KR101559326B1 - ｃ-ｆｍｓ 키나아제의 억제제 - Google Patents

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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 단백질 티로신 키나아제, 특히 c-fms 키나아제를 억제하는, 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 이의 용매화물, 수화물, 호변체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112010031391541-pct00181

(여기서, Z, X, J, R2 및 W는 본 명세서에 설명되어 있음)

Description

ｃ-ｆｍｓ 키나아제의 억제제{INHIBITORS OF C-FMS KINASE}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2007년 10월 17일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/980623호의 우선권을 주장하며, 그 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 단백질 티로신 키나아제 억제제로서 기능하는 신규 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 c-fms 키나아제의 억제제로서 기능하는 신규 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 말단 포스페이트를 아데노신 5'-트라이포스페이트(ATP)로부터 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기의 하이드록시기로 전달하는 것을 촉매함으로써 시그널 전달 경로의 핵심 성분으로 작용하는 효소이다. 그 결과, 단백질 키나아제 억제제와 기질은 단백질 키나아제 활성화의 생리학적 결과를 평가하기 위한 가치있는 도구이다. 포유동물에서 정상 또는 돌연변이 단백질 키나아제의 과발현 또는 부적절한 발현은 암과 당뇨병을 비롯한 많은 질환의 발현에서 중요한 역할을 하는 것으로 증명되었다.
단백질 키나아제는 두 가지 부류로 나눌 수 있다: 티로신 잔기를 우선적으로 인산화시키는 것들(단백질 티로신 키나아제) 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화시키는 것들(단백질 세린/트레오닌 키나아제). 단백질 티로신 키나아제는 세포 성장 및 분화의 자극으로부터 세포 증식의 저지에 이르기까지 다양한 작용을 한다. 이는 수용체 단백질 티로신 키나아제 또는 세포내 단백질 티로신 키나아제로 분류될 수 있다. 세포외 리간드 결합 도메인과 고유의 티로신 키나아제 활성을 가진 세포내 촉매 도메인을 보유한 수용체 단백질 티로신 키나아제는 20가지의 서브패밀리로 나누어진다.
HER-1, HER-2/neu 및 HER-3 수용체를 포함하는, 상피 성장 인자("EGF") 패밀리의 수용체 티로신 키나아제는 세포외 결합 도메인, 경막 도메인 및 세포내 세포질 촉매 도메인을 포함한다. 수용체 결합은 다수의 세포내 티로신 키나아제 의존성 인산화 과정의 개시를 야기하고, 이는 궁극적으로 발암유전자 전사를 야기한다. 유방암, 결장암 및 전립선암은 이 부류의 수용체와 연관되어 있다.
인슐린 수용체 ("IR") 및 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 ("IGF-1R")는 구조적으로 그리고 기능적으로 연관되지만 구별되는 생물학적 효과를 나타낸다. IGF-1R 과다발현은 유방암과 연관되어 있다.
혈소판 유래 성장 인자 ("PDGF") 수용체는 증식, 이동 및 생존을 포함하는 세포 반응을 매개하며 PDGFR, 줄기 세포 인자 수용체(c-kit) 및 c-fms를 포함한다. 이들 수용체는 동맥경화증, 섬유증 및 증식성 유리체망막증과 같은 질환과 관련되어 있다.
섬유아세포 성장 인자 ("FGR") 수용체는 혈관의 생산, 사지의 성장, 및 많은 세포 유형의 성장 및 분화를 책임지는 4가지 수용체로 이루어진다.
내피 세포의 잠재적 미토겐인 혈관 내피 성장 인자 ("VEGF")는 난소암종을 비롯한 많은 종양에 의해 증가된 양으로 생성된다. VEGF를 위한 공지의 수용체는 VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4)로 표시된다. 관련된 군의 수용체, tie-1 및 tie-2 키나아제는 혈관 내피 및 조혈 세포에서 확인되었다. VEGF 수용체는 혈관형성(vasculogenesis) 및 혈관신생(angiogenesis)과 관련되어 있다.
세포내 단백질 티로신 키나아제는 또한 비-수용체 단백질 티로신 키나아제로서 알려져 있다. 24가지가 넘는 그러한 키나아제가 확인되었으며 11개의 서브패밀리로 분류되었다. 세포 단백질 티로신 키나아제와 같이, 세린/트레오닌 단백질 키나아제는 주로 세포내에서 작용한다.
당뇨병, 혈관신생, 건선, 재협착, 안질환, 정신분열증, 류마티스 관절염, 심혈관 질환 및 암이 비정상 단백질 티로신 키나아제 활성에 관련된 병원성 상태의 예이다. 따라서, 선택적이고 강력한 소분자 단백질 티로신 키나아제 억제제가 요구된다. 미국 특허 제6,383,790호; 제6,346,625호; 제6,235,746호; 제6,100,254호 및 국제특허 공개 WO 01/47897호, WO 00/27820호 및 WO 02/068406호는 그러한 억제제를 합성하기 위한 최근의 시도들을 나타낸다.
본 발명은 c-fms 키나아제의 강력한 억제제를 제공함으로써 선택적이고 강력한 단백질 티로신 키나아제 억제제에 대한 현재의 필요성을 해결한다. 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112010031391541-pct00001
(여기서:
Figure 112010031391541-pct00002
이며;
여기서 각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, CONReRf, C = CRg, 또는 CN이며;
여기서 Rd는 H, 또는 -C(1-3)알킬이며;
Re는 H, 또는 -C(1-3)알킬이며;
Rf는 H, 또는 -C(1-3)알킬이며; 그리고
Rg는 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH이며;R2는 사이클로알킬, 스피로-치환된 사이클로알케닐, 티오페닐, 다이하이드로설포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜, 또는 다이하이드로피라닐이며, 이들 중 임의의 것은 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬, 및 C(1-4)알킬의 각각 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있으며;
Z는 H, F, Cl, 또는 CH3이며;
J는 CH, 또는 N이며;
X는
Figure 112010031391541-pct00003
이며;
여기서, Rw는 H, -C(1-4)알킬, -CO2C(1-4)알킬, -CONH2, -CONHC(1-4)알킬, -CON(C(1-4)알킬)2, 또는 -COC(1-4)알킬임).
<도 1>
도 1은 °2θ로 표현된 실시예 31의 화합물의 X-선 분말 회절 패턴.
<도 2>
도 2는 °2θ로 표현된 실시예 32의 화합물의 X-선 분말 회절 패턴.
<도 3>
도 3은 °2θ로 표현된 실시예 33의 화합물의 X-선 분말 회절 패턴.
<도 4>
도 4는 쥐에 있어서 관절염의 연쇄상구균 세포벽(SCW) 모델에서 발목 및 발 팽윤(ankle and paw swelling)에 대한 화합물 A의 효과를 보여주는 도면.
본 발명은 c-fms 키나아제의 강력한 억제제를 제공함으로써 선택적이고 강력한 단백질 티로신 키나아제 억제제에 대한 현재의 필요성을 해결한다. 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112010031391541-pct00004
(여기서:
Figure 112010031391541-pct00005
이며;
여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, CONReRf, C = CRg, 또는 CN이며;
여기서, Rd는 H, 또는 -C(1-3)알킬이며;
Re는 H, 또는 -C(1-3)알킬이며;
Rf는 H, 또는 -C(1-3)알킬이며; 그리고
Rg는 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH이며;
R2는 사이클로알킬, 스피로-치환된 사이클로알케닐, 티오페닐, 다이하이드로설포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜, 또는 다이하이드로피라닐이며, 이들 중 임의의 것은 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬, 및 C(1-4)알킬의 각각 중 하나 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있으며;
Z는 H, F, Cl, 또는 CH3이며;
J는 CH, 또는 N이며;
X는
Figure 112010031391541-pct00006
이며;
여기서, Rw는 H, -C(1-4)알킬, -CO2C(1-4)알킬, -CONH2, -CONHC(1-4)알킬, -CON(C(1-4)알킬)2, 또는 -COC(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
Figure 112010031391541-pct00007
이며;
Z는 H이며;
J는 CH, 또는 N이며;
Figure 112010031391541-pct00008
X는
Figure 112010031391541-pct00009
이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
Figure 112010031391541-pct00010
이며;
Z는 H이며;
J는 CH, 또는 N이며;
Figure 112010031391541-pct00011
Figure 112010031391541-pct00012
이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
Figure 112010031391541-pct00013
이며;
Z는 H이며;
J는 CH, 또는 N이며;
Figure 112010031391541-pct00014
X는
Figure 112010031391541-pct00015
이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
Figure 112010031391541-pct00016
이며;
Z는 H이며;
J는 CH, 또는 N이며;
Figure 112010031391541-pct00017
Figure 112010031391541-pct00018
이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
Figure 112010031391541-pct00019
(여기서,
Figure 112010031391541-pct00020
이며;
J는 CH, 또는 N이며; 그리고
Figure 112010031391541-pct00021
여기서 Rw는 H, -C(1-4)알킬, -CO2C(1-4)알킬, -CONH2, -CONHC(1-4)알킬, -CON(C(1-4)알킬)2, 또는 -COC(1-4)알킬임).
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
Figure 112010031391541-pct00022
J는 CH, 또는 N이며;
Figure 112010031391541-pct00023
이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 예시 화합물이다:
Figure 112010031391541-pct00024
Figure 112010031391541-pct00025
Figure 112010031391541-pct00026
Figure 112010031391541-pct00027
Figure 112010031391541-pct00028
Figure 112010031391541-pct00029
Figure 112010031391541-pct00030
Figure 112010031391541-pct00031
본 발명의 추가 실시 형태는 하기 화학식:
Figure 112010031391541-pct00032
의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직하게는, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드;
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 하이드로클로라이드염;
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 메탄설폰산 염; 및
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산 염. 가장 바람직하게는, 화합물은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 하이드로클로라이드염이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 실시예 1 내지 실시예 30의 방법 중 어느 하나에 의해 제조된 생성물이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 Ia의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 명세서의 실시예 부분에 열거된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 골다공증, 페이젯병(Paget's disease), 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전(prosthesis failure), 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 사구체신염, 염증성 장 질환, 보철 부전, 유육종증(sarcoidosis), 울혈성 폐쇄성 폐 질환(congestive obstructive pulmonary disease), 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성(age-related macular degeneration), 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증 및 알츠하이머 치매(Alzheimer s dementia)로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 사구체신염, 염증성 장 질환, 보철 부전, 유육종증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증 및 알츠하이머 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 종양 전이 또는 골관절염에 의해 야기된 골격 통증, 또는 내장성, 염증성 또는 신경성 통증을 포함하는 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 전이 또는 골관절염에 의해 야기된 골격 통증, 또는 내장성, 염증성 또는 신경성 통증을 포함하는 통증을 포유동물에서 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이를 치료하거나 예방하는 처치를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이를 치료하거나 예방하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 명세서의 실시예 부분에 열거된 적어도 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 명세서의 실시예 부분에 열거된 적어도 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 사구체신염, 염증성 장 질환, 보철 부전, 유육종증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증 및 알츠하이머 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 사구체신염, 염증성 장 질환, 보철 부전, 유육종증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증 및 알츠하이머 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 명세서의 실시예 부분에 열거된 적어도 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 종양 전이 또는 골관절염에 의해 야기된 골격 통증, 또는 내장성, 염증성 또는 신경성 통증을 포함하는 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 전이 또는 골관절염에 의해 야기된 골격 통증, 또는 내장성, 염증성 또는 신경성 통증을 포함하는 통증을 포유동물에서 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 명세서의 실시예 부분에 열거된 적어도 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 명세서의 실시예 부분에 열거된 적어도 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이를 치료하거나 예방하는 처치를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이를 치료하거나 예방하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 명세서의 실시예 부분에 열거된 적어도 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 명세서의 실시예 부분에 열거된 적어도 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 투여하여 포유동물에서 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 티로신 키나아제는 c-fms이다.
본 발명은 모든 화학식 I의 화합물의 거울상이성체, 부분입체이성체 및 호변체 형태, 및 그들의 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 간주된다. 또한, 화학식 I 및 화학식 Ia에 의해 나타내지는 화합물 중 일부는 전구약, 즉, 작용 약물(acting drug)과 비교할 때 탁월한 전달 능력 및 치료 가치를 보유한 작용 약물의 유도체일 수 있다. 전구약은 생체 내에서 효소적 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 변환될 수 있다.
I.정의
용어 "알킬"은 달리 나타내지 않으면 최대 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 최대 6개의 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼 둘 모두를 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 포화 또는 부분 불포화 고리를 말한다. 최대 4개의 알킬 치환기가 선택적으로 고리 상에 존재할 수 있다. 예로는 사이클로프로필, 1,1-다이메틸 사이클로부틸, 1,2,3-트라이메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 4,4-다이메틸사이클로헥세닐이 포함된다.
용어 "알킬아미노"는 하나의 알킬 치환기를 가진 아미노를 말하며, 여기서 아미노 기는 분자의 나머지에 대한 부착점이다.
용어 "헤테로아릴"은 5-원 내지 7-원 모노사이클릭 또는 8-원 내지 10-원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 말하며, 임의의 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자로 이루어질 수 있고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의의 허용되는 산화 상태로 존재할 수 있다. 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 티에닐이 포함된다.
용어 "헤테로원자"는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 말하며 여기서 질소 및 황 원자는 임의의 허용되는 산화 상태로 존재할 수 있다.
용어 "알콕시"는 달리 나타내지 않으면, 산소 원자에 결합된 최대 12개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 말한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시 및 부톡시가 포함된다.
용어 "스피로-치환된 사이클로알케닐"은 하나의 탄소 원자를 공유하는 한 쌍의 사이클로알킬 고리를 말하며 여기서 고리 중 적어도 하나는 부분 불포화되고, 예를 들어:
Figure 112010031391541-pct00033
이다.
II . 치료 용도
화학식 I의 화합물은 c-fms와 같은 단백질 티로신 키나아제의 신규한 강력한 억제제를 나타내며, 이러한 키나아제의 작용에 기인할 수 있는 장애들의 예방 및 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 효과적인 억제량과 단백질 티로신 키나아제를 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 티로신 키나아제는 c-fms이다. 본 발명의 화합물은 또한 FLT3 티로신 키나아제 활성의 억제제이다. 단백질 티로신 키나아제를 억제하는 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 중 적어도 하나는 공지의 티로신 키나아제 억제제와 조합된다.
본 발명의 다양한 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물에 의해 억제되는 단백질 티로신 키나아제는 세포에, 포유동물에 또는 생체외(in vitro)에 위치한다. 인간을 포함하는 포유동물의 경우에, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태의 치료적으로 유효한 양이 투여된다.
본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 조성물의 치료적으로 유효한 양의 투여에 의하여, 인간을 포함하는 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 예시적인 암은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 난소암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 및 모발상 세포 백혈병을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명은 또한 골수섬유증을 비롯한 소정의 암 발병전(precancerous) 병변을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효한 양이 화학요법제의 유효한 양과 조합되어 투여된다.
본 발명은 난소암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 및 모발상 세포 백혈병을 포함하지만 이로 한정되지 않는 암으로부터 발생하는 전이를 치료하고 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 골다공증, 페이젯병, 및 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염을 비롯한 뼈의 재흡수가 병적 상태(morbidity)를 매개하는 다른 질환, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 및 유방암, 전립선암 및 결장암을 포함하지만 이로 한정되지 않는 암에서 흔히 발생하는 뼈로의 종양 전이를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 통증, 특히 종양 전이 또는 골관절염에 의해 야기되는 골격 통증, 뿐만 아니라 내장성, 염증성 및 신경성 통증을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태의 치료적으로 유효한 양의 투여에 의하여, 인간을 포함하는 포유동물에서 심혈관 질환, 염증성 질환, 및 자가면역 질환을 치료하는 방법을 또한 제공한다. 염증성 구성요소를 갖는 질환의 예는 사구체신염, 염증성 장 질환, 보철 부전, 유육종증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증 또는 알츠하이머 치매를 포함한다. 이들은 본 발명의 화합물로 효과적으로 치료될 수 있다. 효과적으로 치료될 수 있는 다른 질환은 죽상동맥경화증 및 심장비대증을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염과 같은 자가면역 질환이 또한 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적으로 유효한 양"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 완화, 예방, 치료, 또는 개시 또는 진행의 지연을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직 시스템, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약학적 약제의 양을 의미한다.
단백질 티로신 키나아제 억제제로서 사용될 경우, 본 발명의 화합물은 단일 또는 분할 일일 용량으로, 약 0.5 ㎎ 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g의 투여량 범위 내의 유효한 양으로 투여될 수 있다. 투여되는 투여량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도 및 수반되는 그리고 무관한 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그 약학 조성물의 치료적으로 유효 용량은 원하는 효과에 따라 변할 것임이 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여될 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 양식, 제제의 강도 및 질환 상태의 진행 정도에 따라 변할 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 구체적인 대상과 관련된 인자들은 용량을 적절한 치료 수준으로 조정하는 것이 필요해지게 할 것이다. 상기 투여량은 따라서 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 I의 화합물은 임의의 공지의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적합한 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균 제제 및 등장성 제제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 종래의 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 4차 암모늄염을 포함한다. 그러한 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리토 금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기를 가진 염 및 아르기닌과 같은 아미노산을 가진 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 예를 들어, 알킬 할라이드로 4차화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 협측 (buccal) 또는 안내 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 포함한다. 부가적으로, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써 제조된 약학 조성물을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분을 포함하는 제품, 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 제품을 포함하고자 한다.
다형체 및 용매화물
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물은 예를 들어, 물 (즉, 수화물) 또는 일반적 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합과 관련된다. 소정의 경우에 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 단리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 모두를 포함하고자 한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 용매화물을 그 범주 내에 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 그의 용매화물을 사용하여 본 명세서에서 기술된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 완화 또는 예방하기 위한 수단을 포함할 것이며, 이들은 구체적으로 개시되지 않더라도 본 발명의 범주 내에 명백히 포함될 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 의약으로서의 용도를 위한 실시예, 화학식 I, 또는 화학식 Ia에 기재된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 증가된 수준의 c-FMS 생산과 관련된 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 실시예, 화학식 I, 또는 화학식 Ia에 기재된 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 실시예, 화학식 I, 또는 화학식 Ia에 따른 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 실시예, 화학식 I, 또는 화학식 Ia에 따른 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 사구체신염, 염증성 장 질환, 보철 부전, 유육종증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증 및 알츠하이머 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 실시예, 화학식 I, 또는 화학식 Ia에 따른 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 종양 전이 또는 골관절염에 의해 야기되는 골격 통증, 또는 내장성, 염증성 및 신경성 통증을 포함하는 통증을 포유동물에서 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 실시예, 화학식 I, 또는 화학식 Ia에 따른 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 실시예, 화학식 I, 또는 화학식 Ia에 따른 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
제조 방법
도식 1
Figure 112010031391541-pct00034
도식 1은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법을 예시한다. 이 도식의 방법을 설명하기 위하여, J가 CH인 화합물을 위한 시약 및 조건이 정의된다. 당업자는 J가 N일 경우 반응 조건 및 바람직한 시약의 사소한 변경이 필요하거나 필요하지 않을 수 있음을 알 것이다.
화학식 1-3의 화합물은 X를 도입하기 위한 적절한 커플링 파트너를 이용한 금속-촉매된 커플링 반응에 의해 L이 할로겐, 트라이알킬 주석, 다이하이드록시보론, 다이알콕시보론, 또는 폴리플루오르화 알킬설포닐옥시와 같은 이탈기 또는 반응기인 화학식 1-1의 니트로 화합물로부터 얻어질 수 있다. 적합한 커플링 파트너는 L이 트라이알킬 주석, 다이하이드록시보론, 또는 다이알콕시보론인 경우 에놀의 폴리플루오르화 알킬설포네이트 에스테르이고; 그리고 L이 브로모, 요오도, 또는 폴리플루오르화 알킬설포닐옥시인 경우 사이클로알케닐 보로네이트 에스테르 및 보론산이다. 바람직한 커플링 방법은 L이 브로모 또는 요오도인 화학식 1-1의 화합물의 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응이다(참고로, 문헌[N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995)]; [A. Suzuki in "Metal-Catalyzed Coupling Reactions, " F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)]을 참고한다). 스즈키-미야우라 반응을 위한 바람직한 조건은 팔라듐 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0) (Pd(PPh3)4), 수성 염기, 예를 들어, 수성 Na2CO3, 및 적합한 용매, 예를 들어, 톨루엔, 에탄올, 1,4-다이옥산, 다이메톡시에탄 (DME), 또는 DMF이다. 커플링 파트너의 합성은 이하의 도식에 개시된다.
화학식 1-4의 아민은 표준 합성 방법을 이용한 환원에 의해 화학식 1-3의 니트로 화합물로부터 얻을 수 있다(문헌[Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984]을 참고한다). 바람직한 조건은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매에서 팔라듐 촉매를 이용한 촉매적 수소화이다. X가 알켄을 함유하는 경우 이것은 알칸으로 환원될 것이다. X가 최종 화합물에서 보존되어야 하는 알켄을 함유하는 화합물의 경우, 니트로 환원은 아세트산과 같은 적합한 용매에서 철 또는 아연을 이용하여, 또는 에탄올과 물에서 철 및 염화암모늄을 이용하여 선택적으로 실시될 수 있다.
대안적으로, 화학식 1-4의 화합물은 L을 상기한 X로 치환하는 방법에 의해 화학식 1-2의 아민으로부터 얻을 수 있다. X가 알켄을 함유한 화학식 1-4의 화합물의 경우, 이것은 필요하다면 상기한 방법에 의해 알칸으로 환원될 수 있다. 구매가능하지 않은 화학식 1-2의 화합물은 아세트산과 같은 적합한 용매에서 철 또는 아연을 이용하는 니트로 환원에 의해, 또는 에탄올과 물에서 철 및 염화암모늄을 이용함으로써 화학식 1-1의 화합물로부터 얻을 수 있다.
화학식 1-5의 화합물은 화학식 1-4의 아미노 화합물의 오르토-할로겐화, 바람직하게는 브롬화 후에, 중간체 할로 화합물에서의 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (스즈키-미야우라 반응, 여기서 R2M은 R2B(OH)2 또는 보로닉 에스테르임, 상기 참고문헌을 참고한다) 또는 주석 시약 (스틸(Stille) 반응, 여기서 R2M은 R2Sn(알킬)3임, 문헌[J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508-524 (1986)] 참고)과의 금속-촉매된 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다. 1-4의 브롬화를 위한 바람직한 조건은 N,N-다이메틸포름아미드 (DMF), 테트라클로로메탄 또는 바람직하게는 다이클로로메탄 (DCM) 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서 N-브로모석신이미드(NBS)이다. 금속-촉매된 커플링, 바람직하게는 스즈키-미야우라 반응을 이어서 상기에 기재되고 언급된 표준 방법에 따라 실시할 수 있다.
화학식 1-6의 화합물은 아미노기와 헤테로사이클릭 산 P1-WCOOH (또는 그의 상응하는 염 P1-WCOOM2, 여기서 M2는 Li, Na 또는 K임)의 반응에 의해 화학식 1-5의 화합물로부터 얻을 수 있으며, 여기서 P1은 선택적 보호기(예를 들어, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), 예를 들어, W가 이미다졸, 트라이아졸, 피롤, 또는 벤즈이미다졸일 경우)이거나 또는 여기서 P1은 W가 푸란일 경우처럼 존재하지 않는다. (W를 위한 적합한 보호기의 목록에 대해서는, 문헌[Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)]을 참고한다). 커플링은 아미드 결합 형성을 위한 표준 절차에 따라 (재검토를 위해, 문헌[M. Bodansky and A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)]을 참고한다) 또는 화학식 1-6의 화합물을 형성하도록 산 클로라이드 P1-WCOCl 또는 활성화된 에스테르 P1-WCO2Rq (여기서 Rq는 펜타플루오로페닐 또는 N-석신이미드와 같은 이탈기임)와 반응시켜 실시할 수 있다. P1-WCOOH 또는 P1-WCOOM2 와의 커플링을 위한 바람직한 반응 조건은 하기와 같다: W가 푸란인 경우(선택적 보호기 P1이 존재하지 않음), 다이클로로메탄(DCM) 중의 옥살릴 클로라이드가 촉매인 DMF와 함께 산 클로라이드 WCOCl를 형성한 다음, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIEA)과 같은 트라이알킬아민의 존재 하에 커플링됨; W가 피롤인 경우(선택적 보호기 P1이 존재하지 않음), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 (HOBt); 그리고 W가 이미다졸, 트라이아졸, 피롤 또는 벤즈이미다졸인 경우 (선택적 P1이 존재함) 바람직한 조건은 DCM 또는 DMF와 같은 용매에서 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP) 및 DIEA.
화학식 1-6의 화합물에서 W가 앞서 언급한 바와 같은 선택적 보호기 P1을 포함할 경우, 이것은 화학식 I의 화합물을 제공하기 위하여 이 시점에서 제거될 수 있다. 예를 들어, W가 SEM 기로 질소에서 보호된 이미다졸일 경우, SEM 기는 트라이플루오로아세트산(TFA)과 같은 산성 시약 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)와 같은 플루오라이드 공급원을 사용하여 제거될 수 있다 (상기 문헌[Greene and Wuts]을 참고한다). 화학식 1-6의 화합물이 보호기를 포함하지 않는 경우에는 또한 화학식 I의 화합물이 된다.
마지막으로 화학식 I의 화합물은 추가로 유도체화될 수 있는 것으로 이해된다. 추가적인 유도체화의 예는 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 화학식 I의 화합물이 시아노 기를 함유하는 경우, 이 기는 산성 또는 염기성 조건 하에서 아미드 또는 산으로 가수분해될 수 있으며; 화학식 I의 화합물이 에스테를 함유하는 경우, 에스테르는 산으로 가수분해되고, 산은 아미드 결합 형성을 위해 상기한 방법에 의해 아미드로 전환될 수 있다. 산은 알코올로 환원될 수 있다. 시아노 기의 존재 하에서 카르복실산의 환원을 위한 바람직한 조건은 THF 중의 소듐 보로하이드라이드 및 에틸 클로로포르메이트를 포함한다. 올레핀은 촉매적 수소화에 의해 환원될 수 있다. 올레핀은 또한 오스뮴 테트록사이드에 의해 촉매되는 N-메틸모르폴린 N-옥사이드와의 반응을 비롯한 많은 방법을 이용하여 다이하이드록실화되어 다이올을 제공할 수 있다(재검토를 위해, 문헌[Sundermeier, U., Doebler, C. and Beller, M., Modern Oxidation Methods, Baeckvall, J. (Ed.)., 1-20, Wiley-Verlag (2004) Weinheim, Germany (2004)], 및 문헌[Beller, M. and Sharpless, K. B., Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, Cornils, B. and Herrmann, W. A. (Eds.), 2, 1009-1024, VCH, Weinheim, Germany (1996)]을 참고한다). 화학식 I의 화합물이 설파이드를 함유하는 경우, 비환형 또는 환형인, 설파이드는 추가로 상응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. 설폭사이드는 적절한 산화제, 예를 들어, 1 당량의 메타-클로로퍼벤조산 (MCPBA)을 이용한 산화에 의해 또는 NaIO4를 이용한 처리에 의해 얻을 수 있으며 (예를 들어, 문헌[ J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003)]을 참고한다) 그리고 설폰은 2 당량의 MCPBA를 이용하여 또는 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 및 촉매적 오스뮴 테트록사이드를 이용한 처리에 의해 얻을 수 있다 (예를 들어, 국제특허 공개 WO 01/47919호를 참고한다). 또한, 설폭사이드 및 설폰은 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드의 존재 하에서, 각각 1 당량 및 2 당량의 H2O2를 이용하여 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌[ J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002)]을 참고한다).
도식 2
Figure 112010031391541-pct00035
도식 2는 X가
Figure 112010031391541-pct00036
인 화학식 I의 화합물의 합성을 설명한다.
방법을 설명할 목적으로, 시약 및 조건은 X가
Figure 112010031391541-pct00037
이며; E는 O, 또는 NCO2Rw이고; Rx는 H, 또는 Me이고; Ry는 H, 또는 CH2Rv이며, 여기서 Rv는 H, OMe 또는 OPG이고 여기서 PG는 이 도식의 변환의 조건에 안정하며 나중에 제거되어 Rv가 OH임을 드러낼 수 있는 적합한 보호기이며; 그리고 Rz는 H 또는 OH이며 여기서 두 OH 기는 제거되거나 최종 생성물에 보존될 수 있는 적절한 케탈 또는 실릴 보호기에 의해 적합하게 보호될 수 있다. 당업자는 이러한 화학 특성이 상기 언급된 모든 X, Rx, Ry, 및 Rz에 적용가능하며 시약과 조건의 사소한 변경으로 사용될 수 있음을 알 것이다.
출발 물질 2-1은 메틸 알코올, 아이소프로필 알코올 또는 바람직하게는 에틸 알코올과 같은 적합한 용매에서 I2, 또는 NIS와의 반응에 의해 또는 바람직하게는 I2/Ag2SO4에 의해 요오드화 화합물 2-2로 전환된다. R2가 사이클로알케닐 및 사이클로알킬인 화학식 2-3의 화합물은 도식 1에 기재된 바와 같이 보론산 또는 보로네이트 에스테르와의 선택적인 금속-촉매된 커플링 반응에 의해 2-2로부터 얻을 수 있다. 화학식 2-3의 화합물에서 아미노기는 이어서 헤테로사이클릭 산P1-WCOOH과 커플링되어 도식 1에 기재된 바와 같이 화학식 2-4의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 2-4의 화합물에서 W가 선택적 보호기 P1을 함유하는 경우, 이것은 도식 1에 기재된 바와 같이 이 시점에서 제거되어 화합물 2-5를 제공할 수 있다. 마지막으로 브로모 화합물 2-5는 에틸 에테르, DME 또는 바람직하게는 THF와 같은 용매에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드(i-PrMgCl) 와 같은 적합한 염기를 이용한 산성 양성자의 초기 탈양성자화, 및 이어서 - 100℃ 내지 - 40℃, 바람직하게는 - 78℃의 온도에서 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 바람직하게는 tert-부틸리튬과 같은 적절한 리튬 시약을 이용한 리튬-할로겐 교환, 및 그 후 적절한 케톤 2-7을 이용한 유기리튬 중간체의 포획에 의해 알코올 2-6으로 전환된다. 화학식 2-7의 케톤의 합성은 도식 6과 7에 기재된다. 당업자는 본 발명의 화합물이 이 시점에서 추가로 변형될 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 화합물 2-6이 W 상에 산 기를 갖는 경우, 산 기는 에스테르화될 수 있으며; 마찬가지로, W 상의 아미드는 탈수되어 니트릴을 형성할 수 있다.
도식 3
Figure 112010031391541-pct00038
도식 3은 화학식 3-2의 헤테로사이클릭 케톤의 제조를 위한 일반적 방법을 예시하며 여기서 E는 O, S, SO, 또는 SO2 이고 Ry와 Rz는 CH3이다. 이들 케톤은 X가
Figure 112010031391541-pct00039
Figure 112010031391541-pct00040
인 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다.
이들 헤테로사이클릭 케톤은 0 내지 100℃ 온도에서 화학식 3-1의 다이에논에 대한 적절한 친핵체의 산- 또는 염기-촉매된 이중 마이클 부가 반응(double Michael addition)에 의해 제조될 수 있다. 물이 친핵체로 이용되는 경우 (EH2가 OH2임), 이 변환을 위한 바람직한 조건은 예를 들어, 40 내지 50℃ 에서 4일 동안 화학식 3-1의 다이에논을 과량의 1-4 N 수성 HCl과 반응시켜 E가 O인 화학식 3-2의 화합물을 생성하는 것을 포함한다 (국제특허 공개 WO 2005012220호). 유사하게, H2S가 친핵체로 이용되는 경우, E가 S인 화학식 3-2의 화합물은 H2S의 연속적인 느린 버블링(bubbling)과 함께 환류 조건 하에서 EtOH와 같은 양자성 용매에서 피페리딘과 같은 유기 아민의 촉매량이 있거나 없이 KOH와 같은 무기 염기의 존재 하에서 얻을 수 있다 (문헌[Journal of Industrial and Engineering Chemistry (Washington, D. C.)(1952), 44,1659-62]). E가 S인 화학식 3-2의 황-함유 케톤은 m-클로로퍼벤조산과 같은 적절한 산화제 1 당량 또는 2 당량으로 산화되어 각각 E가 SO 또는 SO2인 화학식 3-2의 화합물을 얻을 수 있음이 당업자에게 명백하다.
도식 4
Figure 112010031391541-pct00041
화학식 3-2의 화합물의 제조를 위한 두 가지 다른 합성 경로가 도식 4에 나타나있으며 여기서 E는 S이고 Ry는 H, Me, 및 CH2Rv이고 여기서 Rv는 H, OMe 또는 OPG이며 여기서 PG는 이 도식의 변환의 조건에 안정하며 나중에 제거되어 Rv가 OH임을 드러낼 수 있는 적합한 보호기이다. 화학식 4-1의 불포화 아미노케톤과 화학식 4-3의 피페리돈의 4차 암모늄염 (바람직하게는 요오도메탄(L이 I임)과 같은 할로메탄으로 적절히 치환된 피페리돈의 처리에 의해 형성된 치환된 N,N-다이메틸피페리도늄 할라이드 (Rs가 Me임))은, 각각 H2S의 작용에 의해 또는 금속 설파이드 (M2S), 바람직하게는 알칼리 금속 설파이드, 예를 들어, Na2S에 의해, E가 S인 화학식 3-2의 화합물로 전환될 수 있다 (각각 문헌[Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Sbornik (1970) (2), 174-80] 및 문헌[Izvestiya Akademii Nauk Kazakhskoi SSR, Seriya Khimicheskaya (1986) (3), 92-3]).
도식 5
Figure 112010031391541-pct00042
도식 5는 화학식 3-2의 헤테로사이클릭 케톤의 합성을 위한 다른 접근법을 나타내고, 여기서 E는 O, S이며, Ry는 Me 및 CH2Rv이며, 여기서 Rv는 H, OMe 또는 OPG이며, 여기서 PG는 이 도식의 변환 조건에 안정하며 나중에 제거되어 Rv가 OH임을 드러낼 수 있는 적절한 보호기이며, 그리고 Rz는 Me이거나 또는 두 Rz는 함께 CH2-CH2 또는 CHisCH이어서 생성된 케톤 3-2가 바이사이클릭이다.
이들은 도식 5에 나타난 바와 같이 산성 또는 염기성 조건 하에서 화학식 5-1 (Rt는 Me 또는 Et임)의 적절한 전구체의 분자내 딕크만(Dieckmann)-형 고리화 및 이어서 β-알콕시카르보닐 치환기 CO2Rt의 제거에 의해 제조할 수 있다. 이러한 합성 순서의 바람직한 방법은 -78℃ 내지 RT의 온도에서 화학식 5-1의 다이에스테르의 염기-유도된 고리화에 의해 화학식 5-2의 β-케토에스테르를 얻은 후 20 내지 200℃ 범위의 온도에서의 산-촉매 가수분해 및 탈카르복실화하는 것과 관련된다. 에스테르의 가수분해 후, 중간체 5-2의 탈카르복실화가 상응하는 카르복실산의 단리가 있거나 없이 실시되어 화학식 3-2의 화합물을 얻을 수 있는 것으로 이해된다. 첫번째 단계를 위한 바람직한 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 및 리튬 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 및 하이드록사이드와 같은 강한 염기, 및 리튬 다이아이소프로필아미드 및 리튬 헥사메틸다이실라지드와 같은 2차 유기 아민의 알칼리 금속염을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 가수분해 및 탈카르복실화를 위한 바람직한 조건은 THF와 같은 적합한 용매가 있거나 없이 1M 수성 HCl과 같은 묽은 무기산(mineral acid)과 함께 화학식 5-2의 화합물을 가열하는 것을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 화학식 5-2의 에스테르의 가수분해는 또한 물과 유기 용매, 예를 들어, THF, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 적합한 용매 혼합물에서 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 수성 염기로 처리하여 실시할 수 있다. 가수분해를 위하여 이러한 염기-촉매된 절차를 이용하면, 생성된 카르복실산 염은 이어서 THF 또는 다이옥산과 같은 적합한 유기 용매가 있거나 없이 0.01 내지 12 M 수성 HCl 또는 H2SO4와 같은 무기산으로 처리되어 상응하는 카르복실산을 생성할 것이다. 산-촉매된 가수분해 또는 염기-촉매된 가수분해 및 이어서 산성화에 의해 이렇게 생산된 화학식 5-2의 화합물의 상응하는 카르복실산은 임의의 외부 산 또는 염기 시약의 존재가 있거나 없이 그리고 가열이 있거나 없이 자발적으로 탈카르복실화할 수 있음이 당업자에게 명백하다. 또한, 화학식 5-1의 화합물은 공지의 방법 또는 공지의 방법의 간단한 변형 또는 확장을 이용하여 제조할 수 있는 것으로 이해된다(화학식 5-1의 다이에스테르 및 상응하는 이산의 예에 대해서는 문헌[Journal of the American Chemical Society (1996), 118, 10168-10174]; 미국 특허 제2466420호; 문헌[Journal of the American Chemical Society (1957), 79, 2323-5] 및 [Journal of Organic Chemistry (1951), 16, 232-8.]을 참고한다).
도식 6
Figure 112010031391541-pct00043
도식 6은 도식 2에서의 커플링 반응을 위한 중간체로서 사용되는 화학식 6-2 의 헤테로-바이사이클릭 케톤의 합성을 예시한다. 일반적 합성 경로는 동일반응계에서(in situ) 생성된 화학식 6-1의 옥살릴 양이온의 적합한 다이엔을 사용한 [4+3] 사이클로첨가(cycloaddition) 후, 필요하다면 생성된 생성물을 후속하여 탈할로겐화하는 것으로 이루어진다. 옥살릴 양이온의 생성을 위한 바람직한 전구체는 옥살릴 양이온으로 전환되고 환원성, 염기성 또는 루이스 산성 조건 하에서 적절한 다이엔으로 동일반응계에서 포획될 수 있는 폴리 α-할로 케톤, 2-산소 치환된 알릴 에테르 및 아크롤레인을 포함한다. 필요한 옥살릴 양이온은 또한 사이클로프로파논의 역회전(disrotatory) 고리 열림 또는 알렌 옥사이드의 동일회전(conrotatory) 이성체화에 의해 생성될 수 있다(문헌[J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, 12310]). 폴리 α-할로케톤의 탈할로겐화는 Cu/ NaI (M은 Na임), Zn/Cu 또는 Zn/Ag (M은 Zn임), Zn/Cu/TMSCl (M은 TMS임) 또는 Zn/ (EtO)3B (M은 B (OEt)2임), Et2Zn (M은 Zn임) 및 Fe2(CO)9 (M은 Fe임)와 같은 시약(재검토를 위해 문헌[Org. React., 1983, 29, 163], [ J. Org. Chem. (1999), 64, 3398]을 참고한다)을 이용하여 옥살릴 양이온을 생성함으로써 이루어질 수 있다. 화학식 6-1의 옥살릴 양이온을 생성하기 위한 α-할로 케톤의 탈할로겐화를 위한 염기성 시약은 Et3N/ CF3CH2OH, 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올과 2,2,2-트라이플루오로에탄올의 소듐 알콕사이드(문헌[J. Chem. Res., Synop, (1986), 424.] [J. Chem. Res., Synop. (1981), 246.], [J. Chem. Res., Synop. (1983), 166.]) 및 LiClO4/ Et3N (문헌[J. Org. Chem. (1999), 64, 3398])와 같은 시약을 포함한다. AgO2CCF3과 같은 루이스산이 2-메톡시알릴 할라이드로부터 옥살릴 양이온을 얻기 위한 탈할로겐화를 위해 사용될 수 있는 한편 (문헌[J. Am. Chem. Soc. (1973), 95, 1338]), AgBF4는 2-아미노 치환된 알릴 할라이드를 위해 사용될 수 있다(문헌[Helv. Chim. Acta. (1974), 57, 1883]). SnCl4, Sc(OTf)2 및 TiCl4와 같은 다른 루이스산은 2-O-실릴옥시-아크롤레인으로부터 옥살릴 양이온을 생성하기 위해 사용될 수 있다 (문헌[Tett. Lett. (1982), 23, 1693];[ Org. Lett. (2000), 2, 2703]). 옥살릴 양이온을 생성하기 위한 한 가지 방법은 α-할로케톤, 예를 들어, 테트라브로모아세톤을 THF와 같은 적합한 유기 용매에서 Zn/Cu 커플로 처리하는 것이다. 옥살릴 양이온의 생성을 위한 두 번째 방법은 α-할로케톤, 예를 들어, 트라이클로로아세톤 또는 펜타클로로아세톤을 용매로서의 2,2,2-트라이플루오로에탄올에서 소듐 2,2,2-트라이플루오로에톡사이드 또는 트라이에틸암모늄 2,2,2-트라이플루오로에톡사이드로 처리하는 것이다 (문헌[Lee, K. and Cha, J. K., J. Am. Chem. Soc. (2001), 123, 5590-91]; 및 [Sendelbach, et al, Journal of Organic Chemistry (1999), 64(10), 3398-3408]). 또한, 광화학 조건을 이용하여 다이비닐 케톤으로부터 옥살릴 양이온을 생성할 수 있다 (문헌[J. Org. Chem (1993), 58, 6795] 및 [J. Am. Chem. Soc. (1968), 90, 6251]).
다이엔 포획 제제는 구매가능하거나 확립된 문헌 절차에 의해 제조할 수 있는 적절히 치환된 피롤 및 푸란과 같은 방향족 헤테로사이클이다. 이렇게 얻어진 초기 [4+3] 사이클로첨가 생성물은 공지 방법에 의해 바람직하게는 Zn 또는 Zn/Cu 커플을 이용한 환원성 탈할로겐화에 의해 탈할로겐화될 수 있다.
도식 7
Figure 112010031391541-pct00044
화학식 6-2의 옥사바이사이클로 부가물의 이중 결합이 적절한 반응 조건을 이용하여 추가로 작용화될 수 있는 것으로 이해된다. 도식 7에 나타난 바와 같이, 예를 들어, 화학식 6-2의 화합물을 공지의 문헌 프로토콜을 이용하여 비스-하이드록실화하여 화학식 7-1의 시스-다이올을 얻을 수 있으며 (시약의 목록 및 참고 문헌에 대해서는, 문헌[Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., Wiley-VCH, NY, (1999), pp 996-1003]을 참고한다), 시스-다이올을 이어서 보호하여 화학식 7-2 및 7-3의 화합물을 얻을 수 있다. 비스-하이드록실화를 위한 바람직한 조건은 화학식 6-2의 화합물을 Et4NOH의 존재 하에 재산화제(reoxidant)로서의 촉매량의 OsO4 및 tert-BuOOH로 처리하는 것을 포함하지만 이로 한정되지 않는다 (문헌[Bulletin of the Chemical Society of Japan (1984), 57(9), 2515-25]). 화학식 7-1의 다이올을 보호하여 화학식 7-2 및 화학식 7-3의 화합물을 얻을 수 있다. 적합한 다이올-보호기의 예는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons. Inc, NY, (1999)]에서 찾을 수 있다. 바람직한 보호기는 아이소프로필리딘 케탈 (문헌[Bulletin of the Chemical Society of Japan (1984), 57(9), 2515-25]) 및 -78℃ 내지 RT, 바람직하게는 0℃의 온도에서 DCM 또는 DCE 및 이미다졸과 같은 염소화된 용매에서 실릴화제로서 (tert-Bu)2SiCl2를 이용하는 다이-tert-부틸실릴렌이다. 화학식 6-2의 화합물의 올레핀계 작용기를 또한 포화시켜 화학식 7-4의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 변환을 위한 바람직한 조건은 촉매적 수소화이다(예를 들어, 문헌[Journal of Organic Chemistry (1999), 64(10), 3398-3408]을 참고한다).
도식 8
Figure 112010031391541-pct00045
도식 8은 도식 8의 목적을 위하여 모두 화학식 8-1로 나타내지는 화학식 3-2, 화학식 6-2, 화학식 7-2, 화학식 7-3 및 화학식 7-4의 헤테로사이클릭 케톤의 사용을 예시한다. 화학식 8-1의 이들 케톤은 공지의 문헌 방법에 의해, 상응하는 에놀 폴리플루오르화 알킬설포네이트 에스테르, 바람직하게는 에놀 트라이플루오로메탄설포네이트 및 에놀 노나플루오로부탄설포네이트로 전환될 수 있다.(예를 들어, 각각 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10(11) and 3583-3591], [Chem. Eur. J., 2007, 13, 2410]을 참고한다). 이러한 변환을 위한 바람직한 조건은 -78℃ 내지 RT, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 리튬 다이아이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸다이실라지드와 같은 강한 염기로 화학식 8-1의 헤테로사이클릭 케톤을 처리한 후, 노나플루오로부탄설포닐 플루오라이드, 2-[N,N-비스(트라이플루오로메탄설포닐)아미노]피리딘 또는 N-페닐-비스(트라이플루오로메탄-설폰이미드)와 같은 플루오로설포닐화 제제를 첨가하는 것을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 화학식 8-2의 화합물은 도식 1에서 앞서 설명된 금속-촉매된 커플링에서 직접 이용될 수 있다. 또한, 화학식 8-2의 화합물은 도식 1에서 설명된 스즈키-미야우라 커플링 절차에서 사용하기 전에 화학식 8-3의 상응하는 보로네이트 에스테르로 전환될 수 있다. (대표적인 절차에 대해서, 문헌[Eastwood, P., Tetrahedron Lett. (2000), 41, 3705-8] 및 [Takahashi, K., et al, Chem. Lett. (2000), 126-7.]을 참고한다) 마지막으로, 화학식 8-2 또는 8-3의 화합물이 보호기를 함유하는 경우, 이것은 적절한 조건을 이용하여 중간 또는 마지막 단계에서 제거될 수 있다. 예를 들어, 시스-다이올이 아이소프로필리딘 케탈로서 보호되어 존재하는 경우, 보호기는 승온에서, 바람직하게는 100℃에서 산성 수성 조건을 이용하여 제거될 수 있으며, 그리고 다이-tert-부틸실릴렌 다이에테르로서 보호되는 경우, 보호기는 산성 조건 하에서 또는 바람직하게는 TBAF와 같은 플루오라이드 공급원을 사용하여 제거될 수 있다 (문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons. Inc, NY, (1999)]을 참고한다).
도식 9
Figure 112010031391541-pct00046
도식 9는 화학식 9-5의 2-이미다졸카르복실레이트의 제조 경로를 예시하며 여기서 Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이며, 그리고 Rq는 H, 알킬, -CN, 또는 -CONH2 이며, 이것은 W가 이미다졸인 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간체로 사용된다.
Ra가 H 또는 C(1-4)알킬이고, Rc는 H, C(1-4)알킬 또는 -CN인 화학식 9-1의 이미다졸은 구매가능하거나, 또는 Rc가 -CN인 경우에는, 구매가능한 알데히드(Rc가 CHO인 9-1)로부터 하이드록실아민과의 반응 및 이어서 옥시염화인 또는 아세트산 무수물과 같은 적합한 시약을 이용한 탈수에 의해 쉽게 입수가능하다 (문헌[Synthesis, (2003), 677]). 화학식 9-1의 이미다졸은 메톡시메틸아민(MOM), 또는 바람직하게는 SEM 기와 같은 적합한 기 (P1)로 보호되어 화학식 9-2의 화합물을 제공할 수 있다 (문헌[Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)]을 참고한다).
Rc가 -CN인 화학식 9-2의 이미다졸은 DCM 또는 CH3CN과 같은 용매에서 친전자 조건 하에 또는 CCl4와 같은 용매에서 아조비스(아이소부티로니트릴)(AIBN)과 같은 개시제의 존재 시 라디칼 조건 하에서 N-브로모석신이미드 또는 N-요오도석신이미드와 같은 적합한 시약으로 할로겐화되어 L이 이탈기(바람직하게는 브로모 또는 요오도)인 화학식 9-3의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 9-3의 화합물에서 할로겐-마그네슘 교환은 유기마그네슘 화학종을 제공할 수 있으며, 이것은 이어서 적합한 친전자체와 반응하여 화학식 9-4의 화합물을 제공할 수 있다. 할로겐-마그네슘 교환을 위한 바람직한 조건은 -78℃ 내지 0℃ 사이의 온도에서 THF와 같은 적합한 용매에서 알킬-마그네슘 시약, 바람직하게는 아이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하는 것이다. 바람직한 친전자체는 에틸 클로로포르메이트 또는 에틸 시아노포르메이트이다. (시아노이미다졸에서의 할로겐-마그네슘 교환의 예에 대해서는:문헌[J. Org. Chem. (2000), 65, 4618]을 참고한다).
Rc가 -CN이 아닌 화학식 9-2의 이미다졸의 경우, 이들은 알킬리튬과 같은 적합한 염기를 이용한 탈양성자화 및 이어서 유기마그네슘 화학종에 대해 상기한 친전자체와의 반응에 의해 화학식 9-4의 이미다졸로 직접 전환될 수 있다. 바람직한 조건은 -78℃에서 THF에서 n-부틸리튬으로 이미다졸을 처리하고 생성된 유기리튬 화학종을 에틸 클로로포르메이트로 켄칭(quenching)하는 것이다.(예를 들어, 문헌[Tetrahedron Lett. (1988), 29, 3411-3414.]을 참고한다)
이어서 화학식 9-4의 에스테르를 에탄올 또는 메탄올과 같은 적합한 용매에서 금속 하이드록사이드(MOH) 수용액, 바람직하게는 수산화칼륨 1 당량을 이용하여 화학식 9-5의 카르복실산(M이 H임) 또는 카르복실레이트 염(M이 Li, Na, 또는 K임)으로 가수분해할 수 있다. Rq가 -CONH2인 화학식 9-5의 화합물의 합성은 Rc가 -CN인 화학식 9-4의 화합물을 먼저 포타슘 에톡사이드와 같은 적절한 알콕사이드로 처리하여 시아노 기를 이미데이트 기로 전환시킨 후(피너(Pinner) 반응) 2 당량의 금속 하이드록사이드 수용액으로 에스테르와 이미데이트 기 둘 모두를 가수분해함으로써 달성된다.
도식 10
Figure 112010031391541-pct00047
도식 10은 W가 이미다졸인 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간체로서 사용되는, Rr이 클로로 또는 브로모이고, M이 H, Li, K, 또는 Na인 화학식 10-3 또는 화학식 10-5의 2-이미다졸 카르복실레이트로의 경로를 예시한다.
화학식 10-1의 화합물은 구매가능한 에틸 이미다졸카르복실레이트를 도식 9에서 요약된 방법에 따라, 바람직하게는 SEM 기를 사용하여 보호함으로써 우선 제조할 수 있다.
화학식 10-2의 화합물은 25℃에서 CH3CN, DCM 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서 NBS 또는 NCS와 같은 적절한 할로겐화 시약 1 당량과 화학식 10-1의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 10-4의 화합물은 30℃ 내지 80℃의 온도에서 CH3CN 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서 NBS 또는 NCS와 같은 적절한 할로겐화 시약 2 당량과 화학식 10-1의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 10-3과 화학식 10-5의 이미다졸은 이어서 도식 9에 기재된 바와 같은 가수분해에 의해서 각각의 에스테르로부터 얻을 수 있다.
도식 11
Figure 112010031391541-pct00048
도식 11은 W가 이미다졸인 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간체로서 사용되는, Rf가 -SCH3, -SOCH3, 또는 -SO2CH3이며, M이 H, Li, K, 또는 Na인 화학식 11-3의 이미다졸의 제조를 위한 방법을 예시한다.
이미다졸 11-1 (국제특허 공개 WO 1996011932호)을 바람직하게는 SEM 보호기를 이용하여, 도식 9에 개시된 방법에 따라 보호하여 화학식 11-2의 화합물을 제공한다. 도식 9의 절차에 따른 에스테르 가수분해는 Rf가 -SCH3인 화학식 11-3의 화합물을 제공한다. 1 당량의 적절한 산화제를 사용하여 화학식 11-2의 2-메틸티오이미다졸을 산화한 후, 도식 9의 절차에 따라 에스테르 가수분해하여 Rf가 -SOCH3인 화학식 11-3의 화합물을 제공한다. 2 당량의 적절한 산화제를 사용하여 산화한 후, 도식 9의 절차에 따라 에스테르 가수분해하여 Rf가 -SO2CH3인 화학식 11-3의 화합물을 제공한다. 산화를 위한 바람직한 시약은 DCM 중의 MCPBA이다. 설파이드의 설폭사이드와 설폰으로의 전환에 대한 참고는 도식 1에서 제공된다.
실시예
실시예 1
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00049
a) 4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00050
20 ㎖의 1,4-다이옥산 중의 4-브로모-2-요오도-페닐아민 (873 ㎎, 2.93 mmol), 4,4-다이메틸사이클로헥센-1-일보론산 (496 ㎎, 3.22 mmol), Pd(PPh3)4 (169 ㎎, 0.147 mmol) 및 2.0 M 수성 Na2CO3 (11.7 ㎖, 23.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응물을 EtOAc (50 ㎖)로 처리하고 H2O (25 ㎖) 및 염수 (20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피(5 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 770 ㎎ (91 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C14H18BrN에 대한 계산치, 280.1 (M+H), 실측치 280.1.
b) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00051
20 ㎖의 DMF 중의 4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 770 ㎎, 2.75 mmol), 포타슘 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (미국 특허 출원 공개 제2006189623 A1호, 840 ㎎, 2.75 mmol) 및 PyBroP (1.28 g, 2.75 mmol)의 혼합물에 DIEA (1.44 ㎖, 8.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 80 ㎖의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 H2O (2 x 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에서 용매를 제거한 후 실리카 겔에서 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5% 내지 10 % EtOAc/헥산)하여, 백색 고체로서 표제 화합물 1.28 g (88 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H33 BrN4O2Si에 대한 계산치, 529.2 (M+H), 실측치 528.9.
c) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00052
5 ㎖의 DCM (CH2Cl2) 중의 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (전 단계에서 제조됨, 350 ㎎, 0.661 mmol)의 용액에 0.15 ㎖의 EtOH 및 이어서 2.5 ㎖의 TFA를 첨가하였다. 3시간 동안 RT에서 교반한 후, 혼합물을 10 ㎖의 n-프로판올로 처리하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 트리츄레이팅(triturate)하여 253 ㎎ (96 %)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6; 400 ㎒): δ 14.3 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.6 ㎐), 7.50 (dd, 2H, J = 8.6, 2.3 ㎐), 7.41 (d, 1H, J = 2.3 ㎐), 5.71 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.98 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C19H19 BrN4O에 대한 계산치, 399.1 (M+H), 실측치 399.1.
d) 2,5-비스-메톡시메틸-푸란
Figure 112010031391541-pct00053
아르곤 하에서 2 ㎖의 무수 THF 중의 수소화나트륨 (건조, 314 ㎎, 13.1 mmol)의 현탁액에 10 ㎖의 무수 THF 중의 2,5-비스-하이드록시메틸푸란 (국제특허 공개 WO 2006122772 A1호)의 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 20분 동안 RT에서 교반한 후, 메틸 요오다이드 (672 ㎕, 10.8 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가로 14 시간 동안 교반하였다. 물 (15 ㎖)을 매우 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하여 THF를 제거하였다. 남은 수성 혼합물을 고체 NaCl로 포화시키고 Et2O (5 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(688 ㎎, 94 %)을 얻었다.1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 6.28 (s, 2 H) 4.39 (s, 4 H) 3.37 (s, 6 H).
e) 1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온
Figure 112010031391541-pct00054
아르곤 하에서 1.0 ㎖ 무수 THF 중의 2,5-비스-메톡시메틸푸란(전 단계에서 제조됨, 958 ㎎, 6.13 mmol) 의 용액 중의 아연(나노분말, 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Co.), 602 ㎎, 9.20 mmol)의 현탁액에 15분에 걸쳐 2.8 ㎖의 THF 중의 1,1,3,3-테트라브로모-아세톤 (3.44 g, 9.20 mmol)과 트라이에틸 보레이트(2.20 ㎖, 12.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 플라스크를 알루미늄 포일로 덮어 빛을 차단하고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (2 x 10 ㎖)로 세척하면서 여과하였다(셀라이트(Celite)). 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 25 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 물(50 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 짙은색(dark) 오일로 농축하였다. 5 ㎖의 MeOH 중의 이 잔류물을 5 ㎖ MeOH 중의 아연 분진 (<10 ㎛, 2.09 g, 31.9 mmol), 염화구리 (I) (316 ㎎, 3.19 mmol) 및 염화암모늄 (2.29 g, 42.9 mmol)의 현탁액에 적가하고 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 MeOH (10 ㎖) 및 EtOAc (10 ㎖)로 세척하면서 여과하고(셀라이트) 여과액을 짙은색 오일로 농축하였다. 잔류물을 Et2O-헥산 (3:1, 50 ㎖)과 물 (25 ㎖) 사이에서 분배하였다. 침전된 고체를 1M HCl (약 10 ㎖)을 첨가하여 용해시키고 수성층을 Et2O-헥산 (3:1, 3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 1.21 g의 황색 오일로 농축시켰다. 20g 실리카 겔 SPE 컬럼에서의 크로마토그래피(2% EtOAc-DCM)에 의해 278 ㎎ (29%)의 미반응 2,5-비스-메톡시메틸푸란을 얻었다. 2% 내지 15% EtOAc-DCM을 이용하여 이어서 용출하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(667 ㎎, 51%, 회수된 출발 물질을 기준으로 72%).1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 6.10 (s, 2H) 3.63 (d, 4H, J=1.77 ㎐) 3.44 (s, 6H) 2.69 (d, 2H, J=16.9 ㎐) 2.34 (d, 2H, J=16.9 ㎐). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C11H16O4에 대한 계산치, 213.1 (M+H), 실측치 212.8.
f) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드
아르곤 하에 -78℃ 에서 7 ㎖의 무수 THF중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (이 실시예 단계 (c)에서 제조됨, 204 ㎎, 0.511 mmol)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (THF 중에 2.0 M, 321 ㎕, 0.641 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT로 가온하고 75분 동안 교반한 후 다시 -78℃로 냉각하였다. tert-부틸리튬 용액(펜탄 중에 1.7 M, 900 ㎕, 1.53 mmol)을 첨가하고, 20분 동안 교반한 후, 3.5 ㎖의 THF중의 1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (전 단계에서 제조됨, 141 ㎎, 0.664 mmol)의 용액을 1.5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응물을 4 ㎖의 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고(quenched), EtOAc (50 ㎖)에 붓고, 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 292 ㎎의 고체를 얻었다. 이 잔류물을 4 ㎖의 MeCN에 현탁시키고 MeCN (2 x 1 ㎖)으로 세척하면서 여과하고, 여과액을 농축하여 230 ㎎의 고체를 얻었다. 20g 실리카 겔 SPE 컬럼에서의 크로마토그래피(10% 내지 60% EtOAc-DCM)는 유리를 제공하였으며, 이 유리를 EtOAc-헥산 (1:1)로부터 농축한 후, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (32.4 ㎎, 12%). 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 9.62 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=8.6 ㎐), 7.69 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 ㎐), 7.35 (d, 1H, J=2.3 ㎐), 6.43 (s, 2H), 5.74 - 5.78 (m, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.40 (s, 6H), 2.40 (d, 2H, J=14.7 ㎐), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 2.08 - 2.11 (m, 2H), 1.96 (d, 2H, J=14.7 ㎐), 1.58 (t, 2H, J=6.2 ㎐), 1.10 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C30H36N4O5에 대한 계산치, 515.3 (M-H2O+H), 실측치 515.0.
상대적 입체화학의 지정은 1D 1H-NMR 및 2D 1H-NMR (NOESY)를 이용하여 이루어졌다.
실시예 2
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-((3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00055
a) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00056
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (c)에서 제조됨, 299 ㎎, 0.749 mmol) 및 1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (문헌[Lee, K. and Cha, J. K., J. Amer. Chem. Soc., 123: 5590-5591 (2001)], 309 ㎎, 0.749 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 (f)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(1% 내지 3 % EtOAc/DCM)에 의해 백색 고체로서 표제 화합물 (154 ㎎, 28 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z). C40H60N4O5 Si2에 대한 계산치, 715.4 (M-H2O+H), 실측치 715.0.
b) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-((3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)-페닐]-아미드
3 ㎖의 THF 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-[(3-엔도)-3-하이드록시-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (전 단계에서 제조됨, 125 ㎎, 0.171 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 모노하이드레이트 (TBAF.H2O) (357 ㎎, 1.36 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (50 ㎖)로 처리하고 H2O (10 ㎖), 수성 포화 NH4Cl (2 x 10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 트리츄레이팅하여 백색 고체로서 표제 화합물(72 ㎎, 84 %)을 얻었다.1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 8.15 (d, 1H, J = 8.6 ㎐), 7.99 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 ㎐), 7.31 (d, 1H, J = 2.3 ㎐), 6.18 (s, 2H), 5.73 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.12 (d, 2H, J = 14.7 ㎐), 2.07 (m, 2H), 1.79 (d, 2H, J = 14.7 ㎐), 1.59 (t, 2H, J = 6.3 ㎐), 1.09 (s, 6H).
상대적 입체화학의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (f)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 3
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-(1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥타-2,6-다이엔-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00057
0℃에서 1 ㎖의 DCM 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엔도)-3-하이드록시-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드 (실시예 2, 단계 (b)에서 제조됨, 40.0 ㎎, 0.0793 mmol)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산 (50 ㎕)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2% 내지 5 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (37 ㎎, 95 %)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 8.18 (d, 1H, J = 8.6 ㎐), 7.98 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 ㎐), 7.21 (d, 1H, J = 2.3 ㎐), 6.51 (br s, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 5.8 ㎐), 5.96 (d, 1H, J = 5.8 ㎐), 5.73 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 4H), 2.69 (dd, 1H, J = 17.7, 2.0 ㎐), 2.30 (m, 2H), 2.17 (dd, 2H, J = 17.7, 1.7 ㎐), 2.07 (m, 2H), 1.59 (t, 2H, J = 6.3 ㎐), 1.09 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H30N4O4에 대한 계산치, 487.3 (M+H), 실측치 487.1.
실시예 4
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산[4-[(3-엑소)-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00058
a) 트라이플루오로-메탄설폰산 1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥타-2,6-다이엔-3-일 에스테르
Figure 112010031391541-pct00059
10 ㎖의 THF 중의 1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (문헌[Lee, K. and Cha, J. K., J. Amer. Chem. Soc., 123: 5590-5591 (2001)], 929 ㎎, 2.25 mmol)의 용액을 아르곤 하에 - 78℃에서 20 ㎖의 THF 중의 LHMDS의 용액 (THF 중에 1.0 M, 2.48 ㎖, 2.48 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 0.5 시간 동안 교반한 후, 다시 - 78℃로 냉각하였다. 10 ㎖의 THF 중의 2-[N,N-비스(트라이플루오로메탄설포닐)아미노]피리딘 (888 ㎎, 2.48 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT로 가온하고 아르곤 하에서 2시간 동안 교반하였다. 10 ㎖의 포화 수성 NH4Cl 및 이어서 100 ㎖의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 수성 포화 시트르산 (3 x 20 ㎖), H2O (20 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압 하에 용매를 제거하여 연황색 오일로서 표제 화합물 1.22 g을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 6.42 (d, 1H, J = 5.8 ㎐), 6.29 (br s, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 5.8 ㎐), 3.80 (s, 1H), 2.81 (dd, 2H, J = 17.7, 1.9 ㎐), 2.13 (dd, 1H, J = 17.7, 1.3 ㎐), 0.91 (s, 18H), 0.08 (s, 12H).
생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
b. 4-[1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥타-2,6-다이엔-3-일]-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00060
20 ㎖의 1,4-다이옥산 중의 트라이플루오로메탄설폰산 1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥타-2,6-다이엔-3-일 에스테르 (전 단계에서 제조됨, 1.22 g, 2.24 mmol), Pd(PPh3)4 (259 ㎎, 0.224 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (540 ㎎, 2.46 mmol)의 혼합물에 2.0 M Na2CO3 수용액 (9.0 ㎖, 18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후 RT로 냉각하였다. 100 ㎖의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 H2O (3 x 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에서 용매를 제거한 후 실리카 겔에서 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1:1 헥산/DCM - DCM)하여 연갈색 오일로서 표제 화합물 802 ㎎ (두 단계에 대하여 73 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H45NO3Si2에 대한 계산치, 488.3 (M+H), 실측치 488.4.
c) 4-[(3-엑소)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-페닐아민 (A) 및 4-[(3-엔도)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-페닐아민 (B)
Figure 112010031391541-pct00061
20 ㎖의 MeOH 중의 4-[1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥타-2,6-다이엔-3-일]-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 500 ㎎, 1.03 mmol) 및 5 % Rh/Al2O3 (250 ㎎, 50 wt %)의 용액을 2시간 동안 H2 (풍선 압력) 하에 RT에서 교반하였다. Rh 촉매를 셀라이트에 여과하여 제거하고, 여과액을 진공에서 농축하여 연갈색 오일로서 500 ㎎의 4-[1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일]-페닐아민을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H47NO3Si2에 대한 계산치, 490.3 (M+H), 실측치 490.1.
25 ㎖의 MeOH 중의 4-[1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일]-페닐아민(상기 단계에서 제조됨, 500 ㎎, 1.02 mmol)과 10 % Pd/C (250 ㎎, 50 wt %)의 혼합물을 1시간 동안 H2 (344.7 ㎪ (50 psi)) 하에 RT에서 교반하였다. 셀라이트에 여과하여 Pd 촉매를 제거하고, 여과액을 농축하여 492 ㎎ (98 %)의 표제 화합물을 연갈색 오일로서 2:1 (A:B) 혼합물로서 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z):C27H49NO3Si2에 대한 계산치, 492.3(M+H), 실측치 492.4.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (g)에서 이루어졌다.
d) 4-[(3-엑소)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-브로모-페닐아민 (A) 및 4-[(3-엔도)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-브로모-페닐아민 (B)
Figure 112010031391541-pct00062
0℃에서 10 ㎖의 3:1 DCM/MeCN 중의 4-[(3-엑소)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-페닐아민과 4-[(3-엔도)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 492 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 3번에 나누어 N-브로모석신이미드 (NBS) (178 ㎎, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 아르곤 하에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피(1:1 헥산/DCM)에 의해 정제하여 연갈색 오일로서 345 ㎎ (60 %)의 표제 화합물 A 및 연갈색 오일로서 172 ㎎ (30 %)의 표제 화합물B를 얻었다.
A: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H48BrNO3Si2에 대한 계산치, 570.2 (M+H), 실측치 570.1.
B: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H48BrNO3Si2에 대한 계산치, 570.2 (M+H), 실측치 570.0.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (g)에서 이루어졌다.
e) 4-[(3-엑소)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00063
5 ㎖의 1,4-다이옥산 중의 4-[(3-엑소)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-브로모-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 343 ㎎, 0.600 mmol), 4,4-다이메틸사이클로헥센-1-일보론산 (156 ㎎, 0.660 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (69 ㎎, 0.060 mmol)의 혼합물에 2.0 M Na2CO3 수용액 (2.4 ㎖, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 아르곤 하에 80℃에서 교반한 후 RT로 냉각하였다. 50 ㎖의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 H2O (2 x 10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 감압 하에서 용매를 제거한 후 실리카 겔에서 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM)하여 연갈색 고체로서 표제 화합물 317 ㎎ (88%)를 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C35H61NO3Si2에 대한 계산치, 600.4 (M+H), 실측치 600.5.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (g)에서 이루어졌다.
f) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-[(3-엑소)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00064
0℃에서 3 ㎖의 DCM 중의 포타슘 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (미국 특허 출원 공개 제2006189623 A1호에서 제조됨, 192 ㎎, 0.630 mmol) 및 피리딘 (51.0 ㎕, 0.630 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (46.0 ㎕, 0.630 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 하에 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 RT로 가온하고 0℃에서 2㎖의 DCM 중의 4-[(3-엑소)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 315 g, 0.525 mmol)의 용액에 첨가하였다. 아르곤 하에 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 반응물을 RT로 가온하였다. 50 ㎖의 EtOAc로 처리하고, 혼합물을 H2O (10 ㎖), 10 % 수성 시트르산 (10 ㎖), 수성 포화 NaHCO3 (10 ㎖) 및 염수 (20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2% 내지 5 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 연갈색 오일로서 표제 화합물(401 ㎎, 90 %)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 9.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.6 ㎐), 7.76 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 ㎐), 7.07 (d, 1H, J = 2.3 ㎐), 5.96 (s, 2H), 5.76 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 6H), 3.02 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 6H), 1.66 (t, 2H, J = 12.7 ㎐), 1.59 (t, 2H, J = 6.3 ㎐), 1.11 (s, 6H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 ㎐), 0.89 (s, 18H), 0.05 (s, 12H), 0.01 (s, 9H).
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (g)에서 이루어졌다.
g) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산[4-((3-엑소)-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
5㎖의 THF 중의 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-[(3-엑소)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (전 단계에서 제조됨, 400 ㎎, 0.471 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 모노하이드레이트 (739 ㎎, 2.83 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (50 ㎖)로 처리하고 H2O (10 ㎖), 수성 포화 NH4Cl (2 X 10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 트리츄레이팅하여 백색 고체로서 표제 화합물 (203 ㎎, 88 %)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 8.11 (d, 1H, J = 8.6 ㎐), 7.99 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 ㎐), 7.11 (d, 1H, J = 2.3 ㎐), 5.72 (m, 1H), 3.62 (d, 2H, J = 11.7 ㎐), 3.52 (d, 2H, J = 11.7 ㎐), 3.21 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 4H), 1.63-1.71 (m, 4H), 1.59 (t, 2H, J = 6.3 ㎐), 1.08 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H34N4O4에 대한 계산치, 491.3 (M+H), 실측치 491.1.
상대적 입체화학의 지정은 1D 1H NMR, 2D COSY 및 2D NOESY NMR을 이용하여 이루어졌다.
실시예 5
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산[4-[(3-엔도)-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00065
a) 4-[(3-엔도)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00066
4-[(3-엔도)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-브로모-페닐아민 (B) (실시예 4, 단계 (d)에서 제조됨, 171 ㎎, 0.300 mmol) 및 4,4-다이메틸사이클로헥센-1-일보론산(77.9 ㎎, 0.330 mmol)을 사용하여 실시예 4, 단계 (e)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM)에 의해 연갈색 오일로서 표제 화합물(165 ㎎, 92 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C35H61NO3Si2에 대한 계산치, 600.4 (M+H), 실측치 600.5.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (c)에서 이루어졌다.
b) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-[(3-엔도)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00067
4-[(3-엔도)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 150 ㎎, 0.250 mmol) 및 포타슘 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (미국 특허 출원 공개 제2006189623 A1호에서 제조됨, 92 ㎎, 0.300 mmol)를 사용하여 실시예 4, 단계 (f)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (2% 내지 5 % EtOAc/헥산)에 의해 연갈색 오일로서 표제 화합물 (187 ㎎, 88 %)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 9.72 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 8.6 ㎐), 7.76 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 ㎐), 7.07 (d, 1H, J = 2.3 ㎐), 5.96 (s, 2H), 5.75 (m, 1H), 3.66 (t, 2H, J = 8.3 ㎐), 3.61 (s, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.14 (dd, 1H, J = 13.8, 6.7 ㎐), 2.09 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 6H), 1.11 (s, 6H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 ㎐), 0.90 (s, 18H), 0.07 (s, 6H), 0.06 (s, 6H), 0.005 (s, 9H).상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (c)에서 이루어졌다.
c) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산[4-((3-엔도)-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-[(3-엔도)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (전 단계에서 제조됨, 185 ㎎, 0.218 mmol) 및 테트라부틸-암모늄 플루오라이드 모노하이드레이트 (342 ㎎, 1.31 mmol)를 사용하여 실시예 4, 단계 (g)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1% 내지 5 % MeOH/DCM)에 의해 연갈색 오일로서 표제 화합물(100 ㎎, 93 %)을 얻었다.1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 8.10 (d, 1H, J = 8.6 ㎐), 7.98 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 ㎐), 7.10 (d, 1H, J = 2.0 ㎐), 5.72 (m, 1H), 3.63 (d, 2H, J = 11.6 ㎐), 3.50 (d, 2H, J = 11.6 ㎐), 2.91 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.93-2.09 (m, 6H), 1.55-1.73 (m, 6H), 1.08 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H34N4O4에 대한 계산치, 491.3 (M+H), 실측치 491.1.
상대적 입체화학의 지정은 1D 1H NMR, 2D COSY 및 2D NOESY NMR을 이용하여 이루어졌다.
실시예 6
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-[(3-엔도)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00068
a) 트라이플루오로메탄설폰산 1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥타-2,6-다이엔-3-일 에스테르
Figure 112010031391541-pct00069
1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (실시예 1, 단계 (e)에서 제조됨, 600 ㎎, 2.80 mmol) 및 2-[N,N-비스(트라이플루오로메탄설포닐)아미노]피리딘 (1.10 g, 3.08 mmol)을 사용하여 실시예 4, 단계 (a)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 (921 ㎎, 95 %)은 연갈색 오일이다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H15F3O6S에 대한 계산치, 345.0 (M+H), 실측치 344.9.
b. 4-(1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥타-2,6-다이엔-3-일)-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00070
트라이플루오로메탄설폰산 1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥타-2,6-다이엔-3-일 에스테르 (전 단계에서 제조됨, 3.25 g, 9.45 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (2.28 g, 10.4 mmol)을 사용하여 실시예 4, 단계 (b)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 내지 10 % EtOAc/DCM)에 의해 연갈색 오일로서 표제 화합물(2.19 g, 81 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C17H21NO3에 대한 계산치, 288.2 (M+H), 실측치 288.2.
c) 4-[(3-엔도)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-페닐아민 (A) 및 4-[(3-엑소)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-페닐아민 (B)
Figure 112010031391541-pct00071
4-(1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥타-2,6-다이엔-3-일)-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 2.00 g, 6.96 mmol), 5 % Rh/Al2O3 (800 ㎎, 40 wt %) 및 10 % Pd/C (800 ㎎, 40 wt %)를 사용하여 실시예 4, 단계 (c)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 1 % MeOH/DCM)에 의해서 연갈색 오일로서 601 ㎎ (44 %)의 표제 화합물 A 및 연갈색 오일로서 672 ㎎ (33 %)의 표제 화합물 B를 얻었다.
A: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C17H25NO3에 대한 계산치, 292.2 (M+H), 실측치 292.2.
B: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C17H25NO3에 대한 계산치, 292.2 (M+H), 실측치 292.2.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (g)에서 이루어졌다.
d) 4-[(3-엔도)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-브로모-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00072
4-[(3-엔도)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 292 ㎎, 1.00 mmol), NBS (178 ㎎, 1.00 mmol)를 사용하여 실시예 4, 단계 (d)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 10 % EtOAc/DCM)에 의해 연갈색 오일로서 185 ㎎ (50 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C17H24BrNO3에 대한 계산치, 370.1 (M+H), 실측치 370.1.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (g)에서 이루어졌다.
e) 4-[(3-엔도)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00073
4-[(3-엔도)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-브로모-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 185 ㎎, 0.500 mmol), 4,4-다이메틸사이클로헥센-1-일보론산 (130 ㎎, 0.550 mmol)을 사용하여 실시예 4, 단계 (e)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 15 % EtOAc/DCM)에 의해 연황색 오일로서 150 ㎎ (75 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H37NO3에 대한 계산치, 400.3 (M+H), 실측치 400.4.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (g)에서 이루어졌다.
f) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산[4-[(3-엔도)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00074
4-[(3-엔도)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 140 ㎎, 0.350 mmol) 및 포타슘 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(미국 특허 출원 공개 제2006189623 A1호에서 제조됨, 128 ㎎, 0.420 mmol)를 사용하여 실시예 4, 단계 (f)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % EtOAc/DCM)에 의해 연황색 오일로서 164 ㎎ (72 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C36H52N4O5Si에 대한 계산치, 649.4 (M+H), 실측치 649.1.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (g)에서 이루어졌다.
g) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-((3-엔도)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-[(3-엔도)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (전 단계에서 제조됨, 150 ㎎, 0.231 mmol) 및 테트라부틸-암모늄 플루오라이드 모노하이드레이트 (181 ㎎, 0.693 mmol)를 사용하여 실시예 4, 단계 (g)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (25 % EtOAc/DCM)에 의해서 백색 고체로서 표제 화합물 (102 ㎎, 85 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C12H13BrN2O에 대한 계산치, 281.0 (M+H), 실측치 281.2. 1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 8.11 (d, 1H, J = 8.6 ㎐), 7.98 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 ㎐), 7.09 (d, 1H, J = 2.3 ㎐), 5.71 (m, 1H), 3.46 (d, 2H, J = 10.1 ㎐), 3.40 (d, 2H, J = 10.1 ㎐), 3.40 (m, 6H), 2.90 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.17 (dd, 1H, J = 13.5, 6.7 ㎐), 2.06 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.58 (t, 2H, J = 6.3 ㎐), 1.08 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C30H38N4O4에 대한 계산치, 519.3 (M+H), 실측치 519.0.
구조의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-[(3-엔도)-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 5, 단계 (c)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 7
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-((3-엑소)-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00075
a) 4-[(3-엑소)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-브로모-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00076
4-(3-엑소)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐아민 (실시예 6, 단계 (c)에서 제조됨, 292 ㎎, 1.00 mmol), NBS (178 ㎎, 1.00 mmol)를 사용하여 실시예 4, 단계 (d)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 10 % EtOAc/DCM)에 의해 연갈색 오일로서 185 ㎎ (50 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C17H24BrNO3에 대한 계산치, 370.1 (M+H), 실측치 370.2.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (d)에서 이루어졌다.
b) 4-[(3-엑소)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00077
4-[(3-엑소)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-브로모-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 185 ㎎, 0.500 mmol), 4,4-다이메틸사이클로헥센-1-일보론산 (130 ㎎, 0.550 mmol)을 사용하여 실시예 4, 단계 (e)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 15% EtOAc/DCM)에 의해 연황색 오일로서 156 ㎎ (78 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z):C25H37NO3에 대한 계산치, 400.3 (M+H), 실측치 400.3.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (d)에서 이루어졌다.
c) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-(3(-엑소)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00078
4-[(3-엑소)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 140 ㎎, 0.350 mmol) 및 포타슘 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(미국 특허 출원 공개 제2006189623 A1호에서 제조됨, 128 ㎎, 0.420 mmol)를 사용하여 실시예 4, 단계 (f)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % EtOAc/DCM)에 의해 연황색 오일로서 166 ㎎ (73 %)의 표제 화합물을 생성하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C36H52N4O5Si에 대한 계산치, 649.4 (M+H), 실측치 649.1.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (d)에서 이루어졌다.
d) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-((3-엑소)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-((3-엑소)-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (전 단계에서 제조됨, 150 ㎎, 0.231 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 모노하이드레이트 (181 ㎎, 0.693 mmol)를 사용하여 실시예 4, 단계 (g)의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (25 % EtOAc/DCM)에 의해 백색 고체로서 표제 화합물 (86.4 ㎎, 72 %)을 얻었다.1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 8.11 (d, 1H, J = 8.5 ㎐), 7.98 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 ㎐), 7.09 (d, 1H, J = 2.0 ㎐), 5.73 (m, 1H), 3.45 (d, 2H, J = 10.1 ㎐), 3.41 (d, 2H, J = 10.1 ㎐), 3.39 (s, 6H), 3.16 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.59 (t, 2H, J = 6.3 ㎐), 1.08 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C30H38N4O4에 대한 계산치, 519.3 (M+H), 실측치 519.1.
구조의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-[(3-엑소)-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 4, 단계 (g)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 8
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00079
a) 1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온
Figure 112010031391541-pct00080
10 ㎖의 MeOH 중의 1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]-옥트-6-엔-3-온 (200 ㎎, 4.84 mmol)(문헌[Lee, K. and Cha, J. K., J. Amer. Chem. Soc., 123:5590-5591 (2001)]) 및 5 % Pd/C (30 ㎎)의 혼합물을 8시간 동안 H2 (풍선 압력)하에 RT에서 교반하였다. 셀라이트에서 여과하여 Pd 촉매를 제거하고, 여과액을 농축하여 무색 오일로서 200 ㎎ (100 %)의 표제 화합물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C21H42O4Si2에 대한 계산치, 415.2 (M+H), 실측치 415.1.
b) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-[(3-엑소)-1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-3-하이드록시-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00081
-40℃에서 2 ㎖의 THF 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (125 ㎎, 0.314 mmol)(실시예 1, 단계 (c)에서 제조됨)의 현탁액에 i-PrMgCl의 용액 (2M THF, 0.392 ㎖, 0.785 mmol)을 첨가하고 혼합물을 RT에 도달하게 하였다. 10 분 후에, 투명한 용액을 -78℃로 냉각하고 t-BuLi 용액(펜탄 중의 1.7M, 0.554 ㎖, 0.942 mmol) 을 첨가하였다. -78℃에서 15분 후, THF (2 ㎖) 중의 1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 (200 ㎎, 0.482 mmol) (전 단계에서 제조됨)의 용액을 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에 도달하게 하고 5분 더 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (10 ㎖)로 켄칭하고 EtOAc ( 3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하고 표제 화합물을 10% EtOAc/DCM으로 용출해 실리카 겔에서 정제하여 116 ㎎ (51%)의 백색 고체를 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C40H62N4O5Si2에 대한 계산치, 717.4 (M+H-H2O), 실측치 717.1.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (c)에서 이루어졌다.
c) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-]-페닐]-아미드
THF (1㎖) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-[1,5-비스-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-3-엔도-하이드록시-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (전 단계에서 제조됨, 110 ㎎, 1.49 mmol)의 용액을 TBAF.H2O (150 ㎎, 5.75 mmol)로 처리하고 혼합물을 8시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc (10 ㎖)으로 희석하고 H2O (2 x 10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 고체를 Et2O로 트리츄레이팅하고 여과하여 50 ㎎ (69%)의 백색 고체를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 14.21 (br s, 1 H), 9.73 (br s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.90 (d, J=8.6 ㎐, 1 H), 7.35 (dd, J=8.6, 1.9 ㎐, 1 H), 7.27 (d, J=1.9 ㎐, 1 H), 5.66 (m, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.61 (t, J=5.8 ㎐, 2 H), 3.33 - 3.44 (m, 4 H), 2.22 - 2.29 (m, 4 H), 1.91 - 1.98 (m, 4 H), 1.70 - 1.76 (m, 2 H), 1.55 - 1.59 (m, 2 H), 1.47 - 1.52 (m, 2 H), 1.00 (s, 6 H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H34N4O5에 대한 계산치, 507.2 (M+H), 실측치 507.1.
상대적 입체화학의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (f)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 9
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-((3-엑소)-3-하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00082
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (c)에서 제조됨) 및 1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (문헌[Chemistry-A European Journal (1995), 1(6), 368-73])을 사용하여 실시예 1, 단계 (f)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 11.85 (br s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 8.5 ㎐), 7.69 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 8.5, 2.3 ㎐), 7.33 (d, 1H, J = 2.3 ㎐), 6.28 (s, 2H), 5.77 (br s, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.22-2.32 (m, 4H), 1.94-2.10 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.29 (m, 2H), 1.10 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H32N4O3에 대한 계산치, 473.2 (M+H), 실측치 473.1.
상대적 입체화학의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (f)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 10
3-(3-엑소)-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카르보닐)-아미노]-3-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-다이메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-8-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010031391541-pct00083
a) 1,5-다이메틸-3-옥소-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-8-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010031391541-pct00084
킴(Kim)과 호프만(Hoffmann) (문헌[European Journal of Organic Chemistry (2000), (12), 2195-2201])의 [4+3] 사이클로첨가 프로토콜을 이용하여 2,5-다이메틸-피롤-1-카르복실산 메틸 에스테르 (미국 특허 제4551540호) 및 1,1,3,3-테트라브로모아세톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C11H15NO3에 대한 계산치, 210.1 (M+H), 실측치 210.0.
b) 3-(3-엑소)-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카르보닐)-아미노]-3-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-다이메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-8-카르복실산 메틸 에스테르
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산[4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (c)에서 제조됨) 및 1,5-다이메틸-3-옥소-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-8-카르복실산 메틸 에스테르 (전 단계에서 제조됨)를 이용하여 실시예 1, 단계 (f)에서 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 9.60 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.6 ㎐), 7.63 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 ㎐), 7.12 (d, 1H, J = 2.0 ㎐), 5.98 (s, 2H), 5.68 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.24 (br s, 1H), 2.45 (d, 2H, J = 15.2 ㎐), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.81 (d, 2H, J = 15.2 ㎐), 1.59 (s, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.03 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C30H35N5O4에 대한 계산치, 530.2 (M+H), 실측치 530.2.
상대적 입체화학의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (f)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 11
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-다이메틸-6-엑소,7-엑소-(다이메틸메틸렌다이옥시)-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00085
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (c)에서 제조됨) 및 1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데칸-9-온 (문헌[ Bulletin of the Chemical Society of Japan (1983), 56(9), 2680-99]의 절차에 따라 제조됨)을 사용하여 실시예 1, 단계 (f) 에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 12.65 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 8.8 ㎐), 7.61 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 ㎐), 7.59 (d, 1H, J = 2.5 ㎐), 7.24 (d, 1H, J = 2.3), 5.70 (br s, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.82 (d, 2H, J = 15.1 ㎐), 1.18-1.53 (m, 17H), 1.03 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C31H38N4O5에 대한 계산치, 547.2 (M+H), 실측치 547.1.
상대적 입체화학의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (f)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 12
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(3-엑소)-3,6-엑소,7-엑소-트라이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00086
a) 4,4-다이-tert-부틸-1,7-다이메틸-3,5,11-트라이옥사-4-실라-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데칸-9-온
Figure 112010031391541-pct00087
DCE (20 ㎖) 중의 6,7-다이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 (문헌[Bulletin of the Chemical Society of Japan (1983), 56(9), 2680-99], 550 ㎎, 2.95 mmol)의 용액에 이미다졸 (2.0 g, 29 mmol)과 다이-tert-부틸다이클로로실란(1.2 ㎖, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 ㎖)로 처리하고 DCE 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔(5% 내지 20% EtOAc/헥산)에서 정제하여 표제 화합물(869 ㎎, 90 %)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 4.23 (s, 2H), 2.43 (d, 1H, J = 15.6 ㎐), 2.31 (d, 1H, J = 15.6 ㎐), 1.45 (s, 6H), 1.12 (s, 9H), 1.04 (s, 9H).
b) N'-[4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-N,N-다이메틸-포름아미딘
Figure 112010031391541-pct00088
N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈 (20 ㎖) 중의 4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민 (실시예 1, 단계 (a)에서 제조됨, 3.0 g, 10 mmol)의 용액을 48시간 동안 아르곤 하에 환류에서 가열하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 (5% 내지 20% EtOAc/헥산)에서 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 73 %)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 7.36 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 8.0 ㎐), 5.64 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.37 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.99 (s, 6H).
c) N'-[4-(9-엑소)-[4,4-다이-tert-부틸)-9-하이드록시-1,7-다이메틸-3,5,11-트라이옥사-4-실라-트라이사이클로 [5.3.1.02,6]운데스-9-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-N,N-다이메틸-포름아미딘
Figure 112010031391541-pct00089
THF 중의 N'-[4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-N,N-다이메틸-포름아미딘(전 단계에서 제조됨, 335 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에, BuLi (헥산 중의 1.6M, 0.68 ㎖, 1.1 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반하고 THF (5㎖) 중의 4,4-다이-tert-부틸-1,7-다이메틸-3,5,11-트라이옥사-4-실라-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데칸-9-온 (이 실시예 단계 (a)에서 제조됨, 358 ㎎, 1.1 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 RT로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 처리하고 생성물을 EtOAc (3 x 10 ㎖)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 (20% EtOAc/DCM-100% EtOAc)에서 정제하여 표제 화합물(197 ㎎, 34 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C34H54N2O4Si에 대한 계산치, 583.4 (M+H), 실측치 583.5.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (f)에 기초하여 이루어졌다.
d) (9-엑소)-[4-아미노-3-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-4,4-다이-tert-부틸-1,7-다이메틸-3,5,11-트라이옥사-4-실라-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데칸-9-올
Figure 112010031391541-pct00090
아이소프로판올 (0.5 ㎖)중의 N'-[4-(9-엑소)-[4,4-다이-tert-부틸-9-하이드록시-1,7-다이메틸-3,5,11-트라이옥사-4-실라-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-9-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-N,N-다이메틸-포름아미딘(전 단계에서 제조됨, 180 ㎎, 0.309 mmol)의 용액에, 무수 하이드라진 (0.3 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 아르곤 하에 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 얻어진 잔류물을 포화 염수 (10 ㎖)로 처리하고 생성물을 EtOAc (3 x 10 ㎖)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 (50% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc)에서 정제하여 표제 화합물(110 ㎎, 67 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C31H49NO4Si에 대한 계산치, 528.3 (M+H), 실측치 528.2.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (f)에 기초하여 이루어졌다.
e) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-(9-엑소)-(4,4-다이-tert-부틸-9-하이드록시-1,7-다이메틸-3,5,11-트라이옥사-4-실라-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-9-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00091
(9-엑소)-[4-아미노-3-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-4,4-다이-tert-부틸-1,7-다이메틸-3,5,11-트라이옥사-4-실라-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데칸-9-올 (전 단계에서 제조됨, 148 ㎎, 0.28 mmol)을 실시예 1, 단계 (b)에서 기재된 바와 같이 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산, 칼륨염에 커플링시켜 표제 화합물(205 ㎎, 94 % 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C42H64N4O6Si2에 대한 계산치, 777.4 (M+H), 실측치 777.8.
상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (f)에 기초하여 이루어졌다.
f) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-((3-엑소)-3,6-엑소,7-엑소-트라이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-아미드
DMF (2㎖)중의 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-(4,4-다이-tert-부틸-(9-엑소)-9-하이드록시-1,7-다이메틸-3,5,11-트라이옥사-4-실라-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-9-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (전 단계에서 제조됨, 250 ㎎, 0.321 ㎎)의 용액에, 고체 TBAF 수화물(419 ㎎, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되게 하고 물 (10 ㎖)로 처리하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 10 ㎖)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 (50% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc)에서 정제하여 표제 화합물(115 ㎎, 55 %)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 8.18 (d, 1H, J = 8.6 ㎐), 8.01 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 ㎐), 7.30 (m, 1H ), 5.75 (br s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (d, 2H, J= 14.9 ㎐), 1.92 (d, 2H, J = 14.9 ㎐), 1.61 (t , 2H, J = 6.4 ㎐), 1.30 (s, 6H), 1.10 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C28H34N4O5에 대한 계산치, 507.2 (M+H), 실측치 507.3.
상대적 입체화학의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (f)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 13
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-(3-엔도)-(6-엑소,7-엑소-다이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00092
a) 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-설폰산 1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-8-엔-9-일 에스테르
Figure 112010031391541-pct00093
THF (10 ㎖) 중의 1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데칸-9-온 (문헌[Bulletin of the Chemical Society of Japan (1983), 56(9), 2680-99], 386 ㎎, 1.71 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각하고 리튬 다이아이소프로필아미드 (LDA) (헵탄/THF/ 에틸벤젠 중의 2M ,1.00 ㎖, 2 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고 노나플루오로-1-부탄설포닐플루오라이드 (0.60 ㎖, 3.4 mmol)를 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온되게 하고 하룻밤 교반하고 물 (10 ㎖)로 희석하였다. 생성물을 에테르(4x10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 생성물을 실리카 겔(0% 내지 2% EtOAc/헥산)에서 정제하여 표제 화합물(546 ㎎, 63 %)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 5.78 (br s, 1H), 4.37 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 4.28 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.52 (dd, 1H, J = 17.6, 2.0 ㎐), 2.04 (d, 1H, J = 17.6, 1.4 ㎐), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
b) 1,4,4,7-테트라메틸-9-(4-니트로-페닐)-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-8-엔
Figure 112010031391541-pct00094
4-니트로페닐보론산 (147 ㎎, 0.880 mmol) 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-설폰산 1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-8-엔-9-일 에스테르 (상기에서 제조됨, 326 ㎎, 0.641 mmol)를 사용하여 실시예 4, 단계 (b)의 스즈키-미야우라 커플링 절차에 따라 표제 화합물을 이어서 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 8.16 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 7.45 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 6.30 (br s, 1H), 4.41 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 4.32 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.64 (dd, 1H, J = 17.0, 1.7 ㎐), 2.18 (dd, 1H, J = 17.0, 1.7 ㎐), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
c) 4-(3-엑소)-[1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-9-일]-페닐아민 및 4-(3-엔도)-[1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-9-일]-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00095
EtOH (10 ㎖) 중의 1,4,4,7-테트라메틸-9-(4-니트로-페닐)-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로- [5.3.1.02,6]운데스-8-엔 (전 단계에서 제조됨) (145 ㎎, 0.437 mmol)의 용액을 1시간 동안 344.7 ㎪ (50 psi)에서 10% Pd/C (70 ㎎)로 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하여 15%의 4-(3-엑소) 이성체로 오염된 4-(3-엔도)-(1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-9-일)-페닐아민 (118 ㎎, 89 %)을 얻었으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C18H25NO3에 대한 계산치, 304.1 (M+H), 실측치 304.3.상대적 입체화학의 지정은 최종 단계 (f)에서 이루어졌다.
d) 2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(9-엔도)-(1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-9-일)-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00096
DCM (5 ㎖) 중의, 약 15%의 (3-엑소)-이성체를 함유한 4-(3-엔도)-(1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-9-일)-페닐아민의 혼합물 (상기에서 제조됨, 350 ㎎, 1.06 mmol)의 용액에 DCM (10 ㎖) 중의 NBS (188 ㎎, 1.05 mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 ㎖)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하여, 15%의 2-브로모-4-[(9-엑소)-(1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-9-일]-페닐아민으로 오염된 2-브로모-4-[(9-엔도)-1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-9-일]-페닐아민의 혼합물 (404 ㎎, 92 %)을 얻고 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
상대적 입체화학의 지정은 1D 1H NMR 및 2D NOESY NMR을 이용하여 이루어졌다.
이어서 표제 화합물을 2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 (28.3 ㎎, 0.119 mmol) 및 약 15%의 9-엑소 이성체를 함유한 2-브로모-4-(9-엔도)-(1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-9-일)-페닐아민(상기에서 제조됨, 38.2 ㎎, 0.100 mmol)을 사용하여 실시예 15, 단계 (f)의 스즈키-미야우라 커플링 절차에 따라 제조하고 실리카 겔(20% 내지 100 % EtOAc/ 헥산)에서 정제하여, 약 15%의 9-엑소 이성체를 함유한 표제 화합물의 9-엔도 이성체 (25 ㎎, 61 %)를 얻었다. 질량 스펙트럼, (ESI, m/z): C26H37NO3에 대한 계산치, 412.3 (M+H), 실측치 412.3.
e) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(9-엔도)-(1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사트라이사이클로[5.3.1.02,6]-운데스-9-일)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00097
약 15%의 엑소 이성체를 함유한 2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(9-엔도)-(1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-9-일)-페닐아민 (전 단계에서 제조됨, 439 ㎎, 1.06 mmol)을 실시예 1, 단계 (b)에서 기재된 바와 같이 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산,칼륨염에 커플링시켜, 실리카 겔(30% 내지 70 % EtOAc-헥산)에서의 정제 후, 약 15%의 엑소 이성체를 함유한 표제 화합물의 9-엔도 이성체 (514 ㎎, 73 %)를 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C37H52N4O5Si에 대한 계산치, 661.3 (M+H), 실측치 660.9
f) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산-3-[4-(3-엔도)-[6-엑소,7-엑소-다이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]2 -(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
DCM (3 ㎖)과 EtOH (0.1 ㎖) 중의, 약 15%의 9-엑소 이성체를 함유한 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-{(9-엔도)-(1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사트라이사이클로[5.3.1.02,6]-운데스-9-일)-페닐)]-아미드(330 ㎎, 0.500 mmol)의 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하였다. RT에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 건조시키고 EtOH (5 ㎖)와 6N HCl (10 ㎖)에 재용해시켰다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류에서 가열하고 진공에서 EtOH를 제거하고 수성 매질을 6 N NaOH로 중화시켰다. 이어서 생성물을 DCM (3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카(20% 내지 100% EtOAc/헥산)에서 정제하여, 15%의 3-엑소 이성체 (A)로 오염된 표제 화합물의 3-엔도 이성체(B) (147 ㎎, 60%)를 얻었다. 엔도 이성체; 1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): 8.18 (d, 1H, J = 8.3 ㎐), 7.95 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3 ㎐), 7.04 (d, 1H, J = 2.3 ㎐), 5.73 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 2 H), 1.60 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) 1.30 (s, 6H), 1.08 (s, 6H); 질량 스펙트럼 (ESI, m/z):C28H34N4O4에 대한 계산치, 491.3 (M+H), 실측치 491.1.
상대적 입체화학의 지정은 1D 1H NMR, 1H NOE NMR, 및 2D NOESY NMR을 이용하여 이루어졌다.
실시예 14
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-시스-(2-시스,6-시스-비스-하이드록시메틸-2,6-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (A) 및 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-트랜스-(2-시스,6-시스-비스-하이드록시메틸-2,6-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (B)
Figure 112010031391541-pct00098
MeOH (7 ㎖)와 물 (0.7 ㎖) 중의, 약 15%의 3-엑소 이성체를 함유한 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산-3-[4-(3-엔도)-[6-엑소,7-엑소-다이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드의 혼합물(실시예 13, 단계 (f)에서 제조됨, 217 ㎎, 0.442 mmol)의 용액에, NaIO4 (140 ㎎, 0.654 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 RT에서 교반한 후, MeOH (0.2 ㎖)중의 NaBH4 (41.8 ㎎, 1.1 mmol)를 천천히 첨가하고 다시 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 EtOAc (20 ㎖)와 물 (20 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 (50% EtOAc/헥산 내지 2% MeOH/EtOAc)에서 정제하여, 약 15%의 4-트랜스 이성체를 함유한 표제 화합물의 4-시스 이성체(135 ㎎, 62% 수율)를 얻었다. 4-시스 이성체: 1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 8.00 (d, 1H, J = 8.3 ㎐), 7.74 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 ㎐), 6.98 (d, 1H, J = 2.0 ㎐), 5.61 (br s, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.21 (s, 6H), 0.96 (s, 6H); 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H36N4O4에 대한 계산치, 493.2 (M+H), 실측치 493.1.
실시예 15
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112010031391541-pct00099
a) 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-설폰산 2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 에스테르
Figure 112010031391541-pct00100
리튬 다이아이소프로필아미드 (LDA) (69 ㎖, 0.13 mol, 헵탄/THF/에틸벤젠 중의 2M 용액)를 아르곤 하에서 3구 플라스크에 넣고 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 THF (500 ㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-온 (국제특허 공개 WO 2005012220호로부터의 실시예 20, 18 g, 0.11 mol) 를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하고, 다시 -78℃로 냉각하고 노나플루오로1-부탄설포닐플루오라이드 (24 ㎖, 0.14 mmol)를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 RT로 가온되게 하고 12시간 동안 교반하고 포화 수성 NaHCO3 (200 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 이어서 EtOAc (3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 (0% 내지 2% EtOAc/헥산)에서 정제하여 담황색 액체로서 표제 화합물(29.3 g, 68 %)을 얻었다.1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 5.79 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H).
b) 2,2,6,6-테트라메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피란
Figure 112010031391541-pct00101
1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-설폰산 2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 에스테르 (전 단계에서 제조됨, 43.8 g, 0.100 mol)를 무수 DME (500 ㎖)에 용해시키고 비스(피나콜레이토)다이보론 (27.9 g, 0.109 mol ), 1,1 -비스(다이페닐포스피노)페로센 (1.60 g, 2.90 mmol) 및 KOAc ( 29.4 g, 0.30 mol)로 처리하고 아르곤 하에서 초음파처리하여 탈기시켰다. [1,1 -비스(다이페닐포스피노)-페로센]-다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄과의 복합체 (1:1) (2.19 g, 2.68 mmol)를 첨가하고 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피(0% 내지 2% EtOAc/ 헥산)하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (17 g, 64%). 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 6.40 (t, 1H, J = 1.8 ㎐), 1.97 (d, 2H, J = 1.8 ㎐), 1.21 (s, 12H), 1.18 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
c) 5-니트로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘
Figure 112010031391541-pct00102
2,2,6,6-테트라메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피란 (전 단계에서 제조됨) (18.5 g, 0.069 mol)을 다이메톡시에탄 (DME) (350 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 2 M Na2CO3 (280 ㎖, 0.560 mol), LiCl (5.00 g, 0.110 mol) 및 2-브로모-5-니트로피리딘 (14.0 g, 0.060 mol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에서 30분 동안 초음파처리에 의해 탈기시킨 후 Pd(PPh3)4 (8.00 g, 6.90 mmol)를 첨가하고 반응물을 아르곤 하에서 하룻밤 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되게 하고 EtOAc (3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 잔류물을 2% 내지 10% EtOAc:헥산을 사용하여 실리카 겔에서 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (15.2 g, 83 %). 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 9.40 (d, 1H, J = 2.8 ㎐), 8.45 (dd, 1H, J = 8.8, 2.8 ㎐), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 ㎐), 6.90 (t, 1H, J = 1.6 ㎐), 2.5 (d, 1H, J = 1.6 ㎐), 1.40 (s, 6H), 1.34 (s, 6H).
d) 6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일아민.
Figure 112010031391541-pct00103
EtOH (60 ㎖) 중의 5-니트로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-피리딘 (전 단계에서 제조됨, 15.0 g, 57.1 mmol)의 용액에 10% Pd/C (7.00 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 344.7 ㎪ (50 psi)의 수소 압력에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 베이지색 고체(12.7 g, 95 %)를 얻고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 8.05 (br s, 1H), 6.98 (m, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.16 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C14H22N2O에 대한 계산치, 235.2 (M+H), 실측치 235.1.
e) 2-브로모-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일아민
Figure 112010031391541-pct00104
DCM (100 ㎖) 중의 6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일아민 (전 단계에서 제조됨, 13.5 g, 0.057 mol)의 용액에 DCM (300 ㎖) 중의 새로 재결정화한 NBS (10.2 g, 0.0570 mol)의 용액을 1시간 동안 0 oC에서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온되게 하고, 30분 동안 교반한 후 포화 수성 Na2CO3 (300 ㎖)로 처리하였다. 유기상을 10% Na2S2O3 (300 ㎖) 및 물 (300 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 적색 고체로서 표제 화합물(17.1 g, 95%)을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 6.95 (d, 1H, J = 8.1 ㎐), 6.91 (d, 1H, j = 8.1 ㎐), 4.03 (br s, 2H), 3.08 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C14H21BrN2O에 대한 계산치, 313.2 및 315.2 (M+H), 실측치 313.2 및 315.1.
f) 2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일아민
Figure 112010031391541-pct00105
DME (200 ㎖) 중의 2-브로모-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일아민 (전 단계에서 제조됨, 17.0 g, 0.054 mol )의 용액에 2 M 수성 Na2CO3 (214 ㎖, 0.428 mol), LiCl (2.70 g, 0.0600 mol ) 및 2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란 (15.3 g, 0.064 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에서 초음파처리하여 탈기시키고, Pd(PPh3)4 (6.20 g, 5.30 mmol)를 첨가하고 반응물을 아르곤 하에 하룻밤 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc로 추출하였다. 농축 후, 생성된 잔류물을 2% 내지 20% EtOAc:헥산으로 실리카 겔에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (14.8 g, 80 %). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C22H34N2O에 대한 계산치, 343.2 (M+H), 실측치 343.3.
g) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112010031391541-pct00106
2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일아민 (전 단계에서 제조됨, 10.0 g, 0.029 mol)을 실시예 1, 단계 (b)에 기재된 바와 같이 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산, 칼륨염에 커플링시켜, 실리카 겔(30% 내지 70 % EtOAc-헥산)에서의 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (15.8 g, 92 %)을 얻었다: 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C33H49N5O3Si에 대한 계산치, 592.3 (M+H), 실측치 592.4.
h) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
DMF (30 ㎖) 중의 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 (이전 실시예에서 제조됨, 17.6 g, 0.0290 mol)의 용액에 고체 TBAF 하이드레이트 (16.6 g, 0.0630 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되게 하고 EtOAc (200 ㎖)와 물 (200 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x100 ㎖)로 세척하고 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 생성된 잔류물을 고진공하에서 건조시켜 잔류 DMF를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔(0% 내지 50% EtOAc/헥산)에서 정제하였다. 생성된 고체를 이어서 25% 에테르/헥산에 현탁시키고 10분 동안 초음파처리하였다. 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고 12시간 동안 60℃의 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (10.2 g, 75%.) 1H-NMR (DMSO; 400 ㎒): δ 14.26 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.3 ㎐), 7.24 (d, 1H, J = 8.3 ㎐), 5.86 (br s, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (dd, 2 H, J = 12.9, 3.3 ㎐), 1.48 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.15 (s, 6H), 0.96 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z):C27H35N5O2에 대한 계산치, 462.2 (M+H), 실측치 462.3.
실시예 16
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112010031391541-pct00107
a) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112010031391541-pct00108
실시예 15, 단계 (f ) 및 (g)의 절차를 이용하여 1-사이클로헥세닐보론산 및 2-브로모-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일아민 (실시예 15, 단계 (e)에서 제조됨)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C31H45N5O3Si에 대한 계산치, 564.3 (M+H), 실측치 564.3.
b) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
실시예 15, 단계 (h)에 기재된 바와 같이 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 12.48 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8.3 ㎐), 7.74 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.3 ㎐), 6.06 (br s, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.57 (t, 2H, J = 12.8 ㎐), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H31N5O2에 대한 계산치, 434.2 (M+H), 실측치 434.2.
실시예 17
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엑소)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112010031391541-pct00109
a) 1,5-다이메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔
Figure 112010031391541-pct00110
1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-설폰산 1,4,4,7-테트라메틸-3,5,11-트라이옥사-트라이사이클로[5.3.1.02,6]운데스-8-엔-9-일 에스테르 (실시예 13, 단계 (a)에서 제조됨)를 사용하여 실시예 15, 단계 (b)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 6.58-6.50 (m, 1H), 4.40 (d, 1H, J = 5.2 ㎐), 4.30 (d, 1H, J = 5.2 ㎐), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 12 H).
b) 1,5-다이메틸-3-(5-니트로-피리딘-2-일)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔
Figure 112010031391541-pct00111
1,5-다이메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 (전 단계에서 제조됨) 및 2-브로모-5-니트로-피리딘을 사용하여 실시예 15, 단계 (c) 의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C17H20N2O5에 대한 계산치, 333.1 (M+H), 실측치 333.1.
c) (3-엑소)-(5-아미노-피리딘-2-일)-1,5-다이메틸-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄
Figure 112010031391541-pct00112
EtOH (20 ㎖) 중의 1,5-다이메틸-3-(5-니트로-피리딘-2-일)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 (265 ㎎, 0.795 mmol, 전 단계에서 제조됨)의 용액을 2.5 시간 동안 RT에서 5 % Pd/C로 1 atm에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOH에 흡수시키고 하기 조건 하에서 H-큐브(H-Cube) 장치를 통해 수소화를 계속하였다: 컬럼 온도 = 40℃; 유량 = 1 ㎖/min; 조절된 H2 모드, 압력 = 4000 ㎪ (40 bar). 용매를 진공에서 증발시켜 회백색(off-white) 고체로서 표제 화합물을 얻었다(189 ㎎, 78 %). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C17H24N2O3에 대한 계산치, 305.2 (M+H), 실측치 305.2.
d) (3-엑소)-(5-아미노-6-브로모-피리딘-2-일)-1,5-다이메틸-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄
Figure 112010031391541-pct00113
아세토니트릴 (10 ㎖) 중의 (3-엑소)-(5-아미노-피리딘-2-일)-1,5-다이메틸-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (0.470 g, 1.54 mmol, 전 단계에서 제조됨)의 용액을 0℃로 냉각하고 아세토니트릴 (10 ㎖) 중의 용액으로서의 NBS로 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (50 ㎖)에 흡수시키고 포화 수성 NaHCO3 (1 x 20 ㎖)로 세척하고 수성 층을 EtOAc (1 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 40g 세프라(Sepra) Si 50 SPE 컬럼 (아이스코 시스템(Isco system): 유량 = 20 ㎖/min; 용출액 = 0분 내지 5분 동안 10 % EtOAc-헥산, 이어서 5분 내지 30분 동안 10% 내지 40 % EtOAc-헥산)에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (513 ㎎, 87 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C17H23N2O3Br에 대한 계산치, 385.1 (M+H), 실측치 385.2.
e) (3-엑소)-[5-아미노-6-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-2-일]-1,5-다이메틸-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄
Figure 112010031391541-pct00114
(3-엑소)-(5-아미노-6-브로모-피리딘-2-일)-1,5-다이메틸-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (전 단계에서 제조됨)을 사용하여 실시예 15, 단계 (f)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C25H36N2O3에 대한 계산치, 413.3 (M+H), 실측치 413.3.
f) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엑소)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112010031391541-pct00115
(3-엑소)-[5-아미노-6-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-2-일]-1,5-다이메틸-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (전 단계에서 제조됨)을 사용하여, 실시예 1, 단계 (b)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C36H51N5O5Si에 대한 계산치, 662.4 (M+H), 실측치 662.4.
g) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엑소)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드
4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엑소)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (전 단계에서 제조됨)를 사용하여, 실시예 2, 단계 (b)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 11.52 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 8.8 ㎐), 7.73 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 8.8 ㎐), 6.00-5.95 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.38-3.29 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C30H37N5O4에 대한 계산치, 532.3 (M+H), 실측치 532.3.
상대적 입체화학의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-((3-엑소)-1,5-비스-하이드록시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 4, 단계 (g)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 18
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엑소)-(6-엑소,7-엑소-다이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 트라이플루오로아세트산 염 및 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엔도)-(6-엑소,7-엑소-다이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 트라이플루오로아세트산염
Figure 112010031391541-pct00116
아이소프로필 알코올 (IPA)(5 ㎖) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엑소)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (76.4 ㎎, 0.144 mmol, 실시예 17, 단계 (g)에서 제조됨)의 용액을 IPA (5 ㎖) 중의 5.2 M HCl를 적가하여 처리하고 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 추가로 IPA 중의 HCl(2.5 ㎖, 5.2 M)을 3시간 동안 계속 가열하면서 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 RT에서 정치시켰다. 수성 HCl (5 ㎖, 2 M)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 RT에서 그리고 1시간 동안 45℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 25분에 걸쳐 0.1 % TFA/H2O 중의 10% 내지 80 % CH3CN을 이용한 RP-HPLC (C18)에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 이성체의 2:1 혼합물로 표제 화합물을 얻었다(28.6 ㎎, 40 %). 주요 이성체: 1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 8.94-8.92 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 6.20-6.13 (m, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.43-3.19 (m, 1H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.11-1.84 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.37-1.29 (s, 6H), 1.12 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C27H33N5O4에 대한 계산치, 492.3 (M+H), 실측치 492.2.
실시예 19
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-6-[(3-엑소)-(6-엑소,7-엑소-다이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-피리딘-3-일]-아미드 트라이플루오로아세트산 염 및 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-6-[(3-엔도)-(6-엑소,7-엑소-다이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-피리딘-3-일]-아미드 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112010031391541-pct00117
a) (3-엑소)-[5-아미노-6-(사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-2-일]-1,5-다이메틸-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 (3-엔도)-[5-아미노-6-(사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-2-일]-1,5-다이메틸-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄
Figure 112010031391541-pct00118
실시예 15, 단계 (f)에 따라 (3-엑소)-(5-아미노-6-브로모-피리딘-2-일)-1,5-다이메틸-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (실시예 17, 단계 (d)에서 제조됨) 및 사이클로헥센-1-일보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C23H32N2O3에 대한 계산치, 385.2 (M+H), 실측치 385.3.
b) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엑소)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 및 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엔도)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112010031391541-pct00119
실시예 1, 단계 (b)의 절차에 따라 (3-엑소)-[5-아미노-6-(사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-2-일]-1,5-다이메틸-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 (3-엔도)-[5-아미노-6-(사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-2-일]-1,5-다이메틸-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄의 혼합물 (전 단계에서 제조됨)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C34H47N5O5Si에 대한 계산치, 634.3 (M+H), 실측치 634.3.
c) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엑소)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 및 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엔도)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112010031391541-pct00120
THF 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 2, 단계 (b)의 절차에 따라, 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엑소)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 및 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엔도)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (전 단계에서 제조됨)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C28H33N5O4에 대한 계산치, 504.3 (M+H), 실측치 504.3.
d) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-6-[(3-엑소)-(6-엑소,7-엑소-다이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-피리딘-3-일]-아미드 트라이플루오로아세트산 염 및 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-6-[(3-엔도)-(6-엑소,7-엑소-다이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-피리딘-3-일]-아미드 트라이플루오로아세트산 염
실시예 18의 절차에 따라 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엑소)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 및 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-[(3-엔도)-6-엑소,7-엑소-(아이소프로필리딘다이옥시)-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-(사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (전 단계에서 제조됨)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이성체의 2:1 혼합물을 얻었다. 주요 이성체: 1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 8.88-8.77 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 6.26-6.19 (m, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.40-3.12 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 6H), 1.33 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C25H29N5O4에 대한 계산치, 464.2 (M+H), 실측치 464.3.
실시예 20
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [(4-시스)-(2-시스,6-시스-비스-하이드록시메틸-2,6-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 트라이플루오로아세트산 염 및 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [(4-트랜스)-(2-시스,6-시스-비스-하이드록시메틸-2,6-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112010031391541-pct00121
MeOH (20 ㎖)와 물 (2 ㎖) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [6-(6-엑소,7-엑소-다이하이드록시-1,5-다이메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 트라이플루오로아세트산 염 (235 ㎎, 0.479 mmol, 실시예 18에서 제조됨)의 용액을 20분 동안 RT에서 NaIO4 (154 ㎎, 0.718 mmol)로 처리하였다. NaBH4 (54.3 ㎎, 1.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH (3 ㎖, 2M 수성)로 켄칭하고 EtOAc (75 ㎖) 내에 부었다. 유기층을 1M 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수 (각각 1 x 25 ㎖)로 세척하였다. 합한 수성층을 EtOAc (3 x 25 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 40g 세프라 Si 50 SPE 컬럼 (아이스코 시스템: 유량 = 40 ㎖/min; 용출액 = 0분 내지 5분 동안 50 % EtOAc-헥산, 이어서 5분 내지 30분 동안 50% 내지 100% EtOAc-헥산, 10분 동안 100% EtOAc, 이어서 모든 피크가 용출될 때까지 10% MeOH-EtOAc)에서 정제하였다. 표제 화합물을 함유한 분획을 25분에 걸쳐 0.1 % TFA/H2O 중의 10% 내지 80 % CH3CN을 이용한 RP-HPLC (C18)에 의해 추가로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(28.0 ㎎, 12 %). 1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 9.03 (d, 1H, J = 8.8 ㎐), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.8 ㎐), 6.28-6.22 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H35N5O4에 대한 계산치, 494.3 (M+H), 실측치 494.3.
실시예 21
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112010031391541-pct00122
a) 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-설폰산 2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일 에스테르
Figure 112010031391541-pct00123
실시예 15, 단계 (a)의 절차에 따라 2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-티오피란-4-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (문헌[J. Org. Chem. (1970), 35(3), 592]). 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 5.81-5.76 (m, 1H), 2.49 (d, 2H, J = 1.6 ㎐), 1.47 (s, 6H), 1.43 (s, 6H).
b) 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-[1,3,2]다이옥사보롤란
Figure 112010031391541-pct00124
실시예 15, 단계 (b)의 절차에 따라 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-설폰산 2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일 에스테르 (전 단계에서 제조됨)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 6.43-6.40 (m, 1H), 2.27 (d, 2H, J = 2.0 ㎐), 1.40 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.28 (s, 12 H).
c) 5-니트로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-피리딘
Figure 112010031391541-pct00125
실시예 15, 단계 (c)의 절차에 따라 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-[1,3,2]다이옥사보롤란 (전 단계에서 제조됨) 및 2-브로모-5-니트로-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C14H18N2O2S에 대한 계산치, 279.1 (M+H), 실측치 279.2.
d) 5-니트로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘
Figure 112010031391541-pct00126
MeOH (15 ㎖) 중의 5-니트로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-피리딘 (0.300 g, 1.08 mmol, 전 단계에서 제조됨)의 용액을 0℃로 냉각하고 물 (1.5 ㎖) 중의 용액으로서의 옥손(984 ㎎, KHSO5 함량에 기초할 때 3.23 mmol)으로 처리하였다. 얼음 조를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반되게 하였다. 혼합물을 물로 희석하고 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 25g 세프라 Si 50 SPE 컬럼 (아이스코 시스템: 유량 = 20 ㎖/min; 용출액 = 0분 내지 3분 동안 5 % EtOAc-헥산, 이어서 5분 내지 30분 동안 5% 내지 15% EtOAc-헥산)에서 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (322 ㎎, 96 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C14H18N2O4S에 대한 계산치, 311.1 (M+H), 실측치 311.0.
e) 6-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘-3-일아민
Figure 112010031391541-pct00127
MeOH (10 ㎖) 중의 5-니트로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘 (322 ㎎, 1.04 mmol, 전 단계에서 제조됨)의 용액을 17시간 동안 RT에서 5 % Pd/C와 1 atm H2로 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 25g 세프라 Si 50 SPE 컬럼 (아이스코 시스템: 유량 = 20 ㎖/min; 용출액 = 0분 내지 3분 동안 10 % EtOAc-헥산, 이어서 5분 내지 30분 동안 10% 내지 50% EtOAc-헥산, 이어서 40분에 걸쳐 50% 내지 65 % EtOAc-헥산, 40분에 걸쳐 65% 내지 100 % EtOAc-헥산)에서 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (187 ㎎, 64 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C14H22N2O2S에 대한 계산치, 283.1 (M+H), 실측치 283.1.
f) 2-브로모-6-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘-3-일아민
Figure 112010031391541-pct00128
실시예 17, 단계 (d)의 절차에 따라 6-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘-3-일아민 (전 단계에서 제조됨)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C14H21N2O2SBr에 대한 계산치, 361.1/363.1 (M+H), 실측치 361.1/363.1.
g) 2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘-3-일아민
Figure 112010031391541-pct00129
실시예 15, 단계 (f)의 절차에 따라 2-브로모-6-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘-3-일아민 (전 단계에서 제조됨) 및 4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C22H34N2O2S에 대한 계산치, 391.2 (M+H), 실측치 391.3.
h) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2,(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112010031391541-pct00130
실시예 1, 단계 (b)의 절차에 따라 2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘-3-일아민 (전 단계에서 제조됨)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C33H49N5O4SSi에 대한 계산치, 640.3 (M+H), 실측치 640.3.
i) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
실시예 1, 단계 (c)의 절차에 따라 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2,(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 (전 단계에서 제조됨)로부터 표제 화합물을 제조한 후 NaHCO3를 사용하여 자유 염기를 형성하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 9.76 (s, 1H), 8.77 (d, 1H, J = 9.2 ㎐), 7.74 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 9.2 ㎐), 6.02-5.95 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 2.60-2.42 (m, 4H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.13 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C27H35N5O3S에 대한 계산치, 510.3 (M+H), 실측치 510.3.
실시예 22
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00131
a) 4-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00132
실시예 15, 단계 (c)의 절차에 따라 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-설폰산 2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일 에스테르 (실시예 21, 단계 (a)에서 제조됨) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C15H21NS에 대한 계산치, 248.1 (M+H), 실측치 248.2.
b) 4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00133
실시예 21, 단계 (d)의 절차에 따라 4-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-일)-페닐아민 (전 단계에서 제조됨)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C15H21NO2S에 대한 계산치, 280.1 (M+H), 실측치 280.2.
c) 4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00134
실시예 21, 단계 (e)의 절차에 따라 4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민 (전 단계에서 제조됨)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C15H23NO2S에 대한 계산치, 282.1 (M+H), 실측치 282.3.d) 2-브로모-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민
d) 2-브로모-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00135
실시예 17, 단계 (d)의 절차에 따라 4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민 (전 단계에서 제조됨)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z):C15H22NO2SBr에 대한 계산치, 360.1/362.2 (M+H), 실측치 360.2/362.2.e) 2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민
e) 2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민
Figure 112010031391541-pct00136
실시예 15, 단계 (f)의 절차에 따라 2-브로모-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민 (전 단계에서 제조됨)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C23H35NO2S에 대한 계산치, 390.2 (M+H), 실측치 390.3.
f) 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드
Figure 112010031391541-pct00137
실시예 1, 단계 (b)의 절차에 따라 2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐아민 (전 단계에서 제조됨)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C34H50N4O4SSi에 대한 계산치, 639.3 (M+H), 실측치 639.0.
g) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드
실시예 1, 단계 (c)의 절차에 따라 4-시아노-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-페닐]-아미드 (전 단계에서 제조됨)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3; 400 ㎒): δ 9.62 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 8.0 ㎐), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.0 ㎐) 7.05 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 5.81-5.75 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.66 (s, 6H) 1.64-1.57 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.12 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C28H36N4O3S에 대한 계산치, 509.3 (M+H), 실측치 509.1.
실시예 23
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 하이드로클로라이드 염
Figure 112010031391541-pct00138
EtOH (2 ㎖) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 (49.2 ㎎, 0.107 mmol, 실시예 15, 단계 (h)에서 제조됨)의 용액을 1.5 시간 동안 실온에서 HCl (26.6 ㎕, 0.107 mmol, 다이옥산 중의 4 M)로 처리하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 하룻밤 고진공 하에서 건조시켰다. 고체를 초음파처리 및 가열하면서 최소량의 EtOH (900 ㎕)에 용해시켰다. 가온하면서, 용액을 흐림점(cloud point)까지 천천히 헥산 (3 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 투명해질 때까지 다시 가열하고, 바이알의 측면을 긁어 내고, 혼합물을 냉각되게 하였다. 고체를 여과하고 공기 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다(20㎎, 38 %). 1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 9.17 (d, 1H, J = 8.4 ㎐), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.4 ㎐), 6.38-6.32 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.15 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C27H35N5O2에 대한 계산치, 462.3 (M+H), 실측치 462.3.
실시예 24
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 메탄설폰산 염
Figure 112010031391541-pct00139
EtOH (2 ㎖) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 (50.0 ㎎, 0.108 mmol, 실시예 15, 단계 (h)에서 제조됨)의 용액을 1시간 동안 실온에서 메탄설폰산 (7.0 ㎕, 0.108 mmol)으로 처리하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 하룻밤 고진공 하에서 건조시켰다. 고체를 초음파처리 및 가열하면서 최소량의 EtOH (2 ㎖)에 용해시켰다. 가온하면서, 용액을 흐림점까지 천천히 헥산 (3 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 투명해질 때까지 다시 가열하고, 바이알의 측면을 긁어 내고, 혼합물을 냉각되게 하였다. 고체를 여과하고 공기 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다 (24 ㎎, 40 %). 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C27H35N5O2에 대한 계산치, 462.3 (M+H), 실측치 462.3.
실시예 25
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산 염
Figure 112010031391541-pct00140
EtOH (2 ㎖) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 (52.4 ㎎, 0.113 mmol, 실시예 15, 단계 (h)에서 제조됨)의 용액을 1시간 동안 실온에서 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산 (26.4 ㎎, 0.113 mmol)으로 처리하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 하룻밤 고진공 하에서 건조시켰다. 고체를 초음파처리 및 가열하면서 최소량의 EtOH (1 ㎖)에 용해시켰다. 가온하면서, 용액의 표면에서 첫번째 침전이 나타날 때까지 용액을 헥산으로 천천히 처리하였다. 물질이 계속 침전되는 동안 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되게 하였다. 고체를 여과하고 공기 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다(66.2 ㎎, 84 %). 1H-NMR (CD3OD; 400 ㎒): δ 9.17 (d, 1H, J = 8.4 ㎐), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.4 ㎐), 6.39-6.32 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 7H), 1.30 (s, 6H), 1.15 (m, 9H), 0.87 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (APCI, m/z): C27H35N5O2에 대한 계산치, 462.3 (M+H), 실측치 462.3.
실시예 26
N-(4-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타-2,6-다이엔-3-일)-2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-에닐)페닐)-4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 (A) 및 N-(4-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타-3,6-다이엔-3-일)-2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-에닐)페닐)-4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 (B)
Figure 112010031391541-pct00141
0℃에서 DCM (2 ㎖) 중의 4-시아노-N-(2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-에닐)-4-(3-엑소)-3-하이드록시-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)페닐)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 (실시예 27에서 제조됨, 37 ㎎, 0.083 mmol)의 용액에 0.5 ㎖의 DCM 중의 티오닐 클로라이드 (20 ㎎, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 한 후 2 ㎖의 THF중의 MeLi-CuI 복합체(0.49 mmol)로 처리하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후 포화 수성 NH4Cl (10 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 ㎖)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피(5% MeOH-CHCl3)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 14 ㎎ (40%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H26N4O2에 대한 계산치, 427.2 (M+H), 실측치 427.1.
실시예 27
4-시아노-N-(2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-에닐)-4-((3-엑소)-3-하이드록시-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)페닐)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드
Figure 112010031391541-pct00142
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산[4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (c)에서 제조됨) 및 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (문헌[European Journal of Organic Chemistry (2000), 12, 2195-2201])을 사용하여 실시예 8, 단계 b에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다; 1H NMR (400 ㎒; DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H) 7.30 (dd, J=8.4, 2.2 ㎐, 1H) 7.22 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.65 (br s, 1H), 4.74 (d, J = 4.0 ㎐, 2 H), 4.49 (s, 1H), 2.16 (dd, J = 14.2, 4.2 ㎐, 4H), 1.96 (br s, 2 H), 1.68 (d, J=14.2 ㎐, 2 H), 1.49 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.00 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C26H28N4O3에 대한 계산치, 445.2 (M+H), 실측치 445.1.
상대적 입체화학의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (f)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 28
4-시아노-N-(2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-(2-엔도-4-엔도-다이메틸)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)페닐])-1H-이미다졸-2-카르복스아미드
Figure 112010031391541-pct00143
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산[4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (c)에서 제조됨) 및 2-엔도-4-엔도-다이메틸-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (문헌[Tetrahedron (1988), 44(16), 5151])을 사용하여 실시예 8, 단계 b에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒; CD3OD) δ 8.03 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.2 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.50 (s, 2H) 5.63 (dt, J = 3.6, 1.8 ㎐, 1H), 4.51 (d, J = 3.5 ㎐, 2H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 2H), 1.98 (d, J = 3.5 ㎐, 2H), 1.49 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 0.98 (s, 6H), 0.52 - 0.62 (m, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H32N4O3에 대한 계산치, 473.2 (M+H), 실측치 473.2.
상대적 입체화학의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (f)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 29
4-시아노-N-(2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-(2-엔도,4-엔도-다이메틸)-1,5-다이메틸-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드
Figure 112010031391541-pct00144
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 ( 실시예 1, 단계 (c)에서 제조됨) 및 2-엔도-4-엔도-다이메틸-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 (문헌[Tetrahedron (1988), 44(16), 5151])을 사용하여 실시예 8, 단계 b에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒; CD3OD) δ 8.15 (d, J = 8.59 ㎐, 1 H), 8.00 (s, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 5.76 (br s, 1 H), 4.18 - 4.22 (m, 2 H), 2.25 - 2.43 (m, 6 H), 2.10 (d, J = 2.7 ㎐, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 2 H), 1.62 (t, J = 6.1 ㎐, 2 H) 1.10 (s, 6 H) 0.68 (d, J = 7.0 ㎐, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C28H34N4O3에 대한 계산치, 475.2 (M+H), 실측치 475.2.
상대적 입체화학의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (f)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 30
4-시아노-N-(2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-(2-엔도,4-엔도-다이메틸)-1,5-다이메틸-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)페닐)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드
Figure 112010031391541-pct00145
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산[4-브로모-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (c)에서 제조됨) 및 2-엔도-4-엔도-1,5-다이메틸-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (문헌[J Amer Chem Soc, (1978), 100(6), 1765-77])을 사용하여 실시예 8, 단계 b에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒; CD3OD) δ 8.15 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.2 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.75 (m, 1H), 2.34 (d, J = 1.7 ㎐, 2H), 2.14 - 2.24 (m, 4H), 1.62 (t, J = 6.3 ㎐, 2H),1.39,(s, 6H),1.11 (s, 6H), 0.72 (d, J = 7.3 ㎐, 6H). 질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C30H36N4O3에 대한 계산치, 501.2 (M+H), 실측치 501.2.
상대적 입체화학의 지정은 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[(3-엑소)-3-하이드록시-1,5-비스-메톡시메틸-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일]-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (f)에서 제조됨)에 대한 유사성에 기초하여 이루어졌다.
실시예 31
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 설페이트염
아세토니트릴 (1.0 ㎖)중의 실시예 15에서 제조된 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 (24.8 ㎎, 0.0537 mmol)의 현탁액을 가열하여 용액을 얻었다. 이 용액에 실온에서 물 (0.5 ㎖) 중의 진한 황산 (0.0062 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 용액을 유동 질소 기체 (약 1.0 ㎖)를 이용한 증발을 통해 환원시켰다. 용액을 이어서 밀봉 바이알 중에서 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 생성된 결정을 이어서 여과를 통해 수집하고 공기 건조시켰다. 백색 고체를 분말 X-선 회절(PXRD), 시차 주사 열량법(DSC), 열중량 분석(TGA), 및 단결정 X-선 회절에 의해 특성화하였다. 설페이트염에 대한 DSC는 섭씨 241도의 최대 흡열(endotherm maximum)을 나타내었다. 설페이트 염 생성물의 PXRD가 도 1에 나타나있으며 주요 피크가 하기 표에 나타나있다.
Figure 112010031391541-pct00146
설페이트 염 생성물의 대표적인 2-쎄타 피크가 하기에 나타나있다:
Figure 112010031391541-pct00147
실시예 32
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 나트륨염 (형태 A)
에탄올 (1.0 ㎖) 중의, 실시예 15에서 제조된 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 (23.1 ㎎, 0.0500 mmol)의 현탁액에수산화나트륨 용액 (1.0N; 0.055 ㎖; 0.055 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 개방 바이알 중에서 증발되게 하였다. 백색 결정질 고체가 생성되었으며 PXRD 및 TGA에 의해 특성화하였다 (6.1% 질량 손실). 나트륨염의 형태 A의 PXRD가 도 2에 나타나있으며 주요 피크가 하기 표에 제공된다.
Figure 112010031391541-pct00148
형태 A 나트륨염 생성물의 대표적인 2-쎄타 피크가 하기에 나타나있다:
Figure 112010031391541-pct00149
실시예 33
4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 나트륨염 (형태 B)
아세토니트릴 (1.0 ㎖) 중의, 실시예 15에서 제조된, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 (26.1 ㎎, 0.0556 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨 용액(1.0N; 0.062 ㎖; 0.062 mmol)을 첨가하여 탁한 용액을 얻었다. 물 (0.44 ㎖)을 이어서 첨가하여 용액을 투명하게 만들었다. 휘발성 물질을 이어서 증발시켜 무정형 고체를 얻었다. 이어서 고체를 다이에틸 에테르 (1.0 ㎖) 및 프로필렌 글리콜(0.009 ㎖)에 용해시켰다. 헵탄 (2.0 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 유화시켰다. 혼합물을 개방 바이알 중에서 하룻밤 정치시켰다. 결정질 물질이 형성되었고, 이를 수집하여 PXRD 및 TGA에 의해 특성화하였다 (31.0% 질량 손실). 나트륨염의 형태 B의 PXRD가 도 3에 나타나있으며 주요 피크가 하기 표에 제공된다.
Figure 112010031391541-pct00150
형태 B 나트륨염 생성물의 대표적인 2-쎄타 피크가 하기에 나타나있다:
Figure 112010031391541-pct00151
D/Max 래피드(Rapid), 컨택트(Contact) (리가쿠/MSC, 미국 텍사스주 소재의 더 우드랜즈(The Woodlands))를 이용하여 분말 X-선 회절 패턴을 실시하였으며, 이것은 그 컨트롤 소프트웨어로서 린트(RINT) 래피드 컨트롤 소프트웨어, 리가쿠 래피드/XRD, 버젼 1.0.0 (81999 리가쿠 컴퍼니)을 이용한다. 또한, 사용된 분석 소프트웨어는 린트 래피드 디스플레이 소프트웨어, 버젼 1.18 (리가쿠/MSC), 및 제이드(JADE) XRD 패턴 프로세싱(Pattern Processing), 버젼 5.0 및 6.0 ((81995-2002, 머티리얼즈 데이타, 인크(Materials Data, Inc.))이었다.
PXRD 분석의 경우, 획득 파라미터는 하기와 같았다: 소스는 1.5406ㅕ에서 K 라인을 가진 Cu였으며; x-y 스테이지는 수동이었으며; 시준기(collimator) 크기는 0.3 mm였으며; 모세관 (미국 매사추세츠주 나틱 소재의 찰스 수퍼 컴퍼니(Charles Supper Company))은 0.3 mm ID였으며; 반사 방식이 사용되었으며; X-선 튜브에의 출력은 46 ㎸였으며; X-선 튜브에의 전류는 40 ㎃였으며; 오메가-축은 1 도/분의 속도로 0 내지 5도 범위에서 진동(oscillating)하였으며; 파이-축은 2도/초의 속도로 360도 각도로 회전하였으며; 0.3 mm 시준기; 수집 시간은 60분이었으며; 온도는 실온이었으며; 가열기는 사용하지 않았다. 샘플은 붕소가 풍부한 유리 모세관에서 X-선 소스에 제공되었다.
또한, 분석 파라미터는 하기와 같았다: 적분 2-쎄타 범위는 2도 내지 60도였으며; 적분 카이 범위는 0도 내지 360도였으며; 카이 세그먼트의 수는 1이었으며; 사용된 단계 크기는 0.02였으며; 적분 유틸리티는 사이린트(cylint)였으며; 정상화를 사용하였으며; 다크 카운트는 8이었으며; 오메가 오프셋은 180이었으며; 그리고 카이 및 파이 오프셋은 0이었다.
DSC 분석은 Q1000 시차주사열량계 (미국 델라웨어주 뉴캐슬 소재의 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments))를 이용하여 실시하였으며, 이것은 어드밴티지 포 큐더블유-시리즈(Advantage for QW-Series), 버젼 1.0.0.78, 써멀 어드밴티지 릴리즈(Thermal Advantage Release) 2.0을 사용한다(82001 티에이 인스트루먼츠-워터 엘엘씨(TA Instruments-Water LLC)). 또한, 사용된 분석 소프트웨어는 윈도우즈 95/95/2000/NT를 위한 유니버셜 어낼리시스(Universal Analysis) 2000, 버젼 3.1E;빌드(Build) 3.1.0.40 (82001 티에이 인스트루먼츠-워터 엘엘씨)이었다.
DSC 분석의 경우, 사용된 퍼징 기체는 건조 질소였으며, 기준 물질은 주름잡힌 빈 알루미늄 팬이었으며, 샘플 퍼징은 50 ㎖/분이었다.
TGA 분석은 Q500 열중량 분석기(미국 델라웨어주 뉴캐슬 소재의 티에이 인스트루먼츠)를 이용하여 실시하였으며, 이것은 어드밴티지 포 큐더블유-시리즈, 버젼 1.0.0.78, 써멀 어드밴티지 릴리즈 2.0을 사용한다(82001 티에이 인스트루먼츠-워터 엘엘씨). 또한, 사용된 분석 소프트웨어는 윈도우즈 95/95/2000/NT를 위한 유니버셜 어낼리시스 2000, 버젼 3.1E;빌드 3.1.0.40 (82001 티에이 인스트루먼츠-워터 엘엘씨)이었다.
모든 TGA 실험에 대해서, 사용된 퍼징 기체는 건조 질소였으며, 밸런스 퍼징은 40 ㎖/분 N2이었으며, 샘플 퍼징은 60 ㎖/분 N2이었다.
IV. 생물학적 결과
a. 형광 편광 경쟁 면역분석
자가인산화, 형광 편광 경쟁 면역분석을 이용하여 화학식 I의 선택된 화합물에 의해 나타내지는 c-fms 억제에 대한 능력을 결정하였다. 흑색 96-웰 마이크로플레이트(엘제이엘 바이오시스템즈(LJL BioSystems))에서 분석을 실시하였다. 사용된 분석 완충제는 100 mM 4-(2-하이드록시에틸)피페라진 1-에탄설폰산 (HEPES), pH 7.5, 1 mM 1,4-다이티오-DL-트레이톨 (DTT), 0.01 % (v/v) 트윈(Tween)-20이었다. 화합물을 분석 직전에 4% 다이메틸설폭사이드(DMSO)를 함유한 분석 완충제 중에 희석하였다. 각 웰에, 5 ㎕의 화합물을 첨가한 후 분석 완충제 중의 33 nM c-fms (존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson) PRD)와 16.7 mM MgCl2 (시그마(Sigma))를 함유한 3 ㎕의 혼합물을 첨가하였다. 분석 완충제 중의 5 mM ATP (시그마) 2 ㎕를 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. 분석에서 최종 농도는 10 nM c-fms, 1 mM ATP, 5 mM MgCl2, 2 % DMSO였다. 대조군 반응을 각 플레이트에서 진행시켰다: 양성 및 음성 대조군 웰에서는, 분석 완충제 (DMSO 중의 4%로 제조)가 화합물을 대신하였으며; 또한, 양성 대조군 웰에는 1.2 ㎕의 50 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)을 수용하였다. 플레이트를 45분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 마지막에, 반응을 1.2 ㎕의 50 mM EDTA로 켄칭하였다 (이 시점에서 양성 대조 웰에는 EDTA를 첨가하지 않았다: 상기 참고). 5분 인큐베이션 후, 각 웰에 각각 항-포스포티로신 항체, 10X, PTK 그린 트레이서(green tracer), 10X (와류됨), FP 희석 완충제의 1:1:3 혼합물 10 ㎕를 수용하였다(모두 판베라(PanVera)로부터 입수, cat. # P2837). 플레이트를 덮고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고 형광 편광을 분석기에서 판독하였다. 장비 세팅은 다음과 같았다: 485 nm 여기 필터; 530 nm 방출 필터; Z 높이: 웰의 중간; G 인자: 0.93. 이들 조건 하에서, 양성 및 음성 대조군에 대한 형광 편광 값은 각각 약 300 및 150이었으며, c-fms 반응의 100% 및 0% 억제를 정의하는 데 사용하였다. 보고된 IC50 값은 3개의 독립적인 측정값의 평균이다.
CSF -1-유도 생쥐 골수 유래 대식세포 분석
세균용 접시에서 10% FCS 및 50 ng/㎖의 재조합 생쥐 CSF-1로 보충된 알파-MEM에서 생쥐 골수를 배양하여 대식세포를 유도하였다. 6일째에, 대식세포를 접시로부터 떼어내고, 세척하고, 10% FCS를 함유한 알파-MEM 중에 5만 세포/㎖로 재현탁하였다. 100 ul의 세포 현탁액을 96웰 배양 플레이트 내로 웰마다 분배하였다. 15 ng/㎖ CSF-1, 3 uM 인도메타신, 및 시험 화합물의 3X의 희석 시리즈를 함유한 추가의 50 ul 배지를 첨가하여 웰을 추가로 보충하였다. 세포를 30시간 동안 37도 및 5% CO2에서 배양하였다. 마지막 6시간 동안, 추가로 30 ul의 1:500 희석된 브로모데옥시우리딘 (BrDU)을 함유한 배지로 배양물을 보충하였다. 배양 기간 마지막에, 플레이트를 1분 동안 1000 RPM에서 회전시키고 130 ul의 배지를 피펫으로 제거하고 실온에서 1시간 동안 150 ul의 고정 용액으로 대체하였다. 이어서 고정액을 플레이트로부터 배출시키고 플레이트를 공기 건조시켰다. 고정되고 건조된 세포 내로의 BrDU의 혼입을 특이적 ELISA를 이용하여 정량하였다.
표 1은 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 분석 결과를 열거한다.
Figure 112010031391541-pct00152
b. 쥐에서의 SCW 관절염
목적: 연쇄상구균 세포벽(SCW) 성분의 복강내 투여 후 암컷 루이스 쥐에서 다발성관절염이 발생한다. 모델은 보체 및 호중구 의존성이며 소산되는(resolve) 급성 비-미란기(acute non-erosive phase)(3일 내지 7일)를 갖는다. 만성 미란기는 약 10일에 시작하며 SCW 및 아마도 자가-항원에 대한 특이적 T 세포 면역의 발생에 의존한다. SCW-유도된 모델은 보조제-유도 또는 콜라겐-유도 관절염 모델보다 덜 빈번하게 약학적 시험에 사용되어 왔으나, 각 모델은 TNF-억제제의 항-염증 능력을 정확하게 예측한다. SCW 모델의 만성기는 대식세포 의존성이다. 압도적인 데이타가 RA에서 대식세포에 대해 중요한 역할을 제시하기 때문에, 본 발명자들은 본 발명의 선택된 화합물이 만성 관절 염증 및 뼈 침식을 감소시키는 능력을 조사하기 위하여 SCW 관절염 모델의 만성기를 선택하였다.
방법: 암컷 루이스 쥐 (각각 80 g 내지 100 g)를 찰스 리버(Charles River)로부터 구매하였다. 연쇄상구균 세포벽 펩티도글리칸-다당류 중합체 (PG-PS 10S)를 BD로부터 구매하였다 (Cat#210866). PG-PS 10S를 30초 동안 와류시켜 재료를 완전히 혼합하고주사 전에 프로브 유형 소니케이터를 이용하여 3분 동안 낮은 에너지 수준(6 레벨)에서 초음파처리하였다. 0일에, 쥐 60 마리를 아이소플루란을 이용하여 마취시키고, 체중(BW) 1 g당 15 ㎍의 람노스를 복부의 하부 좌측 사분면에 복강내 주사하였다. 10마리의 쥐를 멸균 염수를 이용하여 유사한 방식으로 처리하였다.
5일에, 관절 팽윤에 기초하여 뚜렷한 급성기 관절염 반응을 갖는 PG-PS 10S를 주사한 쥐를 표 2에 열거된 2군 내지 5 군으로 무작위로 나누었다.
만성의, T-세포 의존성, 미란성 관절염이 20일에는 심하였으며, 이때 하루에 두 번씩, 32일에 쥐를 희생시킬 때까지, 경구 투여를 실시하여 실시예 15의 화합물(이하에서, 화합물 A)이 확립된 질환을 역전시킬 수 있는 지를 결정하였다.
화합물 A는 5% 솔루톨, 5% 에탄올, 90% 물에서 제형화하였다. 투여량 부피는 5 ㎖/㎏이었다.
Figure 112010031391541-pct00153
처음 6일 동안(주사 후) 매일 캘리퍼스로 각 쥐의 좌측 및 우측 뒷 발목을 측정하고 연구의 나머지 동안 적어도 2일 또는 3일마다 측정하였다. 홍반과 팽윤에 기초하여 하기와 같이 임상 점수를 발목에 지정하였다: 1 = 발목만; 2 = 발목과 족근 관절(tarsal joint)의 인접 절반; 3= 발목과 전체 족근 관절; 4 = 발가락을 포함한 전체 발 관련부. 동물 점수는 두 개의 뒷발의 합을 나타냈다.
노출: 3, 10 및 20 mpk의 마지막 투여 후 2시간에, 화합물 A의 혈장 수준은 각각 247 ± 22, 802 ± 35, 및 1475 ± 70 ng/㎖였다 (평균 ± SEM).
결과: 병이 이미 심해진 후인, 20일에 투여가 시작되었을 때, 화합물 A는 발 두께의 캘리퍼스 측정 및 시각적 점수로부터 결정할 때 발 팽윤의 역전을 야기하였다(도 4). 역전은 완전하지 않았으며, 아마도 이는 20일 이전의 관절주위 섬유증의 침착 때문이다. 치료 효과는 투여량-의존적이었으나, 3 mpk의 최저 투여량에서도 이미 유의하였다.
질환 역전은 기능 회복이 수반되었다. 기능을 평가하기 위하여, 군 당 3마리의 대표적인 쥐를 19일과 32일에 30초 동안 비디오 촬영하고, 뒷다리를 사용하여 걸은 걸음을 계수하여 표 3에 보고하였다. SCW 후 19일에, 쥐는 주로 앞발을 이용하여 돌아다녔다. 뒷발은 거의 움직이지 못했다. 32일에, 화합물 A로 처리한 쥐는 정상적인 방식으로 뒷다리를 사용한 반면, 비히클-처리된 동물의 뒷다리는 움직이지 못했다.
Figure 112010031391541-pct00154
전술한 명세서는 본 발명의 원리를 교시하며, 이때 실시예는 예시의 목적으로 제공되는 한편, 본 발명의 실시는 하기의 청구의 범위와 그 등가물의 범주 내에 드는 모든 통상의 변형, 수정 및/또는 변경을 포함함이 이해될 것이다.
상기 명세서에서 개시된 모든 간행물은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112015025938388-pct00155

    (여기서,
    Figure 112015025938388-pct00186
    이며;
    Figure 112015025938388-pct00187
    이고;
    Z는 H, F, Cl, 또는 CH3이며;
    J는 CH, 또는 N이며;
    X는
    Figure 112015025938388-pct00188
    이며;
    여기서, Rw는 H, -C(1-4)알킬, -CO2C(1-4)알킬, -CONH2, -CONHC(1-4)알킬, -CON(C(1-4)알킬)2, 또는 -COC(1-4)알킬임).
  2. 제1항에 있어서,
    Z는 H이고;
    X는
    Figure 112015025938388-pct00189

    인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    Figure 112015025938388-pct00190
    이며;
    Figure 112015025938388-pct00162

    인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    Figure 112010031391541-pct00163

    인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    Figure 112010031391541-pct00164

    이며;
    Figure 112010031391541-pct00165

    인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure 112015025938388-pct00166

    (여기서,
    Figure 112015025938388-pct00167
    이며;
    J는 CH, 또는 N이며; 그리고
    X는
    Figure 112015025938388-pct00191
    이며,
    여기서, Rw는 H, -C(1-4)알킬, -CO2C(1-4)알킬, -CONH2, -CONHC(1-4)알킬, -CON(C(1-4)알킬)2, 또는 -COC(1-4)알킬임).
  7. 제6항에 있어서, X는
    Figure 112015025938388-pct00192

    인 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015025938388-pct00172

    Figure 112015025938388-pct00173

    Figure 112015025938388-pct00174

    Figure 112015025938388-pct00175

    Figure 112015025938388-pct00176

    Figure 112015025938388-pct00193

    Figure 112015025938388-pct00178

    Figure 112015025938388-pct00179
  9. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112010031391541-pct00180
  10. 제6항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-사이클로헥스-1-에닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드;
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 하이드로클로라이드 염;
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 메탄설폰산염; 및
    4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산염.
  11. 제9항에 있어서, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카르복실산 [2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 하이드로클로라이드염인 화합물.
  12. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 뼈로의 종양 전이; 사구체신염, 염증성 장 질환, 유육종증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증, 알츠하이머 치매; 통증; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 모발상 세포 백혈병; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이; 전신 홍반성 낭창, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환;으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 치료용 약학 조성물.
  13. 제6항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 뼈로의 종양 전이; 사구체신염, 염증성 장 질환, 유육종증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증, 알츠하이머 치매; 통증; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 모발상 세포 백혈병; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이; 전신 홍반성 낭창, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환;으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 치료용 약학 조성물.
  14. 제8항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 뼈로의 종양 전이; 사구체신염, 염증성 장 질환, 유육종증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증, 알츠하이머 치매; 통증; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 모발상 세포 백혈병; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이; 전신 홍반성 낭창, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환;으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 치료용 약학 조성물.
  15. 제9항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 뼈로의 종양 전이; 사구체신염, 염증성 장 질환, 유육종증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증, 알츠하이머 치매; 통증; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 모발상 세포 백혈병; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이; 전신 홍반성 낭창, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환;으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 치료용 약학 조성물.
  16. 제9항의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 제조된, 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 뼈로의 종양 전이; 사구체신염, 염증성 장 질환, 유육종증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증, 알츠하이머 치매; 통증; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 모발상 세포 백혈병; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이; 전신 홍반성 낭창, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환;으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 치료용 약학 조성물.
  17. 제9항의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  18. 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 치료용 약제.
  19. 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는, 사구체신염, 염증성 장 질환, 보철 부전, 유육종증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증 및 알츠하이머 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 치료용 약제.
  20. 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 통증 치료용 약제.
  21. 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는, 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병(hairy cell leukemia)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 치료용 약제.
  22. 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는, 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이 치료 또는 예방용 약제.
  23. 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환 치료용 약제.
  24. 적어도 하나의 제9항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는, 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 치료용 약제.
  25. 적어도 하나의 제9항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는, 사구체신염, 염증성 장 질환, 보철 부전, 유육종증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유화증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신분열증 및 알츠하이머 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 치료용 약제.
  26. 적어도 하나의 제9항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 통증 치료용 약제.
  27. 적어도 하나의 제9항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는, 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 치료용 약제.
  28. 적어도 하나의 제9항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는, 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이 치료 또는 예방용 약제.
  29. 적어도 하나의 제9항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는, 전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환 치료용 약제.
  30. 적어도 하나의 제9항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는, 골다공증, 페이젯병, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 골관절염, 보철 부전, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 치료용 약제.
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