892A CZ 306245 B6 CZ306245 B6 CZ 306245B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrazole
dinitrophenyl
nmr
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2014-892A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2014892A3 (cs
Inventor
Jaroslav Roh
Jan Němeček
Alexandr Hrabálek
Věra Klimešová
Galina Karabanovich
Petr Pávek
Pavel Sychra
Original Assignee
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové filed Critical Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Priority to CZ2014-892A priority Critical patent/CZ306245B6/cs
Priority to PCT/CZ2015/000126 priority patent/WO2016091228A1/en
Publication of CZ2014892A3 publication Critical patent/CZ2014892A3/cs
Publication of CZ306245B6 publication Critical patent/CZ306245B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis

Abstract

Substituovaný tetrazol obecného vzorce I, kde R je vybrán ze skupiny sestávající z: H, -C.sub.1.n.-C.sub.11.n.alkyl, fenyl nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují se nízkou toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku substituovaný fenyltetrazol vzorce I, jakož i použití tohoto substituovaného fenyltetrazolu jako antituberkulotika.

Description

Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi fenyltetrazolu , které jsou účinné proti citlivým i multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současný stav techniky
Zvyšující se výskyt bakteriálních resistencí k současné antibakteriální léčbě je hlavním důvodem pro vývoj nových účinných struktur. Tuberkulóza (TB), v důsledku zvyšujícího se výskytu multilékově resistentních forem (MDR-TB), extensivně resistentních forem (XDR-TB), a v poslední době i totálně resistentních forem (TDR-TB), je považována za celosvětový zdravotnický problém.
Tuberkulóza je vysoce infekční onemocnění vyvolané Mycobacterium tuberculosis (M.tb.), které se snadno šíří kapénkovou infekcí od nemocných s plicní formou tuberkulózy. Celosvětově je infikována kmeny M.tb. přibližně 1/3 lidské populace, z které každoročně onemocní cca 8,6 milionů lidí a kolem 1,5 milionů lidí na TB umírá (WHO - Global Tuberculosis Report 2013). Tímto je TB druhou nejčastější příčinou úmrtí mezi infekčními chorobami. Léčba tuberkulózy spočívá v současném podávání kombinace několika antituberkuloticky účinných léčiv po dobu 6 až 9 měsíců, čímž se zvýrazňují vedlejší účinky léků, špatná compliance (ochota spolupracovat) ze strany pacientů a v neposlední řadě nákladnost léčby. Standardní léčba klasické TB se skládá ze současného podávání isoniazidu, rifampicinu, pyrazinamidu a ethambutolu po dobu 2 měsíců intenzivní fáze léčby, po které následuje 4 až 6 měsíční fáze léčby kombinací rifampicinu a isoniazidu. Rezistentní formy TB vyžadují speciální léčbu, při které je nutné používat léčiva druhé volby, např. fluorochinolony, amikacin, kanamycin, streptomycin, cykloserin, ethionamid, p-aminosalicylová kyselina, po dobu minimálně 18 až 24 měsíců. Dalším závažnou komplikací je kombinace tuberkulózy s HIV/AIDS. Příčinou je latentní forma TB, která se vznikem imunodeficience přechází do aktivní formy. Kombinace TB a HIV je obvykle letální.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem účinku než současně používaná léčiva. Strukturně nové molekuly, které jsou nyní v preklinické a klinické fázi vývoje, obsahují často ve své molekule nitro skupinu. Nitro skupina se jeví jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se tyto látky liší. Jedná se o nitroimidazol-oxazin PA-824 (Stover, C.K.; Warrener, P.; VanDevanter, D. R.; Sherman, D.R.; Arain, T.M.; Langhorne, M.H.; Anderson, S.W.; Towell, J.A.; Yuan, Y.; McMurray, D.N.; Kreiswirth, B.N.; Barry, C.E; Baker W.R. A small-molecule nitrimidazopyran drug candidate for the tretment of tuberculosis. Nature 2000, 405, 962-966),
nitro—dihydro—imidazooxazol OPC—67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, A nitrodihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOS Medicine 2006, 3, 2131-2143),
PBTZ169
R= 4-methoxyfenylR = benzyl dinitrobenzamidy a benzothiazinon PBTZ169 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Mollmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; 5 Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Sala, C; Fullnm, E.; Schneder, P.;
McKinney, J. D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, I.; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S.T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804).
io
Další nitro sloučeniny s antimykobakteriální aktivitou uváděné v literatuře jsou například dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.H.; Lee, S.Y. Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, H.; Pham, FL; Riccardi, G.; Nam, J.Y. Marsollier, L.; Kempf, M.; Joly15 Guillou, M.L.; Oh, T.; Shin, W.K.; No, Z.; Nehrbass, U. Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 1-10) a nitroaromáty odvozené od benzothiazinonů (Tiwari, R.; Mollmann, U.; Sanghyun, Ch.; Franzblau, S.G.; Miller, P.A.; Miller M.J. Design and syntheses of anti-tuberculosis agents inspired by BTZ043 using a scaffold simplifica20 tion stratégy. ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5, 587-591).
nitroaromáty
R = CF3. NO2
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních a multirezistentních kmenů izolovaným z nemocných pacientů vykazují nové substituované fenyltetrazoly obecného vzorce I
(I), kde
R = H, Ci-Ch alkyl, fenyl-, nebo fenyl- substituovaný jednou nebo více elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3, 4 a 5.
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, -(C|-C4 alkyl), nebo fenylnebo naftyl-, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl.
Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -N+(Ci-C4 alkyly, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(C,-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(Ci-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, kde aiyl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl, (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Hall Inc.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedeného substituovaného fenyltetrazolu obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jakou účinnou složku substituovaný fenyltetrazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou přístupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozího 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byly použity syntetické metody podle následující práce: Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrova, K.; Koldobskii, G. L; Hrabalek, A.:Synthesis 2009,(13), 2175-2178. (Schéma 1)
NO2
HN'N
NaN3,Et3N.HCI O,N^ ------------' Η Ί N
PhNO2, 100 °C ϋ J mikrovlny
NO2
Schéma 1.
Finální produkty obecného vzorce I pak byly získány Williamsonovou syntézou z výchozího 5(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu reakcí s vhodným alkylačním činidlem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno dostupné a levné.
X = Cl, Br, I, OMs, OTs
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Šulové tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88 a sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88, M. kansasii CNCTC My 235/80 a klinicky izolovanému M. kansasii 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 2.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci 1 byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením 7357/1998, 8666/2010, 9449/2007, 234/2005, Praha 1, Praha 4 a Praha 131, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 3. Antimykobakteriální aktivity vybraných sloučenin obecného vzorce I proti těmto multirezistentním kmenům mykobakterií jsou shrnuty v tabulce č. 4.
Zásadní roli pro účinek má substituce -CH2-R na tetrazolovém heterocyklu, jelikož při nahrazení substituentu -CH2-R vodíkem - tedy v případě 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu - dojde ke ztrátě antituberkulotické účinnosti.
Podstatou vynálezu jsou tedy vysoce antituberkuloticky účinné nízkomolekulámí, snadno připravitelné sloučeniny s kombinací substituentu -CH2-R v poloze 2 tetrazolu a 3,5-dinitrofenylového uskupení, které je na tetrazol navázáno v poloze 5.
Příklady uskutečnění vynálezu:
V dalším textu budou uvedeny substituované fenyltetrazoly obecného vzorce I
kde symbol R má výše uvedený význam.
Příklad 1: 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-metyl-2//-tetrazol (1)
Sloučenina 1 se připravuje dle schématu 2. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7-tetrazol (0,2 g, 0,85 mmol) reagoval s dimethylsulfátem (0,083 ml, 0,76 mmol) v systému CH2CI2 (10 ml) a voda (10 ml) za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,01 g; 0,032 mmol) a NaOH (0,038 g, 0,85 mmol) za laboratorní teploty po dobu 50 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs rozředěna 30 ml CH2CI2. Tato organická vrstva byla extrahována 5% Na2CO3 (3 x 20 ml) a 20% NaCI (1 x 20 ml). CH2CI2 byl vysušen bezvodým Na2SO4 a zahuštěn. Sloučenina 1 byla izolována a přečištěna sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 2,5:1).
Výchozí dimethylsulfát je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lZ7tetrazoi byl připraven známou metodou dle schématu 1 (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrova, K.; Koldobskii, G. I.; Hrabalek, A.Synthesis 2009, (13), 2175-2178).
Příklad 2: 2-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol (2)
O2N (2)
Příklad 2: 2-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol (2)
Sloučenina 2 se připravuje dle schématu 2. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol (0,2 g, 0,85 mmol) reagoval s benzylbromidem (0,091 ml, 0,76 mmol) a triethylaminem (0,12 ml, 0,85 mmol) v prostředí acetonitrilu (10 ml) po dobu 4 hodin při teplotě 90 °C. Po ukončení reakce byla reakční směs odpařena a poté rozředěna 30 ml ethyl-acetátu. Ethyl-acetát byl extrahován 10% Na2CO3 (2 x 20 ml) a 20% NaCI (1 x 20 ml). Organická fáze byla poté vysušena Na2SO4 a zahuštěna. Sloučenina 2 byla izolována a purifikována chromatograficky (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 6:1)
Výchozí benzylbromid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/řtetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1 (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrova, K.; Koldobskii, G. 1.; Hrabalek, A.:Synthesis 2009, (13), 2175-2178).
_ s _
Příklad 3: 5-(3.5-dinitrofenyl)-2-(4-methylbenzyl)-2//-tetrazol(3)
O2N (3)
Sloučenina 3 se připravuje dle schématu 2. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol (0,1 g, 0,42 mmol) reagoval s 4—methylbenzylbromidem (0,050 ml, 0,38 mmol) a triethylaminem (0,058 ml, 0,42 mmol) v prostředí acetonitrilu (10 ml) po dobu 5 hodin při teplotě 90 °C. Po ukončení rekce byla reakční směs odpařena a poté rozředěna 30 ml ethyl-acetátu. Ethyl-acetát byl extrahován 10% Na2CO3 (2x 20 ml) a 20% NaCl (Ix 20 ml). Organická fáze byla poté vysušena Na2SO4 a zahuštěna. Sloučenina 3 byla izolována a purifikována chromatograficky (mobilní fáze: hexan/ethyl acetát 15:1)
Výchozí 4-methylbenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-17/-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1 (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrova, K.; Koldobskii, G. I.; Hrabalek, A.Synthesis 2009, (13), 2175-2178).
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 4 až 19).
Sloučenina 4 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 4-brombenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1.4-Brombenzylchloridje běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 5 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7-tetrazolu a 3,5-dinitrobenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3,5-Dinitrobenzylchloridje běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 6 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl}-l//-tetrazolu a 4-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 4-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 7 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 4-nitrobenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1.4-Nitrobenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 8 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 3,4-dichlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1.3,4-Dichlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 9 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 4-methoxybenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1.4-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 10 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5—(3,5—dinitrofenyl)—1 Z/— tetrazolu a propylbromidu. Výchozí 5—(3,5—dinitrofenyl)—1//—tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. Propylbromid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 11 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5—(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a dodecylbromidu. Výchozí 5-(3,5-dinÍtrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. Dodecylbromid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 12 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-177-tetrazolu a 4-fluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lEř-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1.4-Fluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 13 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 3,4-difluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl}-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1.3,4-Difluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 14 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 3,5-difluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3,5-Difluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 15 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l#-tetrazolu a 2-chlor-6-fluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/f-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 16 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 3-fluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3-Fluorbenzylchloridje běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 17 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-177-tetrazolu a 3-brombenzylchloridu. Výchozí 5—(3,5-dinitrofenyl)-17Z-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 18 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5—(3,5-dinitrofenyl)-l/f-tetrazolu a 3-methoxybenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 19 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/f-tetrazolu a 3-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-17ř-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3-Chlorbenzylchloridje běžně komerčně dostupná látka.
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 4 až 19)
R Vzorec a název sloučeniny
4 4-BrC6H4 /“λ h2 n-n Br—\ / C “N, Ji o2n 2-(4-brombenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2/Z-tetrazol
5 3,5-(NO2)2C6H3 o2n h2 N^n </ y-c -N i )=/ N^X^x^NOz o2n II Ύ o2n 2-(3,5-dinitrobenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol
6 4-ClC6H4 /FA h2 <n*n C| \ / c -N 1 \=/ N^'^yXyNO? o2n 2-(4-cHorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2fl-tetrazol
7 4-NO2C6H4 /“Λ H2 N;-n o2n—e y-c -N l \=/ o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-2H-tetrazol
8 3,4-Cl2C6H3 Cl / \ H2 -n-n Cl \ /~c “N J O2N 2-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol
9 4-CH3OC6H4 /“λ h2 n-n h3co—y 7~C -N j N^y'y.NOz O2N 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(4-methoxybenzyl)-2H-tetrazol
10 c2h5 H2 zN'N c2h5-c -n I o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-propyl-2/7-tetrazol
11 n-CnH23 H2 ,n-'N C11H23-C -N I N-^xpyNO2 O2N 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-dodecyl-2/7-tetrazol
12 4-FC6H4 f/ \ h2 n*n F-f 7“c “N, A N''\^y.NO2 o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(4-fluorbenzyl)-2/f-tetrazol
13 3,4-F2C6H3 E /“A H2 ?n*N F~\ /~c -N A nj^y'n°2 o2n 2-(3,4-difluorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2J/-tetrazol
14 3,5-F2C6H3 )==/ O2N 2-(3,5-difluorbenzyl)-5-(3,5-dimtrofenyl)-2?/-tetrazol
15 2-Cl-6-FC6H3 _/c‘ <y^-NN> O2N 2-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol
16 3-FC6H4 fyř-NN^ )=/ F Í ^A o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(3-fluorbenzyl)-2//-tetrazol
17 3-BrC6H4 β/ o2n 2-(3-brombenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-277-tetrazol
18 3-CH3OC6H4 )=/ h3co II Ύ o2n 5-(3,5 -dinitrofenyl)-2-(3 -methoxybenzy l)-2//-tetrazol
19 3-ClC6H4 o2n 2-(3-chlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)- 2//-tetrazol
Tabulka 2. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.T1) in vitro látek obecného vzorce I 5 mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulové půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
M.tuberculosis My 331/88 M. avium My 330/88 M. kansasii My 235/80 M. kansasii 6509/96
1 32/32 62,5 /125 62,5 / 125 / 125 62,5/62,5/62,5
2 0,5/1 8/8 1/2/2 1/2/2
3 0,125/0,125 8/16 0,5/1/1 0,25 / 0,5 / 0,5
4 0,25 / 0,25 4/8 0,25 /1/1 0,25 /1/1
5 1 /1 4/4 1/2/2 2/4/4
6 0,25 / 0,25 8/8 0,25 /1/2 0,5/1/2
7 1/1 4/4 0,5/1/2 2/4/4
8 0,125/0,125 4/8 0,25 /0,5/1 0,25 / 0,5 / 0,5
9 0,03 / 0,03 4/8 0,125/0,125/0,25 0,06/0,06/0,125
10 8/16 32 / 62,5 16/32/32 16/32/32
11 1/2 8/16 4/8/8 2/4/4
12 0,25 / 0,5 8/8 1/2/2 1/2/4
13 0,25 / 0,5 4/8 1/2/4 1/2/2
14 0,25 / 0,5 8/16 1/2/4 1/2/4
15 0,5 / 0,5 4/8 0,5/1/1 0,5/1/1
16 1/1 8/16 1/2/2 0,5/1/2
17 0,25 / 0,25 4/8 1 /2/2 0,5/1/2
18 1/1 4/8 1/2/4 1/2/2
19 0,5 / 0,5 4/8 1/2/2 0,5/1/2
INH 0,5/1 >250 >250 4/4/4
Tabulka 3. Minimální inhibiční koncentrace (pmol/1) in vitro běžně používaných antibiotik a 5 antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulové půdě v plastikových P-destičkách - pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
M. tuberculosis Praha 1 Praha 4 Praha 131 9449/2007 234/2005 7357/1998 8666/2010
Streptomycin 13,7 R >27,5 R >27,5 R >27,5 R 27,5 R >27,5 R >27,5 R
Isoniazid 14,6 R 14,6 R 14,6 R 58,3 R 14,6 R 14,6 R 29,2 R
Etambutol 39,2 R 19,6 R 39,2 R 9,8 C 19,6 R 19,6 R 19,6 R
Rifampicin >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R
Ofloxacin 1,38 C >22,2 R 22,2 R 2,75 C 0,69 C 11,1 R 11,1 R
Gentamicin 1,05 C 0,52 C >8,37 R 1,05 C 0,26 C 1,05 C 2,09 C
Clofazimin 0,53 R 0,53 R 0,26 C 0,13 C 0,06 C 0,13 C 2,11 R
Amikacin 0,43 C 0,85 C >27,2 R 0,43 C 0,43 C 0,85 C 1,7 C
-11.
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 4. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.T1) in vitro látek obecného vzorce I -mikrometoda pro stanovení minimálních inhibiěních koncentrací léků v Šulové půdě v plastikových Pdestiěkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
M.tuberculosís (MDR kmeny)
PRAHA 1 PRAHA 4 PRAHA 131 9449/2007 234/2005 7357/1998 8666/2010
2 1/1 1/1 1/1 1 /1 1/1 1/1 n.d.
16 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1
3 0,125/0,25 0,125/0,1 25 0,125/0, 125 0,125/0,1 25 0,125/0, 125 0,125/0,1 25 0,125/0,12 5
9 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,0 3 0,03/0,03 0,03/0,0 6 0,03/0,03 0,03/0,03
17 0,5/0,5 0,5/1 0,5/1 0,25/0,5 0,25/0,5 0,5/0,5 0,25/0,5
12 1/1 0,5/1 0,5/1 0,25/0,5 0,5/1 0,5/0,5 0,5/0,5
Tabulka 5. Teplota tání a NMR spektra látek obecného vzorce I
Teplota tání [°C] *HNMR 13C NMR
1 144 až 145 Ή NMR (300 MHz, CDC13)Ó 9,30 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,12 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (s, 3H). lJC NMR (75 MHz, CDC13)8 161,76,149,07,130,99,126,55, 119,76, 39,99.
2 113 až 114 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.29 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 9.10 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51- 7.38 (m, 5H), 5.87 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 161,94,148,99,132,47, 131,01, 129,38,129,20,128,61, 126,62, 119,74, 57,47.
3 109 až 110 Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,18 (d,/=2,1 Hz, 2H), 9,04 (t,/ = 2,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d,/= 8,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 2,31 (s, 3H) 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,74,150,09, 139,64, 131,62, 131,54,130,38,129,49,126,96, 120,55, 57,67,21,09.
4 144 až 145 *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,18 (d, /= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,08 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,90,150,13,133,96,132,91, 131,65,131,45, 127,02, 123,46, 120,65, 57,09
5 136 až 138 ‘H NMR (300 MHz, Aceton) δ 9,19 (d, /= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,98 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,89 (d,J=2,l Hz, 2H), 6,51 (s, 2H) 13C NMR (75 MHz, Aceton) δ 163,14,150,16,149,75, 130,35 (2C), 127,07 (2C), 120,83, 119,95, 56,06
6 136 až 137 *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,19 (d, 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,09 (s, 2H) 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,90,150,14,135,30,133,51, 131,46,131,39,129,91,127,02, 120,66, 57,04
7 168 až 169 ‘H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,20 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,82 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,30 (s, 2H) 1 jC NMR (126 MHz, Aceton) δ 163,08,150,16,149,19,141,57, 131,35, 130,70, 127,06, 124,84, 120,76, 56,82
8 162 až 163 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9,03 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,94 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d,/=2,l Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (dd,/=8,3,2,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H) 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 161,72, 148,93, 134,60, 131,83, 131,59,131,29,130,95,129,55, 129,22,126,34,120,15,55,27
ΐ
9 104 až 105 lH NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,18 (d, 7 =2,1 Hz,2H), 9,04 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, .7=8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, .7=8,7 Hz,2H), 5,98 (s, 2H), 3,79 (s, 3H) 1JC NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,74, 161,19, 150,14, 131,60, 131,16,126,97,126,48,120,56, 115,14, 57,50, 55,62
10 103 až 104 Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,21 (d,7=2,l Hz, 2H), 9,06 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 4,81 (t,7=7,0 Hz, 2H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,00 (t, 7=7,4 Hz, 3H) 1JC NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,47, 150,16,131,74,126,94, 120,52, 55,92, 23,40,11,08
Π 68 až 69 Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,21 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,85 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H), 1,451,34 (m, 4H), 1,34-1,21 (m, 14H), 0,88 - 0,84 (m, 3H) 1JC NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,44,150,17,131,74,126,92, 120,52, 54,40, 32,59, 30,29, 30,18, 30,05, 30,02,29,95,29,88,29,54, 26,93, 23,28, 14,30.
12 151 až 152 ‘H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,18 (d, 7 =2,2 Hz, 2H), 9,05 (t, 7 = 2,2 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 6,08 (s, 2H). ,JC NMR (126 MHz, Aceton) δ 163,84 (d, 7=245,9 Hz), 162,86, 150,14,131,94 (d, 7= 8,6 Hz), 131,49,130,80 (d, 7= 3,2 Hz), 127,01,120,64,116,62 (d, 7= 22,0 Hz), 57,07.
13 213 až 214 ‘H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,19 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61- 7,54 (m, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 2H), 6,11 (s, 2H). ljC NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,95, 151,29 (dd, 7= 247,8,12,2 Hz), 150,94 (dd, J= 247,0,12,5 Hz), 150,14, 132,01 (dd, 7= 6,1, 3,9 Hz), 131,44, 127,05, 126,71 (dd, 7=6,9, 3,7 Hz), 120,68,119,07-118,66 (m, 2C), 56,62 (d, 7= 1,6 Hz).
_
14 122 až 123 Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,69-9,62 (m,2H), 9,53-9,48 (m, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,57 -7,49 (m, 1H), 6,61 (s, 2H) 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 164,01 (dd, J= 248,2,13,0 Hz), 163,05,150,15, 138,65 (t,7=9,8 Hz), 131,43,127,11,120,71,112,65 (dd, J= 20,1,6,4 Hz), 105,02 (t, J= 25,8 Hz), 56,60 (t, 7= 2,1 Hz).
15 137 až 138 Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,16 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,36 7,28 (m, 1H), 6,23 (d, 7= 1,5 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, aceton) δ 162,06 (d, 7= 251,6 Hz), 161,81, 149,28,135,87 (d, J=4,5 Hz), 132,38 (d, 7= 10,0 Hz), 130,51, 126,16,125,95 (d, 7=3,4 Hz), 119,81,119,32 (d, 7= 17,3 Hz), 114,82 (d, 7= 22,2 Hz), 48,34 (d, 7 = 4,4 Hz).
16 145 až 148 *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,20 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,347,30 (m, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 6,12 (s, 2H) 13C NMR (126 MHz, aceton) δ 163,66 (d, 7= 245,3 Hz), 162,93, 150,14,137,14 (d, 7= 7,8 Hz), 131,85 (d,7= 8,3 Hz), 131,47, 127,06, 125,45 (d,7=3,l Hz), 120,66,116,58 (d, 7= 21,1 Hz), 116,32 (d, 7 =22,7 Hz), 57,10
17 128 až 129 *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,19 (d,7= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,61 -7,57 (m, 1H), 7,577,52 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 6,11 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,94,150,13,137,05,132,82, 132,44,131,83,131,44,128,53, 127,06, 123,13,120,66, 56,98.
18 92 až 94 1H NMR (500 MHz, aceton) δ 9,19 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 (t,J = 7,9Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,97 6,93 (m, 1H), 6,03 (s, 2H),3,79 (s, 3H). 1JC NMR (126 MHz, aceton) δ 162,81, 161,01, 150,12,135,98, 131,52,130,95,127,01,121,41, 120,59, 115,15, 115,01,57,74, 55,60.
- 15 CZ 306245 B6
19 140 až 143 *H NMR (500 MHz, aceton) δ 9,19 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 6,11 (s, 2H) 1JC NMR (126 MHz, aceton) δ 162,94, 150,13, 136,82, 135,06, 131,58,131,44,129,84,129,49, 128,09,127,06,120,66, 57,03
Tabulka 6. Elementární analýza látek obecného vzorce I
vypočteno změřeno
1 C, 38,41; H, 2,42; N, 33,59; C, 38,15; H, 2,33; N, 33,78;
2 C, 51,54; H, 3,09; N, 25,76; C, 51,81; H, 3,26; N, 25,48;
3 C, 52,94; H, 3,55; N, 24,70; C, 53,17; H, 3,19; N, 24,50;
4 C, 41,50; H, 2,24; N, 20,74; C, 41,39; H, 2,07; N, 21,03;
5 C, 40,40; H, 1,94; N, 26,92; C, 40,08; H, 2,14; N, 27,06;
6 C, 46,62; H, 2,52; N, 23,30; C, 46,34; H, 2,41 ;N, 23,07;
7 C, 45,29; H, 2,44; N, 26,41; C, 44,98; H, 2,27; N, 26,17;
8 C, 42,55; H, 2,04; N, 21,27; C, 42,19; H, 1,87; N, 20,92;
9 C, 50,57; H, 3,39; N, 23,59; C, 50,35; H, 3,57; N, 23,48;
10 C, 43,17; H, 3,62; N, 30,21; C, 42,95; H, 3,32; N, 30,01;
11 C, 56,42; H, 6,98; N, 20,78; C, 56,80; H, 7,21; N, 21,59;
12 C, 48,84; H, 2,64; N, 24,41; C, 48,75; H, 2,70; N, 24,40;
13 C, 46,42; H, 2,23; N, 23,20; C, 46,30; H, 1,92; N, 23,10;
14 C, 46,42; H, 2,23; N, 23,20; C, 46,78; H, 2,32; N, 23,07;
15 C, 44,40; H, 2,13; N, 22,19; C, 44,52; H, 2,19; N, 22,15;
16 C, 48,84; H, 2,64; N, 24,41; C, 48,97; H, 2,80; N, 24,49;
17 C, 41,50; H, 2,24; N, 20,74; C, 41,29; H, 2,47; N, 21,02;
18 C, 50,57; H, 3,39; N, 23,59; C, 50,51; H, 3,52; N, 23,93;
19 C, 46,62; H, 2,52; N, 23,30; C, 46,92; H, 2,29; N, 23,15;
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulaci:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 11 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní 100,0 mg 75,0 mg 3,5 mg 0,5 mg 0,5 mg
Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 113 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní 200,0 mg 95,0 mg 7,0 mg 1,0 mg 1,0 mg
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 19 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní 300,0 mg 115,0 mg 10,5 mg 1,5 mg 1,5 mg
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 5 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní 400,0 mg 130,0 mg 14,5 mg 2,0 mg 2,0 mg
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 2 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní 500,0 mg 140,0 mg 17,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
- 17CZ 306245 B6
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 119 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek 100,0 mg 48,0 mg 27,0 mg 3,0 mg 4,0 mg 0,2 mg 1,8 mg
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 1 6 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek 200,0 mg 60,8 mg 34,2 mg 6,0 mg 8,0 mg 0,4 mg 3,6 mg
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 7 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek 300,0 mg 73,6 mg 41,4 mg 9,0 mg 12,0 mg 0,6 mg 5,4 mg
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 13 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek 400,0 mg 82,3 mg 46,8 mg 12,0 mg 16,0 mg 0,8 mg 7,2 mg
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 11 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek 500,0 mg 96,0 mg 54,0 mg 15,0 mg 20,0 mg 1,0 mg 9,0 mg
Q
Léčivá látka se postupně smíchá s laktózou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem horečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný fenyltetrazol obecného vzorce I
    O2N (I), kde
    Rje vybrán ze skupiny sestávající z: H, Ci-Cn alkyl, fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3,4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -hT(CiC4 alkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(C!-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(Ci-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(C|-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, nebo -(C1-C4 alkyl), fenyl- nebo -nafty 1.
  2. 2. Substituovaný fenyltetrazol obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako antituberkulotikum.
  3. 3. Použití substituovaného fenyltetrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
  4. 4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku substituovaný fenyltetrazol vzorce I podle nároku 1.
  5. 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
CZ2014-892A 2014-12-11 2014-12-11 Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující CZ306245B6 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-892A CZ306245B6 (cs) 2014-12-11 2014-12-11 Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
PCT/CZ2015/000126 WO2016091228A1 (en) 2014-12-11 2015-10-23 Substituted phenyltetrazole, its use and pharmaceutical preparation containing it

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-892A CZ306245B6 (cs) 2014-12-11 2014-12-11 Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2014892A3 CZ2014892A3 (cs) 2016-06-22
CZ306245B6 true CZ306245B6 (cs) 2016-10-26

Family

ID=54697411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-892A CZ306245B6 (cs) 2014-12-11 2014-12-11 Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ306245B6 (cs)
WO (1) WO2016091228A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106038561B (zh) * 2016-06-20 2019-03-01 中国药科大学 四氮唑取代芳香化合物在耐吡嗪酰胺结核病及结核病治疗中的医药用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010091131A1 (en) * 2009-02-03 2010-08-12 Trius Therapeutics Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
WO2013056079A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 The Johns Hopkins University High affinity beta lactamase inhibitors
CZ2013262A3 (cs) * 2013-04-04 2014-10-15 Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5739329B2 (ja) * 2008-06-17 2015-06-24 インスティチュート・パスツール・コリアＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｐａｓｔｅｕｒ Ｋｏｒｅａ 抗結核剤としてのピリドピリミジン化合物
CZ305680B6 (cs) * 2013-04-04 2016-02-03 Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010091131A1 (en) * 2009-02-03 2010-08-12 Trius Therapeutics Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
WO2013056079A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 The Johns Hopkins University High affinity beta lactamase inhibitors
CZ2013262A3 (cs) * 2013-04-04 2014-10-15 Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Karabanovich G. a kol.; Tetrazole regioisomers in the development of nitro group-containing antitubercular agents. Med. Chem. Commun., 2015, 5, 174 - 181, online publikováno 25. 9. 2014 *
Roh J. a kol.; Synthesis and Functionalization of 5-Substitutred Tetrazoles. European Journal of Organic Chemistry, 2012, 6101-6118 *
Sander D.; Diplomová práce - Tetrazoly jako potenciální antituberkulotika. Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, 23. 9. 2013, Univerzita Karlova *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2014892A3 (cs) 2016-06-22
WO2016091228A1 (en) 2016-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014244426B2 (en) Methods and compositions for inhibition of bromodomain-containing proteins
CZ305680B6 (cs) Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
AU2009288820A1 (en) Combination therapy for tuberculosis
CA2934517C (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
Bakal et al. Identification and development of 2, 5-disubstituted oxadiazole as potential candidate for treatment of XDR and MDR tuberculosis
Pieroni et al. Discovery of antitubercular 2, 4-diphenyl-1H-imidazoles from chemical library repositioning and rational design
Chaudhari et al. Pyridines: multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) inhibitors
Imran et al. An insight into the discovery, clinical studies, compositions, and patents of macozinone: A drug targeting the DprE1 enzyme of Mycobacterium tuberculosis
Lv et al. hERG optimizations of IMB1603, discovery of alternative benzothiazinones as new antitubercular agents
AU2012310242A1 (en) Benzothiazinone derivatives as anti -tuberculosis agents
Camci et al. Bioisosterism: 1, 2, 4‐Oxadiazole Rings
WO2012085654A1 (en) Novel anti-tuberculosis agents
CZ306245B6 (cs) Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
JP5876885B2 (ja) ニトロベンゾチアゾール誘導体および結核治療のためのこれらの使用
AU2002343200A1 (en) Pyrrole derivatives as antimycobacterial compounds
CZ2013262A3 (cs) Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Girardini et al. Expanding the knowledge around antitubercular 5-(2-aminothiazol-4-yl) isoxazole-3-carboxamides: Hit–to–lead optimization and release of a novel antitubercular chemotype via scaffold derivatization
Munagala et al. Synthesis and biological evaluation of substituted N-alkylphenyl-3, 5-dinitrobenzamide analogs as anti-TB agents
CZ306321B6 (cs) Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CZ308557B6 (cs) Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CZ2014891A3 (cs) Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Patel et al. Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)-inhibitors to overcome the scourge of drug-resistant tuberculosis: A perspective
CZ2015444A3 (cs) Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CZ305738B6 (cs) Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Kapila et al. Synthetic marvels in tuberculosis research: An in-depth review of 1, 3, 4-oxadiazole derivatives as antitubercular agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20201211