NL1014634C1 - Zolpidemzouten. - Google Patents

Description

ZOLPIDEMZOUTEN

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe zouten van zolpidem en op farmaceutische samenstellingen en behandelingswerkwijzen die hen bevatten.

Zolpidem, een imidazopyridine met de IUPAC 5 chemische nomenclatuur N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfe-nyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide, is een bekende hypnotische stof met de volgende formule: 10 jCCK>-

Hac ^ \ r> ^ 15 v- ch3 20

Het is op de markt gebracht in vaste doserings-vormen voor orale toediening (tabletten) onder de merknamen AMBIEN® en STILNOX®. Als werkzaam bestanddeel in deze farmaceutische doseringsvormen is zolpidem aanwezig in de 25 vorm van een zout met natuurlijk L(+)tartaarzuur ((2R,3R)-2,3-dihydroxybutaandicarboxylzuur) waarbij de molaire verhouding tussen zolpidem en tartaarzuur in het zout 2:1 is. Dit zout wordt gewoonlijk zolpidem hemitar-traat genoemd, maar een correctere benaming, die hierna 30 gebruikt zal worden, is zolpidemtartraat.

De zolpidem vrije base is generiek beschreven in EP 50563 van Synthelabo.

'i ü 1 4 6 3 4”1 2

Zolpidemtartraat, tot dusverre het enige bekende zout van zolpidem, wordt beschreven in EP 251859 (U.S. octrooinummer 4,794,185), tezamen met een syntheseschema ervoor. Een voorbeeld daarin toont de aanmaak van zolpi-5 dem en de vorming van het tartraat ervan. Specifiek wordt 25 g zolpidem vrije base opgelost in 180 ml methanol, en gecombineerd met 60 ml methanoloplossing die 6,1 g tar-taarzuur bevat (een 2:1 molaire verhouding), en vervolgens laat men de gemengde oplossing kristalliseren. Van 10 het kristallijne product wordt gezegd dat het een smeltpunt heeft van 197°C. De specifieke details over hoe de kristallisatie wordt uitgevoerd staan niet beschreven.

De Europese Pharmacopoeia, Monograaf nummer 1999:1280 zegt dat zolpidemtartraat is gekenmerkt als wit 15 of nagenoeg wit kristallijn poeder, hygroscopisch, enigszins oplosbaar in water, matig oplosbaar in methanol en nagenoeg onoplosbaar in methyleenchloride. Voor identifi-catiedoeleinden is een Pharmacopoeiële referentiestan-daard, namelijk zolpidemtartraat CRS, een in de handel 20 verkrijgbare stof die dient als referentie voor analyse en vergelijking.

Studies die zijn uitgevoerd door de uitvinders hebben aangetoond dat het vormen van zolpidemtartraat fysisch moeilijk is en dat het zolpidemtartraat zout niet 25 fysisch stabiel is in de vaste vorm.

De werkwijze voor de bereiding van zolpidemtartraat die is beschreven in de hierboven besproken documenten omvat kristallisatie van een gemengde oplossing van zolpidem vrije base en tartaarzuur (2:1 molaire 30 verhouding) in methanol.

De onderzoekers hebben deze werkwijze herhaald met als doel de houdbaarheid van de productie-werkwijze uit modelsituaties op een industriële schaal (veranderingen in temperatuur, concentratie van bestanddelen, kwali-35 teit van de gebruikte oplosmiddelen enzovoort) te beproeven, en hebben ontdekt dat de kristallisatie werkwijze zeer irreproduceerbaar is. De juiste vorming van kristallijn zolpidemtartraat in een gewenste opbrengst en kwali- 1 - -> -:-m 3 teit is sterk afhankelijk van een strikte controle en het in stand houden van de optimale kristallisatie omstandigheden, de kwaliteit van de uitgangsmaterialen (namelijk het watergehalte van het methanol) en de molaire verhou-5 ding van zolpidem en tartaarzuur. Het gebeurde vaak dat, van batch tot batch, en onder voor de rest dezelfde omstandigheden, geen kristallen werden gevormd bij de vooraf gekozen temperatuur op een redelijke tijdsschaal, en dat het nodig was door te gaan het mengsel af te 10 koelen tot lagere temperaturen teneinde een vast product te verkrijgen. Bij temperaturen lager dan de omgevingstemperatuur kunnen onzuiverheden die aanwezig zijn in de uitgangsmaterialen ook coprecipiteren en zo de kwaliteit van het verkregen product verslechteren. Eveneens, en 15 vaak onvoorspelbaar, wordt een ander zout in plaats van het gewenste tartraat verkregen. Het is dus zeer onvoorspelbaar in te schatten of en wanneer het gewenste product kan worden verkregen uit de oplossing en wat de opbrengst en kwaliteit van het product in een productie-20 portie zal zijn.

Bovendien hebben de uitvinders ontdekt dat het bekende zolpidemtartraat een lage fysische stabiliteit heeft. Dat wil zeggen dat het toedienen van energie zoals door mechanisch vermalen, hitte enzovoort, het bekende 25 zolpidemtartraat gemakkelijk van kristalstructuur kan laten veranderen en in het bijzonder de afgifte van de zolpidem vrije base kan veroorzaken.

Deze fysische instabiliteit kan leiden tot onbedoelde veranderingen in de vorm van het zolpidemzout 30 gedurende de bereiding en de opslag. Bijvoorbeeld zou het zolpidemtartraat gedurende de opslag kunnen beginnen uiteen te vallen in een fysisch mengsel van zolpidemwa-terstoftartraat ( een zout met een 1:1 molaire verhouding tussen zolpidem en tartaarzuur) en zolpidem vrije base.

35 De zolpidem vrije base is niet zo oplosbaar in water als zolpidemtartraat of zolpidem waterstoftartraat en zou dus in vivo niet zo goed door het lichaam kunnen worden 4 opgenomen, waardoor de biologische beschikbaarheid ervan afneemt.

Dientengevolge is het een doel van de onderhavige uitvinding een zolpidem zoutvorm te verschaffen die 5 een betere fysische stabiliteit heeft dan het bekende zolpidemtartraat, en te bereiden is op reproduceerbare manier, in het bijzonder op industriële schaal.

Volgens een eerste aspect volgens de onderhavige uitvinding wordt verschaft een zolpidem zoutvorm, 10 uitgezonderd de zoutvorm zolpidemtartraat zoals beschreven in U.S. octrooinummer 4794185, welke een smeltendot-herm vertoont die overeenkomt met zolpidem vrije base als men hem verhit van ongeveer 20°C tot ongeveer 250°C in een tempo van ongeveer 5 °C/minuut.

15 De uitvinders hebben aangetoond dat de nieuwe zolpidemzoutvormen volgens de onderhavige uitvinding niet de stabiliteitsproblemen vertonen die het bekende zolpidemtartraat heeft.

Een zolpidemzout volgens de onderhavige uitvin-20 ding vertoont met de meeste voorkeur een enkele smelten-dotherm wanneer hij wordt verhit.

Daarentegen zal het bekende zolpidemtartraat twee smeltendothermen vertonen: een voor het zolpidemwa-terstoftartraat en een voor de zolpidem vrije base die 25 vrij komt gedurende de werkwijze. Dit geeft een verandering in kristalstructuur aan onder verhoogde temperatuur, welke verandering kan leiden tot een verlies van de oorspronkelijke farmaceutische eigenschappen.

De vaste-fase zolpidem zouten volgens de onder-30 havige uitvinding hebben voldoende fysische stabiliteit in de vaste staat dat ze, wanneer men ze verhit van ongeveer 20°C tot ongeveer 250°C in een snelheid van ongeveer 5°C/minuut, geen smeltendotherm tonen die overeenkomt met die van zolpidem vrije base.

35 De uitvinders theoretiseren dat door het vormen van zolpidemzouten die sterke ionenbindingen bevatten tussen het zolpidem en de zure anionische groepen, een zolpidemzoutvorm wordt verkregen die veel betere fysische ' - t ,3 3 4% 5 stabiliteit toont dan de bekende zolpidemtartraat zout-vorm.

Een manier om een dergelijk zout te verkrijgen is door een molaire verhouding te nemen tussen de gepro-5 toneerde zolpidemgroep en het anion in het gebied van 0,9-1,35:1, met meer voorkeur ongeveer 1:1. Dergelijke zouten vormen een ander aspect van de onderhavige uitvinding. De zouten volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid uit een farmaceutisch geschikte zuuradditie 10 zouten zoals waterstofchloride, waterstofbromide, male-aat, fumaraat, tartraat, sulfaat en sulfonaten.

De zolpidemzouten volgens de onderhavige uitvinding kunnen kristallijn of amorf zijn en ze kunnen bindingswater of oplosmiddel bevatten, danwel nagenoeg 15 vrij daarvan zijn. Voorkeurszouten omvatten de verschillende vormen van zolpidem waterstoftartraat, zolpidem waterstofchloride en zolpidem methaansulfonaat.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op het gebruik van de fysisch stabiele zolpidemzouten volgens de 20 onderhavige uitvinding als tussenproducten voor de bereiding van een ander zolpidemzout, waaronder het bekende zolpidemtartraat.

De zolpidemzoutvormen volgens de onderhavige uitvinding zijn bruikbaar in farmaceutische samenstellin-25 gen en voor behandeling van zoogdieren zoals voor het induceren van slaap of slaperigheid. De farmaceutische samenstellingen kunnen vaste doseringsvormen zijn of vloeibare doseringsvormen waarin het zolpidemzout is opgelost.

30 Bij verhitting van ongeveer 20°C tot ongeveer 250°C met een snelheid van ongeveer 5°C/minuut vertoont geen van de zolpidem zoutvormen volgens de onderhavige uitvinding een smeltendotherm die overeenkomt met die van zolpidem vrije base. In de praktijk betekent dit dat de 35 zolpidem zoutvorm niet uiteenvalt ten gevolge van het toedienen van warmte om zo een zolpidem vrije base vrij te zetten voordat het smelt. Daarentegen zijn de zolpidemzouten volgens de onderhavige uitvinding thermisch < v.' ! < , 6 stabiel; dat wil zeggen dat geen waarneembare vrij zetting van zolpidem vrije base optreedt. Bovengenoemde verhit-tingsproef wordt gewoonlijk uitgevoerd in een differentiële scanning caloriemeter (DSC) onder stikstof-5 atmosfeer bij atmosferische druk.

Als alternatief kan de verhittingswerkwijze worden uitgevoerd met behulp van differentiële thermische analyse (DTA).

Gewoonlijk vertonen de zolpidem zoutvormen 10 volgens de onderhavige uitvinding slechts één smeltendot-herm. Het is echter mogelijk dat een zoutvorm twee of meer smeltendothermen heeft, en toch geen vrije base van zolpidem afgeeft. Bijvoorbeeld kan de zoutvorm smelten en rekristalliseren als nieuwe kristalvorm, en dan weer 15 smelten, maar zonder dat de zolpidem vrije base erbij vrijkomt. Een dergelijke samenstelling zou twee smeltendothermen kennen, maar geen van beiden zou overeenkomen met de smeltendotherm van een zolpidem vrije base. Op een dergelijke manier zou het zout uiteen kunnen vallen 20 voordat het smelt in afbraakproducten; als daarbij geen zolpidem vrije base wordt gevormd, valt een dergelijk zout eveneens binnen de omvang van de uitvinding.

In tegenstelling daarmee vertoont het conventionele zolpidemtartraat twee smeltendothermen omdat de 25 samenstelling niet thermisch stabiel is, en gedurende de verhittingswerkwijze hoofdzakelijk wordt omgezet in een fysisch mengsel van zolpidemwaterstoftartraat en zolpidem vrije base. De eerste smeltendotherm komt overeen met die van zolpidem vrije base en de tweede correspondeert met 30 zolpidemwaterstoftartraat.

De zolpidem zouten volgens de onderhavige uitvinding vertonen over het algemeen een goede stabiliteit tegen een verscheidenheid aan energietoevoeren. Bijvoorbeeld zijn zouten volgens de onderhavige uitvin-35 ding gewoonlijk stabiel tegen een verscheidenheid aan hittebehandelingen, waaronder een langdurige blootstelling aan een constante lage mate van verwarming.

7

Dit is niet waar voor het gebruikelijke zolpi-demtartraat. Op dergelijke wijze zijn de zolpidem zouten volgens de onderhavige uitvinding over het algemeen fysisch stabiel tegen blootstelling aan ultrageluid en 5 mechanische belastingen zoals vermalen en persen. Dat wil zeggen dat nadat ze zijn onderworpen aan dergelijke behandelingen, geen zolpidem vrije base in aantoonbare hoeveelheden wordt vrijgezet. Van een zolpidem vrije base zegt men dat deze 1 aantoonbaar vrijgezet' wordt of aan-10 toonbaar aanwezig is in de samenstelling, wanneer de zolpidem vrije base een visueel duidelijk te onderscheiden piek geeft op een IR, DSC of Röntgenstraal poederdif-fractie grafiek. Over het algemeen is zo’n piek niet visueel waarneembaar als de hoeveelheid zolpidem vrije 15 base minder dan 2% bedraagt en bij voorkeur minder dan 1% van de zolpidemgroepen die aanwezig zijn in de samenstelling.

In tegenstelling tot de onderhavige uitvinding resulteert het toedienen, van energie aan het bekende 20 zolpidemtartraat, zoals door verhitting, in een samenstelling die verschillend is van zolpidemtartraat, maar niet te onderscheiden van een kunstmatig gemaakt mengsel van zolpidem waterstoftartraat en zolpidem vrije base, in termen van IR en Röntgenstraal poederdiffractie. Verras-25 senderwijs is dezelfde vaste-stof afbraak waargenomen wanneer men zolpidemtartraat onderwerpt aan malen, langdurig drogen of door de werking van ultrageluid, zelfs bij temperaturen die dicht bij de omgevingstemperatuur liggen. Bestudering van een dergelijk zolpidemtartraat 30 via IR spectrum of Röntgenstraal poederdiffractie analyse geeft aan dat het product, tenminste voor een deel, wordt omgezet in het fysische mengsel van zolpidem vrije base en zolpidemwaterstoftartraat. Hetzelfde gedrag zou men kunnen verwachten gedurende de tabletterings-werkwijze, 35 waarin een lokale oververhitting regelmatig voorkomt gedurende het homogeniseren en/of persen (onder druk zetten) van de tablet-samenstelling. Inderdaad is de tabletteringswerkwijze een van de meest voorkomende W1433 8 oorzaken van afbraak van gevoelige producten in de uiteindelijke doseringsvorm.

De vaste-fase zolpidem zoutvormen volgens de onderhavige uitvinding kunnen kristallijn of amorf zijn.

5 Over het algemeen is de verhouding tussen zolpidem en anion significant minder dan 2:1 in de zoutvorm, zoals in het gebied van 0,9-1,35:1, meer gebruikelijk rond 1:1.

Het anion vormt bij voorkeur een farmaceutisch geschikt zout, alhoewel andere zouten zijn voorzien als tussenpro-10 ducten voor gebruik bij opzuivering enzovoort. Gewoonlijk is het anion een farmaceutisch geschikt zuuradditie zout. Voorbeelden van geschikte zouten omvatten waterstofchlo-ride, waterstofbromide, maleaat, fumaraat, tartraat, sulfaat, en sulfonaten zoals mesylaat en tosylaat. Het 15 zout kan worden gevormd door het combineren van een zolpidembron en een anionenbron in een oplosmiddel om zo een oplossing te vormen waarin tenminste één van het zolpidem en de anionenbron in oplossing is; en het terugwinnen van een vast zolpidemzout uit de oplossing.

20 Tot hun verrassing hebben de uitvinders ontdekt dat de stabiliteit van de andere zolpidemzouten, uitgezonderd het tartraat, niet wordt beïnvloedt door de keuze van het oplosmiddel, zie verderop.

Het oplosmiddel is gewoonlijk een alcohol, 25 keton, koolwaterstof, gechlorineerd koolwaterstof of water. De zolpidembron is gewoonlijk een zolpidem vrije base, alhoewel andere bronnen zoals zouten of halfproduc-ten daarvan eveneens kunnen worden gebruikt. De anionenbron is gewoonlijk een farmaceutisch geschikt zuur, bij 30 voorkeur een zuur dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit HCl, HBr, maleïnezuur, fumaarzuur, zwavelzuur, tartaarzuur en alkyl- of aryl-sulfonzuur. Wanneer echter de zolpidembron zolpidem vrije base is en de anionenbron tartaarzuur is, geniet het de voorkeur dat 35 methanol niet het oplosmiddel is. Meer in het algemeen is het gewoonlijk, wanneer de zolpidembron de zolpidem vrije base is, wenselijk dat een ander oplosmiddel dan methanol wordt gebruikt. De terugwinstap kan worden uitgevoerd i 0 1 / y 9 door middel van kristallisatie, met of zonder ultrageluid, vriesdrogen, sproeidrogen of andere bekende werk-wij zen.

Een voorkeurszout volgens de onderhavige uit-5 vinding is zolpidem waterstofchloride. Dit zout kan worden gemaakt in verschillende kristallijne vormen, afhankelijk van de werkwijze voor de zoutvorming. Echter alle modificaties die hieronder worden beschreven vallen binnen de omvang van de uitvinding, dat wil zeggen dat ze 10 niet uiteenvallen in zolpidem vrije base en zoutzuur onder invloed van energie.

Kristallijn zolpidem waterstofchloride monohy-draat kan worden verkregen door kristallisatie van een equimolair mengsel van zolpidem en geconcentreerd zout-15 zuur vanuit de oplossing daarvan in aceton. Het smeltpunt van het product is, wanneer het wordt bepaald op een Buchi smeltpuntapparaat, rond 277°C.

De DCS kromme toont dat deze zoutvorm water afgeeft bij ongeveer 120°C om zo een watervrij zolpidem-20 waterstofchloride te vormen, dat vervolgens een enkele smeltendotherm heeft bij 282°C. Het watergehalte komt overeen met één molequivalent en zoals duidelijk is uit de hoge vrij zettingstemperatuur, is het water vrij stevig gebonden in het kristalrooster.

25 Watervrij kristallijn zolpidem waterstofchlori de kan worden verkregen door kristallisatie uit n-buta-nol, deze zoutvorm toont een enkele smeltendotherm in DSC bij 282°C, en het smeltpunt is, in overeenstemming met het bovengenoemde commentaar aangaande het monohydraat, 30 eveneens rond de 277°C......

Wanneer men zolpidem waterstofchloride kristalliseert uit een ethanoloplossing, wordt een product verkregen dat nog een andere piek heeft bij 86°C. Chemische analyse toont aan dat de gemaakte zoutvorm een 35 solvaat is, waarin het ethanolgehalte overeenkomt met een halve molaire equivalent. Het product kan dus worden gekenmerkt als zolpidem waterstofchloride hemiethanolaat.

f < =·- < < 10

De smeltendotherm in DCS is, zoals hierboven, ongeveer 282°C, wat aangeeft dat, na het vrij zetten van het ethanol, dit zout eveneens smelt zonder afbraak tot zolpidem vrije base.

5 Een andere vorm van zolpidem waterstofchloride kan worden bereid door waterstofgas te leiden door een oplossing van zolpidem vrije base in een geschikt oplosmiddel. In dit geval kunnen zelfs minder polaire oplosmiddelen zoals dichloormethaan op geschikte wijze worden 10 gebruikt.

Amorf zolpidem waterstofchloride kan worden bereid door het oplossen van een kristallijne zoutvorm zoals een van de bovengenoemde zoutvormen in water, en het vriesdrogen van de resulterende oplossing.

15 Een andere gunstige zoutvorm volgens de onder havige uitvinding zijn de zolpidemsulfonaten, met name het methaansulfonaatzout of mesylaat. Over het algemeen kunnen deze zoutvormen worden bereid door zolpidem en methaansulfonzuur (of andere alkyl- of aryl-sulfonzuur) 20 in methanol, het afdampen van het oplosmiddel tot het droog is en het kristalliseren van het resulterende mengsel uit aceton.

Zolpidemmethaansulfonaat toont in DSC een kromme met een enkele smeltendotherm bij 206°C. Op derge-25 lijke manier kan zolpidem-p-tolueensulfonaat worden bereid, dat een enkele smeltendotherm vertoont bij 219°C.

Bij de productie van de zolpidem zouten volgens de onderhavige uitvinding kan het uitgangszolpidem worden verkregen via de bereidingswerkwijzen die bekend waren op 30 dit gebied, bijvoorbeeld EP 50563 en EP 251859, en eveneens via de werkwijzen die staan beschreven in de openbare U.S. octrooiaanvrage 60/126,494.

Volgens de onderhavige uitvinding wordt eveneens een zolpidemtartraat zoutvorm verschaft, die niet 35 dezelfde problemen heeft als het reeds bekende zolpidemtartraat .

De uitvinders hebben ontdekt dat de aanwezigheid van een laag ongeprotoneerd zolpidem moet worden i 11 voorkomen wanneer men de zolpidem zouten volgens de onderhavige uitvinding bereidt, en dat, wanneer men zolpidemtartraat volgens de onderhavige uitvinding maakt, bovendien methanol moet worden vermeden als oplosmiddel.

5 Wat betreft het methanol oplosmiddel hebben de uitvinders ontdekt dat methanol een erg belangrijke rol speelt bij het vormen van het gebruikelijke zolpidemtartraat. Verrassenderwijs werd, toen men probeerde zolpidemtartraat te maken door middel van kristallisatie met 10 behulp van een 2:1 molaire verhouding tussen zolpidem en tartaarzuur waarbij gebruik werd gemaakt van niet-methanol oplosmiddelen zoals ethanol, isopropanol en aceton, géén zolpidemtartraat gevormd. Daarentegen kan men slechts zolpidemwaterstoftartraat verkrijgen. Dit zout 15 was daarvóór nog nooit beschreven en wordt hierna in meer detail besproken. Een analyse van vers bereid zolpidemtartraat geeft aan dat het in feite een solvaat met methanol is. Twee moleculen methanol per molecuul zolpidemtartraat zijn hierin aanwezig.

20 Het lijkt erop dat methanol een belangrijke partner is voor zolpidem en tartaarzuurmoleculen tijdens het proces van de kristallisatie en het vormen van het kristalrooster van het.bekende zolpidemtartraat.

Het methanol kan worden weggenomen uit het 25 rooster, tenminste ten dele, door normaal te drogen, of langdurige opslag bij omgevingstemperatuur. Wanneer het methanol eenmaal weg is, wordt het rooster vrij gevoelig en is het gemakkelijk te verstoren door het toedienen van energie, wat resulteert in afbraak van het rooster en de 30 afgifte van zolpidem vrije base.

In niet-methanol oplosmiddelen theoretiseren de uitvinders dat een molecuul oplosmiddel waarschijnlijk te groot is om te worden opgenomen in een op die manier georiënteerd kristalrooster, en derhalve worden de kris-35 tallen van zolpidemtartraat niet gevormd.

Het lijkt er eveneens op dat het water en/of de onzuiverheden die aanwezig zijn in het methanol een belangrijke rol spelen bij de vorming van het kristal- 101 / ~ Q / ·» 12 rooster. Dit zou ook het onverwachte falen van de aanmaak van zolpidemtartraat verklaren, terwijl daarentegen zolpidem waterstoftartraat verkrijgbaar is uit methanol, zelfs wanneer de juiste 2:1 molaire verhouding wordt 5 gebruikt.

Zouten die zijn gevormd met tartaarzuur volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden gemaakt die een zodanige stabiliteit vertonen, dat geen zolpidem vrije base wordt vrijgezet. Gewoonlijk zijn deze zouten kris-10 tallijn, alhoewel ook amorfe vormen kunnen worden gemaakt . Een zout dat een molaire verhouding van zolpidem en tartaarzuur heeft van 1:1 is zolpidemwaterstoftartraat. In een voorkeursaspect bestaat dit zolpidemwater-stoftartraat in kristallijne vorm en bij voorkeur heeft 15 het de volgende kenmerken: smeltpunt: 203-204°C

DSC (5°C/min): enkele smeltendotherm bij ongeveer 209-211°C

zoals weergegeven in Figuur 4.

20 IR (KBr): zoals weergegeven in Figuur 5.

Röntgenstraal poederdiffractie: zoals weergegeven in Figuur 6.

Een product dat nagenoeg geheel bestaat uit dit zolpidemwaterstoftartraat kristallijne zout kan op repro-25 duceerbare wijze en industriële schaal worden bereid, zoals hieronder zal worden getoond. De woorden ' nagenoeg geheel bestaat uit' zoals hierboven gebruikt, betekenen dat het gehalte zolpidemwaterstoftartraat in het geïsoleerde product meer dan 95% zuiver is, bij voorkeur meer 30 dan 98% zuiver. Deze zuiverheid is voordelig in zoverre het bedoelde gebruik van het product het gebruik als farmaceutisch werkzame stof is.

Het geniet de voorkeur dat bovenstaand product nagenoeg vrij is van gebonden oplosmiddel, dat wil zeggen 35 minder dan 5%, bij voorkeur minder dan 2%, en met meer voorkeur minder dan 1% oplosmiddel. Het product kan echter in beperkte mate gehydrateerd zijn daar het water kan absorberen als het langdurig wordt opgeslagen in een

** I

13 omgeving met een hogere vochtigheid. Bij voorkeur bevat het product minder dan 3% water. Water en/of gebonden oplosmiddel vanuit de bereidingswerkwijze kunnen worden verwijderd door middel van normaal drogen en het resulte-5 rende product is nog steeds stabiel tegen veranderingen in de kristalstructuur bij verhitting.

Het zolpidemwaterstoftartraat kan worden bereid wanneer men zolpidem vrije base en tartaarzuur mengt in het geschikte oplosmiddel_zoals ethanol, aceton of isop-10 ropanol, bij voorkeur in hoeveelheden die dichtbij het theoretische ideaal (molaire verhouding 1:1) liggen, maar het wordt ook gevormd wanneer men zolpidem vrije base vermengt met een overmaat^tartaarzuur (bijvoorbeeld in een molaire verhouding tot 1:3) of met een gebrek aan 15 tartaarzuur (bijvoorbeeld in een molaire verhouding tot 3:1). Over het algemeen zijn alle oplosmiddelen waarin zowel zolpidem als tartaarzuur tenminste gedeeltelijk oplosbaar zijn geschikt, en in realiteit kan zoutvorming optreden zolang tenminste één van zolpidem of tartaarzuur 20 gedeeltelijk oplosbaar is in het oplosmiddel, zij het veel langzamer.

Dit illustreert eveneens voordelen bij de bereiding van kristallijn zolpidemwaterstoftartraat volgens de uitvinding, daar het kan worden gemaakt onder 25 omstandigheden die geen zorgvuldige regulatie van de kristallisatie-omstandigheden, kwaliteit van de oplosmiddelen, kwaliteit van het_.uitgangsmateriaal en de onderlinge verhoudingen daarin vereisen. De verbinding kan derhalve worden bereid op reproduceerbare wijze en met 30 betrouwbare resultaten op industriële schaal.

Alhoewel het zolpidemwaterstoftartraat gewoonlijk wordt bereid als kristal, kan ook een amorfe vorm worden gemaakt. Specifiek wordt, wanneer men het bovenstaande kristallijne zolpidemwaterstoftartraat onderwerpt 35 aan vriesdrogen vanuit een wateroplossing, een andere vorm van zolpidemwaterstoftartraat verkregen. Deze vorm heeft dezelfde chemische,..samenstelling als het uitgangs-zolpidemwaterstoftartraat, maar het heeft geen 14 gedefinieerd Röntgenstraal poederdiffractogram, en is derhalve amorf zolpidemwaterstoftartraat. De fysische stabiliteit in vaste vorm is hetzelfde in de amorfe vorm als in het geval van de kristallijne verbinding.

5 Amorf zolpidemwaterstoftartraat wordt gevormd als microdeeltjesvormig vast materiaal met een lage bulkdichtheid, zodat het snel en betrouwbaar oplost in farmaceutisch geschikte oplosmiddelen zoals water of fysiologische zoutoplossing. Dientengevolge is de amorfe 10 vorm bruikbaar voor het formuleren van vloeibare dose-ringsvormen zoals voor injecties.

Naast zolpidemwaterstoftartraat kunnen ook andere tartraatzouten worden gevormd door het reguleren van de zoutvormingsomstandigheden. Bijvoorbeeld kunnen 15 vormen die een verhouding hebben die anders is dan 1:1 worden gemaakt, waaronder een zoutvorm waarin de molaire verhouding van zolpidem en het anion 4:3 is (of 1,33:1).

Alle hierboven beschreven uitgevonden zolpidem zoutvormen zijn geschikt als farmaceutica in dezelfde 20 therapeutische categorie als het bekende zolpidemtar- traat, en ze kunnen worden geformuleerd tot gebruikelijke farmaceutische doseringsvormen. In het bijzonder kunnen zolpidem zoutvormen worden gebruikt als hypnotica, om de helpen bij slaapstoornissen of bij enige toepassing 25 waarin slaap of slaperigheid gewenst is. Meer recent is zolpidem voorgesteld voor gebruik bij de behandeling van de ziekte van Parkinson, parkinsonachtige symptomen, obsessieve-compulsieve aandoeningen alsook bepaalde dementiën in U.S. octrooinummer 5,891,891, waarvan de 30 gehele inhoud hierin door middel van verwijzing wordt opgenomen. De zolpidemzouten kunnen worden toegediend in doseringsvormen en langs toedieningswegen die bekend zijn op dit gebied. Gewoonlijk omvat een farmaceutische samenstelling een farmaceutisch geschikte drager of verdunner 35 en een werkzame hoeveelheid, bijvoorbeeld een hypnotisch werkzame hoeveelheid, van een van de bovengenoemde nieuwe zolpidem zoutvormen. De hoeveelheid zolpidemtartraat die werkzaam is voor een bepaalde aandoening of behandeling i 15 is bekend op dit gebied en/of kan gemakkelijk worden bepaald door mensen met ervaring op dit gebied. Gewoonlijk wordt het zolpidemzout opgenomen in een hoeveelheid in het gebied van ongeveer 5 mg tot 50 mg per eenheidsdo-5 sering. De doseringsvormen omvatten zowel vaste stof als vloeistof en kunnen oraal of parenteraal zijn. In een uitvoeringsvorm omvat de samenstelling een farmaceutisch geschikte vloeibare drager met een effectieve hypnotische hoeveelheid van het zolpidemzout volgens de onderhavige 10 uitvinding daarin opgelost. Deze samenstelling kan voor orale toediening of voor injectie zijn. De vloeibare drager is bij voorkeur water of ethanol of een combinatie daarvan. Bij voorkeur is de samenstelling een tablet, een capsule, of een vloeistof. Voorkeurszouten omvatten 15 zolpidemwaterstoftartraat, zolpidem waterstofchloride, zolpidemmesylaat, zolpidemtosylaat en zolpidemwaterstof-sulfaat, en meer in het bijzonder amorf zolpidemwaterstof tartraat , kristallijn zolpidemwaterstoftartraat anhydraat, amorf zolpidem waterstofchloride, kristallijn 20 zolpidem waterstofchloride monohydraat, kristallijn zolpidem waterstofchloride anhydraat, kristallijn zolpidem waterstofchloride Jiemiethanoaat, kristallijn zolpidem (1:1) sulfaat, of zolpidemwaterstofsulfaat, en kristallijn zolpidemmesylaat.

25 Een typische tabletformulering kan omvatten zolpidem waterstofchloride monohydraat, lactose, micro-kristallijne cellulose, hypromellose, natriumcarboxyme-thylzetmeel en magnesiumstearaat. De tabletten kunnen zijn voorzien van een deklaag door middel van gebruike-30 lijke deklaag-werkwijzen.

Bovendien kunnen zolpidemzouten, in het bijzonder degenen die een goede wateroplosbaarheid hebben, worden geformuleerd tot parenterale farmaceutische doseringsvormen zoals injecteerbare samenstellingen. Derge-35 lijke injecties moeten bij voorkeur bestaan uit een steriele waterige oplossing van het desbetreffende zout van zolpidem, met of zonder gebruikelijke toevoegingen zoals natriumchloride ter voorkoming van hemolyse en een 1014Ü 3 16 fysiologisch geschikte buffer. In de volgende tabel wordt de oplosbaarheid van zolpidem en verschillende zouten daarvan in water bij 20°C gegeven in mg/ml: zolpidem 0,12 5 zolpidemtartraat 18,8 zolpidemwaterstoftartraat 19,9 zolpidemtosylaat 22,2 zolpidem waterstofchloride monohydraat 110,0 zolpidem waterstofsulfaat 150,4 10 zolpidemmesylaat 432,0

Het is duidelijk dat zolpidem waterstofchloride, waterstofsulfaat en mesylaat (methaansulfonaat) voorbeelden zijn van zouten die gemakkelijk te formuleren zijn tot vloeibare parenterale vormen en de voorkeur 15 genieten voor gebruik in dergelijke toepassingen.

De doseringshoeveelheden van de werkzame bestanddelen in de farmaceutische samenstelling en bruikbare therapeutische regimens moeten bij voorkeur overeenkomen met de reeds aanbevolen hoeveelheden en regimens van 20 het bekende zolpidemtartraat, maar ze zijn niet daartoe beperkt. De zolpidem zoutvorm kan worden toegediend in een werkzame hoeveelheid, door middel van een van de hierboven beschreven of bekende middelen, aan een dier, in het bijzonder een zoogdier, in een hypnotische hoe-25 veelheid, dat wil zeggen een hoeveelheid die voldoende is om bewusteloosheid of slaperigheid te induceren, en bij voorkeur bewusteloosheid.

Buiten de farmaceutische toepassing kunnen zolpidem zoutvormen volgens de onderhavige uitvinding, in 30 het bijzonder zolpidemwaterstoftartraat eveneens worden gebruikt als halfproduct voor de vorming van andere zolpidemzouten. In het bijzonder kan het bekende zolpidemtartraat worden gemaakt worden gemaakt door middel van een werkwijze omvattende het vermengen van zolpidemwater-35 stoftartraat en een zolpidem vrije base in een molaire verhouding van 1:1 in methanol om zo een methanoloplos-sing te vormen bij een temperatuur van 50 °C en deze methanoloplossing vervolgens af te laten koelen om vast 10 'i . ..

17 zolpidemtartraat te precipiteren. Bovendien kan een amorfe vorm van zolpidemtartraat worden gemaakt door het vermengen van zolpidemwaterstoftartraat, in vaste vorm of in oplossing, met zolpidem vrije base in een molaire 5 verhouding van 1:1 en het vaste product af te scheiden door middel van vriesdrogen en/of sproeidrogen. Het amorfe zolpidemwaterstoftartraat heeft gunstige eigenschappen ten opzichte van de bekende kristallijne vorm, omdat het wordt gemaakt in microdeeltjes-vorm met een 10 lage bulkdichtheid. Derhalve lost het sneller op in water, fysiologische zoutoplossing, alcohol en dergelijke farmaceutisch geschikte oplosmiddelen, en dit feit is met name voordelig voor de industriële bereiding van vloeibare doseringsvormen. In orale farmaceutische formuleringen 15 zoals tabletten lost het sneller op dan de kristallijne verbinding dus kan het betere biologische beschikbaarheid verschaffen na perorale toediening.

Meer in het algemeen kunnen alle zolpidem zouten volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt 20 aks tussenproducten voor de vorming van een ander zolpi-demzout. Door het vormen van een zolpidemzout volgens de onderhavige uitvinding, met name een zout dat gemakkelijk te kristalliseren is, kan een zuiverder zolpidemproduct worden verkregen. Het zout dat wordt gevormd in de kris-25 tallisatie kan direct in een ander zout worden omgezet of door er eerst de zolpidem vrije base uit vrij te maken, gevolgd door het vormen van een zout. Een dergelijke tussenliggende kristallisatiewerkwijze stap vormt een efficiënte werkwijze voor het opzuiveren van ofwel een 30 zolpidem vrije base ofwel een zolpidem zout. Dientengevolge is elk zout volgens de onderhavige uitvinding eveneens bruikbaar bij de bereiding van een ander zout van zolpidem.

De uitvinding zal verder worden geïllustreerd 35 door middel van de volgend Voorbeelden, die verwijzen naar de bijgevoegde Figuren, waarin:

Figuur 1 toont een DCS kromme van een standaard zolpidemtartraat; 1014034« 18

Figuur 2 toont een IR spectrum van een standaard zolpidemtartraat;

Figuur 3 toont een Röntgenstraal poederdiffractie patroon van standaard zolpidemtartraat; 5 Figuur 4 toont een DCS kromme van zolpidemwa- terstoftartraat;

Figuur 5 toont een IR spectrum van zolpidemwa-terstoftartraat;

Figuur 6 toont een Röntgenstraal poederdiffrac-10 tie patroon van kristallijn zolpidemwaterstoftartraat;

Figuur 7 toont een Röntgenstraal poederdiffractie patroon van een hittebehandeld zolpidemtartraatzout;

Figuur 8 toont een vergelijking van Röntgenstraal poederdiffractie patronen van een hittebehandeld 15 zolpidemtartraat (grafiek A) en een equimolair mengsel van zolpidem vrije base en zolpidemwaterstoftartraat (grafiek B);

Figuur 9 toont een DSC kromme voor een amorf zolpidemwaterstoftartraat; 20 Figuur 9A toont een NMR spectrum van het amorfe zolpidemwaterstoftartraat uit Voorbeeld 6;

Figuur 9B toont een infrarood spectrum van het amorfe zolpidemwaterstoftartraat uit Voorbeeld 6;

Figuur 10 toont een DSC kromme van zolpidem 25 waterstofchloride monohydraat;

Figuur 11 toont een DSC kromme van zolpidem waterstofchloride anhydraat;

Figuur 12 toont een DSC kromme van zolpidemme-sylaat uit Voorbeeld 10; 30 Figuur 13 toont een infrarood spectrum van het zolpidem waterstofchloride anhydraat uit Voorbeeld 8;

Figuur 14 toont een infrarood spectrum van het zolpidem waterstofchloride anhydraat uit Voorbeeld 8, gemeten na blootstelling aan de lucht gedurende 1 uur bij 35 20°C;

Figuur 15 toont een infrarood spectrum van het zolpidem waterstofchloride anhydraat uit Voorbeeld 8, < r, ^ / j 19 gemeten na blootstelling aan de lucht gedurende 16 uur bij 20°C;

Figuur 16 toont het NMR spectrum van het zolpi-dem waterstofchloride anhydraat uit Voorbeeld 8; 5 Figuur 17 toont een DSC kromme van het zolpidem waterstofchloride uit Voorbeeld 11;

Figuur 18 toont DSC krommen van het zolpidem waterstofchloride monohydraat uit Voorbeeld 12;

Figuur 19 toont een NMR spectrum van zolpidem 10 waterstofchloride monohydraat uit Voorbeeld 7;

Figuur 19A toont een IR spectrum van zolpidem waterstofchloride monohydraat uit Voorbeeld 7;

Figuur 20 toont DSC krommen van het zolpidem waterstofchloride hemiethanolaat uit Voorbeeld 9; 15 Figuur 21 toont een NMR spectrum van zolpidem waterstofchloride hemiethanolaat uit Voorbeeld 9;

Figuur 22 toont een IR spectrum van zolpidem waterstofchloride hemiethanolaat uit Voorbeeld 9;

Figuur 23 toont DSC krommen van het zolpidem 20 waterstofsulfaat hemiethanolaat uit Voorbeeld 9;

Figuur 24 toont een NMR spectrum van zolpidem waterstofsulfaat hemiethanolaat uit Voorbeeld 9;

Figuur 25 toont een IR spectrum van zolpidem waterstofsulfaat hemiethanolaat uit Voorbeeld 9;

25 Figuur 26 en 27 tonen respectievelijk Ή en 13C

NMR spectra van het zolpidemmesylaat uit Voorbeeld 10;

Figuur 28 toont een IR spectrum van zolpidem mesylaat uit Voorbeeld_JL0 ;

Figuur 29 toont een DSC kromme van het zolpidem 30 mesylaat uit Voorbeeld ,14;

Figuur 30 toont een DSC kromme van het zolpidem tosylaat uit Voorbeeld 15;

Figuur 31 en_3_2 tonen respectievelijk 3H en 13C NMR spectra van het zolpidemtosylaat uit Voorbeeld 15; 35 Figuur 33 toont een IR spectrum van zolpidem tosylaat uit Voorbeeld 15;

Figuur 34 toont een DSC kromme van het zolpidem maleaat uit Voorbeeld 16; 20

Figuur 35 en 36 tonen respectievelijk Ή en 13C NMR spectra van het zolpidemmaleaat uit Voorbeeld 16;

Figuur 37 toont een IR spectrum van zolpidem maleaat uit Voorbeeld 16; 5 Figuur 38 toont een DSC kromme van het zolpidem trifluoracetaat uit Voorbeeld 18;

Figuur 39 - 41 tonen respectievelijk Ή, 13C en 19F NMR spectra van het zolpidemtrifluoracetaat uit Voorbeeld 18; 10 Figuur 42 toont een IR spectrum van zolpidem trifluoracetaat uit Voorbeeld 18; en

Figuur 43 toont een DSC kromme van het zolpidem waterstofbromide uit Voorbeeld 19.

Om te bepalen of een smeltendotherm overeenkomt 15 met het smelten van een zolpidem vrije base fractie binnen de samenstelling, werd een monster van dezelfde proef-samenstelling opnieuw beproefd, maar dan met zolpidem vrije base toegevoegd en erin vermengd. Als de smeltendotherm die aanvankelijk in de eerste proef was be-20 paald groter bleek, komt de endotherm overeen met het smelten van de zolpidem vrije base.

Als alternatief correspondeerde, wanneer een andere smeltendotherm werd geïnduceerd door het kunstmatig toevoegen van zolpidem vrije base, de oorspronkelijke 25 smeltendotherm niet met de zolpidem vrije base.

Voor de duidelijkheid wordt met ' smeltendothermen’ , zoals op dit gebied bekend is, die endothermen bedoeld waarin de uitvoerder van de DSC visueel observeert dat het monster aan het smelten is.

30

Voorbeeld 1 (referentie)

Een monster van de Europese standaard voor zolpidemtartraat (CRS) werd verkregen en onderworpen aan DSC analyse, IR spectroscopie en Röntgenstraal poederdif-35 fractie, met behulp van gebruikelijke en/of standaard werkwijzen en technieken. Representatieve resultaten van DSC, IR en Röntgenstraal poederdiffractie staan weergegeven in respectievelijk de Figuren 1, 2 en 3.

21

Voorbeeld 2 (referentie)

Een oplossing van l g (3,25 mtnol) zolpidem in 10 ml methanol wordt bereid bij kamertemperatuur. Een tweede oplossing van 0,244 g (1,625 mmol) tartaarzuur 5 wordt bereid bij 50°C. De beide oplossingen worden tezamen vermengd bij 50 °C onder roeren en het heldere mengsel wordt op kamertemperatuur gehouden gedurende 6 uur. Geen kristallen worden gevormd. De oplossing wordt overnacht opgeslagen bij 4°C, en er worden nog steeds geen kristal-10 len gevormd. De oplossing wordt bij -20 °C gehouden gedurende 2 uur, wat resulteert in kristalvorming. De gevormde kristallen worden afgefiltreerd en gewassen met ether. DSC, IR en Röntgenstraal poederdiffractie analyses gaven dezelfde resultaten als de Figuren 1-3, wat aangeeft 15 dat het product overeenkomt met zolpidemtartraat CRS (Europese Pharmacopoeia, 3e Ed.).

Voorbeeld 3 (kristallijn zolpidemwaterstoftartraat)

In een 100 ml fles wordt 1 g zolpidem opgelost 20 in 20 ml isopropanol onder verwarming. In een andere fles wordt 0,244 g tartaarzuur opgelost in 10 ml isopropanol onder verwarming. De warme oplossingen worden samengevoegd onder roeren en men laat de heldere oplossing staan bij kamertemperatuur. Na 30 minuten begint spontaan 25 kristallisatie. Nadat men het overnacht heeft laten staan bij kamertemperatuur worden de gevormde kristallen afgefiltreerd en gewassen met ether. NMR spectrum van het product toont aan dat het zolpidemwaterstoftartraat betreft. Kenmerkende DSC, IR en Röntgenstraal poederdif-30 fractie grafieken staan weergegeven in respectievelijk de Figuren 4, 5 en 6.

Voorbeeld 4 (kristallijn zolpidemwaterstoftartraat)

Onder roeren verhit men 15 ml watervrije metha-35 nol onder terugvloeikoeling en 1 g zolpidem en 0,244 g tartaarzuur worden toegevoegd terwijl het warm is. Men laat de resulterende oplossing overnacht afkoelen bij kamertemperatuur. De gevormde kristallen worden afgefil- 1 U Ί *i o o 4-4 22 treerd en gedroogd. Het product is identiek aan het kristallijne zolpidemwaterstoftartraat dat werd bereid in Voorbeeld 3.

5 Voorbeeld 5 (referentie) 100 mg zolpidemtartraat uit Voorbeeld 2 wordt verhit gedurende 3 dagen bij 100°C. Na afkoelen wordt het monster geanalyseerd door middel van Röntgenstraal poe-derdiffractie en de kenmerkende resultaten staan weerge-10 geven in Figuur 7. Dit hittebehandelde product is identiek met een kunstmatig bereid equimolair mengsel van zolpidem vrije base en zolpidemwaterstoftartraat, zoals weergegeven in Figuur 8. Merk op dat grafiek A correspondeert met het 1:1 gemengde product en grafiek B corres-15 pondeert met het hittebehandelde product.

Dientengevolge zet verhitting het zolpidemtar-traatkristal om in een mengsel van zolpidemwaterstoftartraat en zolpidem vrije base.

20 Voorbeeld 6

Een oplossing van 488 mg (3,25 mmol) tartaar-zuur in 100 ml water wordt bereid en 1,0 g (3,25 mmol) zolpidem wordt toegevoegd aan de oplossing onder roeren. De resulterende oplossing wordt bevroren bij -80°C en 25 gevriesdroogd. Een witte poederige vaste stof wordt verkregen in kwantitatieve opbrengst en geïdentificeerd als amorf zolpidemwaterstoftartraat. Een kenmerkende DSC kromme staat weergegeven in Figuur 9. Een kenmerkend NMR spectrum staat weergegeven in Figuur 9A. Een kenmerkend 30 IR spectrum staat weergegeven in Figuur 9B.

Opbrengst: 1,5 g

NMR: Figuur 9A

IR: Figuur 9B

35 DSC: Figuur 9

V

' * , i 23

Voorbeeld 7 (zolpidem waterstofchloride monohvdraat)

Een gram zolpidem vrije base wordt onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 0,32 g (een molaire equivalent) geconcentreerd zoutzuur in 10 ml aceton. Het 5 mengsel wordt verwarmd onder roeren tot 50 °C en geroerd bij deze temperatuur gedurende 30 minuten. Men laat het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur, de gevormde vaste stof wordt afgefiltreerd, gewassen met 3 ml aceton en gedroogd in een vacuümoven bij 40°C. De hoeveelheid 10 water, bepaald door thermogravimetrie (TGA), correspondeert met een monohydraat. Een representatieve DSC kromme staat weergegeven in Figuur 10.

Opbrengst: 1,28 g

15 Smeltpunt: 267-277°C

NMR: Figuur 19

IR: Figuur 19A

DSC: Figuur 10 20 Voorbeeld 8 (zolpidem waterstofchloride anhvdraat)

Een gram zolpidem wordt opgelost in 35 ml 1-butanol, 0,32 g geconcentreerd zoutzuur wordt toegevoegd, en het mengsel wordt geroerd gedurende 15 min. bij kamertemperatuur. Men verhit de heldere vloeistof tot 25 terugvloeikoeling, en 25 ml van een water/l-butanolmeng-sel wordt afgedistilleerd. Men laat het resulterende mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het wordt geroerd bij kamertemperatuur gedurende 16 uur. De gevormde vaste stof wordt afgefiltreerd, gewassen met 2 ml 1-buta-30 nol en gedroogd in een vacuümoven bij 40°C om zo zolpidem waterstofchloride anhydraat te vormen. Een kenmerkende DSC kromme staat weergegeven in Figuur 11.

Opbrengst: 0,755 g 35 NMR: Figuur 16 IR: Figuur 13 - Fig 15 DSC: Figuur 11

SP: 268-277°C

24

Voorbeeld 9 (zolpidem waterstofchloride hemiethanolaat)

Zolpidem vrije base (1,0 g) wordt gesuspendeerd in 10 ml ethanol en verwarmd tot 50°C tot het oplost. Vervolgens wordt 0,32 g (molair equivalent) geconcen-5 treerd zoutzuur toegevoegd en de oplossing geroerd gedurende 10 minuten. Vervolgens wordt het verwarmingsbad weggenomen en laat men het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Tenslotte laat men het mengsel overnacht staan bij 4°C. De gevormde kristallen worden afge-10 filtreerd, gewassen met 3 ml koele ethanol en gedroogd bij 40°C in een vacuümoven om zo zolpidem waterstofchloride hemiethanolaat te vormen.

Opbrengst: 0,47 g 15 Smeltpunt: >240°C (afbraak voor smelten) NMR: Figuur 21 IR: Figuur 22 DSC: Figuur 20 20 Voorbeeld 10 (zolpidemmethaansulfonaat)

Een gram zolpidem vrije base wordt opgelost in 10 ml ethanol bij 50°C. Vervolgens wordt 0,313 g (een molaire equivalent) methaansulfonzuur toegevoegd bij deze temperatuur, en het mengsel wordt geroerd gedurende 5 25 minuten afgedampt tot het droog is onder verminderde druk. Het residu wordt behandeld met 10 ml aceton, de overblijvende vaste stof wordt afgefiltreerd en gewassen met 5 ml aceton en gedroogd in een vacuümoven bij 40°C om zo zolpidem methaansulfonaat te verschaffen. Een kenmer-30 kende DSC kromme staat weergegeven in Figuur 12.

Opbrengst: 1,22 g NMR: Fig 26, Figuur 27 IR: Figuur 28 35 DSC: Figuur 12

SP: 198 - 200 °C

Voorbeeld 11 (zolpidem waterstofchloride uit CH.C1. en HCl gas1 25

Werkwijze: 1 g zolpidem werd opgelost in 10 ml droge dichloormethaan. HCl gas werd erdoorheen gebubbeld 5 gedurende 30 min. De vaste stof die werd gevormd werd afgefiltreerd en gewassen met 2 ml droge dichloormethaan. Gedroogd in een vacuümoven bij 40°C.

DSC: Figuur 17 10

Voorbeeld 12 (zolpidem waterstofchloride monohvdraat)

Werkwij ze:

Bij kamertemperatuur werd 5 g zolpidem toege-15 voegd aan een oplossing van 1,6 g geconcentreerd zoutzuur in 50 ml aceton, geroerd gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur. Verhit tot 50°C gedurende 30 min. Af laten koelen tot kamertemperatuur, de vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 10 ml aceton. Gedroogd in een 20 vacuümoven bij 50°C.

Opbrengst: 5,15 g SP: 267-277°C (afbraak voor smelten) DSC: Figuur 18 25

Voorbeeld 13 (zolpidemwaterstofsulfaat)

Werkwij ze: 1 g zolpidem werd opgelost in 10 ml ethanol bij 30 50°C. 0,336 g geconcentreerd zwavelzuur werd toegevoegd. Na het toevoegen vormde zich een witte vaste stof. Men liet de suspensie afkoelen tot kamertemperatuur, de vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met 3 ml koude ethanol, gedroogd in een vacuümoven bij 50°C gedurende 1 uur.

35

Opbrengst: 1,20 g SP: >235-237°C (afbraak voor smelten) NMR: Figuur 24 10 1 46 8 4 Λ 26 IR: Figuur 25 DSC: Figuur 23

Voorbeeld 14 (zolpidem mesvlaat. gekristalliseerd uit 5 aceton)

Werkwijze:

Bij kamertemperatuur werd 5 g zolpidem toegevoegd aan een oplossing van 1,56 g methaansulfonzuur in 10 50 ml aceton, geroerd gedurende 10 min bij kamertemperatuur. Verhit tot 50°C gedurende 30 minuten. Laten afkoe len tot kamertemperatuur, vaste stof afgefiltreerd, gewassen met 3x4 ml aceton, gedroogd in een vacuümoven bij 25 °C.

15

Opbrengst: 6,1 g DSC: Figuur 29

Voorbeeld 15 (zolpidem tosvlaat) 20

Werkwij ze: 1 g Zolpidem werd gesuspendeerd in 5 ml aceton bij 50°C. 0,62 g p-tolueensulfonzuur werd opgelost in 5 ml aceton en toegevoegd aan de warme suspensie. Een 25 heldere oplossing werd verkregen na 5 minuten. Men liet de oplossing afkoelen tot kamertemperatuur, en hij werd weggezet bij 4°C. Na 1 uur werd een vaste stof gevormd. Afgefiltreerd, gewassen met 3 ml aceton, gedroogd in een vacuümoven bij 40°C.

30

Opbrengst: 1,5 mg NMR: Figuur 31 - Figuur 32 IR: Figuur 33 DSC: Figuur 30

35 SP: 209 - 212°C

' V. \ i 27

Voorbeeld 16 (zolpidemmaleaat)

Werkwij ze: 5 1 g Zolpidem werd opgelost in 10 ml ethanol bij 50°C. 0,38 g maleinezuur werd toegevoegd. De resulterende oplossing werd geroerd gedurende 10 minuten en men liet het afkoelen tot kamertemperatuur. Apart gezet bij 4°C gedurende 2 uur. Geen vaste stof, oplosmiddel afgedampt. 10 Aan residu toegevoegd 10 ml aceton. Opnieuw oplosmiddel afgedampt waarna een vaste stof overbleef.

Opbrengst: 1,34 g NMR: Figuur 35, 36 15 IR: Figuur 37 DSC: Figuur 34

Voorbeeld 17 (Zolpidem trifluoracetaat) 20 Werkwijze: 1 g Zolpidem werd opgelost in 10 ml ethanol bij 50°C. 0,37 g trifluorazijnzuur werd toegevoegd. De resulterende oplossing werd geroerd gedurende 10 minuten en men liet het afkoelen tot kamertemperatuur. Weggezet bij 25 20°C gedurende 2 uur. Geen vaste stof, weggezet bij 4°C gedurende 1 nacht. Geen,vaste stof, weggezet bij -20°C. Geen vaste stof, oplosmiddel afgedampt en 10 ml aceton toegevoegd. Vaste stof afgefiltreerd, gewassen met 3 ml aceton.

30

Opbrengst: 1,1 g NMR: Figuur 39-41

SP: 163 - 165°C

IR: Figuur 42 35 DSC: Figuur 38 <r r , i 28

Voorbeeld 18 (zolpidem waterstofbromide)

Werkwij ze: 5 5 g Zolpidem werd gesuspendeerd in 50 ml aceton en verwarmd tot 50°C. 2,75 g HBr oplossing in water (48%) werd toegevoegd en de suspensie werd geroerd gedurende 1 uur bij 50°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en de vaste stof werd afgefiltreerd. De 10 vaste stof werd gewassen met 2x3 ml aceton en gedroogd in een vacuümoven bij 30°C gedurende 16 uur.

Opbrengst: 6,05 g SP: 280°C (afbraak voor smelten) 15 DSC: Figuur 43

In deze gehele specificatie wordt met de woorden 1 tartaarzuur’ bedoeld het natuurlijk voorkomende L (+) tartaarzuur. Mutatis mutandis echter zijn de beschre-20 ven werkwijze echter eveneens bruikbaar voor de bereiding van de corresponderende zouten van zolpidem met D- of DL-tartaarzuur.

Bepaling van de oplosbaarheid 25 Voor elke onderzochte zoutvorm staan de waarden voor Cg av weergegeven in de onderstaande Tabel. De waarde voor C _ staat voor de oplosbaarheid van elke zoutvorm in water bij 25°C. Alhoewel de oplosbaarheid wordt gedefinieerd door de zoutvorm, kan Cg av worden gebruikt als de 30 oplosbaarheid in mg zolpidem/ml, in plaats van mg werkzaam bestanddeel/ml gewenst is.

i Π ï ·: ' - 29

Tabel: waarden voor Ce en Cc S,av S,zout

Monster C_ C_ S,av S,zout [mg zolpidem/ml] [mg zout/ml] 5 zolpidem vrije base 0,13 0,13 zolpidem tartraat 15,10 18,78 zolpidemwaterstof- 13,35 19,85 tartraat zolpidem sulfaat 114,02 150,40 10 zolpidem waterstofchloride monohydraat 93,40 109,96 zolpidemmesylaat 329,13 432,03 zolpidem trifluoroace- taat 20,92 28,69 15 zolpidem tosylaat 13,77 22,29

Uit de tabel kan worden opgemaakt dat zolpidem vrije base nagenoeg onoplosbaar is in water. De oplos-20 baarheden van het bekende zolpidemtartraat, zolpidemwaterstof tartraat , zolpidemhemitartraat, zolpidemtartraat en zolpidem tosylaat verschillen niet al teveel van elkaar. De oplosbaarheid van zolpidemtrifluoracetaat is iets hoger. Zolpidem waterstofchloride hydraat, zolpidem-25 sulfaat en zolpidemmesylaat hebben een significant hogere oplosbaarheid. De hoogste oplosbaarheid wordt bereikt met zolpidemmesylaat.

De uitvinding is niet beperkt tot de bovenstaande beschrijving; de gevraagde rechten worden echter 30 bepaald door de volgende conclusies.

Claims (28)

1. Zolpidemzout, met uitzondering van het zout zolpidem tartraat dat een smeltendotherm vertoont die overeenkomt met zolpidem vrije base bij verhitting van ongeveer 20°C tot ongeveer 250°C met een snelheid van 5 5°C/minuut.

2. Zolpidemzout volgens conclusie 1, waarin de molaire verhouding tussen de zolpidemgroep en het anion ligt in het gebied van 0,9-1,35:1.

3. Zolpidemzout volgens conclusie 1 of 2, 10 waarin de molaire verhouding tussen de zolpidemgroep en het anion ongeveer 1:1 is.

4. Zolpidemzout volgens een van de voorgaande conclusies, waarin het zout wordt gekozen uit de groep die bestaat uit zolpidem waterstofchloride, zolpidem 15 waterstofchloride monohydraat, zolpidem waterstofchloride ethanolaat, zolpidem methaansulfonaat (mesylaat), zolpidem tosylaat, zolpidem maleaat, zolpidem acetaat, zolpidem trifluoracetaat, zolpidem waterstofbromide, zolpidem fumaraat, zolpidem waterstofsulfaat, zolpidem tartraat en 20 zolpidem waterstoftartraat.

5. Zolpidemzout volgens een van de voorgaande conclusies, waarin de zoutvorm een enkelvoudige smeltendotherm vertoond wanneer het wordt verhit.

6. Zolpidemzout volgens een van de voorgaande 25 conclusies, waarin de vaste fase amorf is.

7. Zolpidemzout volgens een van de voorgaande conclusies, waarin de vaste fase kristallijn is.

8. Zolpidemzout volgens een van de voorgaande conclusies, waarin de zoutvorm een farmaceutisch geschikt 30 zout is.

9. Zolpidemzout volgens een van de voorgaande conclusies, waarin het zout nagenoeg vrij is van bin-dingswater en organisch oplosmiddel. i

10. Zolpidemzout volgens een van de voorgaande conclusies, waarin het zout wordt gekozen uit de groep die bestaat uit zolpidem waterstoftartraat, zolpidem waterstofchloride, zolpidem mesylaat, zolpidem tosylaat 5 en zolpidem waterstofsulfaat.

11. Zolpidemzout volgens conclusie 10, waarin de zoutvorm zolpidem waterstoftartraat is.

12. Zolpidemzout volgens conclusie 11, waarin de zoutvorm kristallijn is en een smeltpunt heeft van 10 209-211°C en een enkelvoudige smeltendotherm toont bij 203-204°C in een DSC analyse met 5°C/minuut.

13. Zolpidemzout volgens een van de voorgaande conclusies, gekozen uit de groep die bestaat uit amorf zolpidem waterstoftartraat, amorf zolpidemtartraat, 15 kristallijn zolpidemwaterstoftartraat anhydraat, amorf zolpidem waterstofchloride, kristallijn zolpidem waterstof chloride monohydraat, kristallijn zolpidem waterstof-chloride anhydraat, kristallijn zolpidem waterstofchloride hemi-ethanoaat, kristallijn zolpidem waterstofsulfaat 20 en kristallijn zolpidem mesylaat.

14. Farmaceutische samenstelling omvattende een farmaceutisch werkzame hoeveelheid van een zolpidem zout zoals geconcludeerd in een van de voorgaande conclusies en een farmaceutisch geschikte drager of verdunner.

15. Samenstelling volgens conclusie 14, waarin de samenstelling een vaste doseringsvorm is.

16. Samenstelling volgens conclusie 15, waarin het zolpidem zout is opgenomen in een hoeveelheid in het gebied van 5 mg tot 50 mg per eenheidsdosering.

17. Farmaceutische samenstelling omvattende een farmaceutisch geschikte vloeibare drager, waarin is opgelost een werkzame_slaapinducerende hoeveelheid van het zolpidem zout volgens een van de conclusies 1-13.

18. Vloeibare farmaceutische samenstelling 35 volgens conclusie 17, waarin de vloeibare drager een waterige oplossing is-.

19. Werkwijze voor het induceren van slaap of slaperigheid, omvattende het toedienen van een werkzame hypnotische hoeveelheid van een zolpidem zout volgens een van de conclusies 1-16 aan een zoogdier.

20. Werkwijze, omvattende het oplossen van een zolpidem zout volgens een van de conclusies 1 - 13 in een 5 oplosmiddel.

21. Werkwijze volgens conclusie 20, waarin het oplosmiddel een farmaceutisch geschikte drager of verdunner is.

22. Werkwijze omvattende: 10 het combineren van zolpidem waterstoftartraat met een zolpidem vrije base in een molaire verhouding van 1:1 in methanol om zo een methanoloplossing te vormen met een temperatuur van tenminste 50°C; en het af laten koelen van de methanoloplossing om vast zolpidem tartraat 15 te precipiteren.

23. Werkwijze voor het verschaffen van amorf zolpidem tartraat, omvattende de stappen van het vermengen van zolpidem waterstoftartraat en zolpidem vrije base in een molaire verhouding van ongeveer 1:1 en het isole- 20 ren van het vaste product door middel van drogen.

24. Werkwijze voor het verschaffen van een zolpidem zout, omvattende de stappen van het vermengen onder reactieve omstandigheden van zolpidem vrije base en een zuur, met als voorbehoud dat methanol niet wordt 25 gebruikt wanneer zolpidem tartraat wordt gemaakt.

25. Zolpidem zout, verkrijgbaar volgens conclusie 24, welk zolpidem zout voldoende fysische stabiliteit heeft om bij verhitting van ongeveer 20°C tot ongeveer 250°C met een snelheid van 5°C/minuut geen smeltendotherm 30 te zien te geven die correspondeert met de zolpidem vrije base.

26. Gebruik van een zolpidem zout volgens een van de conclusies 1 - 13, 25, voor het bereiden van een medicament.

27. Gebruik van een zolpidem zout volgens een van de conclusies 1 - 13, 25, voor het bereiden van een medicament voor het behandelen van slaapstoornissen. 1014334"

28. Gebruik van een eerste zolpidemzout volgens een van de conclusies 1 - 13, 25, bij de bereiding van een ander zolpidem zout. ' V-;