KR101712679B1 - 신규 아미드 유도체 및 이의 의약으로서의 용도 - Google Patents

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아키코 다라오
준이치 엔도
구니토모 아다치
가즈히로 마에다
가오루 다시로
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Abstract

본 발명은 항상형 MMP-2의 생산보다도 유도형 MMP, 특히 MMP-9의 생산을 억제하는 신규 저분자 화합물을 제공함과 동시에, 자가 면역 질환 또는 변형성 관절증의 예방약/치료약을 제공한다. 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112011039566375-pct00381

[상기 식 중, 각 기호는 명세서 내에서 정의한 바와 같다].

Description

신규 아미드 유도체 및 이의 의약으로서의 용도{NOVEL AMIDE DERIVATIVE AND USE THEREOF AS MEDICINE}
본 발명은 선택적인 MMP-9 생산 억제 작용을 나타내는 신규 아미드 유도체 및 이의 의약 용도에 관한 것이다.
매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)는 생체 내의 결합 조직 분해에 있어서 주역을 담당하고 있는 효소군이다. MMP의 활성은 (1) 유전자 발현에 의한 잠재형 효소(proMMP)의 생산, (2) proMMP의 활성화, (3) 활성형 효소의 저해제인 TIMP에 의한 활성 저해의 각 단계에 의해 조절되고 있다. MMP에는 항상형과 유도형의 2가지가 존재하며, 전자는 MMP-2 및 MMP-14가 해당되고, 후자는 MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-13 등 대부분의 MMP가 해당된다. 특히, MMP-9는 류머티스성 관절염, 변형성 관절증, 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 크론병)에 있어서, 생산 또는 발현 항진이 확인되고 있고, 이들 병태에 대한 관여가 시사되고 있다[Ann. Rheum. Dis., 제58권, 691-697페이지(1999년)(비특허 문헌 1), J. Clin. Invest., 제92권, 179-185페이지(1993년)(비특허 문헌 2), Arthritis Rheum., 제46권, 2625-2631페이지(2002년)(비특허 문헌 3), Lancet Neurol., 제2권, 747-756페이지(2003년)(비특허 문헌 4), Arthritis Rheum., 제50권, 858-865페이지(2004년)(비특허 문헌 5), Journal of Leukocyte Biology 제79권, 954-962페이지(2006)(비특허 문헌 9)].
또한, MMP 녹아웃 마우스의 검토로부터도, MMP-9가 암의 형성과 진행에 관여하는 것이나, MMP-9가 관절염, 관절 파괴의 진행에 중요한 역할을 갖는 것이 시사되어 있다[J. Natl. Cancer Inst., 제94권, 1134-1142(2002년)(비특허 문헌 6), J. Immunol., 제169권, 2643-2647(2002년)(비특허 문헌 7)]. 한편, MMP-2는 항염증 작용을 나타내고, 그 작용 기서로서 MCP-3 등의 분해를 생각할 수 있다[Science, 제289권, 1202-1206페이지(2000년)(비특허 문헌 8)]. 따라서, MMP-2 생산에 영향을 주지 않고, MMP-9 생산을 선택적으로 억제하는 약제는 신규한 치료약으로서 기대된다.
일본 특허 공개 제2004-359657호 공보(특허 문헌 1)에는 MMP-9 생산을 저해하는 약제, 렙토마이신 B 또는 이의 유도체가 개시되어 있다.
[특허 문헌]
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2004-359657호 공보
[비특허 문헌]
비특허 문헌 1: Ann. Rheum. Dis., 제58권, 691-697페이지(1999년)
비특허 문헌 2: J. Clin. Invest., 제92권, 179-185페이지(1993년)
비특허 문헌 3: Arthritis Rheum., 제46권, 2625-2631페이지(2002년)
비특허 문헌 4: Lancet Neurol., 제2권, 747-756페이지(2003년)
비특허 문헌 5: Arthritis Rheum., 제50권, 858-865페이지(2004년)
비특허 문헌 6: J. Natl. Cancer Inst., 제94권, 1134-1142페이지(2002년)
비특허 문헌 7: J. Immunol., 제169권, 2643-2647페이지(2002년)
비특허 문헌 8: Science, 제289권, 1202-1206페이지(2000년)
비특허 문헌 9: Journal of Leukocyte Biology 제79권, 954-962페이지(2006)
본 발명은 항상형 MMP-2의 생산보다도 유도형 MMP, 특히 MMP-9의 생산을 억제하는 신규한 저분자 화합물을 제공하는 것을 과제로 하고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여 MMP-9의 생산 억제 작용을 나타내는 저분자 화합물을 발견할 목적으로 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 아미드 유도체가 항상형 MMP-2의 생산보다도 유도형 MMP, 특히 MMP-9의 생산을 억제하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
1. 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
Figure 112011039566375-pct00001
[상기 식 중,
A는 하기 식으로 표시되는 기:
Figure 112011039566375-pct00002
(상기 식 중, 벤젠 및 피리딘은 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 치환기를 가져도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실옥시, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 머캅토, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼12의 디알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 환상 아미노, 총 탄소수 2∼7의 아실아미노, 총 탄소수 2∼7의 알킬아미노카르보닐, 총 탄소수 4∼7의 시클로알킬아미노카르보닐, 환상 아미노카르보닐, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노, 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노, 탄소수 1∼6의 알킬아미노술포닐, 탄소수 3∼6의 시클로알킬아미노술포닐 및 환상 아미노술포닐로부터 선택되는 1개, 또는 동일하거나 또는 상이한 2∼3개의 치환기를 가져도 좋으며, 우측의 결합손이 카르보닐과, 좌측의 결합손이 질소 원자와 결합하고 있다)를 나타내며,
R1, R2는 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 치환기를 가져도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실옥시, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 머캅토, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼12의 디알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 환상 아미노, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐, 카르바모일, 총 탄소수 2∼7의 아실아미노, 총 탄소수 2∼7의 알킬아미노카르보닐, 총 탄소수 4∼7의 시클로알킬아미노카르보닐, 환상 아미노카르보닐, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노, 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노, 탄소수 1∼6의 알킬아미노술포닐, 탄소수 3∼6의 시클로알킬아미노술포닐 또는 환상 아미노술포닐을 나타내지만, R1, R2가 동시에 수소 원자를 나타내는 일은 없으며,
R3은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 치환기를 가져도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실옥시, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 머캅토, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼12의 디알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 환상 아미노, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 총 탄소수 2∼7의 아실아미노, 총 탄소수 2∼7의 알킬아미노카르보닐, 총 탄소수 4∼7의 시클로알킬아미노카르보닐, 환상 아미노카르보닐, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노, 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노, 탄소수 1∼6의 알킬아미노술포닐, 탄소수 3∼6의 시클로알킬아미노술포닐 또는 환상 아미노술포닐을 나타내며,
R4a, R4b, R4c는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 옥소 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시를 나타내고,
R5a, R5b, R5c는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 치환기를 가져도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐 또는 옥소를 나타내며,
X는 탄소 원자(R4a, R4b, R4c 중 어느 하나가 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋지만, 이 탄소 원자가 옥소로 치환되는 일은 없음) 또는 질소 원자(Y가 단일 결합인 경우, 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드여도 좋음)를 나타내고,
Y는 단일 결합, 카르보닐 또는 산소 원자를 나타내며,
Z1, Z2는 각각 독립적으로 탄소 원자(치환기 R3은 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋음) 또는 질소 원자를 나타내고,
m은 1 또는 2를 나타낸다].
2. A가 하기 식으로 표시되는 기인 상기 1에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
Figure 112011039566375-pct00003
[상기 식 중, 벤젠은 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 치환기를 가져도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실옥시, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 머캅토, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼12의 디알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 환상 아미노, 총 탄소수 2∼7의 아실아미노, 총 탄소수 2∼7의 알킬아미노카르보닐, 총 탄소수 4∼7의 시클로알킬아미노카르보닐, 환상 아미노카르보닐, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노, 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노, 탄소수 1∼6의 알킬아미노술포닐, 탄소수 3∼6의 시클로알킬아미노술포닐 및 환상 아미노술포닐로부터 선택되는 1개, 또는 동일하거나 또는 상이한 2∼3개의 치환기를 가져도 좋으며, 우측의 결합손이 카르보닐과, 좌측의 결합손이 질소 원자와 결합하고 있다].
3. A가 하기 식으로 표시되는 기인 상기 1에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
Figure 112011039566375-pct00004
[상기 식 중, 피리딘은 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 치환기를 가져도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실옥시, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 머캅토, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼12의 디알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 환상 아미노, 총 탄소수 2∼7의 아실아미노, 총 탄소수 2∼7의 알킬아미노카르보닐, 총 탄소수 4∼7의 시클로알킬아미노카르보닐, 환상 아미노카르보닐, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노, 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노, 탄소수 1∼6의 알킬아미노술포닐, 탄소수 3∼6의 시클로알킬아미노술포닐 및 환상 아미노술포닐로부터 선택되는 1개, 또는 동일하거나 또는 상이한 2∼3개의 치환기를 가져도 좋으며, 우측의 결합손이 카르보닐과, 좌측의 결합손이 질소 원자와 결합하고 있다].
4. A로 표시되는 벤젠 및 피리딘이 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼12의 디알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 환상 아미노, 총 탄소수 2∼7의 아실아미노, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노 및 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노로부터 선택되는 1개, 또는 동일하거나 또는 상이한 2∼3개의 치환기를 가져도 좋은 벤젠 및 피리딘인 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
5. X가 탄소 원자(R4a, R4b, R4c 중 어느 하나가 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋지만, 이 탄소 원자가 옥소로 치환되는 일은 없음)인 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
6. R1, R2가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐이며, 단 R1, R2가 동시에 수소 원자인 것은 아니고,
R3이 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐이고,
R4a, R4b, R4c가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬이며,
R5a, R5b, R5c가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴이며,
X가 탄소 원자(R4a, R4b, R4c 중 어느 하나가 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋지만, 이 탄소 원자가 옥소로 치환되는 일은 없음)이고,
Y가 카르보닐 또는 산소 원자이며,
Z1, Z2가 각각 탄소 원자(치환기 R3은 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋음)이고,
m이 1인 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
7. X가 질소 원자(질소 원자는 산화되어 N-옥사이드여도 좋음)인 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
8. R1, R2가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐이며, 단 R1, R2가 동시에 수소 원자인 것은 아니고,
R3이 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐이고,
R4a, R4b, R4c가 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 옥소이며,
R5a, R5b, R5c가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴이며,
X가 질소 원자(질소 원자는 산화되어 N-옥사이드여도 좋음)이고,
Y가 단일 결합이며,
Z1, Z2가 각각 독립적으로 탄소 원자(치환기 R3은 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋음) 또는 질소 원자이고,
m이 1 또는 2인 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
9. R1, R2가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자 또는 시아노이며,
R3이 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자 또는 시아노이고,
R4a, R4b, R4c가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬이며,
R5a, R5b, R5c가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴이며,
X가 질소 원자(질소 원자는 산화되어 N-옥사이드여도 좋음)이고,
Y가 단일 결합이며,
Z1, Z2가 각각 독립적으로 탄소 원자(치환기 R3은 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋음) 또는 질소 원자이고,
m이 1 또는 2인 상기 1 내지 4 또는 8 중 어느 하나에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
10. 상기 1 내지 9에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 제약상 허용되는 첨가제를 포함하는 의약 조성물.
11. 상기 1 내지 9에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 MMP-9 생산 억제제.
12. 상기 1 내지 9에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 자가 면역 질환 또는 염증성 장 질환의 예방 및/또는 치료약.
13. 자가 면역 질환이 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 또는 전신성 에리테마토데스인 상기 12에 기재된 예방 및/또는 치료약.
14. 염증성 장 질환이 크론병, 또는 궤양성 대장염인 상기 12에 기재된 예방 및/또는 치료약.
15. 상기 1 내지 9에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 변형성 관절증의 예방 및/또는 치료약.
본 발명의 화합물은 항상형 MMP-2의 생산보다도, 유도형 MMP, 특히 MMP-9의 생산을 선택적으로 억제하기 때문에, 류머티스성 관절염 등의 자가 면역 질환, 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 크론병), 변형성 관절증의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 상기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물이다. 이하에, 본 명세서에 있어서 이용되는 용어의 의미를 기재하고, 본 발명에 대해서 더욱 상세히 설명한다. 또한, 이하의 용어의 설명은 본 발명을 전혀 한정하지 않는다.
탄소수 1∼6의 알킬이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬을 나타내고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 제2 부틸, 제3 부틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, 2-에틸부틸 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼6의 알케닐이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알케닐을 나타내고, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼6의 알키닐이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알키닐을 나타내고, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 들 수 있다.
탄소수 3∼6의 시클로알킬로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
탄소수 6∼10의 아릴로서는 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.
질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴이란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼3개 함유하며, 고리의 구성 원자수가 5 또는 6인 단환 방향족 복소 환, 이 단환 방향족 복소 환과 벤젠과의 축합 환 및 동일하거나 또는 상이한 이 2개의 단환 방향족 복소 환끼리의 축합 환으로부터 유도되는 1가 기를 나타내고, 이들의 기의 일부 또는 전부가 환원되어 있어도 좋다. 구체예로서는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 피리딜, 피라닐, 티오피라닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알콕시란 직쇄 또는 분지쇄형의 알콕시를 나타내고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 제2 부톡시, 제3 부톡시, 펜톡시, 3-메틸부톡시, 네오펜톡시, 헥실옥시, 2-에틸부톡시 등을 들 수 있다.
총 탄소수 2∼7의 아실로서는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일 등의 알카노일, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등의 시클로알킬카르보닐, 벤조일 등을 들 수 있다.
총 탄소수 2∼7의 아실옥시로서는 아세톡시, 에틸카르보닐옥시, 프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, 부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, 제2 부틸카르보닐옥시, 제3 부틸카르보닐옥시, 펜틸카르보닐옥시, 네오펜틸카르보닐옥시, 헥실카르보닐옥시, 시클로펜틸카르보닐옥시, 시클로헥실카르보닐옥시, 벤조일옥시 등을 들 수 있다.
할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타낸다.
탄소수 1∼6의 알킬티오란 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬티오를 나타내고, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 제2 부틸티오, 제3 부틸티오, 펜틸티오, 3-메틸부틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 2-에틸부틸티오 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알킬술피닐이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬술피닐을 나타내고, 메탄술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐, 펜틸술피닐, 헥실술피닐 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알킬술포닐이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬술포닐을 나타내고, 메탄술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알킬아미노란 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬아미노를 나타내고, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등을 들 수 있다.
총 탄소수 2∼12의 디알킬아미노란 직쇄 또는 분지쇄형의 디알킬아미노를 나타내고, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 메틸에틸아미노 등을 들 수 있다.
환상 아미노란 질소 원자를 통해 결합하는 질소 원자를 함유한 5∼7원 환형기(질소 원자 이외의 고리의 구성 원자는 탄소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택됨)를 나타내고, 질소 원자를 통해 결합하는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 1,2-티아지나닐 등을 예시로서 들 수 있고, 이들 이외에 고리 상의 탄소 원자가 옥소로 치환된 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소옥사졸리딘-3-일이나 고리 상의 황 원자가 옥소로 1치환 또는 2치환된 1-옥소이소티아졸리딘-2-일, 1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일, 1-옥소-1,2-티아지난-2-일, 1,1-디옥소-1,2-티아지난-2-일 등도 환상 아미노의 구체예로서 들 수 있다.
총 탄소수 2∼7의 아실아미노란 전술한 탄소수 2∼7의 아실로 치환된 아미노로서, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 헥사노일아미노 등의 알카노일아미노; 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노 등의 시클로알킬카르보닐아미노; 벤조일아미노 등을 들 수 있다.
총 탄소수 2∼7의 알킬아미노카르보닐로서는 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬아미노카르보닐을 나타내고, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 부틸아미노카르보닐, 펜틸아미노카르보닐, 헥실아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
총 탄소수 4∼7의 시클로알킬아미노카르보닐로서는 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
환상 아미노카르보닐이란 전술한 환상 아미노와 카르보닐이 결합한 기이며, 아지리딘-1-일카르보닐, 아제티딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라진-1-일카르보닐, 1H-아제판-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴린-4-일카르보닐, 티아졸리딘-3-일카르보닐, 이소티아졸리딘-2-일카르보닐, 옥사졸리딘-3-일카르보닐, 이미다졸리딘-1-일카르보닐 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노란 전술한 탄소수 1∼6의 알킬술포닐로 치환된 아미노이며, 메탄술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 부틸술포닐아미노, 펜틸술포닐아미노, 헥실술포닐아미노 등을 들 수 있다.
탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노란 전술한 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노의 알킬 부분을 전술한 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 대체한 것이며, 시클로프로필술포닐아미노, 시클로부틸술포닐아미노, 시클로펜틸술포닐아미노, 시클로헥실술포닐아미노 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알킬아미노술포닐이란 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬아미노술포닐을 나타내고, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 부틸아미노술포닐, 펜틸아미노술포닐, 헥실아미노술포닐 등을 들 수 있다.
탄소수 3∼6의 시클로알킬아미노술포닐이란 전술한 탄소수 1∼6의 알킬아미노술포닐의 알킬 부분을 전술한 탄소수 3∼6의 시클로알킬로 대체한 것이며, 시클로프로필아미노술포닐, 시클로부틸아미노술포닐, 시클로펜틸아미노술포닐, 시클로헥실아미노술포닐 등을 들 수 있다.
환상 아미노술포닐이란 전술한 환상 아미노카르보닐의 카르보닐 부분을 술포닐로 대체한 것이며, 아지리딘-1-일술포닐, 아제티딘-1-일술포닐, 피롤리딘-1-일술포닐, 피페리디노술포닐, 피페라진-1-일술포닐, 1H-아제판-1-일술포닐, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴린-4-일술포닐, 티아졸리딘-3-일술포닐, 이소티아졸리딘-2-일술포닐 등을 들 수 있다.
총 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐이란 전술한 탄소수 1∼6의 알콕시가 카르보닐와 결합한 기를 나타내고, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 제2 부톡시카르보닐, 제3 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 3-메틸부톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 2-에틸부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 2∼6의 알케닐, 탄소수 2∼6의 알키닐, 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 탄소수 1∼6의 알콕시, 총 탄소수 2∼7의 아실, 총 탄소수 2∼7의 아실옥시, 탄소수 1∼6의 알킬티오, 탄소수 1∼6의 알킬술피닐, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 탄소수 1∼6의 알킬아미노, 총 탄소수 2∼12의 디알킬아미노, 총 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐이 가져도 좋은 치환기로서는 전술한 탄소수 6∼10의 아릴, 전술한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼3개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5 또는 6인 헤테로아릴, 전술한 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 전술한 총 탄소수 2∼7의 아실옥시, 전술한 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 아미노 등을 들 수 있다.
탄소수 6∼10의 아릴, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴, 환상 아미노가 가져도 좋은 치환기로서는 전술한 탄소수 1∼6의 알킬, 전술한 탄소수 1∼6의 알콕시, 전술한 총 탄소수 2∼7의 아실, 전술한 총 탄소수 2∼7의 아실옥시, 전술한 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 전술한 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 전술한 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 아미드, 술폰아미드, 탄소수 1∼6의 할로알킬, 탄소수 7∼16의 아랄킬, 옥소 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼6의 할로알킬이란 전술한 할로겐 원자로 치환된 전술한 탄소수 1∼6의 알킬을 나타내고, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 펜타플루오로프로필, 플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 플루오로부틸, 트리플루오로부틸, 펜타플루오로부틸, 플루오로펜틸, 트리플루오로펜틸, 플루오로헥실 및 트리플루오로 n-헥실 등 이외에, 여기서 예시한 치환기의 불소 원자의 일부 또는 전부가 다른 할로겐 원자로 치환된 것 등을 들 수 있다.
탄소수 7∼16의 아랄킬이란 전술한 탄소수 6∼10의 아릴로 치환된 전술한 탄소수 1∼6의 알킬을 나타내고, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, 나프틸에틸 등을 들 수 있다.
일 실시양태에서는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, A는, 바람직하게는, 하기 식으로 표시되는 기이다:
Figure 112011039566375-pct00005
[상기 식 중, 벤젠은 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 치환기를 가져도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실옥시, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 머캅토, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼12의 디알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 환상 아미노, 총 탄소수 2∼7의 아실아미노, 총 탄소수 2∼7의 알킬아미노카르보닐, 총 탄소수 4∼7의 시클로알킬아미노카르보닐, 환상 아미노카르보닐, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노, 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노, 탄소수 1∼6의 알킬아미노술포닐, 탄소수 3∼6의 시클로알킬아미노술포닐 및 환상 아미노술포닐로부터 선택되는 1개, 또는 동일하거나 또는 상이한 2∼3개의 치환기를 가져도 좋으며, 우측의 결합손이 카르보닐과, 좌측의 결합손이 질소 원자와 결합하고 있다].
다른 실시양태에서는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, A는, 바람직하게는, 하기 식으로 표시되는 기이다:
Figure 112011039566375-pct00006
[상기 식 중, 피리딘은 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 치환기를 가져도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 아실옥시, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 머캅토, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼12의 디알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 환상 아미노, 총 탄소수 2∼7의 아실아미노, 총 탄소수 2∼7의 알킬아미노카르보닐, 총 탄소수 4∼7의 시클로알킬아미노카르보닐, 환상 아미노카르보닐, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노, 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노, 탄소수 1∼6의 알킬아미노술포닐, 탄소수 3∼6의 시클로알킬아미노술포닐 및 환상 아미노술포닐로부터 선택되는 1개, 또는 동일하거나 또는 상이한 2∼3개의 치환기를 가져도 좋으며, 우측의 결합손이 카르보닐과, 좌측의 결합손이 질소 원자와 결합하고 있다].
바람직하게는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, A로 표시되는 벤젠 및 피리딘은, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼12의 디알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 환상 아미노, 총 탄소수 2∼7의 아실아미노, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노및 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노로부터 선택되는 1개, 또는 동일하거나 또는 상이한 2∼3개의 치환기를 가져도 좋은 벤젠 및 피리딘이다.
상기 화학식 (Ⅰ)의 A로 표시되는 벤젠 및 피리딘은 무치환이거나 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 환상 아미노, 총 탄소수 2∼7의 아실아미노 또는 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노로 치환되어 있는 것이 바람직하고, 무치환이거나 탄소수 1∼6의 알킬, 할로겐 원자, 시아노, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소옥사졸리딘-3-일 또는 1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일로 치환되어 있는 것이 보다 바람직하다. 치환기를 갖고 있는 경우, 그 개수는 1 또는 2인 것이 바람직하다.
일 실시양태에서는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, R1, R2는, 바람직하게는, 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐이며, 단 R1, R2가 동시에 수소 원자인 것은 아니고, 보다 바람직하게는, 각각 동일하거나 또는 상이하고, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자 또는 시아노이다.
R1의 보다 바람직한 예로서는 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 1∼6의 할로알킬, 탄소수 2∼6의 알케닐, 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자를 들 수 있고, 또한 보다 바람직한 예로서 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 2∼6의 알케닐, 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 할로겐 원자를 들 수 있으며, 특히 바람직한 예로서 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬을 들 수 있다. 가장 바람직한 예로서, 탄소수 1∼6의 알킬을 들 수 있다.
R2의 보다 바람직한 예로서는 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 1∼6의 할로알킬, 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 탄소수 6∼10의 아릴, 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 시아노를 들 수 있고, 또한 보다 바람직한 예로서 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 1∼6의 할로알킬, 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 할로겐 원자, 시아노를 들 수 있으며, 특히 바람직한 예로서 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬을 들 수 있다. 가장 바람직한 예로서, 탄소수 1∼6의 알킬을 들 수 있다.
일 실시양태에서는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, R3은, 바람직하게는, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐이며, 보다 바람직하게는, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자 또는 시아노이다.
R3의 보다 바람직한 예로서는 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 할로겐 원자, 시아노를 들 수 있고, 또한 보다 바람직한 예로서 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬, 할로겐 원자를 들 수 있으며, 특히 바람직한 예 로서 수소 원자를 들 수 있다. R3의 바람직한 결합 위치는
Figure 112011039566375-pct00007
를 들 수 있다.
일 실시양태에서는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, R4a, R4b, R4c는, 바람직하게는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬이다.
다른 실시양태에서는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, R4a, R4b, R4c는, 바람직하게는, 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 옥소이다.
R4a, R4b, R4c의 보다 바람직한 예로서는 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬, 옥소를 들 수 있고, 보다 더 바람직한 예로서, 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬을 들 수 있다. 특히 바람직한 예로서는 수소 원자를 들 수 있다.
일 실시양태에서는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, R5a, R5b, R5c는, 바람직하게는, 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴이다.
R5a, R5b, R5c는 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴, 치환기를 가져도 좋은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1∼6개 함유하고, 고리의 구성 원자수가 5∼10인 헤테로아릴, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐 또는 옥소인 것이 보다 바람직하다.
R5a, R5b, R5c의 보다 더 바람직한 예로서는 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 6∼10의 아릴을 들 수 있고, 더욱 더 바람직한 예로서, 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 6∼10의 아릴, 탄소수 6∼10의 아릴로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬, 수산기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환된 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬, 총 탄소수 2∼7의 아실옥시로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬을 들 수 있으며, 가장 바람직한 예로서 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬, 수산기로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 1∼6의 알콕시로 치환된 탄소수 1∼6의 알킬을 들 수 있다. 특히 가장 바람직한 예로서는 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬을 들 수 있다.
옥사졸리딘-2-온은 무치환이거나, 다음 치환 위치에서 치환되어 있는 것이 바람직하고(또한, 화학식 중의 R5는 R5a, R5b, R5c 중 어느 하나를 나타내지만, 수소 원자는 아님),
Figure 112011039566375-pct00008
다음 치환 위치에서 치환되어 있는 것이 보다 바람직하며,
Figure 112011039566375-pct00009
다음 치환 위치에서 치환되어 있는 것이 보다 바람직하고,
Figure 112011039566375-pct00010
다음 치환 위치에서 치환되어 있는 것이 특히 바람직하다.
Figure 112011039566375-pct00011
일 실시양태에서는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, X는, 바람직하게는, 탄소 원자(R4a, R4b, R4c 중 어느 하나가 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋지만, 이 탄소 원자가 옥소로 치환되는 일은 없음)이다.
다른 실시양태에서는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, X는, 바람직하게는, 질소 원자(질소 원자는 산화되어 N-옥사이드여도 좋음)이다.
일 실시양태에서는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, Y는, 바람직하게는, 카르보닐 또는 산소 원자이다.
다른 실시양태에서는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, Y는, 바람직하게는, 단일 결합이다.
일 실시양태에서는, 상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, Z1, Z2는, 바람직하게는, 각각 탄소 원자(치환기 R3은 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋음)이다.
Y가 카르보닐 또는 산소 원자를 나타내는 경우, X는 탄소 원자, R3은 수소 원자, Z1 및 Z2는 탄소 원자인 것이 바람직하다. Y가 단일 결합인 경우, X는 질소 원자인 것이 바람직하고, Z2는 탄소 원자인 것이 바람직하다. Y가 단일 결합인 경우, 특히 바람직하게는, X가 질소 원자, Z1이 질소 원자, Z2가 탄소 원자이다.
m은 1인 것이 바람직하다.
「약리학적으로 허용되는 염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없고, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 알칼리 금속과의 염, 알칼리 토류 금속과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
「제약상 허용된다」란, 본 명세서에 있어서, 일반적으로 안전하고 또한 무해하며, 생물학적으로 바람직하지 않은 것이어도 그 밖의 점에서 바람직한 것이면 좋고, 인간의 의약으로서의 사용뿐만 아니라 수의학에서의 사용에도 유용한 것을 포함하는 의약 조성물을 조제할 때에 유용하다는 것을 의미한다.
다음에, 본 발명의 화합물은, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있지만, 그 제조 방법은 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 이하의 A법, B법, C법, D법, E법 또는 F법에 의해 제조할 수 있다.
A법(제1 공정)
Figure 112011039566375-pct00012
[상기 식 중, W는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물을 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 축합제를 이용하여 적당한 용매 중, 0℃∼실온에서 진행한다. 축합제로서는 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(WSC·HCl) 등을 들 수 있다. 용매로서는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 테트라히드로푸란 B등을 들 수 있다. 또한, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)을 첨가함으로써 반응이 촉진되는 경우가 있다. 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물이 산과 염을 형성하고 있는 경우, 염기를 첨가하여 중화함으로써 반응이 진행된다.
A법(제1 공정 별법)
Figure 112011039566375-pct00013
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅴ)로 표시되는 화합물을 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 염기를 이용하여 적당한 용매 중, 0℃∼실온에서 진행한다. 염기로서는 수산화나트륨 수용액, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 아세트산에틸 등을 들 수 있다.
A법(제2 공정)
Figure 112011039566375-pct00014
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물을, 화학식 (Ⅵ)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 구리 촉매, 리간드 및 염기를 이용하여 적당한 용매 중, 가열함으로써 진행한다. 구리 촉매로서는 요오드화구리(Ⅰ) 등을 들 수 있다. 리간드로서는 N,N'-디메틸에틸렌디아민 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산칼륨, 인산삼칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 용매로서는 톨루엔, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 또한, 반응은 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 염기를 이용하여 적당한 용매 중, 가열함으로써도 진행한다. 팔라듐 촉매로서는 아세트산팔라듐(Ⅱ), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 포스핀 리간드로서는 2-디시클로헥실포스피노비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노비페닐 등을 들 수 있다. 염기로서는 인산삼칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 용매로서는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다.
B법(제1 공정)
Figure 112011039566375-pct00015
[상기 식 중, P는 가수 분해에 의해 탈보호 가능한 카르복실 기의 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅵ)로 표시되는 화합물을, 화학식 (Ⅶ)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 A법의 제2 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
B법(제2 공정)
Figure 112011039566375-pct00016
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅷ)로 표시되는 화합물을, 가수 분해함으로써, 대응하는 화학식 (Ⅸ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은, 염기를 이용하여 적당한 용매 중, 실온∼80℃에서 진행한다. 염기로서는 수산화나트륨 수용액 등을 들 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디옥산 등을 들 수 있다.
B법(제3 공정)
Figure 112011039566375-pct00017
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅸ)로 표시되는 화합물을 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 A법의 제1 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다. 또한, 화학식 (Ⅷ)을 가수 분해한 후, 화학식 (Ⅸ)로 표시되는 화합물을 단리 정제하지 않고, 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 (Ⅷ)로부터 원포트로 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 얻을 수도 있다.
B법(제3 공정 별법)
화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물에 있어서, R1, R2 또는 R3이 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴을 나타내는 경우, 이하의 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure 112011039566375-pct00018
[상기 식 중, W1, W2 및 W3은 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬을 나타내고, R1', R2' 및 R3'는 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴을 나타낸다. 단, W1이 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬인 경우 R1'는 W1과 동일하고, W2가 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬인 경우 R2'는 W2와 동일하며, W3이 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬인 경우 R3'는 W3과 동일하다. 그 밖의 기호는 전술과 동일하다].
B법(제3-a 공정)
화학식 (Ⅸ)로 표시되는 화합물을 화학식 (Ⅲ-1)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (Ⅰ-1)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 A법의 제1 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
B법(제3-b 공정)
화학식 (Ⅰ-1)로 표시되는 화합물의 치환기 W1, W2 및 W3의 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 스즈키 반응에 의해 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴로 치환하는 공정이다. 반응은 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 염기를 이용하여 적당한 용매 중, 가열함으로써 진행한다. 팔라듐 촉매로서는 예컨대 아세트산팔라듐(Ⅱ) 등을 들 수 있다. 포스핀 리간드로서는 2-디시클로헥실포스피노-2,6-디메톡시비페닐 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매와 포스핀 리간드가 착체를 형성한 것을 이용하여도 좋고, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 착체, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ) 등을 들 수 있다. 염기로서는 인산삼칼륨 또는 불화칼륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 이들 유기 용매와 물과의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
C법(제1 공정)
Figure 112011039566375-pct00019
[상기 식 중, P'는 아미노기의 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물을 화학식 (Ⅹ)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (ⅩⅠ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 A법의 제1 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
C법(제2 공정)
Figure 112011039566375-pct00020
[상기 식 중, 기호는 전술한 바와 같다].
화학식 (ⅩⅠ)로 표시되는 화합물을 화학식 (Ⅵ)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (ⅩⅡ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 A법의 제2 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
C법(제2 공정 별법)
화학식 (ⅩⅡ)로 표시되는 화합물에 있어서, R5a, R5b 또는 R5c가 알콕시알킬(알콕시로 치환된 알킬)의 경우, 이하의 방법으로도 제조할 수 있다. 또한, 이하에 R5c가 알콕시알킬인 경우의 반응식을 예시하지만, R5a 또는 R5b가 알콕시알킬인 경우도 동일한 반응식으로 반응이 진행한다.
Figure 112011039566375-pct00021
[상기 식 중, P''는 수산기의 보호기, T는 알킬, U는 알킬렌을 나타내고, 그 밖의 기호는 전술과 동일하다].
C법(제2-a 공정)
화학식 (ⅩⅠ)로 표시되는 화합물을 화학식 (Ⅵ-1)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (ⅩⅡ-1)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 A법의 제2 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
C법(제2-b 공정)
화학식 (ⅩⅡ-1)로 표시되는 화합물의 P''만을 탈보호함으로써, 대응하는 화학식 (ⅩⅡ-2)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은, 예컨대 식 중의 P''가 벤조일인 경우, 염기를 이용하여 적당한 용매 중, 0℃∼80℃에서 진행한다. 염기로서는 수산화나트륨 수용액 등을 들 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등을 들 수 있다.
C법(제2-c 공정)
화학식 (ⅩⅡ-2)로 표시되는 화합물을 알킬화함으로써, 대응하는 화학식 (ⅩⅡ-3)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은, 알킬화제 및 염기를 이용하여 적당한 용매 중, 0℃∼실온에서 진행한다. 알킬화제로서는 요오드화메틸 등을 들 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
C법(제3 공정)
Figure 112011039566375-pct00022
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (ⅩⅡ)로 표시되는 화합물의 보호기 P'를 탈보호함으로써 화학식 (ⅩⅢ)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은, 예컨대 식 중의 P'가 Boc기인 경우, 산을 이용하여 적당한 용매 중, 0℃∼실온에서 진행한다. 산으로서는 염화수소/아세트산에틸 등을 들 수 있다. 용매로서는 클로로포름, 아세트산에틸 등을 들 수 있다.
C법(제4 공정)
Figure 112011039566375-pct00023
[상기 식 중, W4는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (ⅩⅢ)으로 표시되는 화합물을 화학식 (ⅩⅣ)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (ⅩⅤ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 염기를 이용하여 적당한 용매 중에서 가열함으로써 진행한다. 염기로서는 예컨대 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
C법(제5 공정)
Figure 112011039566375-pct00024
[상기 식 중, 기호는 전술한 바와 같다].
화학식 (ⅩⅤ)로 표시되는 화합물에 대하여 스즈키 반응을 행함으로써, 화학식 (Ⅰ-2)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 B법 제3 공정 별법의 제3-b 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
D법(제1 공정)
화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물에 있어서, A가 하기 식으로 표시되는 기:
Figure 112011039566375-pct00025
인 경우, 이하의 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure 112011039566375-pct00026
[상기 식 중, W4는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅱ-1)로 표시되는 화합물을 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (Ⅳ-1)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 A법의 제1 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
D법(제2 공정)
Figure 112011039566375-pct00027
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅳ-1)로 표시되는 화합물을, 화학식 (Ⅵ)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 염기를 이용하여 적당한 용매 중에서 가열함으로써 진행한다. 염기로서는 예컨대 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
E법(제1 공정)
화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물에 있어서, A에 치환기를 가져도 좋은 환상 아미노를 갖는 화합물의 경우, 이하의 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure 112011039566375-pct00028
[상기 식 중, W5는 염소 원자, W6은 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, Z3, Z4는 각각 독립적으로 탄소 원자(치환기는 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋음) 또는 질소 원자를 나타내지만 동시에 질소 원자를 나타내는 일은 없고, 그 밖의 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅳ-2)로 표시되는 화합물을, 화학식 (Ⅵ-2)로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 환상 아민과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (Ⅳ-3)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 A법의 제2 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
E법(제2 공정)
Figure 112011039566375-pct00029
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅳ-3)으로 표시되는 화합물을, 화학식 (Ⅵ)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (Ⅰ-3)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 A법의 제2 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
F법(제1 공정)
화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물에 있어서, R5a, R5b 또는 R5c가 알콕시알킬(알콕시로 치환된 알킬)인 경우, 이하의 방법으로도 제조할 수 있다. 또한, 이하에 R5c가 알콕시알킬인 경우의 반응식을 예시하지만, R5a 또는 R5b가 알콕시알킬인 경우도 동일한 반응식으로 반응이 진행한다.
Figure 112011039566375-pct00030
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물을, 화학식 (Ⅵ-1)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (Ⅰ-4)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 A법의 제2 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
F법(제2 공정)
Figure 112011039566375-pct00031
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅰ-4)로 표시되는 화합물의 P''만을 탈보호함으로써, 대응하는 화학식 (Ⅰ-5)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 C법의 제2-b 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
F법(제3 공정)
Figure 112011039566375-pct00032
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅰ-5)로 표시되는 화합물을 알킬화함으로써, 대응하는 화학식 (Ⅰ-6)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 C법의 제2-c 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
화학식 (Ⅰ)에 있어서, X가 N-옥사이드를 나타내고, Y가 단일 결합인 화합물 (I-8)은 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112011039566375-pct00033
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
화학식 (Ⅰ-7)로 표시되는 화합물에 대하여 산화 반응을 행함으로써, 화학식 (Ⅰ-8)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 산화제를 이용하여 적당한 용매 중에서, 0℃∼실온에서 진행한다. 산화제로서는 예컨대 m-클로로과안식향산 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 등을 들 수 있다.
화학식 (Ⅲ)의 조제법
Figure 112011039566375-pct00034
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
(제1 공정)
화학식 (ⅩⅥ)로 표시되는 화합물을, 화학식 (Ⅹ)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 (ⅩⅦ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 염기를 이용하여 적당한 용매 중, 가열함으로써 진행한다. 팔라듐 촉매로서는 예컨대 아세트산팔라듐(Ⅱ) 등을 들 수 있다. 포스핀 리간드로서는 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매와 포스핀 리간드가 착체를 형성한 것을 이용하여도 좋고, 예컨대 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등을 들 수 있다. 염기로서는 tert-부톡시나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대 톨루엔 등을 들 수 있다.
(제2 공정)
화학식 (ⅩⅦ)로 표시되는 화합물에 대하여, C법의 제3 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 (Ⅲ)의 조제법 별법
Figure 112011039566375-pct00035
[상기 식 중, 기호는 전술과 동일하다].
(제1 공정)
화학식 (ⅩⅣ-1)로 표시되는 화합물을, 화학식 (Ⅹ)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 (ⅩⅧ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은, C법의 제4 공정과 동일한 방법을 실시함으로써, 또는 화학식 (Ⅲ)의 조제법의 제1 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다.
(제2 공정)
화학식 (ⅩⅧ)로 표시되는 화합물의 치환기 W1, W2 또는 W3의 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 스즈키 반응에 의해 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴로 치환하는 공정이다. 반응은 B법 제3 공정 별법의 제3-b 공정과 동일한 방법을 실시함으로써 진행한다. 또한, 본 공정에서 제조한 화학식 (ⅩⅦ-1)의 R1, R2 또는 R3이 알킬인 화합물은 이들 치환기를 일단 알케닐로 하고, 그 후, 수소 분위기 하, 팔라듐 탄소를 이용한 환원 반응을 행함으로써 알킬로 변환하여 얻는 것도 가능하다.
(제3 공정)
화학식 (ⅩⅦ-1)로 표시되는 화합물에 대하여, C법의 제3 공정과 동일한 방법을 행함으로써, 화학식 (Ⅲ-1)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 (Ⅵ)의 조제법
Figure 112011039566375-pct00036
[상기 식 중, 각 기호는 상기와 동일하다].
화학식 (ⅩⅨ)로 표시되는 화합물을, 탄산디에틸 및 탄산칼륨과 가열함으로써, 화학식 (Ⅵ)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
전술한 방법에 의해 제조되는 화학식 (Ⅰ)에 의해 표시되는 아미드 유도체는, 관용의 정제 수단, 예컨대, 농축, 추출, 크로마토그래피, 재침전, 재결정 등의 수단을 행함으로써, 임의의 순도로 정제할 수 있다. 또한, 필요에 따라 적당한 용매(물, 알코올, 에테르 등) 중, 산 또는 염기 등과 처리함으로써 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 또한, 얻어진 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 물, 함수 용매 또는 그 밖의 용매(예컨대, 알코올 등)로 처리함으로써, 수화물 또는 용매화물로 할 수 있다.
본 발명에 따른 아미드 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염은 라세미 화합물, 입체 이성체 및 이들 화합물의 혼합물을 포함하고, 동위체 표지 및 방사능 표지 화합물을 포함한다. 이러한 이성체는 분별 결정 및 키랄 칼럼 크로마토그래피를 포함하는 표준 분리 기술에 의해 단리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 따라서, 거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체를 포함한다. 부분 입체 이성체 혼합물은, 이들의 물리적/화학적 상이에 기초하여, 종래 기술에 있어서 주지의 방법으로, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해, 이들의 개개의 부분 입체 이성체로 분리할 수 있다. 거울상 이성체는 키랄 칼럼 크로마토그래피 또는, 거울상 이성체 화합물을 적절한 광학 활성 화합물과 반응시켜, 부분 입체 이성체 혼합물로 변환하여, 각 부분 입체 이성체를 분리한 후, 개개의 부분 입체 이성체를 대응하는 거울상 이성체로 전환함으로써 분리할 수 있다. 부분 입체 이성체, 거울상 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한 모든 이러한 이성체가, 본 발명의 화합물의 일부이다.
본 발명의 화합물은 MMP-9에 선택적인 생산 억제 작용을 갖고 있고, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스 등으로 대표되는 자가 면역 질환, 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 크론병) 또는 변형성 관절증의 예방 약제 또는 치료약으로서 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「예방」이란 병이나 질환이나 증상을 발증하지 않는 개체에 대하여 본 발명의 화합물 또는 이것을 포함하는 의약 조성물을 투여하는 행위를 뜻하고 있다. 또한, 「치료」란 이미 병이나 질환이나 증상을 발증한 개체에 대하여 본 발명의 화합물 또는 이것을 포함하는 의약 조성물을 투여하는 행위를 뜻하고 있다. 따라서, 이미 병이나 질환이나 증상을 발증한 개체에 대하여, 증상 등의 악화 방지나 발작 방지나 재발 방지를 위해 투여하는 행위는 「치료」의 일 양태이다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 이용하는 경우, 본 발명의 화합물을 제약상 허용될 수 있는 담체(부형제, 결합제, 붕괴제, 교미제, 교취제, 유화제, 희석제, 용해보조제 등)와 혼합하여 얻어지는 의약 조성물로서 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 의약 조성물은 통상의 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 명세서에 있어서 비경구란, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 점적법 또는 국소 투여(경피적 투여, 경안적 투여, 경폐·기관지적 투여, 경비적 투여 또는 경직장적 투여 등) 등을 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물의 투여량은, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 환자의 그때에 치료를 하고 있는 병상의 정도에 따라, 이들, 또는 그 밖의 요인을 고려하여 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물의 1일당 투여량은, 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예컨대 비경구적으로는 피하, 정맥내, 근육내, 경피적, 경안적, 경폐·기관지적, 경비적 또는 직장 내에 약 0.01∼100 ㎎/1인/1일 투여되고, 또한 경구적으로는 약 0.01∼1000 ㎎/1인/1일 투여된다.
실시예
이하, 본 발명을 원료 합성예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되지 않는다.
조제예 1: (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2,6-디플루오로안식향산(5 g) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(6.9 g)를 클로로포름(50 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖)의 혼합액으로 용해하고, 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(4 g)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 용매 증류 제거하고, 표기 화합물(7 g)을 얻었다.
조제예 2: (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-3-플루오로안식향산(5 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(4 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(7 g)을 얻었다.
조제예 3: (4-브로모-3-클로로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-3-클로로안식향산(2.4 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(1.9 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.1 g)을 얻었다.
조제예 4: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-플루오로안식향산(5 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(4.4 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9 g)을 얻었다.
조제예 5: (4-브로모-2-메톡시페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-메톡시안식향산메틸(10 g)을 메탄올(80 ㎖)에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(80 ㎖)을 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 1N 염산(80 ㎖)을 첨가하고, 여과하여 4-브로모-2-메톡시안식향산(9.2 g)을 얻었다. 4-브로모-2-메톡시안식향산(3.1 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(2.7 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.4 g)을 얻었다.
조제예 6: (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-메틸안식향산(5 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(4.6 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8.9 g)을 얻었다.
조제예 7: (4-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)-피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-클로로-5-플루오로안식향산(5 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(3.8 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8.5 g)을 얻었다.
조제예 8: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논의 조제
테트라히드로푸란(60 ㎖)에 4-요오드벤조일 클로라이드(5 g), 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(3.6 g), 1N 수산화나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 표기 화합물(8 g)을 얻었다.
조제예 9: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-메탄술포닐안식향산(1 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(684 ㎎)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.3 g)을 얻었다.
조제예 10: (4-브로모-3-메틸페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-3-메틸안식향산(25 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(22 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(45 g)을 얻었다.
조제예 11: (4-브로모-2-클로로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-클로로안식향산(5 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(4 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9 g)을 얻었다.
조제예 12: 4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산에틸의 조제
4-요오드안식향산에틸(1.5 ㎖), 옥사졸리딘-2-온(940 ㎎), 탄산칼륨(2.5 g), 요오드화구리(Ⅰ)(171 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(9 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(195 ㎕)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표기 화합물(1.2 g)을 얻었다.
조제예 13: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-브로모페닐)메타논의 조제
테트라히드로푸란(120 ㎖)에 4-브로모벤조일 클로라이드(25 g), 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(22 g), 1N 수산화나트륨 수용액(120 ㎖)을 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 표기 화합물(31 g)을 얻었다.
조제예 14: 3-{4-[4-(2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온의 조제
1-Boc-피페라진(1.9 g), 1-브로모-2-클로로-5-플루오로-4-메틸벤젠(2.2 g), 아세트산팔라듐(112 ㎎), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(312 ㎎) 및 tert-부톡시나트륨(1.4 g)의 혼합물에 톨루엔(20 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 클로로포름(3 ㎖)으로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여과하여 1-(2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐)피페라진 염산염(2 g)을 얻었다. 1-(2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐)피페라진 염산염(1.1 g), 4-브로모-2-메탄술포닐안식향산(1.1 g) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(1.5 g)의 혼합물에 클로로포름(50 ㎖), 메탄올(50 ㎖) 및 N-메틸모르폴린(440 ㎕)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(1.9 g)을 얻었다. (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(1.9 g), 옥사졸리딘-2-온(418 ㎎), 탄산칼륨(1.7 g), 요오드화구리(Ⅰ)(152 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(4 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(180 ㎕)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(0.5 g)을 얻었다.
조제예 15: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2-에틸-4-메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-에틸아닐린(1.4 ㎖), 디이소프로필에틸아민(4.4 ㎖) 및 N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드(3 g)의 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 1-(4-브로모-2-에틸페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)피페라진(3 g)을 얻었다. 1-(4-브로모-2-에틸페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)피페라진(3 g), 메틸붕소산(1.2 g), 아세트산팔라듐(112 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(411 ㎎) 및 불화칼륨(2.3 g)의 혼합물에 테트라히드로푸란(30 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 1-(2-에틸-4-메틸페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)피페라진(2.9 g)을 얻었다. 1-(2-에틸-4-메틸페닐)-4-(톨루엔-4-술포닐)피페라진(2.9 g), 브롬화수소산(16 ㎖) 및 아세트산(16 ㎖)의 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 4N 염화수소/아세트산에틸(3 ㎖)을 첨가하고, 여과하여 1-(2-에틸-4-메틸페닐)피페라진 염산염(1.7 g)을 얻었다. 4-브로모-2-메탄술포닐안식향산(1.1 g), 1-(2-에틸-4-메틸페닐)피페라진 염산염(963 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(1.5 g)의 혼합물에 클로로포름(6 ㎖), 메탄올(6 ㎖) 및 N-메틸모르폴린(440 ㎕)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표기 화합물(1.8 g)을 얻었다.
조제예 16: (4-요오드페닐)[4-(4-메틸-2-비닐페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-3-클로로톨루엔(2.1 g), Boc-피페라진(1.9 g), 아세트산팔라듐(112 ㎎), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(312 ㎎), tert-부톡시나트륨(1.4 g) 및 톨루엔(20 ㎖)의 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 4-(2-클로로-4-메틸페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.1 g)를 얻었다. 4-(2-클로로-4-메틸페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(932 ㎎), 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산피리딘 착물(1 g), 아세트산팔라듐(74 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(271 ㎎) 및 불화칼륨(697 ㎎)의 혼합물에 테트라히드로푸란(4 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 4-(4-메틸-2-비닐페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.9 g)를 얻었다. 4-(4-메틸-2-비닐페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.9 g)를 클로로포름(2 ㎖)에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액(8 ㎖)을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 1-(4-메틸-2-비닐페닐)피페라진(606 ㎎)을 얻었다. 1-(4-메틸-2-비닐페닐)피페라진(606 ㎎)을 테트라히드로푸란(8 ㎖)에 용해하고, 4-요오드벤조일 클로라이드(1.1 g), 1N 수산화나트륨 수용액(4 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표기 화합물(1 g)을 얻었다.
조제예 17: [4-(2-시클로프로필-4-메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논의 조제
4-(2-클로로-4-메틸페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(932 ㎎), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(132 ㎎), 인산삼칼륨(3.8 g) 및 시클로프로필붕소산(688 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(10 ㎖) 및 물(500 ㎕)을 첨가하여 5시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 카리럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-메틸페닐)피페라진-1카르복실산 tert-부틸 에스테르(1 g)를 얻었다. 4-(2-시클로프로필-4-메틸페닐)피페라진-1카르복실산 tert-부틸 에스테르(1 g)를 클로로포름(1 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여과하여 1-(2-시클로프로필-4-메틸페닐)피페라진 염산염(160 ㎎)을 얻었다. 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 4-요오드벤조일 클로라이드(169 ㎎), 1-(2-시클로프로필-4-메틸페닐)피페라진 염산염(160 ㎎), 1N 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 분액한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표기 화합물(280 ㎎)을 얻었다.
조제예 18: (R)-4-(4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산의 조제
4-요오드안식향산에틸(5.8 ㎖), (R)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(5 g), 탄산칼륨(15 g), 요오드화구리(Ⅰ)(1.3 g)의 혼합물에 톨루엔(35 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(1.5 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올(35 ㎖) 및 1,4-디옥산(35 ㎖)으로 용해하여 1N 수산화나트륨 수용액(70 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 1N 염산(70 ㎖)을 첨가하고, 여과하여 표기 화합물(9 g)을 얻었다.
조제예 19: (4-브로모페닐)[4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
테트라히드로푸란(30 ㎖)에 4-브로모벤조일 클로라이드(2.5 g), 1-(2,4-클로로페닐)피페라진 이염산염(3 g), 1N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 분액한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 표기 화합물(3.3 g)을 얻었다.
조제예 20: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
6-브로모니코틴산(2 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(1.9 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.8 g)을 얻었다.
조제예 21: (5-브로모피리딘-2-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
5-브로모피리딘-2-카르복실산(5 g) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(4.8 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9.4 g)을 얻었다.
조제예 22: (R)-4-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸의 조제
p-(메톡시카르보닐)페닐붕소산(2.45 g) 및 (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(1.205 g), 아세트산구리(Ⅱ)(1.23 g)의 혼합물에 염화메틸렌(20 ㎖), 트리에틸아민(1.9 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표기 화합물(0.19 g)을 얻었다.
조제예 23: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 조제
클로로포름(150 ㎖)에 (4-클로로페닐)(피페리딘-4-일)메타논 염산염(13 g), 1N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 클로로포름층을 분액하고, 거기에, 메탄올(50 ㎖), 6-브로모니코틴산(10 g) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(16.6 g)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 용매 증류 제거하고, 표기 화합물(16.4 g)을 얻었다.
조제예 24: (R)-안식향산 3-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르의 조제
4-브로모-2-메틸술포닐안식향산(2.8 g) 및 (4-클로로페닐)피페리딘-4-일메타논(2.6 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논(4.8 g)을 얻었다. (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논(1.5 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(796 ㎎)를 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(938 ㎎)을 얻었다.
조제예 25: (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 조제
(R)-(-)-2-아미노-1-프로판올(30 ㎖), 탄산디에틸(51 ㎖) 및 탄산칼륨(6 g)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물(36 g)을 얻었다.
조제예 26: (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 조제
(R)-(-)-2-아미노-1-부탄올(5 ㎖)을 이용하여 조제예 25와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(6 g)을 얻었다.
조제예 27: (R)-3-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온의 조제
조제예 18에 기재된 (R)-4-(4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(499 ㎎), (4-클로로페닐)피페리딘-4-일메타논 염산염(520 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(829 ㎎)의 혼합물에 클로로포름(3 ㎖), 메탄올(3 ㎖) 및 N-메틸모르폴린(220 ㎕)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(728 ㎎)을 얻었다.
조제예 28: (6-브로모피리딘-3-일)(4-p-톨릴옥시피페리딘-1-일)메타논의 조제
4-(p-톨릴옥시)피페리딘(765 ㎎), 6-브로모니코틴산(808 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(1.7 g)의 혼합물에 클로로포름(5 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(1.5 g)을 얻었다.
조제예 29: (R)-4-프로필옥사졸리딘-2-온의 조제
(R)-(-)-2-아미노-1-펜탄올(3 g)을 이용하여 조제예 25와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.4 g)을 얻었다.
조제예 30: (4-브로모페닐)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 조제
테트라히드로푸란(120 ㎖)에 4-브로모벤조일 클로라이드(25 g), (4-클로로페닐)피페리딘-4-일메타논 염산염(30 g), 1N 수산화나트륨 수용액(250 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 재결정하여 표기 화합물(46 g)을 얻었다.
조제예 31: 3-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온의 조제
조제예 24에 기재된 중간체(4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논(1.5 g), 옥사졸리딘-2-온(313 ㎎), 탄산칼륨(829 ㎎), 요오드화구리(Ⅰ)(114 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(3 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(130 ㎕)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(982 ㎎)을 얻었다.
조제예 32: 3-{5-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 조제
조제예 23에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논(2 g) 및 옥사졸리딘-2-온(435 ㎎)을 이용하여 조제예 31과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(260 ㎎)을 얻었다.
조제예 33: (R)-3-{5-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 조제
조제예 23에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논(2 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(288 ㎎)을 이용하여 조제예 31과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(510 ㎎)을 얻었다.
조제예 34: (R)-3-{5-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 조제
조제예 23에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논(2 g) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(300 ㎎)을 이용하여 조제예 31과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(710 ㎎)을 얻었다.
조제예 35: (5-브로모피리딘-2-일)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논의 조제
5-브로모피리딘-2-카르복실산(1.2 g) 및 (4-클로로페닐)피페리딘-4-일메타논 염산염(1.6 g)을 이용하여 조제예 27과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.4 g)을 얻었다.
조제예 36: (R)-3-{6-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-3-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 조제
조제예 35에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논(2.4 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(728 ㎎)을 이용하여 조제예 31과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.1 g)을 얻었다.
조제예 37: (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산의 조제
4-요오드안식향산에틸(1.4 ㎖) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(860 ㎎)을 이용하여 조제예 18과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.9 g)을 얻었다.
조제예 38: (R)-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 조제
(S)-2-아미노-3-메톡시-1-프로판올(1 g)을 이용하여 조제예 25와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(550 ㎎)을 얻었다.
조제예 39: 4-(5-메톡시메틸-2-옥소옥사졸린-3-일)안식향산에틸의 조제
1-아미노-3-메톡시프로판-2-올(1 g)을 이용하여 조제예 25와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 5-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(620 ㎎)을 얻었다. 5-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(620 ㎎), 4-요오드안식향산에틸(1.6 ㎖), 탄산칼륨(2.6 g), 요오드화구리(Ⅰ)(552 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(20 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(625 ㎕)를 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물(830 ㎎)을 얻었다.
조제예 40: 4-(5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산의 조제
1-아미노-2-프로판올(1.4 g), 탄산디에틸(2.4 ㎖) 및 탄산칼륨(500 ㎎)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 5-메틸옥사졸리딘-2-온(1.9 g)을 얻었다. 4-요오드안식향산에틸(3.2 ㎖), 5-메틸옥사졸리딘-2-온(1.9 g), 탄산칼륨(8 g), 요오드화구리(Ⅰ)(720 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(20 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(800 ㎕)을 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올(20 ㎖) 및 1,4-디옥산(20 ㎖)으로 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(40 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1N 염산(40 ㎖)을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물(3.9 g)을 얻었다.
조제예 41: (R)-4-(5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산의 조제
(R)-1-아미노-2-프로판올(1 g), 탄산디에틸(1.7 ㎖) 및 탄산칼륨(350 ㎎)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, (R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(1.3 g)을 얻었다. 4-요오드안식향산에틸과 (R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온을 이용하여 조제예 40과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2 g)을 얻었다.
조제예 42: (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 조제
(S)-(+)-1-아미노-2-프로판올(5 g)을 이용하여 조제예 25와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(6 g)을 얻었다.
조제예 43: 5,5-디메틸옥사졸린-2-온의 조제
1-아미노-2-메틸프로판-2-올(5 g)을 이용하여 조제예 25와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(5 g)을 얻었다.
조제예 44: (S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 조제
(S)-(-)-2-아미노-1-프로판올(5 ㎖)을 이용하여 조제예 25와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(6.5 g)을 얻었다.
조제예 45: (R)-2-메톡시-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산의 조제
4-브로모-2-메톡시안식향산메틸(5.8 ㎖), 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(2 g), 탄산칼륨(2.8 g), 요오드화구리(Ⅰ)(760 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(10 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(880 ㎕)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 (R)-2-메톡시-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸(2.1 g)을 얻었다. (R)-2-메톡시-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸(2.1 g)을 메탄올(8 ㎖) 및 테트라히드로푸란(8 ㎖)으로 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(16 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1N 염산(16 ㎖)을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 표기 화합물(2.2 g)을 얻었다.
조제예 46: (R)-3-메톡시-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산의 조제
4-브로모-3-메톡시안식향산메틸(1 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(607 ㎎)을 이용하여 조제예 45와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1 g)을 얻었다.
조제예 47: 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
2,3,5-트리클로로피리딘(25 g)에, 1-BOC-피페라진(28.13 g), 탄산칼륨(37.86 g), N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖), 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(39.13 g)를 얻었다. 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(6.35 g)에, 아세트산팔라듐(Ⅱ)(0.46 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(1.71 g), 불화칼륨(9.556 g), 메틸붕소산(5 g), 테트라히드로푸란(202 ㎖)을 첨가하여 질소 기류 하, 8시간 동안 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.45 g)를 얻었다. 4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.45 g)에, 4N 염화수소/아세트산에틸(18.2 ㎖), 클로로포름(45.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물, 탄산칼륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(3.3 g)을 얻었다.
조제예 48: 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
1-Boc-피페라진(7.2 g), 2,3-디클로로-5-메틸피리딘(5 g), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(179 ㎎), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(499 ㎎) 및 tert-부톡시나트륨(4.1 g)의 혼합물에 톨루엔(30 ㎖)을 첨가하여 5시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9 g)를 얻었다. 4-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(1 g), 인산삼칼륨(30 g) 및 시클로프로필붕소산(5.5 g)의 혼합물에 톨루엔(80 ㎖) 및 물(4 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여, 4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9 g)를 얻었다. 4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9 g)를 클로로포름(25 ㎖)으로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하고, 여과함으로써, 표기 화합물(4.6 g)을 얻었다.
조제예 49: 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.6 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(396 ㎎), 인산삼칼륨(12 g) 및 시클로프로필붕소산(2.1 g)의 혼합물에 톨루엔(30 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.2 g)를 얻었다. 4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.2 g)를 클로로포름(5 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하고, 여과하여 표기 화합물(1.3 g)을 얻었다.
조제예 50: 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
2,3,5-트리브로모피리딘(10 g), 1-Boc-피페라진(6 g), 탄산칼륨(20 g)의 혼합물에 2-부타논(80 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 4-(3,5-디브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(13 g)를 얻었다. 4-(3,5-디브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(13 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(1.3 g), 인산삼칼륨(38 g) 및 시클로프로필붕소산(8.4 g)의 혼합물에 톨루엔(100 ㎖) 및 물(5 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7 g)를 얻었다. 4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7 g)를 클로로포름(25 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖)을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸(50 ㎖)로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(8 ㎖)을 첨가하고, 여과함으로써, 표기 화합물(3.2 g)을 얻었다.
조제예 51: 1-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
2,3-디클로로-5-트리플루오로메틸피리딘(25 g)에, 1-BOC-피페라진(23.84 g),탄산칼륨(32.08 g), N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖), 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하고, 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(45.71 g)를 얻었다. 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(11 g)에, 아세트산팔라듐(Ⅱ)(0.726 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(2.692 g), 불화칼륨(15.06 g), 메틸붕소산(7.88 g), 테트라히드로푸란(300 ㎖)을 첨가하여 질소 기류 하, 8시간 동안 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9.14 g)를 얻었다. 4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9.14 g)에, 4N 염화수소/아세트산에틸(26 ㎖), 클로로포름(64 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물, 탄산수소나트륨을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(6.38 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+.
조제예 52: 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
2,3,5,6-테트라클로로피리딘(10 g), 1-Boc-피페라진(8.6 g), 탄산칼륨(13 g)의 혼합물에 2-부타논(140 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(17 g)를 얻었다. 4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(17 g), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(516 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(1.9 g), 불화칼륨(24 g) 및 메틸붕소산(12 g)의 혼합물에 테트라히드로푸란(140 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(14 g)를 얻었다. 4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(14 g)를 클로로포름(28 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하고, 여과함으로써, 표기 화합물(11 g)을 얻었다.
조제예 53: 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.3 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(332 ㎎), 인산삼칼륨(11 g) 및 비닐붕소산 피나콜 에스테르(3 g)의 혼합물에 톨루엔(27 ㎖) 및 물(1.4 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(3-메틸-5-비닐피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.3 g)를 얻었다. 4-(3-메틸-5-비닐피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.3 g)를 에탄올(20 ㎖)로 용해하고, 5% 팔라듐탄소-에틸렌디아민 복합체(600 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하, 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 여과액을 용매 증류 제거하고, 4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(870 ㎎)를 얻었다. 4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(870 ㎎)를 클로로포름(2 ㎖)으로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(1.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액(7 ㎖)을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물(441 ㎎)을 얻었다.
조제예 54: 1-(3-에틸-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
조제예 48에 기재된 중간체 4-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9 g)를 이용하여 실시예 53과 동일한 반응, 처리를 행함으로써 얻어진 화합물을 4N 염화수소/아세트산에틸(2 ㎖)로 처리함으로써, 표기 화합물(1.1 g)을 얻었다.
조제예 55: 1-(5-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
2,5-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(2 g) 및 1-Boc-피페라진(1.7 g)을 이용하여 조제예 52와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.5 g)을 얻었다.
조제예 56: 1-(5-이소프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.3 g) 및 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란(3 g)을 이용하여 조제예 53과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.6 g)을 얻었다.
조제예 57: 1-(5-시클로펜틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.6 g), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(225 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(933 ㎎), 인산삼칼륨(6.4 g) 및 시클로펜틸붕소산(2 g)의 혼합물에 톨루엔(30 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(5-시클로펜틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.3 g)를 얻었다. 4-(5-시클로펜틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.3 g)를 클로로포름(5 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물(1 g)을 얻었다.
조제예 58: 1-(5-시클로부틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.8 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(515 ㎎), 인산삼칼륨(16 g) 및 시클로부틸붕소산(2.6 g)의 혼합물에 톨루엔(39 ㎖) 및 물(2 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(5-시클로부틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(560 ㎎)를 얻었다. 4-(5-시클로부틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(560 ㎎)를 클로로포름(1.5 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(1.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(8 ㎖)을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물(350 ㎎)을 얻었다.
조제예 59: 1-(3,5-디메틸피라진-2-일)피페라진·염산염의 조제
2-클로로-3,5-디메틸피라진(2.8 g), 1-Boc-피페라진(3.7 g), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(225 ㎎), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-tree이소프로필-1,1'-비페닐(953 ㎎) 및 tert-부톡시나트륨(2.7 g)의 혼합물에 톨루엔(40 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 3',5'-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5 g)를 얻었다. 3',5'-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5 g)를 클로로포름(15 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(15 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하고, 여과함으로써, 표기 화합물(3.3 g)을 얻었다.
조제예 60: (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2,6-디플루오로안식향산(2.875 g) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(2.32 g), 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(1.64 g)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(2.32 g)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(4.33 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
조제예 61: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-메탄술포닐안식향산(2.79 g) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(1.91 g)을 이용하여 조제예 60와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.09 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+.
조제예 62: 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진의 조제
조제예 50에 기재된 중간체 4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7.4 g)를 클로로포름(54 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(21.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 클로로포름 및 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물(4.6 g)을 얻었다.
조제예 63: (4-브로모-2-니트로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-니트로안식향산(2.3 g) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(1.91 g)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.54 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+.
조제예 64: 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(25 g), 메틸붕소산(8.4 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 착체(1:1)(2.9 g) 및 불화칼륨(16 g)의 혼합물에 테트라히드로푸란(140 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(16 g)를 얻었다. 4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(16 g)를 클로로포름(100 ㎖)으로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(50 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸(200 ㎖)을 첨가하고, 여과하여 표기 화합물(10 g)을 얻었다.
조제예 65: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(2.42 g)을 테트라히드로푸란(32 ㎖)에 용해시키고, 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(3.0 g), 1N 수산화나트륨 수용액(15 ㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 냉각 하의 물에 부어 4N 수산화나트륨 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 4N 수산화나트륨 수용액과 포화 식염수를 첨가하여 세정한 후, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물(4.39 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
조제예 66: (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(2.87 g)을 N,N-디메틸포름아미드(38 ㎖)에 용해하고, 4-브로모-3-플루오로안식향산(3.29 g), 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(2.43 g), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(3.45 g)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각 하의 물에 붓고, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층에 물을 첨가하여 2회 세정한 후, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하며, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하였다. 다음에 아세트산에틸, 헥산을 첨가하여 실온에서 교반하고, 고체를 여과한 후 감압 건조를 행하여 표기 화합물(3.97 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
조제예 67: (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(3.8 g), 4-브로모-2-메틸안식향산(4.3 g) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(8.8 g)의 혼합물에 클로로포름(30 ㎖) 및 메탄올(30 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 용매 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(7 g)을 얻었다.
조제예 68: (4-브로모-3-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-3-메틸안식향산(4.3 g) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(3.8 g)을 이용하여 조제예 67과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(7 g)을 얻었다.
조제예 69: (4-브로모-2-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
조제예 64에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(956 ㎎), 4-브로모-2-클로로안식향산(1 g) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(1.7 g)의 혼합물에 클로로포름(6 ㎖), 메탄올(6 ㎖), N-메틸모르폴린(465 ㎕)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(1.7 g)을 얻었다.
조제예 70: (4-브로모-3-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-3-클로로안식향산(989 ㎎) 및 조제예 64에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(956 ㎎)을 이용하여 조제예 69와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.7 g)을 얻었다.
조제예 71: (5-클로로-4-요오드-2-메톡시페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
5-클로로-4-요오드-2-메톡시안식향산(1 g) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(612 ㎎)을 이용하여 조제예 67과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.5 g)을 얻었다.
조제예 72: (4-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드(1 g) 및 조제예 64에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(843 ㎎)을 이용하여 조제예 8과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.5 g)을 얻었다.
조제예 73: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
6-브로모니코틴산(808 ㎎) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(765 ㎎)을 이용하여 조제예 67과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.5 g)을 얻었다.
조제예 74: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-메탄술포닐안식향산(279 ㎎) 및 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진(232 ㎎)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.5 g)을 얻었다.
조제예 75: (R)-4-(2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)안식향산에틸의 조제
4-요오드안식향산에틸(1.7 ㎖) 및 (R)-(-)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(2 g)을 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4 g)을 얻었다.
조제예 76: 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
조제예 51에 기재된 중간체 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7.3 g) 및 시클로프로필붕소산(4.2 g)을 이용하여 조제예 49와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(5.8 g)을 얻었다.
조제예 77: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논의 조제
조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(3.8 g) 및 4-요오드벤조일 클로라이드(5.3 g)를 이용하여 조제예 8과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8 g)을 얻었다.
조제예 78: (R)-4-(4-에틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산의 조제
4-요오드안식향산에틸(1.4 ㎖) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(979 ㎎)을 이용하여 조제예 18과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.6 g)을 얻었다.
조제예 79: (R)-4-(4-프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산의 조제
4-요오드안식향산에틸(3.2 ㎖) 및 조제예 29에 기재된 (R)-4-프로필옥사졸리딘-2-온(2.5 g)을 이용하여 조제예 18과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(5.7 g)을 얻었다.
조제예 80: (S)-4-(4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산의 조제
4-요오드안식향산에틸(2.9 ㎖) 및 (S)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(2.5 g)을 이용하여 조제예 18과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.5 g)을 얻었다.
조제예 81: (R)-3-플루오로-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸의 조제
4-브로모-3-플루오로안식향산메틸(1.2 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(607 ㎎)을 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.2 g)을 얻었다.
조제예 82: (R)-3-메틸-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸의 조제
4-브로모-3-메틸안식향산메틸(1.1 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(607 ㎎)을 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.2 g)을 얻었다.
조제예 83: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-메탄술포닐안식향산(3.5 g) 및 조제예 52에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(3 g)을 이용하여 조제예 27과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3 g)을 얻었다.
조제예 84: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-메탄술포닐안식향산(558 ㎎) 및 조제예 48에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(508 ㎎)을 이용하여 조제예 27과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.9 g)을 얻었다.
조제예 85: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-메탄술포닐안식향산(558 ㎎) 및 조제예 49에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(508 ㎎)을 이용하여 조제예 27과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.9 g)을 얻었다.
조제예 86: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(2.5 g) 및 조제예 49에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(2.7 g)을 이용하여 조제예 8과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.2 g)을 얻었다.
조제예 87: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(2.5 g) 및 조제예 76에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(3.2 g)을 이용하여 조제예 8과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.2 g)을 얻었다.
조제예 88: 1-(2,4-디메틸페닐)-[1,4]디아제판·염산염의 조제
1-브로모-2,4-디메틸벤젠(1.85 g)에, 1-BOC-[1,4]디아제판(2 g), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(0.115 g), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.31 g), 나트륨 tert-부톡시드(1.34 g), 톨루엔(35 ㎖)을 첨가하여 9시간 동안 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 4-(2,4-디메틸페닐)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.16 g)를 얻었다. 4-(2,4-디메틸페닐)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.16 g)에, 4N 염화수소/아세트산에틸(6.9 ㎖), 클로로포름(17 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(1.74 g)을 얻었다.
조제예 89: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
4-브로모-2-메탄술포닐안식향산(2.29 g) 및 조제예 62에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(2 g)을 이용하여 조제예 38과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.02 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+.
조제예 90: 4-(4-브로모-3-플루오로벤조일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
4-브로모-3-플루오로안식향산(4.38 g)을 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(4.6 g), 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(3.24 g), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.47 g)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 냉각 하의 물에 붓고, 4N 수산화나트륨 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 4N 수산화나트륨 수용액과 포화 식염수를 첨가하여 세정한 후, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 표기 화합물(7.01 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 287 (M+H-100)+(탈Boc체로서 검출).
조제예 91: (R)-4-[4-(4-벤조일옥시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-플루오로-벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
조제예 90에 기재된 4-(4-브로모-3-플루오로벤조일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.49 g), (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(1.99 g), 탄산칼륨(2.49 g), 요오드화구리(Ⅰ)(343 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(18 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(387 ㎕)을 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 원료가 남아 있었기 때문에 요오드화구리(Ⅰ)(343 ㎎), N,N'-디메틸에틸렌디아민(387 ㎕)을 첨가하여 4시간 동안 더 환류하였다. 반응액을 냉각시키고, 아세트산에틸, 염화암모늄수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 층에 포화 염화암모늄수와 암모늄수의 1:1 혼합액을 첨가하여 세정한 후, 포화 염화암모늄수로 1회, 포화 염화나트륨수로 1회 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(1.48 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+.
조제예 92: (R)-4-[3-플루오로-4-(4-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
조제예 91에 기재된 (R)-4-[4-(4-벤조일옥시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-플루오로-벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.45 g)를 디메톡시에탄에 용해하고, 4N 수산화나트륨수를 첨가하여 실온에서 교반을 행하였다. 빙냉 하 반응액에 1N 염산을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸, 염화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(859 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 324 (M+H-100)+(탈Boc체로서 검출).
조제예 93: (R)-4-[3-플루오로-4-(4-메톡시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
조제예 92에 기재된 (R)-4-[3-플루오로-4-(4-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(494 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(3.7 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하 수소화나트륨(51 ㎎, 60% 유성)을 첨가하여 교반하였다. 다음에 빙냉 하 요오드화메틸(182 ㎎)을 첨가하여 교반한 후, 실온에서 교반하였다. 반응액을 빙냉 하 포화 식염수에 첨가하고, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 2회 세정한 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(290 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 338 (M+H-100)+(탈Boc체로서 검출).
조제예 94: (R)-3-[2-플루오로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 조제
조제예 93에 기재된 (R)-4-[3-플루오로-4-(4-메톡시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(506 ㎎)를 아세트산에틸(5 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 빙냉 하 반응액에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 1회 추출 후 수층에 클로로포름을 첨가하여 2회 추출하였다. 유기층에 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 표기 화합물(390 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 338 (M+H)+.
조제예 95: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논의 조제
조제예 62에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(5.52 g), 4-요오드벤조일 클로라이드(6.35 g)를 이용하여 조제예 65와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9.76 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+.
조제예 96: 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
조제예 49에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염에 아세트산에틸(50 ㎖)을 첨가하고, 냉각 하 1N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 반응액에 냉각 하 염화나트륨, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층에 황산나트륨을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 표기 화합물(1.43 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
조제예 97: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논의 조제
조제예 96에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.42 g), 4-요오드벤조일 클로라이드(1.83 g)를 이용하여 조제예 65와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.63 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+.
조제예 1∼97에서 얻어진 화합물은 이하와 같다.
Figure 112011039566375-pct00037
Figure 112011039566375-pct00038
Figure 112011039566375-pct00039
Figure 112011039566375-pct00040
조제예 98: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00041
4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(5 g) 및 조제예 52에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(5 g)을 이용하여 조제예 8과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(5 g)을 얻었다.
조제예 99: 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염의 조제
Figure 112011039566375-pct00042
4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(11 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(1 g), 인산삼칼륨(13 g) 및 비닐붕소산 피나콜 에스테르(10 g)의 혼합물에 톨루엔(90 ㎖) 및 물(4.5 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(3-메틸-5-비닐피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9 g)를 얻었다. 4-(3-메틸-5-비닐피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9 g)를 에탄올(90 ㎖)로 용해하고, 5% 팔라듐탄소-에틸렌디아민 복합체(2 g)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 여과액을 용매 증류 제거하고, 4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9 g)를 얻었다. 4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9 g)를 클로로포름(20 ㎖)으로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하고, 석출물을 여과함으로써, 표기 화합물(5 g)을 얻었다.
조제예 100: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00043
4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(2.4 g) 및 조제예 99에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(2.4 g)을 이용하여 조제예 8과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4 g)을 얻었다.
조제예 101: (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00044
4-브로모-2-(메탄술포닐)안식향산(2.8 g) 및 조제예 99에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(2.4 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.6 g)을 얻었다.
조제예 102: 1-(3-메틸-5-프로필피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure 112011039566375-pct00045
4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(6.7 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(148 ㎎), 인산삼칼륨(13 g) 및 시스-1-프로펜-1-붕소산(2.6 g)의 혼합물에 톨루엔(60 ㎖) 및 물(3 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-[3-메틸-5-프로페닐피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(6 g)를 얻었다. 4-[3-메틸-5-프로페닐피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(6 g)를 에탄올(40 ㎖)로 용해하고, 5% 팔라듐탄소-에틸렌디아민 복합체(1.2 g)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 여과액을 용매 증류 제거하고, 4-[3-메틸-5-프로필피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(6 g)를 얻었다. 4-[3-메틸-5-프로필피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(6 g)를 클로로포름(10 ㎖)으로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(40 ㎖)을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(2.9 g)을 얻었다.
조제예 103: 5-에틸옥사졸리딘-2-온의 조제
Figure 112011039566375-pct00046
1-아미노-2-부탄올(5 ㎖)을 이용하여 조제예 25와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4 g)을 얻었다.
조제예 104: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-에틸-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00047
4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(1.1 g) 및 조제예 54에 기재된 1-(3-에틸-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(1 g)을 이용하여 조제예 8과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.1 g)을 얻었다.
조제예 105: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피라진-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00048
4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(1.1 g) 및 조제예 59에 기재된 1-(3,5-디메틸피라진-2-일)피페라진·염산염(915 ㎎)을 이용하여 조제예 8과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.1 g)을 얻었다.
조제예 106: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00049
6-브로모니코틴산(2 g) 및 조제예 49에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(2.5 g)을 이용하여 조제예 27과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.4 g)을 얻었다.
조제예 107: 1-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·2염산염의 조제
Figure 112011039566375-pct00050
2-클로로-3-플루오로-5-메틸피리딘(5 g), 1-Boc-피페라진(6.5 g), 아세트산팔라듐(382 ㎎), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐(1.6 g), tert-부톡시나트륨(4.6 g) 및 톨루엔의 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 클로로포름(20 ㎖)으로 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과함으로써, 표기 화합물(4.7 g)을 얻었다.
조제예 108: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00051
4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(2.7 g) 및 조제예 107에 기재된 (2.6 g)을 이용하여 조제예 8과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.5 g)을 얻었다.
조제예 109: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00052
4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(2.6 g) 및 조제예 48에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(2.8 g)을 이용하여 조제예 8과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.5 g)을 얻었다.
조제예 110: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00053
조제예 48에 기재된 중간체 4-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.4 g)를 클로로포름(2.5 ㎖)으로 용해하고, 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물 및 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(1.1 g)를 이용하여 조제예 8과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.9 g)을 얻었다.
조제예 111: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00054
6-브로모니코틴산(667 ㎎) 및 조제예 76에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(1.2 g)을 이용하여 조제예 27과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.6 g)을 얻었다.
조제예 112: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00055
6-브로모니코틴산(2 g) 및 조제예 50에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진·염산염(3.2 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.1 g)을 얻었다.
조제예 113: [4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00056
6-플루오로-4-메틸니코틴산(931 ㎎) 및 1-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.5 g)을 이용하여 조제예 69와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1 g)을 얻었다.
조제예 114: 4-메틸옥사졸리딘-2-온의 조제
Figure 112011039566375-pct00057
2-아미노-1-프로판올(5 ㎖)을 이용하여 조제예 25와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(6.7 g)을 얻었다.
조제예 115: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00058
6-브로모니코틴산(2 g) 및 조제예 53에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(3.1 g)을 이용하여 조제예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(5 g)을 얻었다.
조제예 116: 4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)안식향산메틸의 조제
Figure 112011039566375-pct00059
2-아미노-4-브로모안식향산메틸(5 g), 트리에틸아민(5.73 ㎖), 염화메틸렌(39 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하 3-클로로프로판술포닐클로라이드(3.44 ㎖)를 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU)(3.9 ㎖), DMF(29 ㎖)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 이소프로필에테르를 첨가한 후, 석출된 고체를 여과함으로써, 표기 화합물(5.045 g)을 얻었다.
조제예 117: 2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸의 조제
Figure 112011039566375-pct00060
조제예 116에 기재된 4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)안식향산메틸(2 g) 및 옥사졸리딘-2-온(515 ㎎)을 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(758 ㎎)을 얻었다.
조제예 118: [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00061
조제예 116에 기재된 4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)안식향산메틸(2 g)에, 1N 수산화나트륨 수용액(9 ㎖), 메탄올(18 ㎖)을 첨가하여 60℃∼70℃에서 교반하였다. 1N 염산(9 ㎖)을 첨가한 후, 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(1.14 g)의 메탄올(2 ㎖) 용액 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(1.65 g)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.4 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+.
조제예 119: (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00062
2-브로모-4-클로로안식향산(2.09 g) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(1.7 g)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.58 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
조제예 120: 3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 조제
Figure 112011039566375-pct00063
조제예 119에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.79 g) 및 옥사졸리딘-2-온(0.381 g)을 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.023 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 415 (M+H)+.
조제예 121: 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온의 조제
Figure 112011039566375-pct00064
조제예 119에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.57 g) 및 2-피롤리돈(0.33 g)을 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.72 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+.
조제예 122: 4-브로모-2-메탄술포닐아미노 벤조산의 조제
Figure 112011039566375-pct00065
2-아미노-4-브로모안식향산메틸(1 g)을 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(4.2 ㎖), 염화메탄술포닐(0.74 ㎖)을 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 메탄올(20 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(13 ㎖)을 첨가하여 50℃∼60℃에서 교반하였다. 1N 염산에 의해 산성으로 한 후, 석출된 고체를 여과함으로써, 표기 화합물(0.964 g)을 얻었다.
조제예 123: N-{5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드의 조제
Figure 112011039566375-pct00066
조제예 122에 기재된 4-브로모-2-메탄술포닐아미노 벤조산(0.964 g) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(0.629 g)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.321 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+.
조제예 124: N-{5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드의 조제
Figure 112011039566375-pct00067
조제예 122에 기재된 4-브로모-2-메탄술포닐아미노 벤조산(1 g) 및 조제예 96에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(0.739 g)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.34 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+.
조제예 125: (R)-[4-클로로-2-(3-메틸-1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00068
조제예 119에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(408.7 ㎎) 및 3-메틸이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드(135 ㎎)를 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(95.1 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 463 (M+H)+.
조제예 126: 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure 112011039566375-pct00069
조제예 119에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(408.7 ㎎) 및 1-아세틸-2-이미다졸리디논(128 ㎎)을 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(221.5 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+.
조제예 127: 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure 112011039566375-pct00070
조제예 119에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(960 ㎎) 및 1-메틸-2-이미다졸리디논(235 ㎎)을 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(184 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 428 (M+H)+.
조제예 128: [4-클로로-2-(1,1-디옥소-1,2-티아지난-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00071
조제예 119에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.19 ㎎) 및 1,4-부탄술탐(0.394 g)을 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.389 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 463 (M+H)+.
조제예 129: (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00072
4-브로모-2-메틸안식향산(1.00 g) 및 조제예 53에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.05 g)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.06 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+.
조제예 130: (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00073
4-브로모-2-메틸안식향산(1.00 g) 및 조제예 96에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.52 g)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.04 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+.
조제예 131: 6-[4-(6-브로모피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴의 조제
Figure 112011039566375-pct00074
6-브로모니코틴산(500 ㎎) 및 5-메틸-6-피페라진-1-일니코티노니트릴(501 ㎎)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(709 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+.
조제예 132: (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00075
4-브로모-2-메틸안식향산(215 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염 중화 후 프리체(free form)로 한 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(205 ㎎)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(346 ㎎)을 얻었다.
조제예 133: 6-[4-(4-브로모-2-메틸벤조일)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴의 조제
Figure 112011039566375-pct00076
4-브로모-2-메틸안식향산(215 ㎎) 및 5-메틸-6-피페라진-1-일니코티노니트릴(202 ㎎)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(426 ㎎)을 얻었다.
조제예 134: 6-[4-(4-브로모-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴의 조제
Figure 112011039566375-pct00077
4-브로모-2-플루오로안식향산(215 ㎎) 및 5-메틸-6-피페라진-1-일니코티노니트릴(202 ㎎)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(433 ㎎)을 얻었다.
조제예 135: [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00078
6-플루오로-4-메틸니코틴산(500 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(607 ㎎)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(870 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 328 (M+H)+.
조제예 136: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00079
조제예 113에 기재된 [4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(2.2 g)의 테트라히드로푸란(15 ㎖) 용액에, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(229 ㎎), 아세트산팔라듐(125 ㎎), 인산삼칼륨(3.12 g) 및 시클로프로필붕소산(721 ㎎)을 첨가하여 7시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(2.39 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
조제예 137: [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00080
6-플루오로-4-메틸니코틴산(500 ㎎) 및 조제예 53에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(649 ㎎)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(640 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+.
조제예 138: 6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)니코틴산 메틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00081
6-브로모니코틴산메틸(1 g) 및 옥사졸리딘-2-온(474 ㎎)을 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(810 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
조제예 139: [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00082
6-플루오로-4-메틸니코틴산(600 ㎎) 및 조제예 62에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(922 ㎎)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.23 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
조제예 140: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-시클로프로필-2-메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00083
4-브로모-2-메틸아닐린(3 g), N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드(5.65 g), 시클로프로필붕소산(721 ㎎)을 이용하여 조제예 15와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 1-(4-시클로프로필-2-메틸페닐)피페라진(640 ㎎)을 얻었다. 6-브로모니코틴산(132 ㎎)의 메탄올 용액(7 ㎖)에, 1-(4-시클로프로필-2-메틸페닐)피페라진(150 ㎎), 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(217 ㎎)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 표기 화합물(260 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+.
조제예 141: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00084
1-(2,4-디클로로페닐)피페라진(3 g), 디-tert-부틸디카르보네이트(3.23 g),트리에틸아민(5.5 ㎖), 메탄올(30 ㎖)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.3 g)를 얻었다. 4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.3 g)의 테트라히드로푸란(15 ㎖) 용액에, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(809 ㎎), 아세트산팔라듐(442 ㎎), 인산삼칼륨(11 g) 및 시클로프로필붕소산(2.54 g)을 첨가하여 7시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.3 g)를 얻었다. 4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.3 g)를 디클로로메탄(20 ㎖)으로 용해하고, 4N 염화수소/디옥산(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르(100 ㎖)를 첨가하고, 석출물을 여과하였다. 얻어진 여과물에 아세트산에틸, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 1-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진(1.6 g)을 얻었다. 6-브로모니코틴산(237 ㎎) 및 1-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진(300 ㎎)을 이용하여 조제예 27과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(500 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
조제예 142: [4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00085
6-플루오로-4-메틸니코틴산(386 ㎎) 및 1-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진(650 ㎎)을 이용하여 조제예 27과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(980 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.
조제예 143: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00086
1-Boc-피페라진(1.39 g), 1-브로모-2,4,5-트리메틸벤젠(1 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(257 ㎎), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(481 ㎎) 및 tert-부톡시나트륨(669 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(10 ㎖)을 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.53 g)를 얻었다. 4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.53 g)의 디클로로메탄(10 ㎖)으로 용해하고, 4N 염화수소/디옥산(5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르(100 ㎖)를 첨가하고, 석출물을 여과하였다. 얻어진 여과물에 아세트산에틸, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 1-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진(920 ㎎)을 얻었다. 6-브로모니코틴산(412 ㎎) 및 1-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진(440 ㎎)을 이용하여 조제예 27과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(800 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+.
조제예 144: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00087
6-브로모니코틴산(185 ㎎) 및 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진(210 ㎎)을 이용하여 조제예 27과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(170 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+.
조제예 145: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00088
6-브로모니코틴산(500 ㎎) 및 조제예 53에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(586 ㎎)을 이용하여 조제예 27과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(530 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+.
조제예 146: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00089
조제예 52에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염에 아세트산에틸, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(470 ㎎)을 얻었다. 6-브로모니코틴산(407 ㎎) 및 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(470 ㎎)을 이용하여 조제예 27과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(620 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+.
조제예 147: [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00090
6-플루오로-5-메틸니코틴산(1 g) 및 조제예 96에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.4 g)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.2 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
조제예 148: [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00091
6-플루오로-5-메틸니코틴산(500 ㎎) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(620 ㎎)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.1 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
조제예 149: [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00092
6-플루오로-5-메틸니코틴산(500 ㎎) 및 조제예 53에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(661 ㎎)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(440 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+.
조제예 150: (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00093
5-브로모-2-피콜린산(5.0 g) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(4.7 g)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(7.6 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+.
조제예 151: (5-브로모피리딘-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00094
5-브로모-2-피콜린산(1.5 g) 및 조제예 96에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.8 g)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.4 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+.
조제예 152: (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00095
1-Boc-4-(4-브로모페녹시)피페리딘(5 g)의 톨루엔(70 ㎖) 용액에, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(725 ㎎), 인산삼칼륨(14.9 g) 및 시클로프로필붕소산(1.81 g)을 첨가하여 7시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 불용물을 여과 분별하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 아세트산에틸(3 ㎖)에 용해시키고, 4N 염화수소/아세트산에틸(7 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 세정한 후, 수용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하고, 4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘(2.49 g)을 얻었다. 6-브로모니코틴산(1.2 g) 및 4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘(1.4 g)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.4 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+.
조제예 153: 1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진의 조제
Figure 112011039566375-pct00096
1-Boc-피페라진(2.0 g) 및 3-브로모-2,6-디메틸피리딘(2.0 g)을 이용하여 조제예 88과 동일한 반응, 처리를 행함으로써 얻어진 화합물에, 물, 탄산칼륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(2.01 g)을 얻었다.
조제예 154: 4-(4-브로모-2-플루오로벤조일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00097
4-브로모-2-플루오로안식향산(8.76 g) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(8.2 g)를 이용하여 조제예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(14.7 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 387 (M+H)+.
조제예 155: (R)-4-[4-(4-벤조일옥시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)2-플루오로-벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00098
조제예 154에 기재된 4-(4-브로모-2-플루오로벤조일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.49 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(1.99 g)를 이용하여 조제예 91과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.37 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+.
조제예 156: (R)-4-[2-플루오로-4-(4-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00099
조제예 155에 기재된 (R)-4-[4-(4-벤조일옥시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)2-플루오로-벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.04 g)를 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.14 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
조제예 157: (R)-4-[2-플루오로-4-(4-메톡시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00100
조제예 156에 기재된 (R)-4-[2-플루오로-4-(4-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.64 g) 및 요오드화메틸(658 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.17 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+.
조제예 158: (R)-3-[3-플루오로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 조제
Figure 112011039566375-pct00101
조제예 157에 기재된 (R)-4-[2-플루오로-4-(4-메톡시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.14 g)를 이용하여 조제예 94와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(892 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 338 (M+H)+.
조제예 159: (R)-4-[4-(4-에톡시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00102
조제예 156에 기재된 (R)-4-[2-플루오로-4-(4-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.20 g) 및 요오드화에틸(972 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.67 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+.
조제예 160: (R)-4-에톡시메틸-3-[3-플루오로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]옥사졸리딘-2-온의 조제
Figure 112011039566375-pct00103
조제예 159에 기재된 (R)-4-[4-(4-에톡시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.06 g)를 이용하여 조제예 94와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.62 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
조제예 161: 4-(4-요오드벤조일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00104
4-요오드벤조일 클로라이드(7.99 g) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.87 g)를 테트라히드로푸란(75 ㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(36 ㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 냉각 하 물에 붓고, 1N 수산화나트륨 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 1N 수산화나트륨 수용액과 포화 식염수를 첨가하여 세정한 후, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 실온에서 교반하고, 결정을 여과함으로써, 표기 화합물(11.67 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+.
조제예 162: (R)-4-[4-(4-벤조일옥시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00105
조제예 161에 기재된 4-(4-요오드벤조일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.75 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(1.99 g)를 이용하여 조제예 91과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.14 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+.
조제예 163: (R)-4-[4-(4-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00106
조제예 162에 기재된 (R)-4-[4-(4-벤조일옥시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.02 g)를 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(737 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
조제예 164: (R)-4-[4-(4-메톡시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00107
조제예 163에 기재된 (R)-4-[4-(4-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(739 ㎎) 및 요오드화메틸(259 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(544 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
조제예 165: (R)-4-메톡시메틸-3-[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]옥사졸리딘-2-온의 조제
Figure 112011039566375-pct00108
조제예 164에 기재된 (R)-4-[4-(4-메톡시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(715 ㎎)를 이용하여 조제예 94와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(524 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
조제예 166: (R)-4-[4-(4-에톡시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00109
조제예 163에 기재된 (R)-4-[4-(4-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.43 g) 및 요오드화에틸(1.12 g)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.97 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
조제예 167: (R)-4-에톡시메틸-3-[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]옥사졸리딘-2-온의 조제
Figure 112011039566375-pct00110
조제예 166에 기재된 (R)-4-[4-(4-에톡시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.51 g)를 이용하여 조제예 94와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.98 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 334 (M+H)+.
조제예 168: 4-(4-브로모-2-메탄술포닐벤조일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00111
4-브로모-2-메탄술포닐안식향산(10.2 g) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7.49 g)를 이용하여 조제예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(15.4 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 347 (M+ H-100)+(탈Boc체로서 검출).
조제예 169: (R)-4-[ 4-(4-벤조일옥시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-메탄술포닐벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00112
조제예 168에 기재된 4-(4-브로모-2-메탄술포닐벤조일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.24 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(1.11 g)를 이용하여 조제예 91과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.34 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 588 (M+H)+.
조제예 170: (R)-4-[4-(4-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-메탄술포닐벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00113
조제예 169에 기재된 (R)-4-[ 4-(4-벤조일옥시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-메탄술포닐벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.31 g)를 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.27 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 384 (M+ H-100)+(탈Boc체로서 검출).
조제예 171: (R)-4-[2-메탄술포닐-4-(4-메톡시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00114
조제예 170에 기재된 (R)-4-[4-(4-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-메탄술포닐벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(908 ㎎) 및 요오드화메틸(320 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(738 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+.
조제예 172: (R)-3-[3-메탄술포닐-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 조제
Figure 112011039566375-pct00115
조제예 171에 기재된 (R)-4-[2-메탄술포닐-4-(4-메톡시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.49 g)를 이용하여 조제예 94와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.19 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 398 (M+H)+.
조제예 173: 4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00116
2,3,5,6-테트라클로로피리딘(6.51 g), 1-Boc-피페라진(6.71 g) 및 탄산칼륨(9.95 g)의 혼합물에 디메틸포름아미드(15 ㎖) 및 톨루엔(30 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제함으로써, 표기 화합물(9.42 g)을 얻었다.
조제예 174: 4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00117
조제예 173에 기재된 4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9.27 g), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(851 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(3.11 g), 불화칼륨(17.6 g) 및 메틸붕소산(9.08 g)의 혼합물에 테트라히드로푸란(190 ㎖)을 첨가하여 5.5시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(7.08 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
조제예 175: 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure 112011039566375-pct00118
조제예 174에 기재된 4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7.06 g)를 이용하여 조제예 94와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.39 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
조제예 176: (4-요오드페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00119
조제예 175에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(4.39 g) 및 4-요오드벤조일 클로라이드(5.98 g)를 이용하여 조제예 161과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(8.82 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
조제예 177: [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00120
조제예 53에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(2.46 g) 및 4-요오드벤조일 클로라이드(3.36 g)를 이용하여 조제예 161과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4.72 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
조제예 178: 4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)안식향산의 조제
Figure 112011039566375-pct00121
조제예 116에 기재된 4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)안식향산메틸(5.57 g)에 에탄올(43 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(21.7 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 40분간 교반을 행하였다. 에탄올을 증류 제거한 후 빙냉 하 물과 1N 염산을 첨가하여 중화하고, 교반하였다. 석출된 결정을 여과함으로써, 표기 화합물(5.25 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
조제예 179: [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00122
조제예 178에 기재된 4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)안식향산(6.72 g) 및 조제예 96에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(4.56 g)을 이용하여 조제예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9.68 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 519 (M+H)+.
조제예 180: [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00123
조제예 178에 기재된 4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)안식향산(4.80 g) 및 조제예 53에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(3.08 g)을 이용하여 조제예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(7.16 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+.
조제예 181: [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00124
조제예 178에 기재된 4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)안식향산(661 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(431 ㎎)을 이용하여 조제예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.03 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+.
조제예 182: 4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00125
4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.33 g), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(175 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(639 ㎎), 불화칼륨(5.43 g) 및 메틸붕소산(2.80 g)의 혼합물에 테트라히드로푸란(120 ㎖)을 첨가하여 질소 기류 하 3시간 동안 환류하였다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.93 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
조제예 183: 1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure 112011039566375-pct00126
조제예 182에 기재된 4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.94 g)를 이용하여 조제예 94와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.26 g)을 얻었다.
조제예 184: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00127
4-브로모-2-플루오로안식향산(1.45 g) 및 조제예 183에 기재된 1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.06 g)을 이용하여 조제예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.01 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 378 (M+H)+.
조제예 185: (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00128
4-브로모-2,6-디플루오로안식향산(1.56 g) 및 조제예 183에 기재된 1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.06 g)을 이용하여 조제예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.57 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
조제예 186: 4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 조제
Figure 112011039566375-pct00129
4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.37 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(347 ㎎), 인산삼칼륨(9.99 g) 및 시클로프로필붕소산(2.02 g)의 혼합물에 톨루엔(49 ㎖) 및 물(2.5 ㎖)을 첨가하여 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.41 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 304 (M+H)+.
조제예 187: 1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진의 조제
Figure 112011039566375-pct00130
조제예 186에 기재된 4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.40 g)를 이용하여 조제예 94와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.22 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
조제예 188: (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00131
4-브로모-2-플루오로안식향산(1.2 g) 및 조제예 187에 기재된 1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(1.02 g)을 이용하여 조제예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.73 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+.
조제예 189: (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00132
4-브로모-2,6-디플루오로안식향산(1.20 g) 및 조제예 187에 기재된 1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(1.15 g)을 이용하여 조제예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.90 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
조제예 190: 4-브로모-2-요오드안식향산메틸의 조제
Figure 112011039566375-pct00133
2-아미노-4-브로모안식향산메틸(5.75 g)에 빙냉시킨 20% 황산(75 ㎖)을 첨가하고, 아질산나트륨(2.07 g)을 빙냉 하 소량씩 첨가하여 40분간 교반하였다. 이 반응액에, 빙냉 하 요오드화칼륨(8.3 g)을 물(25 ㎖)에 용해시킨 용액을 적하하고, 20% 황산(30 ㎖)을 첨가하여 2시간 동안 교반을 행하였다. 이 반응액에 빙냉 하 4N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸, 10% 아황산나트륨 수용액(45 ㎖), 염화나트륨을 첨가하여 추출하였다. 유기층에 포화 식염수와 10% 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 1회 세정한 후 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(7.05 g)을 얻었다.
조제예 191: 4-브로모-2-시아노안식향산메틸의 조제
Figure 112011039566375-pct00134
조제예 190에 기재된 4-브로모-2-요오드안식향산메틸(3.52 g)에 시안화구리(1.16 g), N-메틸피롤리돈(21 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반을 행하였다. 수냉 하 아세트산에틸, 포화 염화암모니아 수용액, 암모니아수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모니아 수용액과 암모니아수로 1회, 포화 염화암모니아 수용액으로 1회, 포화 식염수로 1회 세정한 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(2.39 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
조제예 192: 4-브로모-2-시아노-안식향산의 조제
Figure 112011039566375-pct00135
조제예 191에 기재된 4-브로모-2-시아노안식향산메틸(4.76 g)에 디메톡시에탄(78 ㎖)을 첨가하여 빙냉 하 수산화리튬 수화물(1.25 g)을 물(30 ㎖)에 용해한 용액을 적하하고, 1시간 동안 교반하였다. 빙냉 하 1N 염산을 첨가하여 중화하고, 디메톡시에탄을 증류하였다. 물을 첨가하여 빙냉 하 교반하고, 석출된 결정을 취함으로써, 표기 화합물(4.19 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
조제예 193: 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 조제
Figure 112011039566375-pct00136
조제예 192에 기재된 4-브로모-2-시아노안식향산(2.03 g) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(1.81 g)을 이용하여 조제예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.98 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+.
조제예 194: 5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴의 조제
Figure 112011039566375-pct00137
조제예 192에 기재된 4-브로모-2-시아노안식향산(2.14 g) 및 조제예 96에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(2.16 g)을 이용하여 조제예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.31 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+.
조제예 195: (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논의 조제
Figure 112011039566375-pct00138
2-브로모-4-클로로안식향산(1 g) 및 조제예 96에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(0.923 g)을 이용하여 조제예 60과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.91 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
조제예 196: 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온의 조제
Figure 112011039566375-pct00139
조제예 195에 기재된 (2-브로모-4-클로로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.91 g) 및 1-아세틸-2-이미다졸리디논(0.563 g)을 이용하여 조제예 12와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.3 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+.
조제예 197: (S)-4-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸의 조제
Figure 112011039566375-pct00140
p-(메톡시카르보닐)페닐붕소산(2.45 g) 및 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(1.205 g)을 이용하여 조제예 22와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(0.142 g)을 얻었다.
실시예 1: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 1에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(819 ㎎), 옥사졸리딘-2-온(174 ㎎), 탄산칼륨(553 ㎎), 요오드화구리(Ⅰ)(76 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(2 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(100 ㎕)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(118 ㎎)을 얻었다.
실시예 2: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 2에 기재된 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(783 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(174 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(273 ㎎)을 얻었다.
실시예 3: 3-{2-클로로-4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 3에 기재된 (4-브로모-3-클로로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(815 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(174 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(478 ㎎)을 얻었다.
실시예 4: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 4에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(783 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(174 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(383 ㎎)을 얻었다.
실시예 5: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메톡시페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 5에 기재된 (4-브로모-2-메톡시페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(807 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(174 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(409 ㎎)을 얻었다.
실시예 6: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 6에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(775 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(174 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(224 ㎎)을 얻었다.
실시예 7: 3-{5-클로로-4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 7에 기재된 (4-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(851 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(174 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(506 ㎎)을 얻었다.
실시예 8: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 8에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(7.7 g) 및 옥사졸리딘-2-온(1.6 g)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(4 g)을 얻었다.
실시예 9: (R)-4-tert-부틸-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 8에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(841 ㎎), (R)-(+)-4-tert-부틸옥사졸리딘-2-온(214 ㎎), 탄산칼륨(553 ㎎), 요오드화구리(Ⅰ)(76 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(2 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(100 ㎕)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(7 ㎎)을 얻었다.
실시예 10: (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐) 피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-페닐옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 8에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(841 ㎎) 및 (R)-(-)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(326 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(88 ㎎)을 얻었다.
실시예 11: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 9에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(451 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(87 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(269 ㎎)을 얻었다.
실시예 12: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐) 피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 9에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(785 ㎎) 및 4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온(200 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(126 ㎎)을 얻었다.
실시예 13: (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 9에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(903 ㎎) 및 (R)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(258 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(487 ㎎)을 얻었다.
실시예 14: (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-페닐옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 9에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(903 ㎎) 및 (R)-(-)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(326 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(163 ㎎)을 얻었다.
실시예 15: 4-tert-부틸-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 9에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(903 ㎎) 및 (R)-4-tert-부틸옥사졸리딘-2-온(286 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(9 ㎎)을 얻었다.
실시예 16: (R)-4-벤질-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 9에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(903 ㎎) 및 (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(354 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(38 ㎎)을 얻었다.
실시예 17: (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-이소프로필-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 9에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(722 ㎎) 및 (R)-(+)-4-이소프로필-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(250 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(359 ㎎)을 얻었다.
실시예 18: (4R,5S)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 9에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(903 ㎎) 및 (4R,5S)-(+)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온(354 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(134 ㎎)을 얻었다.
실시예 19: (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 9에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(903 ㎎), (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(442 ㎎), 탄산칼륨(553 ㎎), 요오드화구리(Ⅰ)(76 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(4 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(100 ㎕)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하였다. 얻어진 화합물의 디옥산(2 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖)의 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(344 ㎎)을 얻었다.
실시예 20: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-2-메틸페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 10에 기재된 (4-브로모-3-메틸페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(775 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(174 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(266 ㎎)을 얻었다.
실시예 21: 3-{3-클로로-4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 11에 기재된 (4-브로모-2-클로로페닐)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(814 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(174 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(437 ㎎)을 얻었다.
실시예 22: 3-{3-시클로프로필-4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
실시예 21에 기재된 3-{3-클로로-4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(347 ㎎), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(33 ㎎), 인산삼칼륨(956 ㎎) 및 시클로프로필붕소산(172 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(4 ㎖) 및 물(200 ㎕)을 첨가하여 6시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(81 ㎎)을 얻었다.
실시예 23: 3-{4-[4-(2,4,6-트리메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 12에 기재된 4-(-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산에틸(0.235 g)에, 1M 수산화나트륨 수용액(1.3 ㎖), 에탄올(5 ㎖)을 첨가하여 50℃에서 교반하였다. 1N 염산(1.3 ㎖)을 첨가한 후, 1-(2,4,6-트리메틸페닐)피페라진(0.215 g), 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(0.277 g)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 HPLC(ODS, 0.05% TFA 수용액-아세토니트릴)로 정제하여 표기 화합물(37.7 ㎎)을 얻었다.
실시예 24: (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 13에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](4-브로모페닐)메타논(1.1 g)을 이용하여 실시예 19와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(381 ㎎)을 얻었다.
실시예 25: 3-{4-[4-(5-플루오로-2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 14에 기재된 3-{4-[4-(2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온(0.5 g), 메틸붕소산(479 ㎎), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(90 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(328 ㎎) 및 불화칼륨(930 ㎎)의 혼합물에 테트라히드로푸란(12 ㎖)을 첨가하여 18시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(55 ㎎)을 얻었다.
실시예 26: 3-{4-[4-(2-에틸-4-메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 15에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(2-에틸-4-메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(1.8 g) 및 옥사졸리딘-2-온(418 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(22 ㎎)을 얻었다.
실시예 27: 3-{4-[4-(메틸-2-비닐페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 16에 기재된 (4-요오드페닐)[4-(4-메틸-2-비닐페닐)피페라진-1-일]메타논(1 g) 및 옥사졸리딘-2-온(313 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(53 ㎎)을 얻었다.
실시예 28: 3-{4-[4-(2-시클로프로필-4-메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 17에 기재된 [4-(2-시클로프로필-4-메틸페닐)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(280 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(313 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(69 ㎎)을 얻었다.
실시예 29: (R)-3-{4-[4-(2-에틸-4-메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 18에 기재된 (R)-4-(4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(482 ㎎), 조제예 15에 기재된 중간체 1-(2-에틸-4-메틸페닐)피페라진 염산염(499 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(829 ㎎)의 혼합물에 클로로포름(3 ㎖), 메탄올(3 ㎖) 및 N-메틸모르폴린(220 ㎕)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(88 ㎎)을 얻었다.
실시예 30: 3-{4-[4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 19에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1-일]메타논(828 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(174 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(492 ㎎)을 얻었다.
실시예 31: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)-4-옥시피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
실시예 8에 기재된 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(379 ㎎)을 염화메틸렌(4 ㎖)에 용해하고, m-클로로과벤조산(230 ㎎)을 첨가하여 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(249 ㎎)을 얻었다.
실시예 32: (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)-4-옥시피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
실시예 19에 기재된 (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(310 ㎎)을 이용하여 실시예 31과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(234 ㎎)을 얻었다.
실시예 33: (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)-4-옥시피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온의 합성
실시예 13에 기재된 (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(110 ㎎)을 이용하여 실시예 31과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(48 ㎎)을 얻었다.
실시예 34: (R)-4-벤질-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 22에 기재된 (R)-4-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸(0.19 g)에, 1N 수산화나트륨 수용액(0.92 ㎖), 메탄올(5 ㎖), 1,4-디옥산(1 ㎖)을 첨가하여 65℃에서 7시간 동안 교반하였다. 1N 염산(0.92 ㎖)을 첨가한 후, 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(0.116 g), 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(0.17 g)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표기 화합물(175.4 ㎎)을 얻었다.
실시예 35: 3-{5-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 20에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(749 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(174 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(473 ㎎)을 얻었다.
실시예 36: (R)-3-{5-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-페닐옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 20에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(749 ㎎) 및 (R)-(-)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(222 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(25 ㎎)을 얻었다.
실시예 37: 3-{5-[4-(2,4-디메틸페닐)-4-옥시피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
실시예 35에 기재된 3-{5-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온(290 ㎎)을 이용하여 실시예 31과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(239 ㎎)을 얻었다.
실시예 38: 3-{6-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 21에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(749 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(174 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(449 ㎎)을 얻었다.
실시예 39: (R)-3-{6-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}-4-페닐옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 21에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(749 ㎎) 및 (R)-(-)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(326 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(183 ㎎)을 얻었다.
실시예 40: 3-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 30에 기재된 (4-브로모페닐)[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]메타논(1.6 g), 옥사졸리딘-2-온(348 ㎎), 탄산칼륨(1.1 g), 요오드화구리(Ⅰ)(152 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(4 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(200 ㎕)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(991 ㎎)을 얻었다.
실시예 41: 3-{4-[4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
실시예 40에 기재된 3-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(413 ㎎), 메틸붕소산(120 ㎎), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(11 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(41 ㎎) 및 불화칼륨(232 ㎎)의 혼합물에 테트라히드로푸란(3 ㎖)을 첨가하여 5시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(112 ㎎)을 얻었다.
실시예 42: 3-{5-[4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 32에 기재된 3-{5-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온(260 ㎎)을 이용하여 실시예 41과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(148 ㎎)을 얻었다.
실시예 43: (R)-4-히드록시메틸-3-{3-메탄술포닐-4-[4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 24에 기재된 (R)-안식향산3-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(938 ㎎), 메틸붕소산(359 ㎎), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(34 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(123 ㎎) 및 불화칼륨(697 ㎎)의 혼합물에 테트라히드로푸란(9 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올(3 ㎖) 및 1,4-디옥산(3 ㎖)으로 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(6 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(113 ㎎)을 얻었다.
실시예 44: 3-{3-메탄술포닐-4-[4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 31에 기재된 3-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온(982 ㎎)을 이용하여 실시예 41과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(607 ㎎)을 얻었다.
실시예 45: (R)-4-이소프로필-3-{4-[4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 27에 기재된 (R)-3-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(728 ㎎)을 이용하여 실시예 41과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(274 ㎎)을 얻었다.
실시예 46: (R)-4-메틸-3-{5-[4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 33에 기재된 (R)-3-{5-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온(510 ㎎)을 이용하여 실시예 41과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(340 ㎎)을 얻었다.
실시예 47: (R)-4-에틸-3-{5-[4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 34에 기재된 (R)-3-{5-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-에틸옥사졸리딘-2-온(710 ㎎)을 이용하여 실시예 41과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(439 ㎎)을 얻었다.
실시예 48: (R)-4-메틸-3-{6-[4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-3-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 36에 기재된 (R)-3-{6-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-3-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온(2.1 g)을 이용하여 실시예 41과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2 g)을 얻었다.
실시예 49: (R)-4-메틸-3-{4-[4-(4-메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(633 ㎎), (4-메틸페닐)피페리딘-4-일메타논 염산염(719 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(1.2 g)의 혼합물에 클로로포름(3 ㎖), 메탄올(3 ㎖) 및 N-메틸모르폴린(330 ㎕)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(989 ㎎)을 얻었다.
실시예 50: (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
(2,4-디메틸페닐)피페리딘-4-일메타논 염산염(253 ㎎) 및 조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(211 ㎎)을 이용하여 실시예 49와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(419 ㎎)을 얻었다.
실시예 51: 3-[5-(4-p-톨릴옥시피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일]옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 28에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)(4-p-톨릴옥시피페리딘-1-일)메타논(1.5 g)을 이용하여 실시예 40과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.3 g)을 얻었다.
실시예 52: (R)-4-이소프로필-3-[4-(4-p-톨릴옥시피페리딘-1-카르보닐)페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 18에 기재된 (R)-4-(4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(499 ㎎), 4-(p-톨릴옥시)피페리딘(383 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(829 ㎎)의 혼합물에 클로로포름(3 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(196 ㎎)을 얻었다.
실시예 53: (R)-4-메틸-3-[5-(4-p-톨릴옥시피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일]옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 28에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)(4-p-톨릴옥시피페리딘-1-일)메타논(1.2 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(364 ㎎)을 이용하여 실시예 40과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(200 ㎎)을 얻었다.
실시예 54: (R)-4-에틸-3-[5-(4-p-톨릴옥시피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일]옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 28에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)(4-p-톨릴옥시피페리딘-1-일)메타논(1.2 g) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(525 ㎎)을 이용하여 실시예 40과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(262 ㎎)을 얻었다.
실시예 55: (R)-4-메틸-3-[4-(4-p-톨릴옥시피페리딘-1-카르보닐)페닐]옥사졸리딘-2-온의 합성
4-(p-톨릴옥시)피페리딘(1 g) 및 조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(1.2 g)을 이용하여 실시예 52와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.6 g)을 얻었다.
실시예 56: 3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 74에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(0.5 g) 및 옥사졸리딘-2-온(130 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(429 ㎎)을 얻었다.
실시예 57: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
실시예 56에 기재된 3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온(400 ㎎), 메틸붕소산(239 ㎎), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(17 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(62 ㎎) 및 불화칼륨(465 ㎎)의 혼합물에 테트라히드로푸란(3 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(337 ㎎)을 얻었다.
실시예 58: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 77에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(591 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(134 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(396 ㎎)을 얻었다.
실시예 59: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 77에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(567 ㎎) 및 (R)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(192 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(210 ㎎)을 얻었다.
실시예 60: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 65에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(780 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(209 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(219 ㎎)을 얻었다.
실시예 61: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 67에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(777 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(209 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(390 ㎎)을 얻었다.
실시예 62: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 61에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(451 ㎎) 및 (R)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(155 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(20 ㎎)을 얻었다.
실시예 63: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-페닐옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 75에 기재된 (R)-4-(2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일)안식향산에틸(623 ㎎)을 메탄올(3 ㎖) 및 1,4-디옥산(3 ㎖)에 용해시켜, 1N 수산화나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 거기에 1N 염산(5 ㎖)을 첨가하여 중화하고, 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(383 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(829 ㎎)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(144 ㎎)을 얻었다.
실시예 64: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
4-요오드안식향산에틸(290 ㎕), 4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온(200 ㎎), 탄산칼륨(739 ㎎) 및 요오드화구리(Ⅰ)(66 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(2 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(75 ㎕)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올(4 ㎖) 및 1,4-디옥산(4 ㎖)으로 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(3.5 ㎖)을 가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 거기에, 1 N 염산(3.5 ㎖)을 첨가하여 중화한 후, 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(333 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(721 ㎎)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(151 ㎎)을 얻었다.
실시예 65: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-이소프로필-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
4-요오드안식향산에틸(500 ㎕) 및 (R)-(+)-4-이소프로필-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(472 ㎎)을 이용하여 실시예 64와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1 g)을 얻었다.
실시예 66: (R)-4-이소프로필-3-{4-[4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 18에 기재된 (R)-4-(4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(499 ㎎) 및 조제예 51에 기재된 1-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(490 ㎎)을 이용하여 실시예 29와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(292 ㎎)을 얻었다.
실시예 67: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸-4-페닐옥사졸리딘-2-온의 합성
4-요오드안식향산에틸(285 ㎕), (R)-(-)-5,5-디메틸-4-페닐옥사졸리딘-2-온(325 ㎎)을 이용하여 실시예 64와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(114 ㎎)을 얻었다.
실시예 68: (R)-4-이소프로필-3-{4-[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 18에 기재된 (R)-4-(4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(374 ㎎) 및 1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진(250 ㎎)을 이용하여 실시예 29와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(185 ㎎)을 얻었다.
실시예 69: (R)-4-tert-부틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
4-요오드안식향산에틸(285 ㎕) 및 (R)-(+)-4-tert-부틸옥사졸리딘-2-온(250 ㎎)을 이용하여 실시예 64와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(160 ㎎)을 얻었다.
실시예 70: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 49에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(381 ㎎) 및 조제예 18에 기재된 (R)-4-(4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(374 ㎎)을 이용하여 실시예 29와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(286 ㎎)을 얻었다.
실시예 71: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(442 ㎎) 및 조제예 64에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(455 ㎎)을 이용하여 실시예 49와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(571 ㎎)을 얻었다.
실시예 72: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 77에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(2.1 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(1.3 g)를 이용하여 실시예 19와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1 g)을 얻었다.
실시예 73: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
실시예 72에 기재된 (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(205 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)로 용해하고, 수소화나트륨(32 ㎎)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 요오드메탄(142 ㎎)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(19 ㎎)을 얻었다.
실시예 74: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 78에 기재된 (R)-4-(4-에틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(470 ㎎) 및 조제예 64에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(455 ㎎)을 이용하여 실시예 49와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(312 ㎎)을 얻었다.
실시예 75: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-프로필옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 79에 기재된 (R)-4-(2-옥소-4-프로필옥사졸리딘-3-일)안식향산(498 ㎎) 및 조제예 64에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(455 ㎎)을 이용하여 실시예 49와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(239 ㎎)을 얻었다.
실시예 76: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 65에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(893 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(231 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(215 ㎎)을 얻었다.
실시예 77: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 65에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.6 g) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(553 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(336 ㎎)을 얻었다.
실시예 78: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 67에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(822 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(364 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(82 ㎎)을 얻었다.
실시예 79: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-에틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 67에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(935 ㎎), 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(300 ㎎), 탄산칼륨(1 g), 요오드화구리(Ⅰ)(95 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(3 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(110 ㎕)을 첨가하여 16시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 아세트산에틸(5 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.6 ㎖)을 첨가하여, 여과함으로써, 표기 화합물(118 ㎎)을 얻었다.
실시예 80: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-이소프로필-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 67에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(867 ㎎) 및 (R)-(+)-4-이소프로필-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(409 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(35 ㎎)을 얻었다.
실시예 81: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 61에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(839 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(288 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(269 ㎎)을 얻었다.
실시예 82: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 61에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(874 ㎎) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(300 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(399 ㎎)을 얻었다.
실시예 83: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 40에 기재된 4-(5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(442 ㎎) 및 조제예 64에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(455 ㎎)을 이용하여 실시예 49와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(272 ㎎)을 얻었다.
실시예 84: (S)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 80에 기재된 (S)-4-(4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(496 ㎎) 및 조제예 64에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(455 ㎎)을 이용하여 실시예 49와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(583 ㎎)을 얻었다.
실시예 85: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-이소프로필-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 61에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(890 ㎎) 및 (R)-(+)-4-이소프로필-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(409 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(51 ㎎)을 얻었다.
실시예 86: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 81에 기재된 (R)-3-플루오로-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸(1.2 g)을 메탄올(5 ㎖) 및 1,4-디옥산(5 ㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 거기에 1N 염산(10 ㎖)을 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름(8 ㎖) 및 메탄올(8 ㎖)로 용해하고, 조제예 64에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(1.1 g), 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(829 ㎎), N-메틸모르폴린(550 ㎕)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 아세트산에틸(50 ㎖)로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(1.3 ㎖)을 첨가하였다. 여과함으로써, 표기 화합물(494 ㎎)을 얻었다.
실시예 87: (R)-3-{4-[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(442 ㎎), 조제예 48에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(435 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(829 ㎎)를 클로로포름(3 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖)로 용해하고, N-메틸모르폴린(220 ㎕)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 아세트산에틸(20 ㎖)로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 여과함으로써, 표기 화합물(652 ㎎)을 얻었다.
실시예 88: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(221 ㎎) 및 조제예 49에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(254 ㎎)을 이용하여 실시예 49와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(296 ㎎)을 얻었다.
실시예 89: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-메틸페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 82에 기재된 (R)-3-메틸-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸(1.2 g)을 이용하여 실시예 86과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(398 ㎎)을 얻었다.
실시예 90: (R)-4-메틸-3-{4-[4-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(664 ㎎), 조제예 51에 기재된 1-(3-메틸-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진(736 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(1.2 g)의 혼합물에 클로로포름(5 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 아세트산에틸(20 ㎖)로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(1 ㎖)을 첨가하였다. 여과함으로써, 표기 화합물(310 ㎎)을 얻었다.
실시예 91: (R)-3-{4-[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(221 ㎎) 및 조제예 76에 기재된 1-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(615 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(571 ㎎)을 얻었다.
실시예 92: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-메톡시페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 46에 기재된 (R)-3-메톡시-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(1 g) 및 조제예 64에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(956 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(838 ㎎)을 얻었다.
실시예 93: (R)-3-{3-클로로-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 69에 기재된 (4-브로모-2-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.7 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(510 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(299 ㎎)을 얻었다.
실시예 94: (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(221 ㎎) 및 조제예 50에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진·염산염(487 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(736 ㎎)을 얻었다.
실시예 95: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-프로필옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 61에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.3 g) 및 조제예 29에 기재된 (R)-4-프로필옥사졸리딘-2-온(483 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(400 ㎎)을 얻었다.
실시예 96: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 60에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.6 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(607 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(337 ㎎)을 얻었다.
실시예 97: (R)-3-{2-클로로-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 70에 기재된 (4-브로모-3-클로로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.7 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(607 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(288 ㎎)을 얻었다.
실시예 98: (R)-4-메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(422 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(483 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(675 ㎎)을 얻었다.
실시예 99: (R)-3-{5-클로로-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 72에 기재된 (4-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.5 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(400 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(347 ㎎)을 얻었다.
실시예 100: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피라진-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐]-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(422 ㎎) 및 조제예 59에 기재된 1-(3,5-디메틸피라진-2-일)피페라진·염산염(457 ㎎)을 이용하여 실시예 49와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(484 ㎎)을 얻었다.
실시예 101: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 61에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.6 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(903 ㎎)를 이용하여 실시예 19와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1 g)을 얻었다.
실시예 102: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 65에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.2 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(849 ㎎)를 이용하여 실시예 19와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(278 ㎎)을 얻었다.
실시예 103: (R)-3-{3-메탄술포닐-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 83에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.1 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(313 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(896 ㎎)을 얻었다.
실시예 104: (R)-3-{4-[4-(5-시클로부틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(422 ㎎) 및 조제예 58에 기재된 1-(5-시클로부틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(350 ㎎)을 이용하여 실시예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(429 ㎎)을 얻었다.
실시예 105: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 41에 기재된 (R)-4-(5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(422 ㎎) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(383 ㎎)을 이용하여 실시예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(40 ㎎)을 얻었다.
실시예 106: (R)-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(422 ㎎) 및 조제예 53에 기재된 1-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(441 ㎎)을 이용하여 실시예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(502 ㎎)을 얻었다.
실시예 107: (R)-4-메틸-3-{4-[4-(5-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(422 ㎎) 및 조제예 55에 기재된 1-(5-메틸-3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(282 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(51 ㎎)을 얻었다.
실시예 108: (R)-3-{2-클로로-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-5-메톡시페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 71에 기재된 (5-클로로-4-요오드-2-메톡시페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.5 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(400 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(225 ㎎)을 얻었다.
실시예 109: (R)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
조제예 73에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.5 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(510 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(315 ㎎)을 얻었다.
실시예 110: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 60에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(410 ㎎), 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(138 ㎎), 탄산칼륨(276 ㎎), 요오드화구리(Ⅰ)(38 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(1.5 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(43 ㎕)을 첨가하여 2.5시간 동안 환류하였다. 원료가 남아 있었기 때문에 요오드화구리(Ⅰ)(38 ㎎), N,N'-디메틸에틸렌디아민(43 ㎕)을 첨가하여 2시간 동안 더 환류하였다. 반응액을 냉각시키고, 아세트산에틸, 염화암모늄수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 층에 포화 염화암모늄수와 암모늄수의 1:1의 혼합액을 첨가하여 세정한 후, 포화 염화암모늄수로 1회, 포화 염화나트륨수로 1회 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(279 ㎎)을 얻었다.
실시예 111: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 60에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(410 ㎎), 옥사졸리딘-2-온(87 ㎎), 탄산칼륨(277 ㎎), 요오드화구리(Ⅰ)(95.8 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(1 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(101 ㎕)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(229.3 ㎎)을 얻었다.
실시예 112: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 39에 기재된 4-(5-메톡시메틸-2-옥소옥사졸린-3-일)안식향산에틸(830 ㎎)을 메탄올(3 ㎖) 및 테트라히드로푸란(3 ㎖)으로 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1N 염산(5 ㎖)을 첨가하여 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름(5 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)로 용해하고, 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(574 ㎎) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(1.3 g)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하였다. 아세트산에틸(10 ㎖)로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.8 ㎖)을 첨가하고, 여과하여 표기 화합물(484 ㎎)을 얻었다.
실시예 113: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메톡시페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 45에 기재된 (R)-2-메톡시-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(1.1 g) 및 조제예 64에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(956 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(731 ㎎)을 얻었다.
실시예 114: (R)-3-{4-[4-(5-이소프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(855 ㎎) 및 조제예 56에 기재된 1-(5-이소프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(848 ㎎)을 이용하여 실시예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.1 g)을 얻었다.
실시예 115: (S)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 77에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(842 ㎎) 및 조제예 44에 기재된 (S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(303 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(758 ㎎)을 얻었다.
실시예 116: (R)-3-{4-[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 84에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(0.9 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(300 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(516 ㎎)을 얻었다.
실시예 117: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 85에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(0.9 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(300 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(427 ㎎)을 얻었다.
실시예 118: (R)-3-{4-[4-(3-에틸-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(332 ㎎) 및 조제예 54에 기재된 1-(3-에틸-5-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(363 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(446 ㎎)을 얻었다.
실시예 119: (S)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 77에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(842 ㎎) 및 조제예 42에 기재된 (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(303 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(684 ㎎)을 얻었다.
실시예 120: (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 18에 기재된 (R)-4-(4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(499 ㎎) 및 조제예 50에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진·염산염(560 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(469 ㎎)을 얻었다.
실시예 121: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 67에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(680 ㎎) 및 4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온(294 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(100 ㎎)을 얻었다.
실시예 122: (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 89에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(303 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(422 ㎎)을 얻었다.
실시예 123: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-메틸페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 68에 기재된 (4-브로모-3-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(685 ㎎) 및 조제예 41에 기재된 중간체 (R)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(258 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(119 ㎎)을 얻었다.
실시예 124: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 66에 기재된 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(392 ㎎) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(138 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(246 ㎎)을 얻었다.
실시예 125: (R)-안식향산3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르의 합성
조제예 66에 기재된 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.96 g), (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(1.33 g)를 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(367 ㎎)을 얻었다.
실시예 126: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
실시예 125에 기재된 (R)-안식향산3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(309 ㎎)를 디메톡시에탄에 용해하고, 4N 수산화나트륨수를 첨가하여 실온에서 교반을 하였다. 빙냉 하 반응액에 1N 염산을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸, 염화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸 층을 포화 염화나트륨수로 1회 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(181 ㎎)을 얻었다.
실시예 127: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 66에 기재된 (4-브로모-3-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(392 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(87 ㎎)을 이용하여 실시예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(271.1 ㎎)을 얻었다.
실시예 128: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-메틸페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 68에 기재된 (4-브로모-3-메틸페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(388 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(87 ㎎)을 이용하여 실시예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(52.7 ㎎)을 얻었다.
실시예 129: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-니트로페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 63에 기재된 (4-브로모-2-니트로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.5 g) 및 옥사졸리딘-2-온(0.3115 g)을 이용하여 실시예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.105 g)을 얻었다.
실시예 130: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 77에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(842 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸린-2-온(345 ㎎)을 이용하여 실시예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(312 ㎎)을 얻었다.
실시예 131: (R)-3-{4-[4-(5-시클로펜틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(221 ㎎) 및 조제예 57에 기재된 1-(5-시클로펜틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(203 ㎎)을 이용하여 실시예 90과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(127 ㎎)을 얻었다.
실시예 132: (R)-3-{3-메탄술포닐-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 83에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(466 ㎎) 및 조제예 38에 기재된 (R)-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(131 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(296 ㎎)을 얻었다.
실시예 133: 3-{3-아미노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
염화암모늄(0.779 g), 환원철(0.56 g), 에탄올(16 ㎖), 물(4.3 ㎖)의 혼합물을 60℃∼70℃로 가열 하, 교반하고, 실시예 129에 기재된 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-니트로페닐}옥사졸리딘-2-온(1.105 g)을 첨가하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(0.177 g)을 얻었다.
실시예 134: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 60에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(759 ㎎)을 이용하여 실시예 125, 계속해서 실시예 126과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(215 ㎎)을 얻었다.
실시예 135: 3-{3-아세틸아미노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
실시예 133에 기재된 3-{3-아미노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(80 ㎎), 트리에틸아민(0.1 ㎖), 염화메틸렌(2 ㎖)의 혼합물에, 염화아세틸(0.03 ㎖)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(55.3 ㎎)을 얻었다.
실시예 136: 3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 89에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(451 ㎎), 옥사졸리딘-2-온(78 ㎎)을 이용하여 실시예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(226.6 ㎎)을 얻었다.
실시예 137: 3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 89에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(463 ㎎), 4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온(106 ㎎)을 이용하여 실시예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(85.6 ㎎)을 얻었다.
실시예 138: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
실시예 133에 기재된 3-{3-아미노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(93.1 ㎎), 트리에틸아민(63 ㎕), 테트라히드로푸란(1 ㎖)의 혼합물에, 3-클로로프로판술포닐클로라이드(38 ㎕)를 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU)(42 ㎕), DMF(1 ㎖)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 이소프로필에테르와 아세트산에틸의 혼합 용매를 첨가한 후, 석출한 결정을 여과함으로써, 표기 화합물(62.1 ㎎)을 얻었다.
실시예 139: (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 89에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(400 ㎎) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(91.3 ㎎)을 이용하여 실시예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(109.5 ㎎)을 얻었다.
실시예 140: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 86에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(770 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(273 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(586 ㎎)을 얻었다.
실시예 141: (R)-3-{4-[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 87에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(600 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(170 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(321 ㎎)을 얻었다.
실시예 142: (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 89에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(400 ㎎), 조제예 38에 기재된 (R)-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(104 ㎎)을 이용하여 실시예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(138.6 ㎎)을 얻었다.
실시예 143: (S)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 89에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(400 ㎎), 조제예 44에 기재된 (S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(80.2 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(286.5 ㎎)을 얻었다.
실시예 144: (S)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 89에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(400 ㎎), 조제예 42에 기재된 (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(80.2 ㎎)을 이용하여 실시예 111과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(258.4 ㎎)을 얻었다.
실시예 145: 3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
조제예 89에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(400 ㎎), 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(91.3 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(15.9 ㎎)을 얻었다.
실시예 146: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)-[1,4]디아제판-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 12에 기재된 4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산에틸(0.235 g)에, 1N 수산화나트륨 수용액(1.3 ㎖), 에탄올(5 ㎖)을 첨가하여 50℃에서 교반하였다. 1N 염산(1.3 ㎖)을 첨가한 후, 조제예 88에 기재된 1-(2,4-디메틸페닐)-[1,4]디아제판·염산염(0.241 g), 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(0.277 g), N-메틸모르폴린(0.13 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(41.8 ㎎)을 얻었다.
실시예 147: (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 94에 기재된 (R)-3-[2-플루오로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(343 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 2,3,5-트리클로로피리딘(275 ㎎), 탄산칼륨(562 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 교반하였다. 반응액에 빙냉 하 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 여과하고, 여과액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 2회 세정한 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(240 ㎎)을 얻었다.
실시예 148: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
실시예 147에 기재된 (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-2-플루오로페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(216 ㎎), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(10.2 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(37.5 ㎎), 불화칼륨(212 ㎎), 메틸붕소산(109 ㎎), 테트라히드로푸란(2.3 ㎖)을 첨가하여 질소 기류 하, 2시간 동안 환류하였다. 빙냉 하에 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층에 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제한 후, 빙냉 하에 아세트산에틸, 1N 염산, 물을 첨가하여 물로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 세정한 후, 탄산수소나트륨을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 표기 화합물(173 ㎎)을 얻었다.
실시예 149: (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 95에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(473 ㎎), 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(138 ㎎), 탄산칼륨(415 ㎎), 요오드화구리(Ⅰ)(38 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(2 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(43 ㎕)을 첨가하여 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시키고, 아세트산에틸, 염화암모늄수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 층에 포화 염화암모늄수와 암모늄수의 1:1의 혼합액을 첨가하여 세정한 후, 포화 염화암모늄수로 1회, 포화 염화나트륨수로 1회 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표기 화합물(377 ㎎)을 얻었다.
실시예 150: 3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 95에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(473 ㎎), 옥사졸리딘 2-온(104 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(367 ㎎)을 얻었다.
실시예 151: (S)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온
조제예 95에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(473 ㎎), 조제예 42에 기재된 (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(343 ㎎)을 얻었다.
실시예 152: 3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 95에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(473 ㎎), 4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온(138 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(198 ㎎)을 얻었다.
실시예 153: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 97에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(447 ㎎) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(138 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(292 ㎎)을 얻었다.
실시예 154: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 97에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(447 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(104 ㎎))을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(327 ㎎)을 얻었다.
실시예 155: (S)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
조제예 97에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(447 ㎎), 조제예 42에 기재된 (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(344 ㎎)을 얻었다.
실시예 1∼155에서 얻어진 화합물은 이하와 같다.
Figure 112011039566375-pct00141
Figure 112011039566375-pct00142
Figure 112011039566375-pct00143
Figure 112011039566375-pct00144
Figure 112011039566375-pct00145
Figure 112011039566375-pct00146
Figure 112011039566375-pct00147
Figure 112011039566375-pct00148
Figure 112011039566375-pct00149
Figure 112011039566375-pct00150
Figure 112011039566375-pct00151
Figure 112011039566375-pct00152
Figure 112011039566375-pct00153
Figure 112011039566375-pct00154
Figure 112011039566375-pct00155
Figure 112011039566375-pct00156
(주 1) 좌측 결합손이 질소 원자와, 우측 결합손이 탄소 원자와 결합
(주 2) 좌측 결합손이 탄소 원자와, 우측 결합손이 Y와 결합
표에서 t-Bu는 1,1-디메틸에틸(제3급 부틸), Ph는 페닐, i-Pr은 1-메틸에틸(이소프로필), n=Pr은 프로필을 나타낸다.
실시예 156: (R)-3-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00157
조제예 98에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(406 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(152 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(98 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 427 (M+H)+.
실시예 157: (R)-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00158
조제예 100에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(630 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(243 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(385 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 427 (M+H)+.
실시예 158: (R)-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00159
조제예 101에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.1 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(354 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(239 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+.
실시예 159: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00160
조제예 61에 기재된 (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(679 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(259 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(232 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+.
실시예 160: (S)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00161
조제예 65에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(498 ㎎) 및 조제예 42에 기재된 (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(197 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(429 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+.
실시예 161: (S)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00162
조제예 60에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(615 ㎎) 및 조제예 42에 기재된 (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(243 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(337 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 431 (M+H)+.
실시예 162: (R)-4-메틸-3-{4-[4-(3-메틸-5-프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00163
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(332 ㎎) 및 조제예 102에 기재된 1-(3-메틸-5-프로필피리딘-2-일)피페라진(325 ㎎)을 이용하여 실시예 87과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(126 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
실시예 163: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-에틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00164
조제예 77에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(231 ㎎) 및 조제예 103에 기재된 5-에틸옥사졸리딘-2-온(115 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(227 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
실시예 164: (R)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00165
조제예 73에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(187.6 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(50.6 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(94.5 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+
실시예 165: 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00166
조제예 73에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(748 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(276 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(336 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
실시예 166: (S)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00167
조제예 73에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(748 ㎎) 및 조제예 42에 기재된 (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(243 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(706 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
실시예 167: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00168
조제예 65에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(574 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(265 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(203 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 427 (M+H)+.
실시예 168: (R)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-에틸옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00169
조제예 73에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(748 ㎎) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(276 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(764 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
실시예 169: (R)-3-{4-[4-(3-에틸-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00170
조제예 104에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-에틸-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(551 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(212 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(421 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 427 (M+H)+.
실시예 170: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피라진-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00171
조제예 105에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3,5-디메틸피라진-2-일)피페라진-1-일]메타논(611 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(212 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(528 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+.
실시예 171: 3-{4-[4-(3-에틸-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00172
조제예 104에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-에틸-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(539 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(276 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(287 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+.
실시예 172: 3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00173
조제예 100에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(863 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(261 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(623 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+.
실시예 173: 3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00174
조제예 100에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1 g) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(437 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(307 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+.
실시예 174: (R)-3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00175
조제예 106에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(525 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(212 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(394 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
실시예 175: (R)-3-{3-플루오로-4-[4-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00176
조제예 108에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(911 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(354 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(639 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+.
실시예 176: 3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00177
조제예 106에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(525 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(183 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(133 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
실시예 177: (R)-3-{4-[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00178
조제예 109에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(962 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(354 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(990 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+.
실시예 178: 3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00179
조제예 106에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(525 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(242 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(393 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
실시예 179: (R)-3-{4-[4-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00180
조제예 110에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(626 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(227 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(627 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 433 (M+H)+.
실시예 180: (R)-3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-에틸옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00181
조제예 106에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(525 ㎎) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(242 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(482 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
실시예 181: (R)-3-{5-[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00182
조제예 111에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(760 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(263 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(643 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+.
실시예 182: (R)-3-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00183
조제예 112에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(641 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(227 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(602 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+.
실시예 183: 3-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00184
조제예 112에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(641 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(200 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(172 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
실시예 184: (R)-3-{5-[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-에틸옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00185
조제예 111에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3-시클로프로필-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(760 ㎎) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(263 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(142 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+.
실시예 185: 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00186
옥사졸리딘-2-온(174 ㎎)의 DMF(4 ㎖) 용액에, 10℃에서 수소화나트륨(80 ㎎)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 또한, 조제예 113에 기재된 [4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(590 ㎎)을 첨가하여 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 3-{5-[4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온(423 ㎎)을 얻었다.
3-{5-[4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온(423 ㎎), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(75 ㎎), 불화칼륨(163 ㎎) 및 메틸붕소산(84 ㎎)의 혼합물에 테트라히드로푸란(3 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 아세트산에틸(10 ㎖)로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과함으로써, 표기 화합물(293 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
실시예 186: 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00187
조제예 73에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(563 ㎎) 및 조제예 114에 기재된 4-메틸옥사졸리딘-2-온(227 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(463 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
실시예 187: (R)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00188
조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(222 ㎎)의 DMF(4 ㎖) 용액에 10℃에서 수소화나트륨(84 ㎎)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 또한, 조제예 113에 기재된 [4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(447 ㎎)을 첨가하여 80℃에서 3시간, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, (R)-3-{5-[4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온(260 ㎎)을 얻었다.
(R)-3-{5-[4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온(260 ㎎), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(90 ㎎), 불화칼륨(256 ㎎) 및 메틸붕소산(132 ㎎)의 혼합물에 디옥산(4 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 아세트산에틸(10 ㎖)로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.6 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 석출물을 여과함으로써, 표기 화합물(213 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
실시예 188: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00189
조제예 86에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(480 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(196 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(119 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 453 (M+H)+.
실시예 189: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00190
조제예 86에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(618 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(196 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(35 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+.
실시예 190: (R)-3-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00191
조제예 115에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(584 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(228 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(275 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
실시예 191: 3-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00192
조제예 115에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(584 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(197 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(392 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
실시예 192: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00193
조제예 117에 기재된 2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸(170 ㎎) 및 조제예 49에 기재된 1-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(127 ㎎)을 이용하여 실시예 63과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(48.7 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+.
실시예 193: 3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00194
조제예 117에 기재된 2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸(170 ㎎) 및 조제예 62에 기재된 1-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진(121 ㎎)을 이용하여 실시예 63과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(61 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 552 (M+H)+.
실시예 194: 3-{3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00195
조제예 117에 기재된 2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸(170 ㎎) 및 조제예 175에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진(103 ㎎)을 이용하여 실시예 63과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(64.2 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+.
실시예 195: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00196
조제예 118에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(247 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(50.6 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(214.5 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+.
실시예 196: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-에틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00197
조제예 118에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(247 ㎎) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(57.6 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(164.2 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+.
실시예 197: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00198
조제예 118에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(247 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(57.6 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(86.6 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+.
실시예 198: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00199
조제예 118에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(247 ㎎) 및 조제예 38에 기재된 (R)-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(65.6 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(194.2 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+.
실시예 199: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-프로필옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00200
조제예 118에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(247 ㎎) 및 조제예 29에 기재된 (R)-4-프로필옥사졸리딘-2-온(64.58 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(188.8 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+.
실시예 200: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00201
조제예 118에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(247 ㎎) 및 4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온(57.6 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(63.6 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+.
실시예 201: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00202
조제예 120에 기재된 3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(207 ㎎), 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(50.6 ㎎), 탄산세슘(228 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)·클로로포름(51.8 ㎎) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(24 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(1 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(97.5 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+.
실시예 202: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00203
조제예 120에 기재된 3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(207 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(43.5 ㎎)을 이용하여 실시예 201과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(40.1 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+.
실시예 203: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00204
조제예 121에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온(206 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(43.5 ㎎)을 이용하여 실시예 201과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(24.1 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+.
실시예 204: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00205
조제예 121에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}피롤리딘-2-온(206 ㎎), 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(50.6 ㎎), 탄산세슘(228 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)·클로로포름(51.8 ㎎) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(24 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(1 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 아세트산에틸에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.13 ㎖)을 첨가하여 석출물을 여과함으로써, 표기 화합물(89.3 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
실시예 205: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐아미노페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00206
조제예 123에 기재된 [N-{5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(321 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(59.8 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(57.8 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+.
실시예 206: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐아미노페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00207
조제예 123에 기재된 [N-{5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(234 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(50.6 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(20.8 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.
실시예 207: 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00208
조제예 73에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(93 ㎎) 및 5-메틸옥사졸리딘-2-온(30 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(29 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
실시예 208: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(3-메틸-1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00209
조제예 125에 기재된 (R)-[4-클로로-2-(3-메틸-1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(95.1 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(17.9 ㎎)을 이용하여 실시예 201과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(15.9 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+.
실시예 209: 3-{3-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00210
조제예 126에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(221.5 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(42.3 ㎎)을 이용하여 실시예 201과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(25.2 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+.
실시예 210: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00211
실시예 209에 기재된 3-{3-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(156 ㎎)에 메탄올(2 ㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(0.31 ㎖)을 첨가하여 50℃에서 교반하였다. 1N 염산(0.31 ㎖), 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(13 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+.
실시예 211: (R)-3-{3-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00212
조제예 126에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(519 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(115 ㎎)을 이용하여 실시예 201과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(69.9 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+.
실시예 212: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00213
실시예 211에 기재된 (R)-3-{3-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 합성할 때에 동시에 탈아세틸화가 발생한 생성물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(80.4 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 479 (M+H)+.
실시예 213: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐] -3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00214
조제예 127에 기재된 1-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-3-메틸이미다졸리딘-2-온(184 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(47.8 ㎎)을 이용하여 실시예 201과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(82.6 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+.
실시예 214: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소-1,2-티아지난-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00215
조제예 128에 기재된 [4-클로로-2-(1,1-디옥소-1,2-티아지난-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(161.5 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(30.4 ㎎)을 이용하여 실시예 201과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(35.4 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+.
실시예 215: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소-1,2-티아지난-2-일)페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00216
조제예 128에 기재된 [4-클로로-2-(1,1-디옥소-1,2-티아지난-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(218 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(47.6 ㎎)을 이용하여 실시예 201과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(78.5 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+.
실시예 216: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐아미노페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00217
조제예 124에 기재된 N-{5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(247 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(43.5 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(80.1 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+.
실시예 217: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐아미노페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00218
조제예 124에 기재된 N-{5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}메탄술폰아미드(247 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(50.6 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(35.9 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+.
실시예 218: 3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00219
조제예 129에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(350 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(114 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(283 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
실시예 219: (R)-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00220
조제예 129에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(350 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(132 ㎎)을 이용하여 실시예 79와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(184 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
실시예 220: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00221
조제예 130에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(347 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(109 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(313 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+.
실시예 221: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00222
조제예 130에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(347 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(127 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(152 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
실시예 222: (R)-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00223
조제예 129에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(350 ㎎) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(289 ㎎)를 이용하여 실시예 19와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(280 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+.
실시예 223: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00224
조제예 130에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(347 ㎎) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(278 ㎎)를 이용하여 실시예 19와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(270 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
실시예 224: (R)-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00225
실시예 222에 기재된 (R)-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(150 ㎎) 및 요오드화메틸(21 ㎕)을 이용하여 실시예 73과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (R)-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온을 얻었다. 얻어진 화합물을 아세트산에틸과 메탄올의 혼합액에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸을 첨가한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 여과함으로써, 표기 화합물(140 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 453 (M+H)+.
실시예 225: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00226
실시예 223에 기재된 (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(150 ㎎) 및 요오드화메틸(20 ㎕)을 이용하여 실시예 224와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(142 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+.
실시예 226: (R)-3-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00227
조제예 115에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(1.37 g) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(0.53 g)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(892 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
실시예 227: 3-{5-[4-(5-시아노-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00228
조제예 131에 기재된 6-[4-(6-브로모피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴(200 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(68 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(167 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
실시예 228: (R)-3-{5-[4-(5-시아노-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00229
조제예 131에 기재된 6-[4-(6-브로모피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴(200 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(79 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(170 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+.
실시예 229: 3-{3-메틸-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00230
조제예 132에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(172 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(56 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(130 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
실시예 230: (R)-4-메틸-3-{3-메틸-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00231
조제예 132에 기재된 (4-브로모-2-메틸페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(172 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(65 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(104 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
실시예 231: 3-{4-[4-(5-시아노-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00232
조제예 133에 기재된 6-[4-(4-브로모-2-메틸벤조일)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴(210 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(69 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
실시예 232: (R)-3-{4-[4-(5-시아노-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00233
조제예 133에 기재된 6-[4-(4-브로모-2-메틸벤조일)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴(210 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(80 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(145 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
실시예 233: 3-{4-[4-(5-시아노-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00234
조제예 134에 기재된 6-[4-(4-브로모-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴(215 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(70 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(178 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
실시예 234: (R)-3-{4-[4-(5-시아노-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00235
조제예 134에 기재된 6-[4-(4-브로모-2-플루오로벤조일)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴(215 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(81 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(173 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
실시예 235: 3-{5-[4-(5-시아노-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00236
조제예 131에 기재된 6-[4-(6-브로모피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일]-5-메틸니코티노니트릴(105 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(47 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(59 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+.
실시예 236: 3-{5-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00237
수소화나트륨(73 ㎎, 60% 유성)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 용액에, 빙냉 하, 옥사졸리딘-2-온(159 ㎎)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 거기에 조제예 135에 기재된 [4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(400 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 용액을 첨가하여 80℃에서 교반하였다. 반응액에 물을 부어 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층에 물을 첨가하여 2회 세정한 후, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄(5 ㎖)으로 용해하고, 1N 염화수소/디에틸에테르(5 ㎖)를 첨가하여 석출물을 여과함으로써, 표기 화합물(37 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
실시예 237: 3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00238
조제예 136에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(1.14 g) 및 옥사졸리딘-2-온(561 ㎎)을 이용하여 실시예 236과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(615 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
실시예 238: 3-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00239
조제예 137에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(320 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(162 ㎎)을 이용하여 실시예 236과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(250 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
실시예 239: 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00240
조제예 138에 기재된 6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)니코틴산 메틸 에스테르(250 ㎎) 및 조제예 47에 기재된 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진(233 ㎎)을 이용하여 실시예 63과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(95 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.
실시예 240: 3-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00241
수소화나트륨(168 ㎎, 60% 유성)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 용액에 빙냉 하, 옥사졸리딘-2-온(367 ㎎)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 거기에 조제예 139에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(400 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 용액을 첨가하여 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 붓고, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층에 물을 첨가하여 2회 세정한 후, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨을 첨가하여 건조시킨 후 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하였다. 다음에 디에틸에테르를 첨가하여 실온에서 교반하고, 고체를 여과함으로써, 표기 화합물(215 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+.
실시예 241: 3-{5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00242
조제예 138에 기재된 6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)니코틴산 메틸 에스테르(250 ㎎) 및 조제예 52에 기재된 1-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진·염산염(328 ㎎)을 중화 후 프리체로 한 것을 이용하여 실시예 63과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(95 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
실시예 242: 3-{5-[4-(4-시클로프로필-2-메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00243
조제예 140에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-시클로프로필-2-메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(260 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(66 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(205 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+.
실시예 243: 3-{5-[4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00244
조제예 141에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-일]메타논(500 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(148 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(385 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 433 (M+H)+.
실시예 244: 3-{5-[4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-카르보닐]-4-메틸피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00245
조제예 142에 기재된 [4-(2,4-디시클로프로필페닐)피페라진-1-일](6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)메타논(500 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(459 ㎎)을 이용하여 실시예 240과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(190 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 447 (M+H)+.
실시예 245: (R)-3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00246
조제예 106에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(500 ㎎) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(426 ㎎)를 이용하여 실시예 19와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(345 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+.
실시예 246: (R)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00247
조제예 73에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(940 ㎎) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(814 ㎎)를 이용하여 실시예 19와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(660 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+.
실시예 247: (R)-3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00248
실시예 245에 기재된 (R)-3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(144 ㎎) 및 요오드화메틸(38 ㎕)을 이용하여 실시예 73과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(85 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+.
실시예 248: 3-{5-[4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00249
조제예 143에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(430 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(128 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(345 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
실시예 249: 3-{5-[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00250
조제예 144에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3-시클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(170 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(55 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(97 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
실시예 250: (R)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00251
실시예 246에 기재된 (R)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(340 ㎎) 및 요오드화메틸(62 ㎕)을 이용하여 실시예 73과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(157 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
실시예 251: (R)-3-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00252
조제예 145에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(530 ㎎) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(466 ㎎)를 이용하여 실시예 19와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(315 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
실시예 252: (R)-3-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00253
조제예 112에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(880 ㎎) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(650 ㎎)를 이용하여 실시예 19와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(510 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+.
실시예 253: (R)-3-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00254
실시예 252에 기재된 (R)-3-{5-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(310 ㎎) 및 요오드화메틸(50 ㎕)을 이용하여 실시예 73과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(85 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
실시예 254: (R)-4-히드록시메틸-3-{5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00255
조제예 146에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(540 ㎎) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(474 ㎎)를 이용하여 실시예 19와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(295 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
실시예 255: (R)-4-메톡시메틸-3-{5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00256
실시예 254에 기재된 (R)-4-히드록시메틸-3-{5-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온(200 ㎎) 및 요오드화메틸(35 ㎕)을 이용하여 실시예 73과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(158 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
실시예 256: 3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-일}-옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00257
조제예 147에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메타논(500 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(246 ㎎)을 이용하여 실시예 240과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(201 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
실시예 257: 3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-일}-옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00258
조제예 148에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메타논(529 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(281 ㎎)을 이용하여 실시예 240과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(245 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
실시예 258: (R)-3-{5-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온·2염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00259
조제예 147에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메타논(529 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(376 ㎎)을 이용하여 실시예 236과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(272 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
실시예 259: (R)-3-{5-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00260
조제예 149에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메타논(440 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(261 ㎎)을 이용하여 실시예 240과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(173 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
실시예 260: (R)-3-{5-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00261
조제예 148에 기재된 [4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메타논(720 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(443 ㎎)을 이용하여 실시예 240과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(161 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
실시예 261: 3-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00262
조제예 150에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(375 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(96 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(190 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.
실시예 262: 3-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00263
조제예 151에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(380 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(91 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(217 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
실시예 263: (R)-3-{6-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00264
조제예 151에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(350 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(97 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(197 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
실시예 264: (R)-3-{6-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피리딘-3-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00265
조제예 150에 기재된 (5-브로모피리딘-2-일)[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(375 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(111 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(88 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
실시예 265: (R)-3-{5-[4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00266
조제예 152에 기재된 (6-브로모피리딘-3-일)[4-(4-시클로프로필페녹시)피페리딘-1-일]메타논(401 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(111 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(252 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
실시예 266: 3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00267
조제예 95에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(473 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸린-2-온(138 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(131 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 461 (M+H)+.
실시예 267: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00268
조제예 97에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(447 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸린-2-온(138 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(123 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
실시예 268: (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00269
조제예 165에 기재된 (R)-4-메톡시메틸-3-[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]옥사졸리딘-2-온(473 ㎎) 및 2,3,5-트리클로로피리딘(405 ㎎)을 이용하여 실시예 147과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(455 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+.
실시예 269: (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00270
실시예 268에 기재된 (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(410 ㎎) 및 시클로프로필붕소산(227 ㎎)을 이용하여 조제예 186과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(215 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+.
실시예 270: 3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00271
조제예 176에 기재된 (4-요오드페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(435 ㎎) 및 옥사졸린-2-온(104 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(118 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
실시예 271: (R)-4-에틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00272
조제예 176에 기재된 (4-요오드페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(435 ㎎) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(138 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(326 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
실시예 272: (S)-5-메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00273
조제예 176에 기재된 (4-요오드페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(435 ㎎) 및 조제예 42에 기재된 (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(308 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
실시예 273: 5,5-디메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00274
조제예 176에 기재된 (4-요오드페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(579 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온(153 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(143 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
실시예 274: (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00275
조제예 158에 기재된 (R)-3-[3-플루오로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(875 ㎎) 및 2,3,5-트리클로로피리딘(945 ㎎)을 이용하여 실시예 147과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(746 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+.
실시예 275: (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00276
실시예 274에 기재된 (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(409 ㎎) 및 시클로프로필붕소산(291 ㎎)을 이용하여 조제예 186과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(215 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 495 (M+H)+.
실시예 276: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00277
실시예 274에 기재된 (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(300 ㎎) 및 메틸붕소산(148 ㎎)을 이용하여 조제예 182와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(226 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+.
실시예 277: (R)-4-메톡시메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00278
조제예 165에 기재된 (R)-4-메톡시메틸-3-[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]옥사졸리딘-2-온(972 ㎎) 및 2,3,5,6-테트라클로로피리딘(990 ㎎)을 이용하여 실시예 147과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.25 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 499 (M+H)+.
실시예 278: (R)-4-메톡시메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00279
실시예 277에 기재된 (R)-4-메톡시메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(600 ㎎) 및 메틸붕소산(431 ㎎)을 이용하여 조제 182와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(459 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+.
실시예 279: (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00280
조제예 95에 기재된 [4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(1.42 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(664 ㎎)를 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.53 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 567 (M+H)+.
실시예 280: (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00281
실시예 279에 기재된 (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(1.48 g)을 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.05 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 463 (M+H)+.
실시예 281: (R)-3-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00282
조제예 158에 기재된 (R)-3-[3-플루오로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(405 ㎎) 및 2,3,5,6-테트라클로로피리딘(390 ㎎)을 이용하여 실시예 147과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(452 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 519 (M+H)+.
실시예 282: (R)-3-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00283
실시예 281에 기재된 (R)-3-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(454 ㎎) 및 메틸붕소산(315 ㎎)을 이용하여 조제예 182와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(339 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+.
실시예 283: (R)-4-에톡시메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00284
조제예 167에 기재된 (R)-4-에톡시메틸-3-[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]옥사졸리딘-2-온(500 ㎎) 및 2,3,5,6-테트라클로로피리딘(488 ㎎)을 이용하여 실시예 147과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(651 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+.
실시예 284: (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-에톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00285
조제예 167에 기재된 (R)-4-에톡시메틸-3-[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]옥사졸리딘-2-온(1.39 g) 및 2,3,5-트리클로로피리딘(1.53 g)을 이용하여 실시예 147과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.19 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 479 (M+H)+.
실시예 285: (R)-4-에톡시메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00286
실시예 283에 기재된 (R)-4-에톡시메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(565 ㎎) 및 메틸붕소산(395 ㎎)을 이용하여 조제예 182와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(429 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 453 (M+H)+.
실시예 286: (R)-4-에톡시메틸-3-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00287
조제예 160에 기재된 (R)-4-에톡시메틸-3-[3-플루오로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]옥사졸리딘-2-온(387 ㎎) 및 2,3,5,6-테트라클로로피리딘(358 ㎎)을 이용하여 실시예 147과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(495 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+.
실시예 287: (R)-4-에톡시메틸-3-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00288
실시예 286에 기재된 (R)-4-에톡시메틸-3-{3-플루오로-4-[4-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(425 ㎎) 및 메틸붕소산(287 ㎎)을 이용하여 조제예 182와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(310 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+.
실시예 288: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-에톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00289
실시예 284에 기재된 (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-에톡시메틸옥사졸리딘-2-온(431 ㎎) 및 메틸붕소산(323 ㎎)을 이용하여 조제예 182와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(365 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+.
실시예 289: (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-에톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00290
실시예 284에 기재된 (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-에톡시메틸옥사졸리딘-2-온(678 ㎎) 및 시클로프로필붕소산(486 ㎎)을 이용하여 조제예 186과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(389 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+.
실시예 290: (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-에톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00291
조제예 160에 기재된 (R)-4-에톡시메틸-3-[3-플루오로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]옥사졸리딘-2-온(1.23 g) 및 2,3,5-트리클로로피리딘(1.28 g)을 이용하여 실시예 147과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.16 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+.
실시예 291: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐] -3-플루오로페닐}-4-에톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00292
실시예 290에 기재된 (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-에톡시메틸옥사졸리딘-2-온(423 ㎎) 및 메틸붕소산(204 ㎎)을 이용하여 조제예 182와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(340 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+.
실시예 292: (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐] -3-플루오로페닐}-4-에톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00293
실시예 290에 기재된 (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-에톡시메틸옥사졸리딘-2-온(647 ㎎) 및 시클로프로필붕소산(447 ㎎)을 이용하여 조제예 186과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(364 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 509 (M+H)+.
실시예 293: (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00294
조제예 176에 기재된 (4-요오드페닐)[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(2.18 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(1.11 g)를 이용하여 조제예 91과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.56 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+.
실시예 294: (R)-4-히드록시메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00295
실시예 293에 기재된 (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(2.52 g)을 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.80 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+.
실시예 295: (R)-4-(2-메톡시에톡시메틸)-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00296
실시예 294에 기재된 (R)-4-히드록시메틸-3-{4-[4-(3,5,6-트리메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-옥사졸리딘-2-온(424 ㎎) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(167 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(179 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+.
실시예 296: (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00297
조제예 172에 기재된 (R)-3-[3-메탄술포닐-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(1.19 g) 및 2,3,5-트리클로로피리딘(1.09 g)을 이용하여 실시예 147과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(740 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+.
실시예 297: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00298
실시예 296에 기재된 (R)-3-{4-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온(446 ㎎) 및 메틸붕소산(197 ㎎)을 이용하여 조제예 182와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(322 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+.
실시예 298: (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00299
조제예 97에 기재된 [4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(2.08 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(1.06 g)를 이용하여 조제예 91과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.29 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 541 (M+H)+.
실시예 299: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00300
실시예 298에 기재된 (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(2.28 g)을 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.64 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+.
실시예 300: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-(2-메톡시에톡시메틸)옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00301
실시예 299에 기재된 (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(655 ㎎) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(250 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(323 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 495 (M+H)+.
실시예 301: (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-(2-메톡시에톡시메틸)옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00302
실시예 280에 기재된 (R)-3-{4-[4-(3,5-디시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(694 ㎎) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(250 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(318 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+.
실시예 302: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00303
실시예 299에 기재된 (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(655 ㎎) 및 요오드화메틸(255 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(583 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
실시예 303: 3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00304
조제예 177에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(435 ㎎) 및 옥사졸린-2-온(104 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(347 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
실시예 304: (S)-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00305
조제예 177에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(435 ㎎) 및 조제예 42에 기재된 (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(330 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
실시예 305: 3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00306
조제예 177에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(871 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸린-2-온(276 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(433 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
실시예 306: (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00307
조제예 177에 기재된 [4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일](4-요오드페닐)메타논(2.18 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(1.11 g)를 이용하여 조제예 91과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.53 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+.
실시예 307: (R)-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00308
실시예 306에 기재된 (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(2.51 g)을 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.85 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+.
실시예 308: (R)-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00309
실시예 307에 기재된 (R)-3-{4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(637 ㎎) 및 요오드화메틸(255 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(582 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+.
실시예 309: (S)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00310
조제예 118에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(493 ㎎) 및 조제예 42에 기재된 (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(323 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+.
실시예 310: (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00311
조제예 118에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(986 ㎎) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(487 ㎎)를 이용하여 조제예 91과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(838 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 634 (M+H)+.
실시예 311: (R)-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00312
실시예 310에 기재된 (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온(830 ㎎)을 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(342 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+.
실시예 312: (S)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00313
조제예 179에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(519 ㎎) 및 조제예 42에 기재된 (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(457 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+.
실시예 313: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00314
조제예 179에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(779 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸린-2-온(207 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(420 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+.
실시예 314: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00315
조제예 179에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(519 ㎎) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(138 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(474 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+.
실시예 315: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00316
조제예 179에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(519 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(455 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+.
실시예 316: (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00317
조제예 179에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(3.12 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(1.33 g)를 이용하여 조제예 91과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.47 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 660 (M+H)+.
실시예 317: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00318
실시예 316에 기재된 (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온(3.46 g)을 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.58 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 556 (M+H)+.
실시예 318: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00319
실시예 317에 기재된 (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(778 ㎎) 및 요오드화메틸(238 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(586 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 570 (M+H)+.
실시예 319: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00320
조제예 179에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(779 ㎎) 및 4,4-디메틸옥사졸린-2-온(207 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(533 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+.
실시예 320: (R)-3-{3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00321
조제예 180에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(507 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(474 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+.
실시예 321: 3-{3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00322
조제예 180에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(507 ㎎) 및 옥사졸린-2-온(104 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(419 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+.
실시예 322: (S)-3-{3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00323
조제예 180에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(507 ㎎) 및 조제예 42에 기재된 (S)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(437 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+.
실시예 323: 3-{3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00324
조제예 180에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(761 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸린-2-온(207 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(392 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+.
실시예 324: (R)-3-{3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-에틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00325
조제예 180에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(507 ㎎) 및 조제예 26에 기재된 (R)-4-에틸옥사졸리딘-2-온(138 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(459 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+.
실시예 325: 3-{3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00326
조제예 180에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(761 ㎎) 및 4,4-디메틸옥사졸린-2-온(207 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(553 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+.
실시예 326: (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00327
조제예 180에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(3.04 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(1.33 g)를 이용하여 조제예 91과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(3.52 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 648 (M+H)+.
실시예 327: (R)-3-{3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00328
실시예 326에 기재된 (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(3.44 g)을 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.04 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+.
실시예 328: (R)-3-{3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00329
실시예 327에 기재된 (R)-3-{3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-4-[4-(5-에틸-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(761 ㎎) 및 요오드화메틸(238 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(572 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 558 (M+H)+.
실시예 329: (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00330
조제예 181에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(492 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(448 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+.
실시예 330: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00331
조제예 181에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(492 ㎎) 및 옥사졸린-2-온(104 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(443 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 499 (M+H)+.
실시예 331: (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00332
조제예 181에 기재된 [4-브로모-2-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐][4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(1.72 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(852 ㎎)를 이용하여 조제예 91과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(2.12 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 633 (M+H)+.
실시예 332: (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00333
실시예 331에 기재된 (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}옥사졸리딘-2-온(2.11 g)을 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.26 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+.
실시예 333: (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00334
실시예 332에 기재된 (R)-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(687 ㎎) 및 요오드화메틸(221 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(488 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+.
실시예 334: (R)-3-{3-플루오로-4-[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00335
조제예 184에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(378 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(171 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(377 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+.
실시예 335: 3-{3-플루오로-4-[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00336
조제예 184에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(378 ㎎) 및 옥사졸린-2-온(104 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(264 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 385 (M+H)+.
실시예 336: 3-{3-플루오로-4-[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00337
조제예 184에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(567 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸린-2-온(207 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(335 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+.
실시예 337: 3-{3,5-디플루오로-4-[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00338
조제예 185에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(396 ㎎) 및 옥사졸린-2-온(104 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(256 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
실시예 338: (R)-3-{3,5-디플루오로-4-[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00339
조제예 185에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(393 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(132 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(277 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+.
실시예 339: 3-{3,5-디플루오로-4-[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00340
조제예 185에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(594 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸린-2-온(207 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(308 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 431 (M+H)+.
실시예 340: 3-{4-[4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00341
조제예 188에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(404 ㎎) 및 옥사졸린-2-온(104 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(305 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+.
실시예 341: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00342
조제예 188에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(404 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(379 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+.
실시예 342: 3-{4-[4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-플루오로페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00343
조제예 188에 기재된 (4-브로모-2-플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(606 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸린-2-온(207 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(284 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+.
실시예 343: 3-{4-[4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00344
조제예 189에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(422 ㎎) 및 옥사졸린-2-온(104 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(292 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+.
실시예 344: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3,5-디플루오로페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00345
조제예 189에 기재된 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)[4-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(422 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(134 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(257 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+.
실시예 345: 3-{3-시아노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00346
조제예 193에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(399 ㎎) 및 옥사졸린-2-온(104 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(327 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
실시예 346: (R)-3-{3-시아노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00347
조제예 193에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(399 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(326 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
실시예 347: 3-{3-시아노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00348
조제예 193에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(559 ㎎) 및 4,4-디메틸옥사졸린-2-온(193 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(267 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
실시예 348: (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{3-시아노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00349
조제예 193에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(1.68 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(1.02 g)를 이용하여 조제예 91과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.56 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+.
실시예 349: (R)-3-{3-시아노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00350
실시예 348에 기재된 (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{3-시아노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(1.54 g)을 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(921 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
실시예 350: (R)-3-{3-시아노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00351
실시예 349에 기재된 (R)-3-{3-시아노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(566 ㎎) 및 요오드화메틸(221 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(371 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.
실시예 351: (S)-3-{3-시아노-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00352
조제예 193에 기재된 5-브로모-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(399 ㎎) 및 조제예 42에 기재된 (S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(282 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
실시예 352: (R)-3-{3-시아노-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00353
조제예 194에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(425 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(363 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.
실시예 353: (S)-3-{3-시아노-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00354
조제예 194에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(425 ㎎) 및 조제예 42에 기재된 (S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(121 ㎎)을 이용하여 실시예 149와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(283 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.
실시예 354: 3-{3-시아노-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00355
조제예 194에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(425 ㎎) 및 옥사졸린-2-온(104 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(352 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+.
실시예 355: 3-{3-시아노-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00356
조제예 194에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(425 ㎎) 및 4,4-디메틸옥사졸린-2-온(138 ㎎)을 이용하여 실시예 110과 같은 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(227 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.
실시예 356: (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{3-시아노-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00357
조제예 194에 기재된 5-브로모-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]벤조니트릴(1.58 g) 및 (R)-안식향산 2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르(906 ㎎)를 이용하여 조제예 91과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.56 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 566 (M+H)+.
실시예 357: (R)-3-{3-시아노-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00358
실시예 356에 기재된 (R)-4-벤조일옥시메틸-3-{3-시아노-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온(1.57 g)을 이용하여 조제예 92와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(1.06 g)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 462 (M+H)+.
실시예 358: (R)-3-{3-시아노-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메톡시메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00359
실시예 357에 기재된 (R)-3-{3-시아노-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(600 ㎎) 및 요오드화메틸(221 ㎎)을 이용하여 조제예 93과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(339 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+.
실시예 359: b3-{3-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00360
조제예 196에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(342 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(61.8 ㎎)을 이용하여 실시예 201과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(13.6 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 533 (M+H)+.
실시예 360: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00361
실시예 359에 기재된 3-{3-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온을 합성할 때에 동시에 탈아세틸화가 발생한 생성물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(25.4 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+.
실시예 361: (R)-3-{3-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00362
조제예 196에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(344 ㎎) 및 조제예 25에 기재된 (R)-4-메틸옥사졸리딘-2-온(61.8 ㎎)을 이용하여 실시예 201과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(51.3 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+.
실시예 362: (R)-3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00363
실시예 361에 기재된 (R)-3-{3-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 합성할 때에 동시에 탈아세틸화가 발생한 생성물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(43.3 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+.
실시예 363: (S)-4-벤질-3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00364
조제예 197에 기재된 (S)-4-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산메틸(142 ㎎) 및 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(87 ㎎)을 이용하여 실시예 34와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(101.8 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+.
실시예 364: (R)-4-메틸-3-{4-[4-(3-메틸-5-페닐피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온·염산염의 합성
Figure 112011039566375-pct00365
조제예 37에 기재된 (R)-4-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산(1.3 g) 및 1-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진(1.5 g)을 이용하여 조제예 67과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (R)-3-{4-[4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온(2.6 g)을 얻었다.
얻어진 (R)-3-{4-[4-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-4-메틸옥사졸리딘-2-온(535 ㎎) 및 페닐붕소산(183 ㎎)을 이용하여 조제예 186과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (R)-4-메틸-3-{4-[4-(3-메틸-5-페닐피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온을 얻었다.
얻어진 화합물을 아세트산에틸(10 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(0.3 ㎖)을 첨가하여 석출물을 여과함으로써, 표기 화합물(475 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+.
실시예 365: 3-{4-[4-(2,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00366
조제예 12에 기재된 4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)안식향산에틸(353 ㎎) 및 조제예 153에 기재된 1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)피페라진(287 ㎎)을 이용하여 실시예 34와 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(90.2 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
실시예 366: 3-{4-[4-(2,4-디메틸페닐)-3-옥소피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00367
3-옥소피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5 g), 1-브로모-2,4-디메틸벤젠(3.4 ㎖), 탄산칼륨(10.6 g), 요오드화구리(Ⅰ)(952 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(25 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(1.1 ㎖)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 4-(2,4-디메틸페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 얻어진 4-(2,4-디메틸페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 클로로포름(10 ㎖)으로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 석출물을 여과함으로써, 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진-2-온·염산염(3 g)을 얻었다.
1-(2,4-디메틸페닐)피페라진-2-온·염산염(1.2 g), 4-브로모-2-메탄술포닐안식향산(1.4 g) 및 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMT-MM)(2.1 g)의 혼합물에 클로로포름(7.5 ㎖), 메탄올(7.5 ㎖) 및 N-메틸모르폴린(550 ㎕)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 4-(4-브로모-2-메탄술포닐벤조일)-1-(2,4-디메틸페닐)피페라진-2-온(2.24 g)을 얻었다.
4-(4-브로모-2-메탄술포닐벤조일)-1-(2,4-디메틸페닐)피페라진-2-온(931 ㎎), 옥사졸리딘-2-온(209 ㎎), 탄산칼륨(849 ㎎), 요오드화구리(Ⅰ)(76 ㎎)의 혼합물에 톨루엔(2 ㎖), N,N'-디메틸에틸렌디아민(90 ㎕)을 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제한 후, 헥산 및 아세트산에틸의 혼합 용액으로부터 재결정함으로써, 표기 화합물(603 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+.
실시예 367: 3-{4-[(R)-4-(2,4-디메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00368
1-브로모-2,4-디메틸벤젠(3.8 ㎖), (R)-4-N-Boc-2-메틸피페라진(5.0 g), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(281 ㎎), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(1.19 g) 및 tert-부톡시나트륨(3.4 g)의 혼합물에 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 (R)-4-(2,4-디메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 이 화합물을 클로로포름(8.0 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸(8.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 증류 제거하고, (R)-1-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸피페라진(1.2 g)을 얻었다.
(R)-1-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸피페라진(1.2 g) 및 4-브로모-2-메탄술포닐안식향산(1.7 g)을 이용하여 조제예 67과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, (4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[(R)-4-(2,4-디메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-일]메타논(2.0 g)을 얻었다.
(4-브로모-2-메탄술포닐페닐)[(R)-4-(2,4-디메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-일]메타논(814 ㎎) 및 옥사졸리딘-2-온(168 ㎎)을 이용하여 실시예 1과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(327 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+.
실시예 368:
조제예 14에 기재된 3-{4-[4-(2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온.
실시예 369:
조제예 24에 기재된 (R)-안식향산 3-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}-2-옥소옥사졸리딘-4-일메틸 에스테르.
실시예 370:
조제예 27에 기재된 (R)-3-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]페닐}-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온.
실시예 371:
조제예 31에 기재된 3-{4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]-3-메탄술포닐페닐}옥사졸리딘-2-온.
실시예 372:
조제예 32에 기재된 3-{5-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}옥사졸리딘-2-온.
실시예 373:
조제예 33에 기재된 (R)-3-{5-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온.
실시예 374:
조제예 34에 기재된 (R)-3-{5-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일}-4-에틸옥사졸리딘-2-온.
실시예 375:
조제예 36에 기재된 (R)-3-{6-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-3-일}-4-메틸옥사졸리딘-2-온.
실시예 376: 3-{3-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00369
조제예 196에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(336 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸린-2-온(80.3 ㎎)을 이용하여 실시예 201과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(91.3 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 561 (M+H)+.
실시예 377: 3-{4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00370
실시예 376에 기재된 3-{3-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-[4-(5-시클로프로필-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온을 합성할 때에 동시에 탈아세틸화가 발생한 생성물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(22.7 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 519 (M+H)+.
실시예 378: 3-{3-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00371
조제예 126에 기재된 1-아세틸-3-{5-클로로-2-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}이미다졸리딘-2-온(653 ㎎) 및 조제예 43에 기재된 5,5-디메틸옥사졸린-2-온(165 ㎎)을 이용하여 실시예 201과 동일한 반응, 처리를 행함으로써, 표기 화합물(86.5 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+.
실시예 379: 3-{4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112011039566375-pct00372
실시예 378에 기재된 3-{3-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-[4-(3,5-디메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]페닐}-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온을 합성할 때에 동시에 탈아세틸화가 발생한 생성물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(38.6 ㎎)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+.
시험예 1: 인간 TNFα 자극 THP-1 세포의 proMMP-9 생산에 대한 작용
THP-1 세포(인간 단구성 백혈병 세포주)는, 배양액(10% 소태아 혈청/RPMI1640 배지)으로 1×107개/㎖로 조제하여, 96웰 멀티플레이트에 분주하였다. 이것을 37℃/5% CO2의 조건 하에서 평형화시킨 후, 인간 TNFα(최종 농도 10 ng/㎖) 및 시험 화합물을 용해한 배양액을 첨가하였다. 37℃/5% CO2의 조건 하에서 24시간 동안 인큐베이트한 후, 배양액을 원심분리하여 배양 상청을 회수하고, 이하의 측정을 행하였다.
배양 상청 중의 proMMP -9의 정량
회수한 배양 상청 중의 proMMP-9 농도는 시판되고 있는 측정 시약(GE 헬스케어사 제조 MMP-9, Human, Biotrak ELISA System)을 이용하여 정량하였다.
proMMP -9 억제율의 산출
시험 화합물의 proMMP-9 억제율은, 시험 화합물 미첨가(용매만 첨가)시에 있어서 인간 TNFα 자극에 의해 유도되는 배양 상청 중의 proMMP-9 농도를 Max, 시험 화합물 미첨가(용매만 첨가) 또한 인간 TNFα 미자극시에 있어서의 배양 상청 중의 proMMP-9 농도를 Min, 시험 화합물 첨가시에 있어서 인간 TNFα 자극에 의해 유도되는 배양 상청 중의 proMMP-9 농도를 Test로서 하기 식에 의해 산출하였다.
억제율(%) = 100-((Test-Min)/(Max-Min)×100).
또한, 인간 TNFα 자극 THP-1 세포의 proMMP-9 생산을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도(IC50값)는, 시험 화합물의 농도 10, 100 및 1,000 nmol/ℓ에서의 proMMP-9 억제율을 이용하여 3점으로부터 산출하였다.
시험예 2: THP-1 세포의 항상적 proMMP-2 생산에 대한 작용
THP-1 세포(인간 단구성 백혈병 세포주)는, 배양액(10% 소태아 혈청/RPMI1640 배지)으로 1×107개/㎖로 조제하고, 96웰 멀티플레이트에 분주하였다. 이것을 37℃/5% CO2의 조건 하로 평형화시킨 후, 시험 화합물을 용해한 배양액을 첨가하였다. 37℃/5% CO2의 조건 하에서 24시간 동안 인큐베이트한 후, 배양액을 원심분리하여 배양 상청을 회수하고, 이하의 측정을 행하였다.
배양 상청 중의 proMMP -2의 정량
회수한 배양 상청 중의 proMMP-2 농도는 시판되고 있는 측정 시약(GE 헬스케어사 제조 MMP-2, Human, Biotrak ELISA System)을 이용하여 정량하였다.
proMMP -2 억제율의 산출
시험 화합물의 proMMP-2 억제율은, 시험 화합물 미첨가(용매만 첨가)시에 있어서의 배양 상청 중의 proMMP-2 농도를 Cont, 시험 화합물 첨가시에 있어서의 배양 상청 중의 proMMP-2 농도를 Test로서 하기 식에 의해 산출하였다.
억제율(%) = 100-((Test/Cont)×100).
본 발명의 실시예 화합물의 시험예 1 및 2의 결과를 이하에 나타낸다.
Figure 112011039566375-pct00373
시험예 3: 래트 아쥬반트 유발 관절염 모델의 후지 부종에 대한 억제 작용
마취한 래트(LEW계, 웅성, 6주령)의 미근부(尾根部) 피하에 M. Butyricum(5 ㎎/㎖)을 0.1 ㎖/체중의 용량으로 감작하였다. 15일째에 후지 용적(래트 후지 족부종 용적 측정 장치 Plethysmometer 제조원: 유니콤(Yachiyo. Chiba, Japan) 규격: TK-101 Series No.: 101GH1)을 측정하여, 각 시험군이 균등한 후지 용적이 되도록 할당하였다. 피험 화합물은 15일째의 할당 직후부터 20일째까지 1일 1회, 3 및 30 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하고, 21일째에 다시 후지 용적을 측정하였다. 또한, 후지 부종량은 15일째의 후지 용적에서 21일째의 후지 용적의 변화량으로 하였다.
본 발명의 실시예 화합물의 시험예 3의 결과를 이하에 나타낸다.
Figure 112011039566375-pct00374
시험예 4: 래트 모노요오드아세트산 유발 변형성 관절증 모델의 관절 연골 상해에 대한 억제 작용
마취한 래트(LEW계, 웅성, 7주령)의 우측 후지 슬관절강 내에 모노요오드아세트산 용액(0.3 ㎎/25 ㎕)을 주입하였다. 피험 화합물은, 모노요오드아세트산 주입 직후에서 6일째까지 1일 1회 10 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하였다. 7일째에 안락사시킨 래트로부터 우측 후지 슬관절을 채취하고, 10% 중성 포르말린액으로 고정하였다. 제작한 슬관절의 병리 표본을 헤마톡신·에오진 염색 및 사프라닌·O 염색하고, 현미경 관찰 하에서 관절 연골 상해의 상태를 점수화하였다. 관절 연골 상해 점수는 고바야시 연구진의 방법(Kobayashi K et al. J. Vet. Med. Sci. 65, 1195 1199 2003)에 따라 대퇴골 내측과(內側顆) 또는 경골 내측과의 각 병리 소견의 변화(관절면의 조조(粗造), 미란/궤양/선유형 변성, 연골 세포의 배열 부정합/소실/비대화, 사프라닌 염색의 감약)를 경도, 중등도, 심한 정도로 나누어 각각 1, 2, 3으로 점수화하여 합계하였다. 또한, 대퇴골 내측과와 경골 내측과의 점수의 평균값을 구하여 관절 연골 상해 점수로 하였다.
본 발명의 실시예 화합물의 시험예 4의 결과를 이하에 나타낸다.
Figure 112011039566375-pct00375
시험예 5: 래트 디니트로벤젠 유발 대장염 모델의 대장 중량 증가에 대한 억제 작용
마취한 래트(Wistar계, 웅성, 6주령)의 대장 내에 디니트로벤젠 용액(30 ㎎/0.1 ㎖)을 주입하였다. 피험 화합물은, 디니트로벤젠 주입 전날부터 7일째까지 1일 1회 30 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하였다. 8일째에 안락사시킨 래트로부터 대장을 적출하고, 그 습중량을 측정하였다. 대장 중량은, 8일째의 래트 체중 100 g당 중량으로 보정하여 나타내었다.
본 발명의 실시예 화합물의 시험예 5의 결과를 이하에 나타낸다.
MMP-9는, 자극을 받은 세포로부터 전구체의 proMMP-9로서 생산되며, 세포 밖에서 활성화되어 MMP-9로서의 생리 활성을 발현한다. 즉, 세포로부터 생산되는 proMMP-9의 억제를 평가하는 것은, MMP-9 생산 억제를 평가하고 있는 것을 나타내고 있다. MMP-2에 대해서도 동일하며, 세포로부터 생산되는 proMMP-2의 억제를 평가하는 것은 MMP-2 생산 억제를 평가하고 있는 것을 나타내고 있다.
표 1로부터 밝혀진 바와 같이, 본 발명의 화합물은 선택적인 MMP-9 생산 억제 작용을 갖고 있고, MMP-2 생산 억제에 기인하는 부작용의 발현이 억제된 안정성이 높은 자가 면역 질환, 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 크론병) 또는 변형성 관절증의 예방약 또는 치료약으로서 유용하다.
본 발명에 따르면 MMP-9에 선택적인 생산 억제 작용을 갖는 화합물, 이것을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공할 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2008-276147호를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112016078108386-pct00377

    [상기 식 중,
    A는 하기 식으로 표시되는 기:
    Figure 112016078108386-pct00378

    (상기 식 중, 벤젠 및 피리딘은 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 총 탄소수 2∼12의 디알킬아미노, 치환기를 가져도 좋은 환상 아미노(여기서, 환상 아미노는 질소 원자를 통해 결합하는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐 또는 1,2-티아지나닐을 나타냄), 총탄소수 2~7의 아실아미노, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노 및 탄소수 3∼6의 시클로알킬술포닐아미노로부터 선택되는 1개, 또는 동일하거나 또는 상이한 2∼3개의 치환기를 가져도 좋으며, 우측의 결합손이 카르보닐과, 좌측의 결합손이 질소 원자와 결합하고 있다)를 나타내며,
    R1, R2는 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼6의 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬티오, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술피닐 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬술포닐을 나타내지만, R1, R2가 동시에 수소 원자를 나타내는 일은 없으며,
    R3은 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 할로겐 원자를 나타내며,
    R4a, R4b, R4c는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 옥소를 나타내고,
    R5a, R5b, R5c는 각각 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴을 나타내며,
    X는 탄소 원자(R4a, R4b, R4c 중 어느 하나가 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋지만, 이 탄소 원자가 옥소로 치환되는 일은 없음) 또는 질소 원자(Y가 단일 결합인 경우, 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드여도 좋음)를 나타내고,
    Y는 단일 결합, 카르보닐 또는 산소 원자를 나타내며,
    Z1, Z2는 각각 독립적으로 탄소 원자(치환기 R3은 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋음) 또는 질소 원자를 나타내고,
    m은 1 또는 2를 나타낸다(여기서, 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 2~6의 알케닐, 탄소수 2~6의 알키닐, 탄소수 3~6의 시클로알킬, 탄소수 1~6의 알콕시, 탄소수 1~6의 알킬티오, 탄소수 1~6의 알킬술피닐, 탄소수 1~6의 알킬술포닐, 탄소수 1~6의 알킬아미노, 총 탄소수 2~12의 디알킬아미노가 치환기를 갖는 경우, 그 치환기는 탄소수 6~10의 아릴, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 1~3개 함유하고, 고리 구성 원자수가 5 또는 6인 헤테로 아릴, 탄소수 1~6의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알콕시, 총 탄소수 2~7의 아실옥시, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노 또는 아미노이며,
    탄소수 6~10의 아릴, 환상 아미노가 치환기를 갖는 경우, 그 치환기는 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 알콕시, 총 탄소수 2~7의 아실, 총 탄소수 2~7의 아실옥시, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 탄소수 1~6의 알킬술포닐, 아미노, 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 아미드, 술폰아미드, 탄소수 1~6의 할로알킬, 탄소수 7~16의 아랄킬 또는 옥소임).
  2. 제1항에 있어서, A가 하기 식으로 표시되는 기인 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112016078108386-pct00379

    [상기 식 중, 벤젠은 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 환상 아미노, 총 탄소수 2∼7의 아실아미노 및 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 1개, 또는 동일하거나 또는 상이한 2∼3개의 치환기를 가져도 좋으며, 우측의 결합손이 카르보닐과, 좌측의 결합손이 질소 원자와 결합하고 있다].
  3. 제1항에 있어서, A가 하기 식으로 표시되는 기인 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112016078108386-pct00380

    [상기 식 중, 피리딘은 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 아미노, 환상 아미노, 총 탄소수 2∼7의 아실아미노 및 탄소수 1∼6의 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 1개, 또는 동일하거나 또는 상이한 2∼3개의 치환기를 가져도 좋으며, 우측의 결합손이 카르보닐과, 좌측의 결합손이 질소 원자와 결합하고 있다].
  4. 제1항에 있어서, A로 표시되는 벤젠 및 피리딘이 탄소수 1∼6의 알킬, 할로겐 원자, 시아노, 탄소수 1∼6의 알킬술포닐, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다 졸리딘-1-일, 2-옥소옥사졸리딘-3-일 및 1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일로부터 선택되는 1개, 또는 동일하거나 또는 상이한 2∼3개의 치환기를 가져도 좋은 벤젠 및 피리딘인 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, X가 탄소 원자(R4a, R4b, R4c 중 어느 하나가 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋지만, 이 탄소 원자가 옥소로 치환되는 일은 없음)인 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    R4a, R4b, R4c가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬이며,
    X가 탄소 원자(R4a, R4b, R4c 중 어느 하나가 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋지만, 이 탄소 원자가 옥소로 치환되는 일은 없음)이고,
    Y가 카르보닐 또는 산소 원자이며,
    Z1, Z2가 각각 탄소 원자(치환기 R3은 이 탄소 원자와 결합하고 있어도 좋음)이고,
    m이 1인 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, X가 질소 원자(질소 원자는 산화되어 N-옥사이드여도 좋음)인 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,
    X가 질소 원자(질소 원자는 산화되어 N-옥사이드여도 좋음)이고,
    Y가 단일 결합인 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    R1, R2가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시, 할로겐 원자 또는 시아노이며,
    R3이 수소 원자이고,
    R4a, R4b, R4c가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬이며,
    R5a, R5b, R5c가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 6∼10의 아릴, 탄소수 6~10의 아릴로 치환된 탄소수 1~6의 알킬, 수산기로 치환된 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 알콕시로 치환된 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 알콕시로 치환된 탄소수 1~6의 알콕시로 치환된 탄소수 1~6의 알킬 또는 총 탄소수 2~7 의 아실옥시로 치환된 탄소수 1~6의 알킬이며,
    X가 질소 원자(질소 원자는 산화되어 N-옥사이드여도 좋음)이고,
    Y가 단일 결합인 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 자가 면역 질환 또는 염증성 장 질환의 예방용 약학 조성물, 치료용 약학 조성물 또는 예방 및 치료용 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 자가 면역 질환이 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 또는 전신성 에리테마토데스인 예방용 약학 조성물, 치료용 약학 조성물 또는 예방 및 치료용 약학 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 염증성 장 질환이 크론병, 또는 궤양성 대장염인 예방용 약학 조성물, 치료용 약학 조성물 또는 예방 및 치료용 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 아미드 유도체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 변형성 관절증의 예방용 약학 조성물, 치료용 약학 조성물 또는 예방 및 치료용 약학 조성물.
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