WO2018182205A1 - 바제독시펜 아세테이트를 함유하는 안정화된 약제학적 조성물 - Google Patents

바제독시펜 아세테이트를 함유하는 안정화된 약제학적 조성물 Download PDF

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WO2018182205A1
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pharmaceutical formulation
bazedoxifen
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
sodium
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PCT/KR2018/002889
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박봉현
조정현
김영훈
김용일
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한미약품 주식회사
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Definitions

  • the present invention relates to a stabilized pharmaceutical composition
  • a stabilized pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a stabilized pharmaceutical formulation comprising Bazedoxifene acetate as an active ingredient, by containing an antioxidant, coating with a coating base, or packaged in a packaging material, Bazedoxifene acetate flexible material
  • the production of is significantly inhibited to provide a pharmaceutical formulation with improved stability.
  • Bazedoxifene acetate is (1-4- [2- (hexahydro-1H-azin-1-yl) ethoxy] benzyl-2- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-1H-indole- 5-ol monoacetate), having the formula:
  • Bazedoxifene acetate is one of the selective estrogen receptor modulators (SERM), and Pfizer Pharmaceuticals Co., Ltd. is licensed in Korea under the name of "Biviant Tablet” as a product containing bazedoxifene acetate as an active ingredient. It is commercially available. It is a product of tablet formulations that are administered once daily for the purpose of treating or preventing osteoporosis in postmenopausal women.
  • SERM selective estrogen receptor modulators
  • Bazedoxifen According to the related art known to Bazedoxifen, such as International Application Publication No. 2009/012734, it is difficult to purify Bazedoxifen, and tends to be easily broken down.
  • Representative impurities are degradation products (bazedoxifene N-oxides) or synthetic unreacted products produced during the synthesis or degradation of apeledoxifen.
  • sodium ascorbate or ascorbyl palmitate is used as an antioxidant to inhibit N-oxide production in raw materials as well as pharmaceutical formulations.
  • the present inventors conducted a forced degradation study in order to confirm the degradation product (flexible material) of apeledoxifen acetate and to confirm the degree of degradation according to the exposure conditions. As a result of the test, it was confirmed that apeledoxifen acetate was very unstable under oxidizing conditions.
  • the present inventors have attempted to develop breakthrough compositions and formulations that can suppress the problems of increased softeners and discoloration during long-term storage while suppressing the softeners that increase significantly under oxidizing conditions.
  • Vasedoxifen acetate despite its good osteoporosis therapeutic effect, is not easy to manufacture into tablets and has the disadvantage of being prone to degradation. Therefore, although an antioxidant such as ascorbic acid was used to suppress the production of decomposition products such as N-oxide, the inventors conducted a forced decomposition test, and as a result, the Bazedoxifene acetate increased in unknown conditions in acidic conditions. It was confirmed that the degree exceeded 0.2% which is an unknown flexible substance standard recommended by ICH.
  • the present inventors have been seeking various solutions to solve this problem, while using a stable drug that can be stored for a long time without causing the storage problems such as discoloration while suppressing the formation of the flexible material without using acidic conditions such as ascorbic acid
  • the development of the pharmaceutical composition has led to the completion of the present invention.
  • the present inventors have completed the present invention by developing a pharmaceutical formulation with improved stability by inhibiting the formation of a flexible material by coating with a specific coating base.
  • the present inventors have provided a method for confirming the correlation between the moisture permeability of the packaging material and the generation of the apeledoxifen flexible material, and using the packaging material having a low moisture permeability to provide a method for long-term storage of the pharmaceutical formulation.
  • the present invention relates to a stabilized pharmaceutical composition
  • a stabilized pharmaceutical composition comprising apeledoxifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antioxidant.
  • the present invention relates to a stabilized pharmaceutical composition
  • a stabilized pharmaceutical composition comprising a stabilized pharmaceutical composition
  • comprising a stabilized pharmaceutical composition
  • an antioxidant an antioxidant
  • the present invention examines substances other than acids such as ascorbic acid and citric acid which exhibit acidic conditions among antioxidants (antioxidants), and has found an antioxidant that can significantly reduce the amount of analogues produced ascorbic acid.
  • one of the known analogs of apeledoxifen acetate is 2- (4-Hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- ⁇ 4- [2- (1-oxy It was found to completely inhibit N-Oxide analogues having the structure -azepan-1-yl) -ethoxy] -benzyl ⁇ -iH-Indole-5-ol.
  • the pharmaceutical composition containing can be used as an agent for treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women by securing significantly superior stability compared to existing commercially available formulations.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and having excellent stability by coating with a specific coating base.
  • the present invention provides a stable pharmaceutical composition containing a bicarbonate, which significantly increases the formation of a flexible substance under oxidizing conditions, while suppressing the formation of the flexible substance and preventing discoloration during long-term storage.
  • the present invention provides as active ingredient apeldoxifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
  • antioxidants sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, butyl hydroxyl toluene, propyl gallate, cysteine and tocopherol ( Tocopherol) relates to a pharmaceutical composition comprising at least one antioxidant selected from the group consisting of.
  • the antioxidant of the present invention may preferably be sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite or sodium metabisulfite, and most preferably sodium hydrogen sulfite, but is not limited thereto.
  • the present invention may include 0.02 to 0.5% by weight of sodium bisulfite with respect to apeledoxifen acetate, preferably 0.04 to 0.25% by weight.
  • the apeledoxifen of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may preferably be apeledoxifen acetate.
  • composition of the present invention may be formulated as a pharmaceutical preparation for oral administration.
  • the formulation may be a pellet, a powder, a granule, a dry syrup, a tablet or a capsule, but is not limited thereto.
  • the present invention includes apeldoxifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • HPMC hydroxypropylmethyl cellulose
  • PVA polyvinyl alcohol
  • EC ethyl cellulose
  • the coating base may be most preferably hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), but is not limited thereto.
  • HPMC hydroxypropyl methyl cellulose
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be packaged in a blister or a bottle, but is not limited thereto.
  • the water vapor transmission rate (WVTR) of the packaging material is 2.0 g / m 2 / day or less, and more preferably 1.0 g / m 2 / day or less.
  • WVTR Water Vapor Transmission Rate
  • Metal, aluminum, or blister packaging plastic or polymer materials in blister packaging such as polyvinylchloride (PVC), polyvinylidene chloride (PVDC), polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) and aluminum, It is not limited to this.
  • PVC polyvinylchloride
  • PVDC polyvinylidene chloride
  • PCTFE polychlorotrifluoroethylene
  • aluminum It is not limited to this.
  • the blister is an aluminum blister, but is not limited thereto.
  • the bottle is a high density polyethylene (HDPE) bottle, but is not limited thereto.
  • HDPE high density polyethylene
  • UV absorbance photometer (wavelength: 220nm)
  • Decomposition Product Content (%) Relative hold time (RRT) contrast Oxidation base mountain Heat Content of Bazedoxifen 1.00 99.90 4.67 57.75 98.65 99.90 Content of Degradation Product 1 0.13 N / D 50.56 26.91 1.45 N / D Content of Degradation Product 2 0.29 N / D 15.14 1.40 0.21 N / D Content of Degradation Product 3 0.35 N / D 20.44 0.15 N / D N / D Content of Degradation Product 4 1.12 0.10 2.07 0.25 0.09 0.10 Content of Degradation Product 5 1.28 N / D N / D 6.45 0.02 N / D
  • Decomposition product 4 2- (4-Hyroxy-phenyl) -3-methyl-1- ⁇ 4- [2- (1-oxy-azepan-1-yl) -ethoxy] -benzyl ⁇ -iH-Indole-5 N-Oxide flexible material with -ol structure
  • barzedoxifene acetate 22.6 mg were mixed with 90.4 mg of microcrystalline cellulose, 158.5 mg of lactose, 15.0 mg of sodium starch glycolate, and 3.0 mg of the antioxidants described in Table 2 below. This was combined with 0.05 mL of purified water dissolved in povidone 9.0 mg as a binding solution (association condition: Agitator speed (150 rpm), Agitator pressure (1.6A), Chopper speed (3000 rpm)), dried and sieved with about 20 mesh sieve. Wet granules of phen acetate were prepared. Thereafter, the wet granules were mixed with 4.5 mg of magnesium stearate to prepare final granules, which were then prepared into tablets using a tablet press.
  • Example 6 According to the content of sodium hydrogen sulfite in Table 3, to prepare a tablet in the same manner as in Examples 1 to 5. However, in the case of Example 6, wet granules were prepared of Bazedoxifen acetate and sodium hydrogen sulfite was mixed for 5 minutes. Thereafter, 4.5 mg of magnesium stearate was mixed to prepare a final granule, which was then tableted using a tablet press.
  • a coated tablet was prepared by using the coating solution prepared according to the composition of each example of Table 4 in the tablet prepared by the above method.
  • the types and amounts of plasticizers, colorants, and anti-sticking agents used at various frequencies for each coating base were selected, and the concentration of the coating base was 10% w using purified water as a solvent. It was prepared to be / w.
  • Example Coating base Plasticizer coloring agent Adhesion inhibitor One - - - - - 10 HPMC (70%) PEG 400 (10%) TiO 2 (5%) Talc (15%) 11 PVA (45%) PEG 3350 (15%) TiO 2 (20%) Talc (20%) 12 EC (35%) PEG 6000 (10%) TiO 2 (20%) Talc (35%) 13 HEC (40%) PEG 4000 (15%) TiO 2 (10%) Talc (35%)
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose, molecular weight 400,000,
  • PVA polyvinyl alcohol, molecular weight 20,000,
  • EC ethyl cellulose, molecular weight 160,000,
  • HEC hydroxyethyl cellulose, molecular weight 300,000
  • PEG polyethylene glycol
  • Coated tablets were prepared using the coating solution prepared according to the composition of Example 10 in Table 4 with the tablets prepared by the above-described method.
  • the coated tablets thus prepared were packaged using the respective packaging materials shown in Table 5 below.
  • PVC, PVDC, PCTFE and aluminum were used for the top plate of the blister package, respectively, and the bottom plate was all used for aluminum, and the top plate and the bottom plate were bonded and packed with Blister.
  • Example Packing material type Package form * WVTR (g / m 2 / day) 10 Bottle: HDPE, Lid: PP Bottle 0.75 14 No packaging - - 15 PVC (250um) **-Alu Blister 3.10 16 PVDC (150um) -Alu Blister 0.65 17 PCTFE (15um) -Alu Blister 0.39 18 PVC (250um) -Alu + Alu bag *** Blister 0.005 19 Alu-alu Blister 0.005
  • WVTR Water Vapor Transmission Rate
  • PVDC Polyvinylidene Chloride
  • PCTFE Polychlorotrifluoroethylene
  • HDPE HDPE
  • Example 1-9 The tablets prepared in Example 1-9 were placed in an HDPE bottle, closed with a lid, and stored in a chamber maintained at 60 ° C. for 4 weeks. Thereafter, samples were taken at 1, 2, and 4 weeks, and a flexible material test was conducted under the following analysis conditions.
  • UV absorbance photometer (wavelength: 220nm)
  • N-oxide production amount (%) Exposure period Early 60 ° C 1 week exposure 60 ° C 2 weeks exposure 60 °C 4 weeks exposure Example 1 0.14 0.51 1.10 2.18 Example 2 0.39 0.59 0.85 1.12 Example 3 0.19 0.16 0.35 0.76 Example 4 * ⁇ LOQ ⁇ LOQ ⁇ LOQ ⁇ LOQ Example 5 0.08 0.18 0.21 0.25
  • butylhydroxytoluene, sodium bisulfite, and propylgallate were used as antioxidants over time as compared to those without antioxidants and ascorbic acid as antioxidants. It was found that the amount of formation of the analog and the amount of N-oxide produced were significantly less.
  • N-oxide production amount (%) Exposure period Early 60 ° C 1 week exposure 60 ° C 2 weeks exposure 60 °C 4 weeks exposure Example 6 ⁇ LOQ ⁇ LOQ ⁇ LOQ ⁇ LOQ Example 7 ⁇ LOQ ⁇ LOQ ⁇ LOQ ⁇ LOQ Example 8 ⁇ LOQ ⁇ LOQ ⁇ LOQ ⁇ LOQ Example 9 ⁇ LOQ ⁇ LOQ ⁇ LOQ ⁇ LOQ ⁇ LOQ
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Initial - - - - - - 60 ° C 1 week exposure (HDPE bottle) One 3 0 0 0 40 °C / 75% RH, 1 week exposure (Petri dish) One 5 0 0 0
  • the coated tablets prepared in Examples 10 to 13 were placed in HDPE bottles, and the lids were well closed and then stored in a chamber maintained at 60 ° C. for 4 weeks. Thereafter, samples were taken at 1, 2, and 4 weeks, and a flexible material test was conducted under the following analysis conditions.
  • UV absorbance photometer (wavelength: 220nm)
  • N-oxide production amount (%) Exposure period Early 60 ° C 1 week exposure 60 ° C 2 weeks exposure 60 °C 4 weeks exposure Example 1 0.14 0.51 1.10 2.18 Example 10 0.09 0.14 0.23 0.48 Example 11 0.15 0.25 0.41 0.72 Example 12 0.16 0.48 1.12 1.82 Example 13 0.19 0.94 1.91 3.65
  • Example 13 As shown in Tables 11 and 12, the coating tablets of the other examples except for Example 13 using HEC as the coating base are significantly less than the amount of the flexible material produced compared to Example 1, which is an uncoated tablet without coating. .
  • UV absorbance photometer (wavelength: 220nm)
  • Trihydroxy indole analogue content (%) Exposure period Early 60 ° C 1 week exposure 60 ° C 2 weeks exposure 60 °C 4 weeks exposure Example 10 0.11 0.16 0.24 0.43 Example 14 0.08 0.54 1.62 2.15 Example 15 0.09 0.21 0.48 0.93 Example 16 0.11 0.16 0.22 0.47 Example 17 0.11 0.14 0.21 0.40 Example 18 0.10 0.12 0.15 0.29 Example 19 0.13 0.14 0.16 0.31
  • Example 14 without the packaging material and Example 15 having a WVTR value of 3.10 g / m 2 / day it was confirmed that shows a higher increase in the flexible material than the other examples. It was confirmed that this is related to the WVTR value in view of the increase of trihydroxy indole analogues increased under moisture conditions.

Abstract

본 발명은 활성성분으로 바제독시펜 아세테이트 및 항산화제를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 산화 조건으로 유연물질의 생성이 현저히 증가하는 바제독시펜 아세테이트에 항산화제 또는 코팅기제를 포함하여 유연물질의 생성을 억제하고 장기간 보관안정성이 개선된 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

바제독시펜 아세테이트를 함유하는 안정화된 약제학적 조성물
본 발명은 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정화된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 활성성분으로 바제독시펜 아세테이트(Bazedoxifene acetate)를 포함하는 안정화된 약제학적 제제를 제공하기 위하여 항산화제를 포함하거나, 코팅기제로 코팅하거나, 포장재로 포장함으로써, 바제독시펜 아세테이트 유연물질의 생성이 현저히 억제되어 안정성이 개선된 약제학적 제제를 제공한다.
바제독시펜 아세테이트는 (1-4-[2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)에톡시]벤질-2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 모노아세테이트)로, 하기 화학식을 갖는다.
Figure PCTKR2018002889-appb-I000001
바제독시펜 아세테이트는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM, Selective estrogen receptor modulator)의 하나로, 한국화이자제약(주)는 바제독시펜 아세테이트를 활성성분으로 하는 제품을 “비비안트정” 제품명으로 국내에서 허가받아 시판하고 있다. 이는 폐경 후 여성의 골다공증을 치료하거나 예방할 목적으로 1일 1회 1정 투약되는 정제 제형의 제품이다.
바제독시펜과 그의 아세테이트의 제조는 미국특허 제5,998,402호, 제6,242,605호 및 제7,683,051호에 개시되어 있으며, J.Med.Chem. 2001, 44, 1654-1657에도 제조방법이 공지되어 있다.
국제출원 공개번호 제2009/012734호와 같이 바제독시펜 관련 종래 공지기술에 따르면, 바제독시펜은 정제가 어려우며, 분해되기 쉬운 경향이 있다. 대표적인 불순물은 바제독시펜의 합성 또는 분해 과정에서 생성되는 분해산물(바제독시펜 N-옥시드) 또는 합성 미반응물이다.
이러한 분해 산물을 억제하기 위해 미국특허 제6,242,605호, 제7,683,051호, 제7,683,052호, 제8,183,367호, 제8,063,041호 및 국내특허 제1584674호 등 다수의 특허발명에서 아스코르브산과 같은 산화 방지제를 사용하여 N-옥시드의 생성을 억제한다.
또한, 미국특허 제8,183,367호에서는 원료뿐만 아니라 약학적 제형에서도 아스코르브산 외에 아스코르브산 나트륨 또는 아스코르빌 팔미테이트를 산화방지제로 사용하여 N-옥시드의 생성을 억제하고 있다.
본 발명자는 바제독시펜 아세테이트의 분해산물(유연물질)을 확인하고 노출 조건에 따른 분해 정도를 확인하기 위해서 강제분해 시험(Forced degradation study)을 실시하였다. 상기 시험 결과, 바제독시펜 아세테이트가 산화 조건에서 매우 불안정한 것을 확인할 수 있었다.
하지만 놀랍게도 본 발명자는 강제분해 시험 결과, 산성 조건에서도 바제독시펜 아세테이트의 미지유연물질이 증가하였고, 그 정도가 ICH에서 권고하는 미지유연물질 기준인 0.2%를 초과하는 것을 확인하였다. 즉 항산화 효과를 위해 아스코르브산과 같은 산을 사용하는 것은 오히려 미지 유연물질을 증가시킬 수 있는 잠재적 가능성을 내포한다는 것을 알 수 있었다.
또한, 아스코르브산의 사용은 보관 중 변색을 일으킬 수 있는 가능성이 있다는 것 또한 실험을 통해 확인하였다. 이는 제품의 안정성이 저하되는 문제를 초래하게 된다.
따라서, 본 발명자들은 산화 조건에서 현저히 증가하는 유연물질을 억제하면서도 잠재적 유연물질의 증가 및 장기 보관 중 변색의 문제점을 해결할 수 있는 획기적인 조성물 및 제제를 개발하고자 하였다.
바제독시펜 아세테이트는 우수한 골다공증 치료 효과에도 불구하고 정제로 제조하기 용이하지 않으며, 분해되기 쉬운 단점을 갖는다. 따라서, N-옥시드 등의 분해 산물의 생성을 억제하기 위해 아스코르브산과 같은 산화 방지제가 사용되었지만, 본 발명자들은 강제분해 시험을 수행한 결과 바제독시펜 아세테이트가 산성 조건에서 오히려 미지유연물질이 증가하며, 그 정도가 ICH에서 권고하는 미지유연물질 기준인 0.2%를 초과하는 것을 확인하였다.
본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 여러가지 방안을 모색하던 중, 아스코르브산 등의 산성 조건을 사용하지 않고 유연물질의 생성을 억제하면서 변색 등의 보관상 문제점을 초래하지 않으면서 장기간 보관할 수 있는 안정한 약제학적 조성물을 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.
또한, 본 발명자들은 특정의 코팅기제를 이용하여 코팅함으로써 유연물질의 생성을 억제하여, 안정성이 개선된 약제학적 제제를 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.
또한, 본 발명자들은 포장재의 수분투습도와 바제독시펜 유연물질의 생성 간의 상관성을 확인하여 수분투습도가 낮은 포장재를 이용하여, 상기 약제학적 제제를 장기간 보관할 수 있는 방안을 제공하게 되었다.
본 발명은 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 항산화제를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 바제독시펜 아세테이트, 및 항산화제를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 산화방지제(항산화제) 중에서 산성 조건을 나타내는 아스코르브산, 시트르산 등의 산을 제외한 물질들을 검토하여, 아스코르브산에 비해 현저히 유연물질 생성량을 감소시킬 수 있는 항산화제를 발견하였다.
특히 본 발명의 항산화제를 사용하였을 때, 바제독시펜 아세테이트의 공지된 유연물질 중 하나인 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(1-oxy-azepan-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-iH-Indole-5-ol 구조를 갖는 N-Oxide 유연물질을 완벽히 억제하는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명의 항산화제를 사용하였을 때, 아스코르브산을 항산화제로 사용했을 때와 달리 장기 보관하더라도 정제의 변색이 없거나 미미한 것을 발견하였다.
즉, 본 발명의 바제독시펜 아세테이트 및 항산화제를 함유하는 약제학적 조성물은 기존 시판 중인 제제에 비해 현저히 우수한 안정성을 확보하여 폐경 후 여성의 골다공증 치료 및 예방을 위한 제제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염를 활성성분으로 포함하고, 특정 코팅기제로 코팅함으로써 우수한 안정성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 배합적합성이 우수한 코팅기제를 사용함으로써, 유연물질의 생성량이 감소하여 안정한 약제학적 제제를 제공할 수 있다는 것을 확인하였다.
또한, 수분투습도가 낮은 포장재를 사용하여 포장함으로써, 장기간 보관시에도 유연물질의 생성량이 감소하여 상기 약제학적 제제를 안정하게 보관할 수 있는 것을 확인하였다.
본 발명은 산화 조건에서 유연물질의 생성이 현저히 증가하는 바제독시펜 아세테이트를 활성성분으로 포함하면서, 유연물질의 생성이 억제되며 장기보관시 변색의 우려가 없는 안정한 약제학적 조성물을 제공한다.
활성성분인 바제독시펜 아세테이트 (Bazedoxifene acetate)을 안정화시킬 수 있는 항산화제를 포함하거나, 코팅기제로 코팅하거나, 포장재로 포장함으로써, 바제독시펜 아세테이트의 유연물질의 생성이 현저히 억제되어 안정성이 개선되고, 장기간 보관할 수 있는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 활성성분으로 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
항산화제로 아황산나트륨(sodium sulfite), 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite), 부틸하이드록실톨루엔(butyl hydroxyl toluene), 프로필갈레이트(propyl gallate), 시스테인(cysteine) 및 토코페롤(tocopherol)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 항산화제는 바람직하게 아황산나트륨, 아황산수소나트륨 또는 메타중아황산나트륨일 수 있으며, 가장 바람직하게는 아황산수소나트륨일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 바제독시펜 아세테이트에 대하여 아황산수소나트륨을 0.02 내지 0.5 중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.04 내지 0.25 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 바제독시펜 아세테이트일 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구투여용 약제학적 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 펠렛, 산제, 과립제, 건조시럽제, 정제 또는 캡슐제일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 활성성분으로 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐알콜(PVA) 및 에틸셀룰로오스(EC)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 코팅기제로 코팅된 약제학적 제제를 제공한다.
상기 코팅기제는 가장 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 약제학적 제제는 블리스터(blister) 또는 병에 포장될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 포장재의 수분투습도(WVTR; Water Vapor Transmission Rate; WVTR)가 2.0 g/m2/일 이하인 것이 바람직하며, 1.0 g/m2/일 이하 것이 더욱 바람직하다.
수분투습도(Water Vapor Transmission Rate, WVTR)는 단위면적 시간당 수분의 투과된 양을 의미하는데, 38℃, 90%RH 조건에서 1일간 투과된 양/단위면적/단위시간을 의미한다.
블리스터 포장의 금속, 알루미늄, 또는 블리스터 포장용 플라스틱 또는 폴리머 재료, 예를 들면 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴클로라이드(PVDC), 폴리클로로트리플루오로에틸렌(PCTFE) 및 알루미늄일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 블리스터(blister)가 알루미늄 블리스터인 것이 가장 바람직하며, 이에 한정되지 않는다.
상기 병이 고밀도폴리에틸렌(HDPE) 병인 것이 가장 바람직하며, 이에 한정되지 않는다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[시험예 1]
강제분해 시험(Forced degradation study)
<시험 방법>
바제독시펜 아세테이트 약 600mg을 90% 메탄올에 완전히 녹여 약 1200 mg/L(ppm)의 농도로 제조하였다. 이 액을 20mL씩 취하여 아래와 같은 대조, 산화, 강염기, 강산 및 열 조건에 의한 강제분해 실험 방식에 따라 바제독시펜을 강제분해시켰다.
1) 대조 : 증류수 10mL을 가한 뒤 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 10mL 적가
2) 산화 : 3.0%(v/v) 과산화수소 10mL을 가한 뒤 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 10mL 적가
3) 염기 : 0.5N NaOH 10mL을 가한 뒤 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 10mL 적가(중화)
4) 산 : 0.5N HCl 10mL을 가한 뒤 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 10mL 적가(중화)
5) 열 : 증류수 10mL을 가한 뒤 105℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 10mL 적가
상기 분해 실험에서 수득한 각각의 시료들을 상온까지 냉각시킨 후, 각각 90% 메탄올을 가해 정확히 50mL로 한 액(약 480mg/L)을 검액으로 하였다. 수득한 검액을 아래의 분석 조건으로 분석하여 분해 산물의 함량을 측정한 결과를 표 1에 나타내었다.
<분석 조건>
검출기 : 자외선 흡광 광도계 (측정파장 : 220nm)
칼럼 : ODS-2 C18 150mm 컬럼
유속 : 0.8ml/min
컬럼온도 : 30℃
분석시간 : 65분
분해산물의 함량
(%) 상대유지시간 (RRT) 대조 산화 염기 산 열
바제독시펜의 함량 1.00 99.90 4.67 57.75 98.65 99.90
분해산물 1의 함량 0.13 N/D 50.56 26.91 1.45 N/D
분해산물 2의 함량 0.29 N/D 15.14 1.40 0.21 N/D
분해산물 3의 함량 0.35 N/D 20.44 0.15 N/D N/D
분해산물 4의 함량 1.12 0.10 2.07 0.25 0.09 0.10
분해산물 5의 함량 1.28 N/D N/D 6.45 0.02 N/D
* 상대유지시간 : 크로마토그램 상의 주성분(Bazedoxifene) peak의 유지시간에 대한 비율 (주성분의 peak 유지시간을 1로 보았을 때 각 유연물질의 peak 시간)
* 분해산물 1 : RRT 0.13 유연물질
* 분해산물 2 : RRT 0.29 유연물질
* 분해산물 3 : RRT 0.35 유연물질
* 분해산물 4 : 2-(4-Hyroxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(1-oxy-azepan-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-iH-Indole-5-ol 구조를 갖는 N-Oxide 유연물질
* 분해산물 5 : 1-(4-Hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 바제독시펜은 산화 조건과 염기 조건에서 분해산물로의 대사가 가속화되며, 특히 산화 조건에서는 대부분이 분해 산물로 분해되는 것을 알 수 있었다. 산 조건에서는 비교적 분해 산물로의 분해가 적은 편이지만 분해산물 2의 경우 ICH에서 권고하는 미지유연물질 기준인 0.2%를 초과하는 것을 알 수 있었다.
[실시예 1 내지 5]
바제독시펜 아세테이트 22.6 mg을 미결정셀룰로오스 90.4 mg, 락토오스 158.5 mg, 전분 글리콜산 나트륨 15.0 mg, 및 하기 표 2에 기재된 항산화제 3.0 mg을 혼합하였다. 이를 포비돈 9.0 mg을 녹인 정제수 0.05 mL를 결합액으로 하여 연합(연합조건 : Agitator 속도(150rpm), Agitator 압력(1.6A), Chopper 속도(3000rpm)), 건조한 후 약 20메쉬체로 체과하여 바제독시펜 아세테이트의 습식 과립부를 제조하였다. 이후 습식 과립부를 스테아르산 마그네슘 4.5 mg과 혼합하여 최종 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다.
실시예 항산화제
1 -
2 아스코르브산
3 부틸하이드록실톨루엔
4 아황산수소나트륨
5 프로필갈레이트
[실시예 6 내지 9]
하기 표 3의 아황산수소나트륨의 함량에 따라, 실시예 1 내지 5와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다. 다만 실시예 6의 경우, 바제독시펜 아세테이트의 습식 과립부 제조하고 아황산수소나트륨을 5분간 혼합하였다. 그 후 스테아르산 마그네슘 4.5 mg를 혼합하여 최종과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다.
실시예 아황산수소나트륨 함량 (mg)
6 3.0
7 1.0 (과립 제조 후 혼합)
8 2.0
9 5.0
[실시예 10 내지 13]
바제독시펜 아세테이트 22.6 mg을 미결정셀룰로오스 90.4 mg, 락토오스 158.5 mg, 전분 글리콜산 나트륨 15.0 mg과 혼합하였다. 이를 포비돈 9.0 mg을 녹인 정제수 0.05 mL를 결합액으로 하여 연합(연합조건 : Agitator 속도(150rpm), Agitator 압력(1.6A), Chopper 속도(3000rpm)), 건조한 후 약 20메쉬체로 체과하여 바제독시펜 아세테이트의 습식 과립부를 제조하였다. 이후 습식 과립부를 스테아르산 마그네슘 4.5 mg과 혼합하여 최종 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다.
상기 방법으로 제조된 정제에 하기 표 4의 각 실시예 조성에 따라 조제한 코팅액을 이용하여 코팅정을 제조하였다.
주 코팅기제 선정 후 코팅 후 성상이 양호하도록 유지하기 위하여 각 코팅기제 별 다빈도로 사용하는 가소제, 착색제, 접착방지제의 종류 및 양을 선정하였고, 용매로 정제수를 사용하여 코팅기제의 농도가 10%w/w가 되도록 제조하였다.
실시예 코팅기제 가소제 착색제 접착방지제
1 - - - -
10 HPMC (70%) PEG 400 (10%) TiO2 (5%) Talc (15%)
11 PVA (45%) PEG 3350 (15%) TiO2 (20%) Talc (20%)
12 EC (35%) PEG 6000 (10%) TiO2 (20%) Talc (35%)
13 HEC (40%) PEG 4000 (15%) TiO2 (10%) Talc (35%)
HPMC : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 분자량 400,000,
PVA : 폴리비닐알콜, 분자량 20,000,
EC : 에틸셀룰로오스, 분자량 160,000,
HEC : 하이드록시에틸셀룰로오스, 분자량 300,000
PEG : 폴리에틸렌글리콜
[실시예 14 내지 20]
바제독시펜 아세테이트 22.6 mg을 미결정셀룰로오스 90.4 mg, 락토오스 158.5 mg, 전분 글리콜산 나트륨 15.0 mg과 혼합하였다. 이를 포비돈 9.0 mg을 녹인 정제수 0.05 mL를 결합액으로 하여 연합(연합조건 : Agitator 속도(150rpm), Agitator 압력(1.6A), Chopper 속도(3000rpm)), 건조한 후 약 20메쉬체로 체과하여 바제독시펜 아세테이트의 습식 과립부를 제조하였다. 이후 습식 과립부를 스테아르산 마그네슘 4.5 mg과 혼합하여 최종 과립을 제조하고 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다.
상기 방법으로 제조된 정제를 가지고 표 4의 실시예 10의 조성으로 조제한 코팅액을 이용하여 코팅정을 제조하였다. 이렇게 제조된 코팅 정제를 하기 표 5의 각 포장재를 이용하여 포장하였다.
블리스터 포장의 상판은 PVC, PVDC, PCTFE 및 알루미늄을 각각 사용하였고, 하판은 모두 알루미늄을 사용하였으며, 상판과 하판을 접합하여 Blister로 포장하였다.
실시예 포장재 종류 포장 형태 *WVTR(g/m2/일)
10 병 : HDPE, 뚜껑 : PP Bottle 0.75
14 포장재 없음 - -
15 PVC(250um)**-Alu Blister 3.10
16 PVDC(150um)-Alu Blister 0.65
17 PCTFE(15um)-Alu Blister 0.39
18 PVC(250um)-Alu+ Alu bag*** Blister 0.005
19 Alu-Alu Blister 0.005
*WVTR(Water Vapor Transmission Rate) : 미국 약전 “Container-Permeation” 항의 “Single unit containers and unit-does containers for capsules and tablets method II” 법을 이용하여 38℃ 및 90%의 상대습도에서 1일간 측정한 수분투습도
**괄호 안의 수치는 재질의 두께이며 이 값에 따라 WVTR값 차이가 발생할 수 있음
***알루미늄으로 이중 포장함
PVC : 폴리비닐클로라이드
PVDC : 폴리비닐리덴클로라이드
PCTFE : 폴리클로로트리플루오로에틸렌
Alu : 알루미늄
HDPE : 고밀도폴리에틸렌
PP : 폴리프로필렌
[시험예 2]
항산화제 및 아황산수소나트륨에 따른 유연물질 안정성시험
<시험 방법>
실시예 1-9에서 제조한 정제를 HDPE bottle에 넣어 뚜껑을 잘 닫은 후 60℃로 유지되는 챔버에 4주간 보관하였다. 그 후 1, 2, 4주 시점에 샘플을 꺼내어 아래 분석조건으로 유연물질 시험을 진행하였다.
<분석 조건>
검출기 : 자외선 흡광 광도계 (측정파장 : 220nm)
칼럼 : ODS-2 C18 150mm 컬럼
유속 : 0.8ml/min
컬럼온도 : 30℃
분석시간 : 65분
상기 시험조건에 따라 1) 총 유연물질과 2) N-옥시드 유연물질의 양(%)을 측정한 결과를 하기 표에 나타내었다.
총 유연물질 생성량(%)
노출 기간
초기 60℃ 1주 노출 60℃ 2주 노출 60℃ 4주 노출
실시예 1 0.37 1.34 1.97 3.86
실시예 2 0.49 0.77 1.30 2.35
실시예 3 0.29 1.08 1.18 1.84
실시예 4 0.27 0.49 0.54 1.12
실시예 5 0.32 0.71 1.00 1.36
N-옥시드 생성량(%)
노출 기간
초기 60℃ 1주 노출 60℃ 2주 노출 60℃ 4주 노출
실시예 1 0.14 0.51 1.10 2.18
실시예 2 0.39 0.59 0.85 1.12
실시예 3 0.19 0.16 0.35 0.76
실시예 4 * <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
실시예 5 0.08 0.18 0.21 0.25
*LOQ = limit of quantitation(정량한계)
상기 표 6 및 7에서 보는 바와 같이, 부틸하이드록실톨루엔, 아황산수소나트륨 및 프로필갈레이트를 항산화제로 사용한 경우가 항산화제를 사용하지 않은 경우와 아스코르브산을 항산화제로 사용한 경우보다 시간이 지남에 따라 총 유연물질 생성량 및 N-옥시드 생성량이 현저히 적은 것을 알 수 있었다.
총 유연물질 생성량(%)
노출 기간
초기 60℃ 1주 노출 60℃ 2주 노출 60℃ 4주 노출
실시예 6 0.24 0.48 0.52 1.20
실시예 7 0.29 0.54 0.59 1.32
실시예 8 0.31 0.59 0.63 1.18
실시예 9 0.19 0.37 0.55 1.21
N-옥시드 생성량(%)
노출 기간
초기 60℃ 1주 노출 60℃ 2주 노출 60℃ 4주 노출
실시예 6 <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
실시예 7 <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
실시예 8 <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
실시예 9 <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
상기 표 8 및 9에서 보는 바와 같이, 아황산수소나트륨의 함량 및 투입방법에 따라, 총 유연물질 생성량 및 N-옥시드 생성량에 차이는 없는 것을 알 수 있었다.
[시험예 3]
정제 색상 변화 확인
실시예 1 내지 5에서 제조한 정제를 각각 하기 조건에서 보관하였다.
1) HDPE bottle 에 넣어 뚜껑을 잘 닫은 후 60℃로 유지되는 챔버에 1주간 보관
2) Petri dish 에 넣어 40℃/75%RH로 유지되는 챔버에 1주간 보관
이 후 상기 정제를 꺼내어 색상 변화를 확인하고 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
하기 표 10에서 보는 바와 같이, 아스코르브산을 사용한 실시예 2의 정제에서 항산화제를 사용하지 않거나 본 발명의 항산화제를 사용한 정제보다 눈에 띄게 가장 변색이 심한 것을 확인하였다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
Initial - - - - -
60℃ 1주 노출 (HDPE bottle) 1 3 0 0 0
40℃/75% RH, 1주 노출 (Petri dish) 1 5 0 0 0
* 갈변 정도를 0 ~ 10의 수치로 표현
[시험예 4]
코팅기제에 따른 유연물질 안정성 시험
<시험 방법>
실시예 10 내지 13 에서 제조한 코팅정제를 HDPE bottle에 넣어 뚜껑을 잘 닫은 후 60℃로 유지되는 챔버에 4주간 보관하였다. 그 후 1, 2, 4주 시점에 샘플을 꺼내어 아래 분석조건으로 유연물질 시험을 진행하였다.
<분석 조건>
검출기 : 자외선 흡광 광도계 (측정파장 : 220nm)
칼럼 : ODS-2 C18 150mm 컬럼
유속 : 0.8ml/min
컬럼온도 : 30℃
분석시간 : 65분
상기 시험조건에 따라 총 유연물질 및 N-옥시드 유연물질의 양(%)을 측정한 결과를 하기 표에 나타내었다.
총 유연물질 생성량(%)
노출 기간
초기 60℃ 1주 노출 60℃ 2주 노출 60℃ 4주 노출
실시예 1 0.37 1.34 1.97 3.86
실시예 10 0.32 0.63 0.98 1.46
실시예 11 0.32 1.01 1.43 1.96
실시예 12 0.41 0.78 1.77 2.94
실시예 13 0.31 1.87 2.53 5.87
N-옥시드 생성량(%)
노출 기간
초기 60℃ 1주 노출 60℃ 2주 노출 60℃ 4주 노출
실시예 1 0.14 0.51 1.10 2.18
실시예 10 0.09 0.14 0.23 0.48
실시예 11 0.15 0.25 0.41 0.72
실시예 12 0.16 0.48 1.12 1.82
실시예 13 0.19 0.94 1.91 3.65
상기 표 11 및 12에서 보는 바와 같이, 코팅기제로 HEC를 사용한 실시예 13을 제외한 나머지 실시예의 코팅정제는 코팅을 하지 않은 나정 상태의 정제인 실시예 1에 비하여 유연물질 생성량이 현저히 적은 것을 알 수 있다.
이는 정제의 코팅으로 인해 공기층과의 접촉이 줄어들어 안정성이 개선된 것으로 보이며, 실시예 13의 HEC 경우 바제독시펜과의 배합적합성이 좋지 않아, 오히려 유연물질 생성량이 증가한 것을 확인하였다.
[시험예 5]
포장재에 따른 유연물질 안정성 시험
<시험 방법>
실시예 14 내지 19 에서 제조한 포장재 별 샘플을 60℃로 유지되는 챔버에 4주간 보관하였다. 그 후 1, 2, 4주 시점에 샘플을 꺼내어 아래 분석조건으로 유연물질 시험을 진행하였다.
<분석 조건>
검출기 : 자외선 흡광 광도계 (측정파장 : 220nm)
칼럼 : ODS-2 C18 150mm 컬럼
유속 : 0.8ml/min
컬럼온도 : 30℃
분석시간 : 65분
상기 시험조건에 따라 총 유연물질 및 트리히드록시 인돌(Trihydroxy Indole) 유연물질(분해산물 5 ; RRT 1.28) 의 양(%)을 측정한 결과를 하기 표에 나타내었다.
총 유연물질 생성량(%)
노출 기간
초기 60℃ 1주 노출 60℃ 2주 노출 60℃ 4주 노출
실시예 10 0.32 0.63 0.98 1.46
실시예 14 0.41 1.58 2.45 4.63
실시예 15 0.34 0.85 1.48 2.72
실시예 16 0.29 0.41 0.82 1.64
실시예 17 0.31 0.48 0.79 1.62
실시예 18 0.33 0.51 0.77 1.54
실시예 19 0.37 0.42 0.61 1.37
트리히드록시 인돌 유연물질 생성량(%)
노출 기간
초기 60℃ 1주 노출 60℃ 2주 노출 60℃ 4주 노출
실시예 10 0.11 0.16 0.24 0.43
실시예 14 0.08 0.54 1.62 2.15
실시예 15 0.09 0.21 0.48 0.93
실시예 16 0.11 0.16 0.22 0.47
실시예 17 0.11 0.14 0.21 0.40
실시예 18 0.10 0.12 0.15 0.29
실시예 19 0.13 0.14 0.16 0.31
상기 표 13 및 14에서 나타낸 바와 같이, 포장재가 없는 실시예 14와 3.10g/m2/일의 WVTR값을 갖는 실시예 15의 경우, 다른 실시예에 비하여 높은 유연물질 증가를 보이는 것으로 확인되었다. 이는 수분 조건에서 증가하는 트리히드록시 인돌 유연물질의 증가 양상으로 볼 때, WVTR값과 관련이 있는 것을 확인하였다.
또한 비교한 포장재 중 0.75g/m2/일 이하의 WVTR값을 갖는 실시예 10, 및 16 내지 19의 경우, 실시예 14 및 15에 비하여 유연물질 생성량이 적은 것을 알 수 있었다.
또한 비교한 포장재 중 0.75g/m2/일 이하의 WVTR값을 갖는 실시예 10, 및 16 내지 19의 경우, 모두 유사한 유연물질 증가량을 보이며, 4주 노출 시까지 트리히드록시 인돌 유연물질 ICH 기준 0.5% 이하로 유지하는 것을 확인하였다.

Claims (20)

  1. 활성성분으로 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    항산화제로 아황산나트륨(sodium sulfite), 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite), 부틸하이드록실톨루엔(butyl hydroxyl toluene), 프로필갈레이트(propyl gallate), 시스테인(cysteine) 및 토코페롤(tocopherol)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항산화제는 아황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 메타중아황산나트륨으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 항산화제는 아황산수소나트륨인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 대하여 아황산수소나트륨을 0.02 내지 0.5 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 대하여 아황산수소나트륨을 0.04 내지 0.25 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 바제독시펜 아세테이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 따른 조성물이 제제화된 약제학적 제제.
  8. 활성성분으로 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
    하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐알콜(PVA) 및 에틸셀룰로오스(EC)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 코팅기제로 코팅된 약제학적 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 코팅기제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 바제독시펜 아세테이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 제7항에 있어서, 상기 약제학적 제제가 블리스터(blister) 또는 병에 포장되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 포장재의 수분투습도(WVTR; Water Vapor Transmission Rate)가 2.0(g/m2/일) 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  13. 제11항에 있어서, 상기 포장재의 수분투습도(WVTR; Water Vapor Transmission Rate)가 1.0(g/m2/일) 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  14. 제11항에 있어서, 상기 블리스터(blister)가 알루미늄 블리스터인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  15. 제11항에 있어서, 상기 병이 고밀도폴리에틸렌(HDPE) 병인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  16. 제8항에 있어서, 상기 약제학적 제제가 블리스터(blister) 또는 병에 포장되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 포장재의 수분투습도(WVTR; Water Vapor Transmission Rate)가 2.0(g/m2/일) 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  18. 제16항에 있어서, 상기 포장재의 수분투습도(WVTR; Water Vapor Transmission Rate)가 1.0(g/m2/일) 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  19. 제16항에 있어서, 상기 블리스터(blister)가 알루미늄 블리스터인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  20. 제16항에 있어서, 상기 병이 고밀도폴리에틸렌(HDPE) 병인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
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