CN112076163B - 一种醋酸巴多昔芬片的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及含有效成分醋酸巴多昔芬的药物组合物及其制备方法。所述组合物包括：醋酸巴多昔芬；乳糖；微晶纤维素；预胶化淀粉；低取代羟丙纤维素；胶体二氧化硅；十二烷基硫酸钠；维生素C；和山嵛酸甘油酯。本申请还涉及制备所述组合物的方法。本发明的药物组合物具有的改善药品批间差异，保证了药品含量均匀度且不同批次药品溶出始终保持一致，具有药用安全性和有效性。

Description

一种醋酸巴多昔芬片的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种醋酸巴多昔芬片的药物组合物及其制备方法。
背景技术
醋酸巴多昔芬，英文名：Bazedoxifene Acetate，又名醋酸苯卓昔芬，化学名称为1-{4-2-(环已亚氨基-1-)乙氧基]苄基}-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸盐，具有以下所示结构式：
Figure BDA0002094440650000011
醋酸巴多昔芬，是由欧洲Ligand公司合作伙伴Wyeth于1997年研发的选择性***受体调节剂(SERM)，2009年4月由辉瑞公司在欧盟(EMA)取得批准上市，商品名
Figure BDA0002094440650000012
ファイザー株式会社于2010年7月23日在日本批准上市，商品名Viviant。醋酸苯卓昔芬可以竞争性抑制17β-***与ERα和ERβ的结合，单独使用对人乳腺癌细胞系无激动剂活性，主要用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。
现有技术公开的醋酸苯卓昔芬药物组合物由活性成分、填充剂、抗氧化剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂构成，通过湿法制粒工艺制备成可口服的片剂。湿法制粒工艺是在药物粉末中加入黏合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。它包括挤压制粒、转动制粒、流化制粒和搅拌制粒等。
通过对已有市售产品多批次样品体外溶出深入对比研究发现，市售产品存在批间差异较大，且重现性差的问题，从而使得临床治疗效果和安全性存在一定的隐患。
发明内容
有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种溶出性能优异，批间质量稳定，同时具有优异的生物利用度的醋酸巴多昔芬片的药物组合物及其制备方法。
为达到上述目的，本发明按以下技术方案实现的：
本发明第一方面提供一种醋酸巴多昔芬片的药物组合物，包括：
醋酸巴多昔芬；
乳糖；
微晶纤维素；
预胶化淀粉；
低取代羟丙纤维素；
胶体二氧化硅；
十二烷基硫酸钠；
维生素C；和
山嵛酸甘油酯。
其中，醋酸巴多昔芬为活性成分。
除非另有说明，本文所指“低取代羟丙纤维素”为纤维素的低取代羟丙基醚，低取代羟丙纤维素的羟丙基含量为5％～16％，通常低取代羟丙纤维素可以商购获得。
在部分实施方案中，本发明提供的药物组合物，包括以下成分：
21～24重量份的醋酸巴多昔芬；
118～145重量份的乳糖；
40～65重量份的微晶纤维素；
14～33重量份的预胶化淀粉；
45～56重量份的低取代羟丙纤维素；
1～6重量份的胶体二氧化硅；
3～8重量份的十二烷基硫酸钠；
4～8重量份的维生素C；和
2～8重量份的山嵛酸甘油酯。
在部分实施方案中，本发明提供的药物组合物，包括以下成分：
22.60重量份的醋酸巴多昔芬；
120.60～141.30重量份的乳糖；
42.50～62.00重量份的微晶纤维素；
15.50～31.00重量份的预胶化淀粉；
46.50～54.25重量份的低取代羟丙纤维素；
1.55～4.65重量份的胶体二氧化硅；
4.65～6.00重量份的十二烷基硫酸钠；
5.00～6.00重量份的维生素C；和
3.10～6.20重量份的山嵛酸甘油酯。
在部分实施方案中，本发明提供的药物组合物，包括以下成分：醋酸巴多昔芬22.60份、乳糖127.94份、维生素C 6.00份、预胶化淀粉15.50份、低取代羟丙纤维素54.25份、胶体二氧化硅4.65份、微晶纤维素62.00份、十二烷基硫酸钠4.65份和山嵛酸甘油酯6.20份。
在部分实施方案中，本发明提供的药物组合物，包括以下成分：醋酸巴多昔芬22.60份、乳糖130.94份、维生素C 6.00份、预胶化淀粉15.50份、低取代羟丙纤维素54.25份、胶体二氧化硅4.65份、微晶纤维素62.00份、十二烷基硫酸钠4.65份和山嵛酸甘油酯6.20份。
在部分实施方案中，本发明提供的药物组合物，包括以下成分：醋酸巴多昔芬22.60份、乳糖123.29份、维生素C 6.00份、预胶化淀粉31.00份、低取代羟丙纤维素46.50份、胶体二氧化硅1.55份、微晶纤维素42.50份、十二烷基硫酸钠4.65份和山嵛酸甘油酯6.20份。
在部分实施方案中，本发明提供的药物组合物，所述醋酸巴多昔芬的粒径Dv(90)为3.5μm～14.1μm，即至少90％体积分数的醋酸巴多昔芬的粒径为3.5μm～14.1μm。
在部分实施方案中，本发明提供的药物组合物，所述片剂具有包衣。
本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述的药物组合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)将醋酸巴多昔芬、维生素C、胶态二氧化硅及1/2处方量的乳糖进行混合，再加入剩余量的乳糖和微晶纤维素混合得到第一混合物；
b)将所述第一混合物与预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合，得到第二混合物；
c)对所述第二混合物进行湿法制粒并干燥；
d)将步骤c)中得到的颗粒与山嵛酸甘油酯混合得到总混颗粒；
e)对步骤d)制得的总混颗粒进行压片。
在部分实施方案中，本发明提供的制备方法中，所述步骤a)中的醋酸巴多昔芬的粒径Dv(90)为3.5μm～14.1μm。
在部分实施方案中，本发明提供的制备方法中，在所述步骤c)中，以十二烷基硫酸钠水溶液进行湿法制粒。
优选地，所述步骤c)中湿法制粒是在搅拌下加入十二烷基硫酸钠水溶液进行湿法制粒。
在部分实施方案中，本发明提供的制备方法中，所述十二烷基硫酸钠水溶液以喷射方式加入制粒机中进行湿法制粒。
在部分实施方案中，本发明提供的制备方法中，控制十二烷基硫酸钠水溶液加入湿法制粒机的时间为90s～120s，优选在100s～120s的期间完成加入。
在部分实施方案中，本发明提供的制备方法中，控制加入十二烷基硫酸钠水溶液的时间和制粒时间共为2min～6min，优选为2min～3min。
在部分实施方案中，本发明提供的制备方法中，所述步骤c)中的干燥方式为流化床沸腾干燥；干燥温度为50～70℃；优选地，干燥温度为60℃。
在部分实施方案中，本发明提供的制备方法中，所述步骤c)中，控制制得的颗粒水分不得高于2.0％。
在部分实施方案中，本发明提供的制备方法中，控制步骤e)压片硬度为130～150N/mm2。
在部分实施方案中，本发明提供的制备方法中，在步骤e)之后还任选地包括薄膜包衣和/或包装的步骤。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的醋酸巴多昔芬片的药物组合物，较现有技术能更好地改善药品批间质量差异，保证了药品的含量均匀度且不同批次间药品质量始终保持一致，具有药用安全性、有效性和可控性。
附图说明
图1示出了实施例11中的三批实施例样品在pH4.5以及0.25％SDS介质条件下的溶出曲线图；
图2示出了实施例11中参比制剂的三批样品在pH4.5以及0.25％SDS介质条件下的溶出曲线图。
图3示出了实施例12中实施例6-1样品的体内药时曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下通过实施例，并结合附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下述实施例中采用溶出度或溶出曲线来对比考察本申请实施例和参比制剂样品，溶出曲线测定方法如下：
溶出曲线测定方法：
取待测样品，照溶出度测定法(《中国药典》2015年通则0931第二法)，分别以900ml缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50rpm，分别于不同时间点取溶液适量测定醋酸巴多昔芬含量，计算出每单位制剂中的溶出度。
其中，pH4.5以及0.25％SDS缓冲液的配制为：称取2.99g乙酸钠(三水合)与2.5g十二烷基硫酸钠，溶解于1000ml纯水中，冰乙酸调节pH至4.5。
实施例
实施例1醋酸巴多昔芬粒径考察试验
取不同粒径的醋酸巴多昔芬原料药，按照以下处方和制备工艺制备成醋酸巴多昔芬片，对所得片剂在pH4.5以及0.25％SDS的条件下进行溶出度测定，以考察原料药粒径对片剂溶出的影响，结果见表1。
处方：
物料名称 处方量(mg)
醋酸巴多昔芬 22.60
乳糖 127.94
维生素C 6.00
预交化淀粉 15.50
低取代羟丙纤维素 54.25
胶体二氧化硅 4.65
微晶纤维素 62.00
十二烷基硫酸钠 4.65
山嵛酸甘油酯 6.20
制备工艺：
将醋酸巴多昔芬、维生素C、胶态二氧化硅及1/2处方量的乳糖置三维混合机中混合，整粒两次，筛网孔径为0.8mm，即得混合药粉。将剩余处方量的乳糖和微晶纤维素加入到湿法制粒机中，混合。依次加入混合药粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素，启动湿法制粒机搅拌混合20min。在搅拌下将十二烷基硫酸钠加入到纯化水中，继续搅拌至完全溶解。将十二烷基硫酸钠水溶液喷射方式加入湿法制粒机中，同时启动湿法制粒机(切刀一并开启)及蠕动泵，控制加液时间为100s～120s，加液完毕后，继续制软材，控制加液时间和后续制软材时间共为3.5min～5min。整粒，筛网孔径为2.0mm，得湿颗粒。将湿颗粒采用流化床沸腾干燥，干燥温度为60℃，控制颗粒水分不得高于2.0％。将干燥后的颗粒使用移动式整粒机整粒，筛网孔径为2.0mm，即得干颗粒。将干颗粒及山嵛酸甘油酯投入三维混合机中，混合5min，即得总混颗粒。控制压片硬度为130～150N/mm2进行压片，薄膜包衣。
表1 API粒径范围研究试制样品溶出曲线检测结果
Figure BDA0002094440650000071
从上表可以看出，当醋酸巴多昔芬原料药的粒径在3.5μm～14.1μm范围内时，实施例1-1至1-5样品在60分钟内的溶出度基本能达到80％，而粒径在19.2μm时，60min累积溶出有所减慢，因此本发明API粒径范围优选为3.5μm～14.1μm。
实施例2湿法制粒时间研究
按照实施例1的处方，分别采用不同的湿法制粒时间制备醋酸巴多昔芬片，其余制备工艺与实施例1相同。将所制得的片剂在pH4.5以及0.25％SDS的条件下进行溶出度测定，以考察不同制粒时间对片剂溶出的影响，结果见表2。
表2湿法制粒时间考察试制样品溶出曲线检测结果
Figure BDA0002094440650000072
Figure BDA0002094440650000081
从上表可以看出，制粒时间在2min～6min范围内时，实施例2-1至2-7样品在60分钟内的溶出度均在80％以上，尤其是当制粒时间在2min～3min时，溶出度能达到90％以上，表明制粒时间在2min～6min范围内能满足药学要求。
实施例3润湿剂溶液加入时间考察
按照实施例1的处方，分别采用不同的润湿剂溶液加入时间制备醋酸巴多昔芬片，其余制备工艺与实施例1相同。将所制得的片剂在pH4.5以及0.25％SDS的条件下进行溶出度测定，以考察不同的润湿剂溶液加入时间对片剂溶出的影响，结果见表3。
表3润湿剂溶液加入时间考察试制样品溶出曲线检测结果
Figure BDA0002094440650000082
从上表可以看出，润湿剂加入时间在90s～120s范围内时，实施例3-1至3-4样品在60min内的溶出度均在75％以上，尤其是当润湿剂溶液加入时间在100s～120s范围内时，溶出度能达到85％以上，溶出行为优异，试验表明湿法制粒过程中，控制润湿剂溶液的加入时间在100s～120s范围内能更好地满足药学要求。
实施例4-9制备醋酸巴多昔芬片
按照如下表4中的处方，采用实施例1的制备方法，制备醋酸巴多昔芬片。
表4实施例4～9的处方组成
Figure BDA0002094440650000091
实施例10含量均匀度考察
重复实施例6的处方和制备工艺制备3批样品，分别记录为实施例6-1、6-2和6-3，对该3批样品的含量均匀度进行测定。另外，购买3批市售醋酸巴多昔芬片作为参比制剂(购自辉瑞制药、20mg规格)进行对比考察。含量均匀度考察结果见表5。
含量均匀度考察方法为：根据中国药典2015版含量均匀度检查法，即比较实施例样品与参比制剂的相对标准偏差RSD与A+2.2，其中，A为标示量与均值之差的绝对值，S为标准差。
表5实施例样品与参比制剂含量均匀度考察结果
Figure BDA0002094440650000092
Figure BDA0002094440650000101
从上表数据可以看出，3批实施例6-1、6-2和6-3样品含量RSD及A+2.2S均明显小于参比制剂各批次样品，表明本申请实施例样品各批次间含量均匀度显著优于参比制剂样品。
实施例11批次间溶出度差异考察
将上述实施例10中制备的实施例6-1、6-2和6-3样品以及3批市售参比制剂样品，分别在pH4.5+0.25％SDS的条件下进行溶出度测定，计算各取样时间点时各样品溶出量的RSD值，考察不同批次间溶出度的差异。实施例6-1、6-2和6-3样品及参比制剂样品的考察结果分别见表6和表7，图谱见附图1和2所示。
表6本发明实施例样品批间差异统计结果(pH4.5+0.25％SDS)
时间点(min) 实施例6-1 实施例6-2 实施例6-3 RSD
5 15.3％ 12.8％ 13.1％ 9.9％
10 30.2％ 24.2％ 27.1％ 11.0％
15 42.8％ 38.3％ 39.0％ 6.0％
30 67.0％ 65.0％ 65.2％ 1.7％
45 80.3％ 80.6％ 82.0％ 1.1％
60 87.9％ 89.7％ 90.2％ 1.4％
表7参比制剂样品批间差异统计结果(pH4.5+0.25％SDS)
时间点(min) 参比制剂1 参比制剂2 参比制剂3 RSD
5 29.1％ 18.0％ 15.0％ 35.9％
10 42.6％ 32.6％ 28.1％ 21.6％
15 53.3％ 44.4％ 38.2％ 16.8％
30 74.8％ 67.9％ 61.7％ 9.6％
45 85.1％ 79.7％ 76.0％ 5.7％
60 91.4％ 86.8％ 84.1％ 4.2％
由表6和表7可以看出，三批实施例样品各时间点批间RSD明显小于三批参比制剂各时间点批间RSD，表明实施例样品的溶出度批间差异显著小于参比制剂。
实施例12体内药代动力学考察
取上述实施例6-1样品进行体内药代动力学考察试验，其参数结果见表8。
表8体内药代动力学分析结果统计表
t1/2(h) 24.62±13.02
Tmax(h) 2.13±1.82
Cmax(ng/mL) 7.34±2.60
AUCall(h*ng/mL) 127.07±45.92
AUCINF_obs(h*ng/mL) 133.49±49.45
实施例13体外溶出曲线考察
考察本发明实施例6-1样品在不同溶出介质(pH1.0+0.2％SDS、pH4.5+0.25％SDS、pH6.8+0.25％SDS和水+0.5％SDS)条件下的溶出情况，考察结果见表9。
表9本发明实施例样品溶出行为考察结果
Figure BDA0002094440650000111
从上表考察结果可以看出，在各溶出介质条件下，本发明的实施例样品在60min内的溶出度均能达到85％以上，并且在各时间点的RSD值均较小，表明本发明的药品溶出行为优异，有利于药物在体内快速释放起效。

Claims (6)

1.一种制备醋酸巴多昔芬片的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a）将醋酸巴多昔芬、维生素C、胶体二氧化硅及1/2处方量的乳糖进行混合，再加入剩余量的乳糖和微晶纤维素混合得到第一混合物；
b）将步骤a）制得的第一混合物与预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合，得到第二混合物；
c）对步骤b）制得的第二混合物用十二烷基硫酸钠水溶液进行湿法制粒并干燥，其中，所述十二烷基硫酸钠水溶液加入所述湿法制粒机的时间为100s~120s，所述湿法制粒的时间为2min~3min；
d）将步骤c）制得的颗粒与山嵛酸甘油酯混合得到总混颗粒；
e）对步骤d）制得的总混颗粒进行压片；
其中，所述药物组合物包括以下成分：
21~24重量份的醋酸巴多昔芬；
118~145重量份的乳糖；
40~65重量份的微晶纤维素；
14~33重量份的预胶化淀粉；
45~56重量份的低取代羟丙纤维素；
1~6重量份的胶体二氧化硅；
3~8重量份的十二烷基硫酸钠；
4~8重量份的维生素C；和
2~8重量份的山嵛酸甘油酯；
所述醋酸巴多昔芬的粒径Dv（90）为3.5μm~14.1μm。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物包括以下成分：
22.60重量份的醋酸巴多昔芬；
120.60~141.30重量份的乳糖；
42.50～62.00重量份的微晶纤维素；
15.50～31.00重量份的预胶化淀粉；
46.50～54.25重量份的低取代羟丙纤维素；
1.55～4.65重量份的胶体二氧化硅；
4.65～6.00重量份的十二烷基硫酸钠；
5.00～6.00重量份的维生素C；和
3.10～6.20重量份的山嵛酸甘油酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述十二烷基硫酸钠水溶液以喷射方式加入制粒机中进行湿法制粒。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤c）中的干燥方式为流化床沸腾干燥；干燥温度为60℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法在步骤e）之后还包括薄膜包衣和/或包装的步骤。
6.一种根据权利要求1~5任一项所述的方法制备的醋酸巴多昔芬片的药物组合物。
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