KR20070018900A - 바제독시펜 아세테이트 고체 분산 제형물 - Google Patents

바제독시펜 아세테이트 고체 분산 제형물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070018900A
KR20070018900A KR1020067020687A KR20067020687A KR20070018900A KR 20070018900 A KR20070018900 A KR 20070018900A KR 1020067020687 A KR1020067020687 A KR 1020067020687A KR 20067020687 A KR20067020687 A KR 20067020687A KR 20070018900 A KR20070018900 A KR 20070018900A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solid dispersion
dispersant
acetate
dispersion according
mammal
Prior art date
Application number
KR1020067020687A
Other languages
English (en)
Inventor
시에드 엠 샤
카둠 에이 알리
크리스티안 엘 오프슬라거
마디 비 파위지
Original Assignee
와이어쓰
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 와이어쓰 filed Critical 와이어쓰
Priority to KR1020067020687A priority Critical patent/KR20070018900A/ko
Publication of KR20070018900A publication Critical patent/KR20070018900A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Abstract

본 발명은 바제독시펜 아세테이트의 고체 분산체, 이를 함유하는 조성물, 이의 제조 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

바제독시펜 아세테이트 고체 분산 제형물 {BAZEDOXIFENE ACETATE SOLID DISPERSION FORMULATIONS}
본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 아세트산 (바제독시펜 아세테이트)의 고체 분산체 및 그의 조성물에 관한 것이다.
이하에 나타낸 화학식을 갖는, 바제독시펜 아세테이트 (1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 아세트산):
Figure 112006072303993-PCT00001
는 전형적으로 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 로서 언급되는 부류의 약물에 속한다. 그의 분류에 일치하게, 바제독시펜은 에스트로겐 수용체 (ER) 에 대한 친화성을 나타내지만, 조직 선택적인 에스트로겐 효과를 보인다. 예를 들면, 바제독시펜 아세테이트는 임상전 자궁 자극 모델에서 자궁 자극 반응을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 반면에, 바제독시펜 아세테이트는 골감소증의 난소적출 래트 (rat) 모델에서는 골 손실을 예방하고 콜레스테롤을 감소시키는 데 있어서 에스트로겐 아고니스트성 효과를 나타낸다. MCF-7 세포주 (인간 유방암 세포주)에서, 바제독시펜 아세테이트는 에스트로겐 길항제로 작용한다. 이들 데이터는 바제독시펜 아세테이트가 골 및 심혈관 지질 파라미터 (parameter)에 대해서는 에스트로겐성이고, 자궁 및 유방 조직에 대해서는 항에스트로겐성이기 때문에, 에스트로겐 수용체가 관여하는 다수의 상이한 질환 또는 질환성 상태를 치료할 잠재력을 가짐을 나타낸다.
미국 특허 제 5,998,402 호 및 제 6,479,535 호에 바제독시펜 아세테이트의 제제가 보고되어 있다. 바제독시펜 아세테이트의 합성 제제가 또한 일반 문헌에도 나와 있다. 예를 들면, [Miller 외, J. Med . Chem ., 2001, 44, 1654-1657] 을 참고한다. 약물의 생물학적 활성에 대한 추가적인 기재도 일반 문헌에 나와 있다 (예를 들면, Miller 외, Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121). 바제독시펜 아세테이트의 제형물이 또한 미국 공개 특허출원 제 2002/0031548 A1 호에 보고되어 있다.
예를 들면, 개선된 생체이용률을 나타내는 약물 제형물이 지속적으로 모색되고 있기 때문에, 기존의 약물 분자의 신규한 제형물이 계속해서 필요하다. 본원에 기재된, 바제독시펜 아세테이트의 고체 분산체 및 이를 함유하는 조성물이 이런 요구 및 그 밖의 요구를 충족시킨다.
발명의 개요
일부 구현예에서, 본 발명은 분산제 내에 분산된 바제독시펜 아세테이트를 함유하는 고체 분산체를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 고체 분산체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 고체 분산체를 함유하는 투여형 (dosage form)을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, a) 용액 중의 바제독시펜 아세테이트와 분산제를 결합시키고, b) 용매를 제거하여 고체 분산체를 수득하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 고체 분산체의 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, a) 바제독시펜 아세테이트를 용융된 분산제와 결합시켜 액체 혼합물을 형성하고, b) 상기 액체 혼합물을 응고시켜 고체 분산체를 형성하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 고체 분산체의 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 포유류에 본원에 기재된 고체 분산체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 에스트로겐 결핍 또는 에스트로겐 과다와 관련된 질환 또는 증후군을 갖는 포유류의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 포유류에 본원에 기재된 고체 분산체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막 조직의 증식 또는 이상 발달과 관련된 질환 또는 장애를 갖는 포유류의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 포유류에 본원에 기재된 고체 분산체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 콜레스테롤 저하 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 포유류에 본원에 기재된 고체 분산체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 골 손실 억제 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 포유류에 본원에 기재된 고체 분산체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 유방암 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 폐경기 후 여성에게 본원에 기재된 고체 분산체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 혈관 운동 장애에 대한 폐경기 후 여성의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 고체 분산체를 추가로 제공한다.
본 발명은 약제 제조를 위한 본 발명의 고체 분산체의 용도를 추가로 제공한다.
도 1 은, 실시예 3 에 따라, 결정질 고체로서의 바제독시펜 아세테이트와, PVP 와의 고체 분산체로서의 바제독시펜 아세테이트의 용해율을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 2 는, 실시예 4 에 따라, 분산체 함유 제형물과 비분산 제형물에 대해 개에서의 바제독시펜 아세테이트의 생체이용률을 비교하는 그래프를 나타낸다.
본 발명은, 그 중에서도 특히, 용해도, 생체이용률 등과 관련된 개선된 특성을 갖는 바제독시펜 아세테이트 (BZA) 고체 분산체 및 그의 조성물을 제공한다. 본 발명의 고체 분산체는, 예를 들면, 결정질 BZA 또는 미세결정질 BZA 에 비해 증가된 용해도 및 생체이용률을 갖는다. 고체 BZA 분산체와 관련된 생체이용률의 증가는, 보다 적은 복용량을 투여할 수 있도록 하여 부작용 위험을 감소시키고 대상체의 변이성을 감소시키는 것을 포함하는, 다수의 장점을 갖는다.
본 발명의 조성물은, 예를 들면, 분산제 내에 분산된 BZA 를 함유한다. 일부 구현예에서, BZA 대 분산제의 중량비는 약 1: 99 내지 약 99: 1 이다. 일부 구현예에서, BZA 대 분산제의 중량비는 약 1: 99 내지 약 75: 25 또는 약 1: 99 내지 약 60: 40 이다. 추가적 구현예에서, BZA 대 분산제의 중량비는 약 1:99 내지 약 15: 85, 약 1: 99 내지 약 10: 90 또는 약 1:99 내지 약 5: 95 이다. 추가적 구현예에서, BZA 대 분산제의 중량비는 약 5: 95 이다. 추가적 구현예에서, BZA 대 분산제의 중량비는 약 25: 75 내지 약 75: 25, 약 40: 60 내지 약 60: 40 또는 약 1: 1 이다. 일부 구현예에서, BZA 대 분산제의 중량비는 약 1: 1 이다.
본원에 사용될 때, "분산제" 는 바제독시펜 아세테이트의 분자/입자에 대한 분산 매질로서 작용하는 임의의 물질 또는 상기 물질의 혼합물을 지칭한다. 상기 분산제는 대표적으로 BZA 의 약학적 작용에 실질적으로 간섭하지 않는 약학적으로 허용가능한 물질로 이루어진다. 본원에서 상기 "약학적으로 허용가능한"이라는 문구는, 완전한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타의 문제 또는 합병증이 없고 적당한 유익/유해 비율을 갖는, 인간 및 동물 조직과 접촉하는 데 사용하기에 적합한 물질을 지칭하는데 이용된다. 일부 구현예에서, 분산제는 실온 (예를 들면, 약 22 ℃)에서 고체이다. 추가적 구현예에서, 분산제는 약 30 내지 100 ℃ 의 온도에서 녹는다. 추가적 구현예에서, 분산제는 유기 용매에 용해성이다.
적합한 분산제의 비제한 예에는 셀룰로오스 (예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스); 히알루로네이트; 알기네이트; 폴리사카라이드, 헤테로폴리사카라이드 (펙틴) ; 폴록사머; 폴록사민; 에틸렌 비닐 아세테이트; 폴리에틸렌 글리콜; 덱스트란; 폴리비닐피롤리돈; 키토산; 폴리비닐알코올; 프로필렌 글리콜; 폴리비닐아세테이트; 포스페티딜콜린 (레시틴); 미글리올; 폴리락트산; 폴리히드록시부티르산과 같은 중합체, 이들의 2 이상의 혼합물, 이들의 공중합체, 이들의 유도체 등이 포함된다. 분산제의 추가 예에는 공중합체 시스템, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜-폴리락트산 (PEG-PLA), 폴리에틸렌 글리콜- 폴리히드록시부티르산 (PEG-PHB), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐알코올 (PVP-PVA), 및 N-비닐 퓨린 (또는 피리미딘) 유도체와 N-비닐피롤리돈의 공중합체와 같은 유도된 공중합체가 포함된다.
일부 구현예에서, 분산제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 그의 유도체를 함유한다. PVP 는 다양한 물질과 착물을 형성하고 화학적 및 생리학적 불활성으로 여겨지는 폴리아미드이다. 적합한 PVP 의 예에는 평균 분자량이 약 10,000 내지 약 50,000 인 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 일부 구현예에서, 폴리비닐피롤리돈은 평균 분자량이 약 10,000 내지 약 20,000 이다. 추가적 구현예에서, 폴리비닐피롤리돈은 분자량이 약 15,000 내지 약 20,000 이다. 적합한 예시적 PVP 는 PVP K- 17 (PLASDONE 포비돈, ISP Technologies, Ltd.) 이다. 일부 구현예에서, 분산제는 필수적으로 PVP 또는 그의 유도체로 이루어진다.
일부 구현예에서, 분산제는, 종종 폴록사머로 지칭되는, 에틸렌과 브로필렌 글리콜의 블록-공중합체를 함유한다. 적합한 폴록사머의 몇몇 예에는 폴록사머 188 (LUTROL F 68, BASF), 폴록사머 407 (LUTROL F 127, BASF) 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 분산제는 폴록사머 188 이다.
일부 구현예에서, 분산제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 함유한다. 적합한 PEG 에는 PEG 200, 300, 400, 600, 1000, 1450, 3350, 4000, 6000, 8000, 10000, 20000, 그들의 혼합물 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 분산제는 PEG 1450 이다.
본 발명의 BZA 분산체는, 예를 들면, 무정형 BZA 의 고체 분산체를 생성하는 다수의 방법 중 임의의 것을 통해 제조할 수 있다. 예시적인 방법에서, BZA (임의의 형태, 예를 들면, 결정질, 무정형 등) 및 분산제를 목적된 중량비로 분산 용매 (dispersing solvent)에 용해시키고 (함께 용해시키거나 또는 별도로 용해시킨 후 합함), 이어서, 분산 용매를 제거하여, 목적된 고체 분산체를 수득할 수 있다. 분산 용매는 수성 용매 또는 유기 용매일 수 있다. 적합한 유기 용매에는 알코올, 에테르, 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 니트릴, 그들의 혼합물 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸 에테르, 펜탄, 헥산, 벤젠, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 그들의 혼합물 등과 같은 휘발성 용매이다. 일부 구현예에서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이들의 혼합물 등과 같은 알코올이다. 일부 구현예에서, 상기 유기 용매는 에탄올이다.
또 다른 구현예에서, BZA 또는 분산제, 또는 둘 모두가 액체형 (예를 들면, 용융물)인 경우, BZA 와 분산제를 목적된 중량비로 합하고, 이어서, 액체 혼합물을 응고시켜 목적된 고체 분산체를 형성할 수 있다. 그러한 구현예에 따르면, BZA 및 분산제 중 하나 이상이 용융된 경우, BZA 와 분산제를 합할 수 있다. 이어서, 수득된 혼합물을 응고시키는데 충분한 온도로 상기 혼합물을 냉각하여 응고시킨다. 일부 구현예에서, 상기 혼합물을 약 25 ℃ 이하로 냉각시킨다. 일부 구현예에서, BZA 를 용융된 분산제와 합하고, 생성 혼합물을 상기 혼합물의 용융점 미만의 온도로 냉각시켜 고체 분산체를 형성한다. 추가적 구현예에서, 분산제를 분산제의 용융점 이상의 온도인 약 30 내지 200 ℃, 약 30 내지 150 ℃, 또는 약 30 내지 100 ℃ 의 온도로 가열한다. 추가적 구현예에서, 분산제를 약 30 초과, 약 40 초과, 약 50 초과, 약 60 초과, 약 70 초과, 약 80 초과 또는 약 90 ℃ 초과의 온도로 가열한다. 상기 및 기타 방법은 본 발명의 BZA 분산체 제조에 적합한 통상의 기술이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 고체 분산체는, 결정질 또는 미세결정질 바제독시펜 아세테이트 보다 큰, 약 20 내지 약 26 ℃ 의 온도에서의 0.0005 M 아세트산 중 평형 용해도를 특징으로 한다. 추가적 구현예에서, 본 발명의 고체 분산체는 약 20 내지 약 26 ℃ 온도에서의 0.0005 M 아세트산 중 평형 용해도가 약 8 이상, 약 10 이상, 약 12 이상, 약 14 이상, 약 16 이상 또는 약 19 mg/mL 이상인 것을 특징으로 한다. 평형 용해도는 실시예 2 에 기재된 바와 같이 당업계에서 통상적인 방법을 통해 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 고체 분산체는 고체 분산체 내에 총 약 10 mg 의 바제독시펜 아세테이트를 함유하는 투여형이, 포유류에 경구 투여되는 경우, AUCO -24 가 약 140 초과, 약 150 초과, 약 160 초과, 약 170 초과 또는 약 180 ng·hr/mL 초과인 것을 특징으로 하도록 특징화된다. 추가적 구현예에서, 본 발명의 고체 분산체는 고체 분산체 내에 총 약 10 mg 의 바제독시펜 아세테이트를 함유하는 투여형이, 포유류에 경구 투여되는 경우, 하기를 특징으로 하도록 특징화된다:
a) 약 140 내지 약 250 ng·hr/mL 인 AUC0 -24;
b) 약 12 내지 약 30 ng/mL 인 C최대; 및
c) 약 1.0 내지 약 3.5 시간인 t최대.
약동학 파라미터 AUC0 -24 (24 시간 동안의 곡선 아래 면적), C최대 및 t최대 의 측정법은 당업계에 주지되어 있고, 예를 들면, 실시예 4 에 기재되어 있다.
투여량 및 제형
본원에 기재된 고체 분산체는 각종 방식으로 환자에게 투여하기 위해 제형될 수 있다. 일부 구현예에서, 고체 분산체는 단독으로, 즉, 부형제 또는 다른 첨가제 없이 투여될 수 있다. 예를 들면, 약 95 중량% 초과, 약 98 중량% 초과 또는 약 99 중량% 초과의 고체 분산체를 함유하는 고체 투여형 (예를 들면, 정제, 캡슐 등)은 직접 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 고체 분산체를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 (부형제)와 배합하여, 환자에게 투여하기 위한 약학적 조성물을 형성한다. 상기 조성물은 임의의 양의 고체 분산체를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 약 1 내지 약 99 중량% 의 고체 분산체를 함유한다. 추가적 구현예에서, 상기 조성물은 약 1 내지 약 50 중량% 의 고체 분산체를 함유한다. 또 다른 추가적 구현예에서, 상기 조성물은 약 1 내지 약 30 중량% 의 고체 분산체를 함유한다. 또 다른 추가적 구현예에서, 상기 조성물은 약 1 내지 약 20 중량% 의 고체 분산체를 함유한다. 또 다른 추가적 구현예에서, 조성물은 약 1 내지 약 10 중량% 의 고체 분산체를 함유한다.
본 발명의 고체 분산체를 함유하는 제형물은 이를 필요로 하는 사람에게 일일 투여량으로 0.1 mg 내지 1000 mg 범위의 바제독시펜 아세테이트를 투여할 수 있다. 바람직한 투여량은 10 mg/일 내지 약 600 mg/일, 더욱 바람직하게는 10 mg/일 내지 약 60 mg/일이다. 1 일에 1 회 또는 2 회 이상의 개별 투여로 투여할 수 있다. 이러한 투여량은 경구, 이식물 경로, 비경구, 질, 직장 및 경피를 포함하는, 화합물의 혈류 진입을 촉진하는 임의 방식으로 투여될 수 있다.
경피 투여는 신체의 표면, 및 상피 및 점막 조직을 포함하는 신체 내관 (inner lining)을 관통하는 모든 투여를 포함한다. 상기 투여는 로션, 크림, 콜로이드, 폼, 패치, 현탁액 등의 형태일 수 있다.
본 고체 분산체를 함유한 경구 제형물은, 정제, 캡슐, 협측 (buccal) 형태, 구내정 (troche), 마름모꼴 정제 (lozenge) 및 경구 액체, 현탁액 등을 포함하는, 통상적으로 사용되는 임의의 경구 형태를 포함할 수 있다. 본 고체 분산체를 함유하는 캡슐 또는 정제는 또한 기타 다른 활성 화합물 또는 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예컨대 약학적으로 허용가능한 전분 (예를 들면, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미료, 결정질 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 분말 셀룰로오스, 밀가루, 젤라틴, 검 등의 혼합물과 배합될 수 있다.
정제 제형물은 통상의 압착, 습윤 과립화 또는 건조 과립화 방법에 의해 제조될 수 있고, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 활석, 라우릴 황산 나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 시트르산 나트륨, 복합 규산염, 탄산 칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로오스, 소르비톨, 인산 이칼슘, 황산 칼슘, 락토오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 활석, 건조 전분 및 분말 당을 포함하나 이에 제한되지 않는 약학적으로 허용가능한 희석제 (충전제), 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁제 또는 안정제를 이용할 수 있다. 본원에서 사용된 경구 제형물은 표준 지연 또는 지효성 (time release) 제형물 또는 스팬슐 (spansule) 을 이용할 수 있다. 좌약 제형물은 좌약 용융점을 변경시키기 위한 왁스, 및 글리세린의 첨가와 함께 또는 첨가 없이, 코코아 버터를 포함하는 통상의 물질로부터 제조될 수 있다. 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 좌약 기제를 또한 사용할 수 있다.
본 제형물에 유용한 필름 코팅은 당업계에 공지되어 있으며, 일반적으로는 중합체 (통상적으로 셀룰로오스형 중합체), 착색제 및 가소제로 이루어진다. 습윤제, 당, 향미료, 오일 및 윤활제와 같은 부가 성분을 필름 코팅 제형물 내에 포함시켜 상기 필름 코트에 특정한 특징을 부여할 수 있다. 본원의 조성물 및 제형물은 또한 배합되어 고체로 가공된 다음, 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 형태에 넣을 수 있다.
충전제 또는 희석제는 고체 경구 제형물의 제조에 유용한 당업계에 공지된 임의의 물질을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 충전제는 예를 들면, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 수크로오스, 만니톨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 분말 셀룰로오스, 말토덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨 등으로부터 선택될 수 있다.
본 제형물은 또한 붕해제를 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 전젤라틴화 전분 및 글리콜산 나트륨 전분을 포함하는, 당업계에 공지되어 있는 것으로부터 선택될 수 있다. 기타 다른 유용한 붕해제에는 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 전분, 알긴산, 알긴산 나트륨, 점토 (예를 들면, 비검 및 잔탄 검), 셀룰로오스 플록, 이온 교환 수지, 또는 식품 산 (예컨대, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 락트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 에리토르브산, 글루탐산, 및 숙신산)을 이용한 것과 같은 비등성 시스템 (effervescent system) 및 알칼리성 탄산염 성분 (예컨대, 중탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 탄산 칼륨, 탄산 암모늄 등)이 포함된다. 본원에서 유용한 붕해제(들)는 조성물의 중량에 대해 약 4 % 내지 약 40%, 바람직하게는 약 15 % 내지 약 35 %, 더 바람직하게는 약 20 % 내지 약 35 % 로 포함될 수 있다.
일부 성분은, 예를 들면, 충전제 및 붕해제 모두로 작용하면서, 본 발명의 제형물에서 복수의 기능을 가질 수 있고, 특정 제형물에서 그의 기능은, 비록 그 특성이 복수의 기능성이 가능할 수 있으나, 하나일 수 있다.
본원의 약학적 제형물 및 부형제 시스템은 또한 아스코르브산과 같은 항산화제 또는 항산화제 혼합물을 함유할 수 있다. 이용될 수 있는 다른 항산화제에는, 임의로 상당량의 아스코르브산과 함께, 아스코르브산 나트륨 및 아스코르빌 팔미테이트가 포함된다. 항산화제(들)에 대한 예시적 범위는 약 0.05 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량% 또는 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량% 이다. 일부 구현예에서, 약학적 제형물은 실질적으로 항산화제를 함유하지 않는다.
본 고체 분산체의 약학적 조성물은 또한 콘쥬게이트된 에스트로겐인 USP 와 같은 스테로이드성 에스트로겐과 함께 제형될 수 있다. 상기 제형에 이용된 바제독시펜 아세테이트 함량은 이용된 특정 고체 분산체에 따라 조정될 수 있고, 상기 제형에서의 스테로이드성 에스트로겐의 함량 및 유형뿐만 아니라 특정한 치료적 지시도 고려된다. 일반적으로, 바제독시펜 아세테이트는 특정 에스트로겐의 효과를 목적 수준까지 상쇄시키기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 콘쥬게이트된 에스트로겐의 투여량 범위는 약 0.3 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.3 mg 내지 약 1.25 mg 또는 약 0.3 mg 내지 약 0.625 mg 일 수 있다. 배합 제형물 중 바제독시펜 아세테이트의 함량에 대한 예시적인 범위는 약 10 mg 내지 약 40 mg 이다. 스테로이드성 에스트로겐 메스트라놀에 대해서, 1 일 투여량은 약 1 μG 내지 약 150 μG 이고, 에티닐 에스트라디올에 대해서는, 약 1 μG 내지 300 μG 의 1 일 투여량을 이용할 수 있다. 일부 구현예에서, 1 일 투여량은 약 2 μG 내지 약 150 μG 이다.
예시적인 경구 제형물은 본원의 고체 분산체 및 하기의 부형제 시스템을 함유한다:
a) 총 제형물 중량 (wt)의 약 1 % 내지 약 99 % (wt), 바람직하게는 제형물의 약 20% 내지 약 85% 로 함께 포함되고, 이 중 하나가 총 제형물 중량의 약 4% 내지 약 45% 로 포함되는, 충전제 및 붕해제; 및
b) 스테아르산 마그네슘 또는 기타 다른 금속성 스테아르산염 (예를 들면, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 아연), 지방산 에스테르 (예를 들면, 스테아릴 푸마르산 나트륨), 지방산 (예를 들면, 스테아르산), 지방성 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 파라핀, 수소화 식물성 오일, 루신, 폴리에틸렌 글리콜, 금속성 라우릴 황산염 또는 염화 나트륨인, 조성물의 약 0.2 % 내지 약 15 % 로 포함되는 윤활제.
충전제, 붕해제 및 윤활제에 관해 상기 열거된 백분율은 최종 약학적 조성물에 기초한 것이다. 최종 조성물의 나머지 백분율은, 본원에 기재된 바와 같은, 고체 분산체, 및 코팅 또는 캡슐과 같은 약학적으로 허용가능한 표면 외피로 이루어진다. 본 발명의 일부 구현예에서, 고체 분산체는 최종 조성물의 약 1 중량% 내지 약 99 중량%, 약 10 내지 약 95 중량%, 또는 약 20 내지 약 90 중량% 로 포함되고, 코팅 및 캡슐은 제형물의 약 8 중량% 이하로 포함된다.
본 발명의 고체 분산체와 함께 이용하기에 적합한 추가적인 다수의 각종 부형제, 투여형, 분산제 등은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, 본원에 그 전체가 참고로서 포함되는, [Remington's Pharmaceutical Sciences , 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 1985]에 기재되어 있다.
방법
미국 특허 제 5,998,402 호에 기재된 바와 같이, 바제독시펜 및 그의 염은 에스트로겐 수용체에 대해 친화성을 갖는 선택적 에스트로겐 아고니스트이다. 다른 유형의 에스트로겐 아고니스트와 달리, 바제독시펜 및 그의 염은 자궁 내에서 항에스트로겐성이고, 자궁 조직에서 에스트로겐 아고니스트의 영양 효과 (trophic effect)를 상쇄시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 고체 분산체 및 이를 함유하는 조성물에서 에스트로겐 결핍 및 에스트로겐 과다와 연관된 질병 상태 또는 증후군의 치료와 관련하여 다수의 용도를 발견할 수 있다. 이는 또한 자궁내막 또는 자궁내막성 조직의 증식 또는 이상 발달, 작용 또는 성장으로부터 발생한 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용될 수 있다.
바제독시펜 아세테이트는 콜레스테롤을 저하시키고 골 손실을 억제함으로써 에스트로겐 아고니스트처럼 작용하는 능력을 가진다. 따라서, 고체 분산체는 골다공증, 전립선 비대증, 남성형 탈모증, 질 및 피부 위축증, 여드름, 기능장애성 자궁 출혈, 자궁내막 폴립, 양성 유방 질환, 자궁 근종, 자궁선근증, 난소암, 불임, 유방암, 자궁내막증, 자궁내막암, 다낭성 난소 증후군, 심혈관 질환, 피임, 알츠하이머병, 인지기능 저하 및 기타 다른 CNS 장애를 포함하는, 에스트로겐 효과 및 에스트로겐 과다 또는 결핍으로부터 발생한 다수의 병, 뿐만 아니라 다른 것들 중에서도 흑색종, 전립선암, 결장암, CNS 암을 포함하는 특정 암을 치료하는 데 유용하다. 부가적으로, 이들 고체 분산체는 폐경기 전 여성에서의 피임, 뿐만 아니라 폐경기 후 여성에서의 호르몬 대체요법 (예컨대 일과성 열감와 같은 혈관 운동 장애를 치료하기 위한 것) 또는 에스트로겐 보충이 이로울 기타 다른 에스트로겐 결핍 상태에서 사용할 수 있다. 이것은 또한 백혈병, 자궁내막 절제술, 만성 신장 또는 간 질환 또는 응고 질환 또는 장애와 같은 무월경이 유리한 질환 상태에 사용될 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 또한, 개체의 새로운 골 조직 형성 및 골의 순 손실을 유발하는 오래된 조직의 재흡수에서의 불균형으로부터 발생할 수 있는, 골 손실의 저해 방법에 사용될 수 있다. 이러한 골 소모는 다양한 개체, 특히 폐경기 후 여성, 양측 난소적출술을 받은 여성, 연장된 코르티코스테로이드 요법을 받았거나 받고 있는 개체, 생식선 발육부전을 경험하고 있는 개체, 및 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome) 을 겪고 있는 개체에서 발생한다. 치아 및 구강 골을 포함하는 골 대체에 대한 특정한 요구 또한, 골절, 골 구조 결함이 있는 개체, 및 골 관련 수술 및/또는 인공보철물의 이식을 받은 개체에서 이들 고체 분산체를 사용하여 해결될 수 있다. 전술한 문제 외에, 고체 분산체는 골관절염, 저칼슘혈증, 고칼슘혈증, 파제트병 (Paget's disease), 골연화증, 골석회탈실증, 다발성 골수종 및 골 조직에 해로운 효과를 주는 기타 다른 형태의 암의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 열거된 질환 및 증후군의 치료 방법에는 이러한 치료를 필요로 하는 개체에 치료적 유효량의 본 발명의 고체 분산체, 또는 이를 함유한 조성물을 투여하는 것이 포함되는 것으로 이해된다. 본원에서 사용될 때, 질환과 관련한 "치료" 라는 용어는 질환의 예방, 저해 및/또는 개선을 지칭하는 의미이다.
본원에서 사용될 때, "개체" 또는 "환자" 라는 용어는 호환적으로 사용되며, 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 가리킨다.
본원에서 사용된 바와 같은, "치료적 유효량" 이라는 구는, 하기 중 하나 이상을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 다른 임상의에 의해 조사되고 있는 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 가리킨다:
(1) 질환의 예방; 예를 들면, 질환, 증상 또는 장애를 겪기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 병상 또는 증후를 경험하거나 나타내지 않은 개인에서의 질환, 증상 또는 장애의 예방;
(2) 질환의 저해; 예를 들면, 질환, 증상 또는 장애의 병상 또는 증후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 개인에서의 질환, 증상 또는 장애의 저해 (즉, 병상 및/또는 증후의 추가적인 발달의 저지 또는 지체); 및
(3) 질환의 개선; 예를 들면, 질환, 증상 또는 장애의 병상 또는 증후를 경험하고 있거나 나타내고 있는 개인에서의 질환, 증상 또는 장애의 개선 (즉, 병상 및/또는 증후의 후퇴).
본 발명은 구체적 실시예를 통해 더욱 상세히 기술된다. 하기 실시예는 예시적인 목적을 위해 제공되고, 결코 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 당업자는 동일한 결과를 얻기 위해 변화 또는 개질될 수 있는 각종 비임계적 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
실시예 1: 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체의 제조
바제독시펜 아세테이트의 고체 분산체 제형물을 하기에 설명되는 방법에 따라 제조하였다. X-레이 분말 회절을 통해, 상기 분산체는 모두 무정형 (비결정질)으로 발견되었고, 이는 BZA 의 물리적 혼합물, 및 결정질 BZA 를 함유하는 것으로 제시된 분산 시약과 대조적이다.
실시예 1.1 PVP (1:1 w/w)가 있는 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체
55 mL 의 에탄올 (EM Science) 중 3.0004 g 의 PVP K17 (PLASDONE, 포비돈 USP, 폴리비닐피롤리돈, ISP Technologies Inc.) 용액에 3.0891 g 의 바제독시펜 아세테이트를 첨가하였다. 또 다른 20 mL 의 에탄올을 첨가하고, 생성된 현탁액을 투명한 갈색 용액이 관찰될 때까지 5 분동안 65 ℃ 로 가온하였다. 용매를 실온에서 감압 하에 증발시키고 건조시켰다. 황색 플레이크를 채취하고, 막자사발 및 공이로 갈아, 5.6 g 의 갈색 크림 분말을 수득하였다.
실시예 1.2: PVP (1:1 w/w)가 있는 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체
4 mL 의 에탄올 중 2.1091 g 의 PVP K17 (PLASDONE, 포비돈 USP, 폴리비닐피롤리돈, ISP Technologies Inc.) 용액에 2.1028 g 의 바제독시펜 아세테이트를 첨가하였다. 또 다른 2 mL 의 에탄올을 첨가하여 우윳빛 현탁액을 형성하였다. 또 다른 44 mL 의 에탄올을 첨가 (총 50 mL)하고, 혼합물을 5 분 동안 65 ℃ 로 가열하여 황색 용액을 제조하였다. 용매를 감압 하에 실온에서 증발 건조시켜 황갈색 고체를 수득하였다.
실시예 1.3: PVP 와의 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체 (1:1 w/w)
15 mL 의 에탄올 중 3.00519 g 의 PVP K17 용액에 3.00671 g 의 바제독시펜 아세테이트를 혼합하면서 첨가하였다. 또 다른 60 mL 의 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 로 5 분간 가온하여 깨끗한 황갈색 용액을 수득하였다. 용매를 실온에서 감압 하에 증발 건조시켰다. 황갈색 고체를 막자사발 및 공이로 갈아 황색 크림성 미세 분말을 수득하였다.
실시예 1.4: PVP (5% w/w 활성)가 있는 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체
1 mL 의 에탄올 (EM Science) 중 0.9509 g 의 PVPK-17 (PLASDONE, 포비돈 USP, 폴리비닐피롤리돈, ISP Technologies Inc.) 용액에 0.0499 g 의 바제독시펜 아세테이트를 첨가하였다. 진한 황색 용액을 형성하고, 0.5 mL 의 에탄올을 혼합물에 첨가하여 황색 점성 용액을 형성하였다. 용매를 감압 하에 실온에서 증발 건조시켰다. 황색 고체 물질을 채취하고 막자사발 및 공이로 갈았다.
실시예 1.5: 폴록사머 188 (5% w/w 활성)가 있는 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체
1.5 mL 의 에탄올 및 0.5 mL 의 탈이온수 중 0.9503 g 의 폴록사머 188 (BASF; 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 공중합체) 용액에 0.0503 g 의 바제독시펜 아세테이트를 첨가하여 무색 용액을 형성하였다. 용매를 감압 하에 실온에서 증발 건조시켰다. 크림성 고체 물질을 채취하였다.
실시예 1.6: 폴록사머 188 (5% w/w 활성)이 있는 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체
60 ℃ 에서 용융된 폴록사머 188 (0.9540 g; BASF)에 0.0502 g 의 바제독시펜 아세테이트를 혼합하면서 첨가하여 깨끗한 액체를 형성하였다. 상기 액체를 실온으로 냉각하였다.
실시예 1.7: PEG 1450 (5% w/w 활성)이 있는 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체
40 ℃ 로 가열된 1.5 mL 의 에탄올 중 0.9522 g 의 PEG 1450 (Union Carbide) 용액에 0.0510 g 의 바제독시펜 아세테이트를 첨가하여 깨끗한 용액을 형성하였다. 용매를 감압 하에서 증발 건조시켜 백색 왁스성 물질을 형성하였다.
실시예 1.8: PEG 1450 (5% w/w 활성)이 있는 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체
70 ℃ 에서 0.9448 g 의 용융된 PEG 1450 에 0.0504 g 의 바제독시펜 아세테이트를 혼합하면서 첨가하여 깨끗한 액체를 형성하였다. 상기 액체를 실온으로 냉각하였다.
실시예 2: 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체의 평형 용해도
실시예 1.1 내지 1.8 의 고체 분산체 각각의 몇몇 밀리그램을 2 mL 의 0.0005 M 아세트산에 넣고, 실온 (약 20-26 ℃)에서 유지하고, 18 시간 동안 50 회 전/분에서 회전시키고, 0.45 ㎛ (Nylon Acrodisc) 필터를 통해 여과시켰다. 이동상으로 10 배 희석시킨 후, 10 ㎕ 를 HPLC 로 주입하였다. 상기 HPLC 는 하기 파라미터로 실행하였다:
컬럼: Inertsil 5 ODS-2 150 x 4.6 mm
유속: 1.5 mL/분
검출기: 220 nm 에서 UV
온도: 주변 온도
이동상: 320 mL 의 아세토니트릴, 및 2 L 물 중 6.8 g 의 1염기성 인산칼륨을 함유하는 용액 680 mL (85 % 인산으로 pH 3.0 으로 조절됨).
결과를 하기 표 2 에 제시하였다. PVP (5% w/w 활성)가 있는 바제독시펜 고체 분산체가 가장 높은 평형 용해도를 나타내었다.
분산체 실시예 번호 평형 용해도
1.1 (에탄올; PVP; 1:1 w/w) 13.9 mg/mL
1.4 (에탄올; PVP; 5% w/w 활성) 20.1 mg/mL
1.5 (에탄올;폴록사머 188; 5% w/w 활성) 2.9 mg/mL
1.6 (용융; 폴록사머 188; 5% w/w 활성) 8.1 mg/mL
1.7 (에탄올; PEG 1450; 5% w/w 활성) 2.3 mg/mL
1.8 (용융; PEG 1450; 5% w/w 활성) 5.3 mg/mL
실시예 3: 바제독시펜 아세테이트 대 PVP (1:1 w/w)가 있는 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체의 고유 분해율
바제독시펜 아세테이트와 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체 (PVP; 1:1 w/w, 실시예 1 참조) 각각의 펠렛을, Carver 프레스를 이용하여, 각각의 100 mg 을 다이 (Wood's Apparatus)에서 1 분 동안 1000 psi 압력으로 압축하여 제조하였다. 이어서, 상기 펠렛을 펠렛의 하나의 표면이 표면적 0.5 cm2 로 노출되도록 용해 장치에 고정시켰다. 0.0005 M 아세트산 900 mL 에서의 분해율을 37 ℃ 에서 50 rpm 의 회전 속도로 USP 방법 (장치 2)을 사용하여 측정하였다. 시간 대 농도 mg/mL (HPLC 에 의함) 프로파일로부터 외견상의 고유 분해율을 측정하였다.
바제독시펜 아세테이트 및 PVP (1:1 w/w)가 있는 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체의 고유 분해율은 각각 0.018 mg/cm2-분 및 0.18 mg/cm2-분이었다. 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체가 비분산된 물질보다 약 10 배 더 빨랐다. 결과를 도 1 에 제시하였다.
실시예 4: 개에서의 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체의 예비 약동학 분석
개에서의 바제독시펜 아세테이트 제형물의 생체이용률을 평가하였다. 6 마리의 암컷 개 (6.2 - 10.5 kg)를 각 군당 2 마리로 3 개 군으로 나누었다. 각 군의 개에 10 mg 의 바제독시펜 아세테이트에 상당하는 단일 투여량을 하기 세가지 제형물 중 하나로서 경구투여하였다:
제형물 A) 20 mg 정제 1 개의 1/2 (표 3);
제형물 B) 실시예 1.1 에 따른 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체 10 mg 캡슐 1 개 (이는 SLS 가 없는 것을 제외하고는 제형물 A 와 동일한 제형을 갖는다) (표 4) ; 및
제형물 C) 실시예 1.1 에 따른 (즉, 부형제가 없는) 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체를 함유하는 10 mg 캡슐 1 개 (표 5).
상기 연구는 무작위 교차연구로서 실행하였다. 제형물을 투여하고 하룻밤 동안 단식시킨 후, 음식물을 제공하고, 4 시간 후 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 샘플을 투약 후 0 (투약 전), 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에 채취하고, 혈장을 분리하고 바제독시펜 아세테이트 함량에 대해 분석하였다.
A, B 및 C 배치의 조성을 각각 하기 표 3, 4 및 5 에 제시하였다. 캡슐은 백 블렌드 내에 성분을 혼합하고 수동으로 캡슐을 충전하여 제조하였다 ( Capsogel #2 CS, 불투명한 백색 캡슐).
결과를 표 6 및 도 2 에 제시하였다. AUC (곡선 아래 면적) 데이타에서 볼 수 있듯이, 분산체로서 제형된 경우 바제독시펜 아세테이트의 생체이용률이 비분산 제형물보다도 약 50% 더 높았다.
제형물 A
성분 %w/w mg/정제
미소화된 바제독시펜 아세테이트 4.843 20.00
락토스, NF 35.206 145.40
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH 101) 33.898 140.00
젤라틴화전 전분, NF (Starch 1500) 13.559 56.00
나트륨 라우릴 술페이트 (SLS) 1.453 6.00
나트륨 전분 글리콜레이트, NF 5.811 24.00
아스코르브산 1.453 6.00
이산화실리콘 (Syloid 244 FP) 0.145 0.60
마그네슘 스테아레이트, NF 0.484 2.00
백색 오파드라이 (Opadry) 1 3.148 13.00
총 100.00 413.00
제형물 B
성분 %w/w mg/캡슐 g/15 그램 배치
실시예 1.1 의 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체 (45.191 % 사용값) 11.23 22.13 1.6850
락토스, NF 31.00 61.07 4.6500
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH 101) 35.53 70.00 5.3299
젤라틴화전 전분, NF (Starch 1500) 14.21 28.00 2.1320
나트륨 전분 글리콜레이트, NF 6.09 12.00 0.9137
아스코르브산 1.52 3.00 0.2284
이산화실리콘 (Syloid 244 FP) 0.15 0.30 0.0228
마그네슘 스테아레이트, NF 0.25 0.50 0.0381
총 100.00 197.00 15.0000
제형물 C
성분 %w/w mg/캡슐
실시예 1.1의 바제독시펜 아세테이트 고체 분산체 (45.191 % 의 사용값) 100 22.13
개에서 10 mg 바제독시펜 아세테이트에 해당하는 1 회 투여량의 경구 투여 후 평균 (%CV) 바제독시펜 아세테이트 약동학적 파라미터
파라미터 제형물 A 정제 제형물 B SLS 가 없는 고체 분산체 캡슐 제형물 C 부형제가 없는 고체 분산체 캡슐
AUC0 -24 (ng·hr/mL) 124(19) 188(52) 173(56)
C최대 (ng/mL) 21.8(43) 26.0(37) 16.9(57)
t최대 (hr) 2.33(120) 1.42(65) 2.42(59)
본원에 기재된 것 외에도, 본 발명의 다양한 변형이 이전의 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형 또한 첨부된 청구의 범위에 포함시키고자 한다. 본 출원에 언급된 각 참고문헌은 본원에서 전체가 참조로 인용된다.

Claims (42)

  1. 분산제 내에 분산된 바제독시펜 아세테이트를 함유하는 고체 분산체.
  2. 제 1 항에 있어서, 고체 분산체 내 바제독시펜 아세테이트가 무정형인 고체 분산체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 분산제가 셀룰로오스, 히알루로네이트, 알기네이트, 폴리사카라이드, 헤테로폴리사카라이드, 폴록사머, 폴록사민, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 키토산, 폴리비닐알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐아세테이트, 포스페티딜콜린, 미글리올, 폴리락트산, 폴리히드록시부티르산, 이들 중 2 이상의 혼합물 또는 이들의 공중합체를 포함하는 고체 분산체.
  4. 제 3 항에 있어서, 분산제가 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 고체 분산체.
  5. 제 4 항에 있어서, 분산제가 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 고체 분산체.
  6. 제 4 항에 있어서, 분산제가 폴록사머 188 을 포함하는 고체 분산체.
  7. 제 4 항에 있어서, 분산제가 PEG 1450 을 포함하는 고체 분산체.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 대 분산제의 중량비가 약 1:99 내지 약 75:25 인 고체 분산체.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 대 분산제의 중량비가 약 1:99 내지 약 60:40 인 고체 분산체.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 대 분산제의 중량비가 약 1:99 내지 약 10:90 인 고체 분산체.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 대 분산제의 중량비가 약 5:95 인 고체 분산체.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 대 분산제의 중량비가 약 40:60 내지 약 60:40 인 고체 분산체.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 대 분산제의 중량비가 약 1:1 인 고체 분산체.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 ℃ 내지 약 26 ℃ 의 온도에서 0.0005 M 아세트산에서의 평형 용해도가 약 8 mg/mL 이상인 고체 분산체.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산체 형태로 총 약 10 mg 의 바제독시펜 아세테이트를 함유하는 투여형 (dosage form)이, 포유류에 구강 투여 시, 약 140 ng·hr/mL 초과의 AUC0 - 24 를 특징으로 하는 고체 분산체.
  16. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산체 형태로 총 약 10 mg 의 바제독시펜 아세테이트를 함유하는 투여형이, 포유류에 구강 투여 시, 하기를 특징으로 하는 고체 분산체:
    a) 약 140 내지 약 250 ng·hr/mL 인 AUC0 -24;
    b) 약 12 내지 약 30 ng/mL 인 C최대; 및
    c) 약 1.0 내지 약 3.5 시간인 t최대.
  17. a) 용액 중의 바제독시펜 아세테이트와 분산제를 결합시키고 (여기서, 상기 용액은 용매를 포함한다),
    b) 용매를 제거하여 고체 분산체를 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체의 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 용매가 유기 용매인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 유기 용매가 알코올을 포함하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 알코올이 에탄올을 포함하는 방법.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 고체 분산체.
  22. a) 바제독시펜 아세테이트를 용융된 분산제와 합하여 액체 혼합물을 형성하고,
    b) 상기 액체 혼합물을 응고시켜 고체 분산체를 형성하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체의 제조 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 분산제를 약 30 ℃ 초과의 온도로 가열하여 용융된 분산제를 제조하는 방법.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 액체 혼합물을 약 25 ℃ 이하의 온도로 냉각하여 응고시키는 방법.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 고체 분산체.
  26. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항, 제 21 항 또는 제 25 항에 따른 고체 분산체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 약 1 내지 약 99 중량% 의 고체 분산체를 함유하는 조성물.
  28. 제 26 항에 있어서, 약 1 내지 약 50 중량% 의 고체 분산체를 함유하는 조성물.
  29. 제 26 항에 있어서, 약 1 내지 약 30 중량% 의 고체 분산체를 함유하는 조성물.
  30. 제 26 항에 있어서, 약 1 내지 약 20 중량% 의 고체 분산체를 함유하는 조성물.
  31. 제 26 항에 있어서, 약 1 내지 약 10 중량% 의 고체 분산체를 함유하는 조성 물.
  32. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항, 제 21 항 또는 제 25 항에 따른 고체 분산체를 함유하는 투여형.
  33. 제 32 항에 있어서, 경구, 경피 또는 이식 투여용 투여형.
  34. 제 32 항에 있어서, 정제 또는 캡슐인 투여형.
  35. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항, 제 21 항 또는 제 25 항에 따른 고체 분산체의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 에스트로겐 결핍 또는 에스트로겐 과다와 연관된 질환 또는 증후군을 갖는 포유 동물의 치료 방법.
  36. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항, 제 21 항 또는 제 25 항에 따른 고체 분산체의 치료적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막 조직의 증식 또는 이상 발달과 연관된 질환 또는 장애를 갖는 포유류의 치료 방법.
  37. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항, 제 21 항 또는 제 25 항에 따른 고체 분산체의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 의 콜레스테롤 저하 방법.
  38. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항, 제 21 항 또는 제 25 항에 따른 고체 분산체의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 골 손실 억제 방법.
  39. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항, 제 21 항 또는 제 25 항에 따른 고체 분산체의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 유방암 치료 방법.
  40. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항, 제 21 항 또는 제 25 항에 따른 고체 분산체의 치료적 유효량을 폐경기 후 여성에게 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 혈관 운동 장애에 대한 폐경기 후 여성의 치료 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 혈관 운동 장애가 일과성 열감인 방법.
  42. 에스트로겐 결핍 또는 에스트로겐 과다와 관련된 질환 또는 증후군의 치료, 자궁내막 조직의 증식 또는 이상 발달과 관련된 질환 또는 증후군의 치료, 콜레스테롤 저하, 골 손실 억제 또는 유방암 치료용 약제 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항, 제 21 항 또는 제 25 항에 따른 고체 분산체의 용도.
KR1020067020687A 2004-04-08 2005-04-07 바제독시펜 아세테이트 고체 분산 제형물 KR20070018900A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020067020687A KR20070018900A (ko) 2004-04-08 2005-04-07 바제독시펜 아세테이트 고체 분산 제형물

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/560,452 2004-04-08
KR1020067020687A KR20070018900A (ko) 2004-04-08 2005-04-07 바제독시펜 아세테이트 고체 분산 제형물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070018900A true KR20070018900A (ko) 2007-02-14

Family

ID=43652135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067020687A KR20070018900A (ko) 2004-04-08 2005-04-07 바제독시펜 아세테이트 고체 분산 제형물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20070018900A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101064503B1 (ko) * 2008-10-07 2011-09-14 원광대학교산학협력단 단삼 추출물의 속효성 고체 분산체, 이를 함유한 경구용 제제 및 이들의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101064503B1 (ko) * 2008-10-07 2011-09-14 원광대학교산학협력단 단삼 추출물의 속효성 고체 분산체, 이를 함유한 경구용 제제 및 이들의 제조방법

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005232640B2 (en) Bazedoxifene acetate solid dispersion formulations
US7504394B2 (en) Bazedoxifene ascorbate
KR101584674B1 (ko) 바제독시펜 아세테이트 제형 및 이의 제조방법
KR20070004815A (ko) 바제독시펜 아세테이트의 결정질 다형체
JP2003528915A (ja) カルベジロールの親水性分子分散溶液
MX2007012167A (es) Producto de combinacion de o-desmetilvenlafaxina y bazedoxifeno, y usos del mismo.
EP2595607A2 (de) Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer
KR20180102584A (ko) 페닐아미노피리미딘 유도체를 포함하는 약제학적 조성물
RU2355397C2 (ru) Режимы лечения базедоксифеном
KR20070018900A (ko) 바제독시펜 아세테이트 고체 분산 제형물
KR102220604B1 (ko) 유기 액체 희석제 및 매우 낮은 점도의 셀룰로즈 에테르를 포함하는 조성물
US10722469B2 (en) Method for preparing pharmaceutical composition comprising quinoline derivative or salt thereof
CN108354909B (zh) 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物
AU2012275036B2 (en) Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application