ES2522629T3 - Nuevas formas polimórficas de la sal clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo y procesos de producción de las mismas - Google Patents

Nuevas formas polimórficas de la sal clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo y procesos de producción de las mismas Download PDF

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Clemens Kuehn
Christoph Saal
Oliver Schadt
Dieter Dorsch
Heinz-Hermann Bokel
Frank Stieber
Christina Donini
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Abstract

Solvato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3- il)-benzonitrilo excluyendo la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(5 1-{3-[5-(1-metilpiperidin- 4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo: Forma H2:**Fórmula**

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
E09764204
30-10-2014
DESCRIPCIÓN
Nuevas formas polimórficas de la sal clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo y procesos de producción de las mismas.
Campo técnico La presente invención se refiere al clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, sus solvatos y modificaciones cristalinas del mismo, así como a sus usos médicos y procesos de producción.
Técnica previa El 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo (I)
imagen1
se describió por primera vez en las solicitudes de patente internacional PCT/EP2008/003473, presentada el 29 de abril de 2008, y PCT/EP2008/005508, presentada el 4 de julio de 2008.
En la solicitud PCT/EP2008/003473 se hace referencia al 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo como compuesto «A257». En el ejemplo 40 de la solicitud PCT/EP2008/003473 se describe una primera forma de síntesis de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo. Se mencionan hemisulfato, citrato, tartrato, sulfato, succinato y clorhidrato como posibles formas salinas. Por otra parte, en el ejemplo 43 de la solicitud PCT/EP2008/003473 se describe una forma alternativa de sintetizar 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo. En el ejemplo 3 de la solicitud PCT/EP2008/005508 se describe la misma primera forma de sintetizar 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo y también se mencionan hemisulfato, citrato, tartrato, sulfato, succinato y clorhidrato como posibles formas salinas. En el ejemplo 4 de la solicitud PCT/EP2008/005508 se hace referencia a formas salinas monohidrato de clorhidrato (compuesto «A7»), bromhidrato, mesilato, besilato, maleato, fumarato, maleato y p-tosilato. Sin embargo, el compuesto «A7» descrito en el ejemplo 4 no es ningún monohidrato ni una mezcla de monohidratos, sino exclusivamente una modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo (consulte el ejemplo 12 descrito en este documento).
En ambos documentos de la técnica previa no se hace mención a las formas solvato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo distintas a la modificación cristalina monohidrato H2.
Determinadas formas cristalinas, es decir, morfológicas o polimórficas, de compuestos farmacéuticos pueden ser de interés para aquellos implicados en el desarrollo de presentaciones farmacéuticas adecuadas. Esto es porque si una determinada forma polimórfica no se mantiene constante durante los estudios clínicos y de estabilidad, la dosis exacta utilizada o medida puede no ser comparable entre un lote y otro. Una vez que un compuesto farmacéutico se produce para su uso, es importante verificar la forma morfológica o polimórfica administrada en cada forma de administración para confirmar que el proceso de producción proporciona la misma forma y que en cada dosis se incluye la misma cantidad de fármaco. Por tanto, es imprescindible asegurarse de si se presenta una única forma morfológica o polimórfica o una combinación conocida de formas morfológicas o polimórficas. Además, determinadas formas morfológicas o polimórficas pueden mostrar un aumento de la estabilidad termodinámica y pueden ser más adecuadas que otras formas morfológicas o polimórficas para su inclusión en formulaciones farmacéuticas.
La cita de cualquier referencia en esta solicitud no supone la admisión de que esta referencia es la técnica previa relevante para esta solicitud.
E09764204
30-10-2014
Descripción de la invención
La presente invención tiene como objeto proporcionar nueva formas solvato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, así como nuevas formas polimórficas del mismo.
El objeto de la presente invención se ha resuelto sorprendentemente en un aspecto proporcionando un solvato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)benzonitrilo excluyendo la modificación cristalina monohidrato H2 de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo.
Forma H2:
N.º de pico
d/Å °2imagen2(radiación Cu-Kimagen3 imagen4) imagen50,1° (h, k, l)
1
8,71 10,1 (1, 0, 0)
2
8,22 10,8 (-1, 1, 1)
3
7,59 11,6 (1, 2, 0)
4
6,78 13,0 (0, 3, 1)
5
6,58 13,5 (-1, 3, 1)
6
5,73 15,4 (-1, 4, 1)
7
4,98 17,8 (-1, 1, 2)
8
4,84 18,3 (-2, 1, 1)
9
4,68 19,0 (-2, 2, 1)
10
4,43 20,0 (-2, 3, 1)
11
4,35 20,4 (2, 0, 0)
12
3,73 23,9 (-2, 4, 2)
13
3,64 24,5 (0, 5, 2)
14
3,39 26,3 (0, 6, 2)
15
3,13 28,5 (-3, 2, 2)
10
En otro aspecto, el objeto de la presente invención se ha resuelto sorprendentemente proporcionando un solvato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)benzonitrilo excluyendo el monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo.
15 Se ha encontrado que el clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo es capaz de formar solvatos en modificaciones cristalinas. Entre los ejemplos de estos solvatos se incluyen solvatos a partir de agua; solvatos a partir de alcoholes como metanol, etanol, propan-1ol o propan-2-ol; solvatos a partir de ésteres orgánicos como acetato de etilo; solvatos a partir de nitrilos como acetonitrilo; solvatos a partir de cetonas como acetona y butanona; solvatos a partir de ésteres como
20 tetrahidrofurano (THF) y solvatos a partir de hidrocarburos clorados como cloroformo y solvatos de hidrocarburos como n-heptano o tolueno. Los solvatos preferidos se forman con solventes polares, preferiblemente agua, alcoholes, ésteres orgánicos, nitrilos, cetonas y éteres.
E09764204
30-10-2014
Preferiblemente, el clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitrilo forma anhidratos y solvatos con agua, acetona, tetrahidrofurano, metanol, acetato de etilo
o n-heptano en modificaciones cristalinas, lo que significa que la unión del solvente con el clorhidrato de 3-(1-{3-[5(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo da lugar a la estructura
5 cristalina. La proporción molar del solvente con respecto al clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo podría variar como es sabido por los expertos en la materia. Preferiblemente, la proporción molar está entre 0,25:1 y 2,5:1, más preferiblemente entre 0,5:1 y 1:1, lo más preferible 1:1 (n-heptano solvato 1/15:1). Se entenderá que los actuales anhidratos y solvatos de la invención pueden contener agua no unida lo que significa que es distinta al agua de cristalización.
10 Adicionalmente, la proporción molar de clorhidrato con respecto al 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo (base libre) en el clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo puede variar para cada uno y todos los solvatos, anhidratos, hidratos, monohidratos, etc., descritos en este documento y sus modificaciones cristalinas como es sabido por el experto en la materia. Preferiblemente, la proporción molar está entre 0,5:1 y 1,5:1, más
15 preferiblemente entre 0,8:1 y 1,2:1, lo más preferible 1:1.
Por tanto, en una realización preferida, el solvato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo excluyendo la modificación cristalina monohidrato H2 de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)benzonitrilo se proporciona en sus modificaciones cristalinas.
20 Forma H2:
N.º de pico
d/Å °2imagen6(radiación Cu-Kimagen7 imagen8) imagen90,1° (h, k, l)
1
8,71 10,1 (1, 0, 0)
2
8,22 10,8 (-1, 1, 1)
3
7,59 11,6 (1, 2, 0)
4
6,78 13,0 (0, 3, 1)
5
6,58 13,5 (-1, 3, 1)
6
5,73 15,4 (-1, 4, 1)
7
4,98 17,8 (-1, 1, 2)
8
4,84 18,3 (-2, 1, 1)
9
4,68 19,0 (-2, 2, 1)
10
4,43 20,0 (-2, 3, 1)
11
4,35 20,4 (2, 0, 0)
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
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(continuación)
N.º de pico
d/Å °2imagen14(radiación Cu-Kimagen15 imagen16) imagen170,1°
7
4,38 20,3
8
4,32 20,6
9
3,79 23,5
10
3,69 24,1
11
3,59 24,8
12
3,55 25,1
13
3,45 25,8
14
3,35 26,6
15
3,22 27,7
En una realización preferida adicional, el monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo se proporciona en su modificación cristalina H2, que se caracteriza por los siguientes datos de DRX:
Forma H2:
N.º de pico
d/Å °2imagen18(radiación Cu-Kimagen19 imagen20) imagen210,1° (h, k, l)
1
8,71 10,1 (1, 0, 0)
2
8,22 10,8 (-1, 1, 1)
3
7,59 11,6 (1, 2, 0)
4
6,78 13,0 (0, 3, 1)
5
6,58 13,5 (-1, 3, 1)
6
5,73 15,4 (-1, 4, 1)
7
4,98 17,8 (-1, 1, 2)
8
4,84 18,3 (-2, 1, 1)
9
4,68 19,0 (-2, 2, 1)
10
4,43 20,0 (-2, 3, 1)
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5
10
15
20
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A una suspensión de 13,0 g (56,5 mmol) de éster metílico del ácido 3-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-benzoico y 13,4 g (62,1 mmol) de N-Boc-piperidinmetanol en 115 ml de THF se añaden 17,7 g (67,8 mmol) de trifenilfosfina. La suspensión se enfría hasta 5°C. A la suspensión mantenida a esta temperatura se le añaden gota a gota 13,3 ml (67,8 mmol) de diisopropilazodicarboxilato con agitación durante 45 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora. Posteriormente, se añaden otros 22,2 g (84,7 mmol) de trifenilfosfina y 16,6 ml (84,7 mmol) de diisopropilazodicarboxilato. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentra al vacío. El sólido resultante de terc-butiléster del ácido 4-[2-(3-metoxicarbonil-fenil)pirimidin-5-iloximetil]-piperidin-1-carbónico se obtiene mediante filtración por aspiración, se lava con éter dietílico y se somete a cromatografía (columna de gel de sílice y diclorometano/metanol como eluyente/fase móvil).
A una suspensión de 1,71 g (3,99 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[2-(3-metoxicarbonil-fenil)-pirimidin-5iloximetil]-piperidin-1-carbónico en 20 ml de THF se le añaden gota a gota 25 ml (25 mmol) de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en THF bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente y se mezcla con una solución saturada de sulfato sódico. El precipitado resultante se obtiene mediante filtración por aspiración y se lava con THF y 2-pronapol caliente. El filtrado se concentra y recristaliza a partir de terc-butilmetiléter, dando como resultado {3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]fenil}-metanol como cristales de color beis.
A una solución de 313 mg (1,00 mmol) de {3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-fenil}-metanol en 2 ml de THF se le añaden posteriormente 264 mg (1,30 mmol) de 3-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo y 397 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina. La mezcla de reacción se enfría en un baño con hielo y se añaden gota a gota 294 µl (1,5 mmol) de diisopropilazodicarboxilato. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y, a continuación, se concentra. El residuo se somete a cromatografía (columna de gel de sílice y diclorometano/metanol como eluyente/fase móvil). Las fracciones que contienen el producto se mezclan y concentran, y el residuo de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3il)-benzonitrilo se decuece con éter terc-butilmetílico, se recoge mediante filtración por aspiración y se seca al vacío.
Alternativamente, el 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-i)benzonitrilo (base libre) puede sintetizarse como se describe en el ejemplo 43 de la solicitud PCT/EP2008/003473 como sigue:
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NC
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A una suspensión de 4,15 g (20 mmol) of 3-(6-oxo-1,6-dihidro-piridacin-3-il)-benzonitrilo en 40 ml de 1-metil-2pirrolidona se le añaden 6,00 g (21 mmol) of 5-bromo-2-(3-clorometil-fenil)-pirimidina y 2,76 g (341 mmol) de carbonato potásico. La mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 18 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción
5 se vierte sobre 200 ml de agua. El precipitado resultante de 3-{1-[3-(5-bromopirimidin-2-il)-bencil]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-benzonitrilo se recoge mediante filtración por aspiración, se lava con agua y se seca al vacío.
A una solución de 18,0 g (41,0 mmol) de 3-{1-[3-(5-bromopirimidin-2-il)-bencil]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}benzonitrilo en 85 ml de DMF se le añaden 11,8 g (47 mmol) de bis(pinacolato)diboron y 11,9 g (122 mmol) de acetato de potasio. La mezcla de reacción se calienta a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos
10 de agitación a esta temperatura, se añaden 273 mg (1,22 mmol) de paladio(II)-acetato y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, se deja que la mezcla de reacción se enfríe hasta temperatura ambiente antes de la adición de agua y diclorometano, filtración sobre diatomita/kieselguhr y separación de la fase orgánica. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra para obtener 3-(6oxo-1-{3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-bencil}-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo
15 como un sólido gris, que puede usarse para reacciones sucesivas sin purificación.
A una suspensión de 5,33 g (10,9 mmol) de 3-(6-oxo-1-{3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2il]-bencil}-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo en 35 ml de THF y 35 ml de agua, se le añaden por partes 4,93 g
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Tabla 1
Agentes alquilantes
Ciclofosfamida Busulfano Ifosfamida Melfalano Hexametilmelamina Tiotepa Clorambucilo Dacarbazina Carmustina Lomustina Procarbazina Altretamina Fosfato de estramustina Mecloretamina Estreptozocina Temozolomida Semustina
Agentes de platino
Cisplatino Oxaliplatino Espiroplatino Carboxiftalatoplatino Tetraplatino Ormiplatino Iproplatino Carboplatino ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatino (AeternaZentaris) Satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
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(continuación)
Antimetabolitos
Azacitidina Gemcitabina Capecitabina 5-Fluorouracilo Floxuridina 2-Clordesoxiadenosina 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina Citarabina 2-Fluordesoxicitidina Metotrexato Idatrexato Tomudex Trimetrexato Deoxicoformicina Fludarabina Pentostatina Raltitrexede Hidroxiurea Decitabina (SuperGen) Clofarabina (Bioenvision) Irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho )
Inhibidores de la
Amsacrina Rubitecano (SuperGen)
topoisomerasa
Epirubicina Etopósido Tenipósido o mitoxantrona Irinotecán (CPT-11) 7-Etil-10-hidroxicamptotecina Topotecán Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantrona (Novuspharma) Rebecamicina-análogo (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna) Exatecanmesilato (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecano (Sigma-Tau) Diflomotecano (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
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(continuación)
Antibióticos antitumorales
Dactinomicina (Actinomicina D) Doxorubicina (Adriamicina) Amonafida Azonafida
Desoxirubicina
Antrapirazol
Valrubicina
Oxantrazol
Daunorubicina (Daunomicina)
Losoxantrona
Epirubicina
Sulfato de bleomicina (Blenoxan)
Terarubicina
Ácido bleomicínico
Idarubicina
Bleomicina A
Rubidazona
Bleomicina B
Plicamicina
Mitomicina C
Porfiromicina
MEN-10755 (Menarini)
Cianomofolinodoxorubicina
GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Mitoxantrona (Novantron)
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(continuación)
Agentes antimitóticos
Paclitaxel Docetaxel Colchicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Vindesina Dolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulina (Warner-Lambert) Cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilón B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatina A4 (BMS) Isohomohalicondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Profármaco (OXiGENE) Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de la
Aminoglutetimida Exemestano
aromatasa
Letrozol Anastrazol Formestano Atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)
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(continuación)
Inhibidores de la timidilato sintetasa
Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter International) Albúmina + 32P (Isotope Solutions) Timectacina (NewBiotics) Edotreotida (Novartis) Mafosfamida (Baxter International) Apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-bencilguanina (Paligent)
Inhibidores de la
Arglabina (NuOncology Labs) Tipifarnib (Johnson & Johnson)
farnesiltransferasa
lonafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Alcohol perílico (DOR BioPharma)
Inhibidores de la bomba
CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) Zosuquidar-triclorhidrato (Eli Lilly) Biricodar-dicitrato (Vertex)
Inhibidores de la histona
Tacedinalina (Pfizer) Pivaloiloximetilbutirato (Titan)
acetiltransferasa
SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) Depsipéptido (Fujisawa)
Inhibidores de metaloproteinasas / Inhibidores de la ribonucleótsdo reductasa
Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapina (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)
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(continuación)
Agonistas/antagonistas del TNF-alfa
Virulicina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimida (Celgene)
Antagonistas del receptor de endotelina-A
Atrasentano (Abbott) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agonistas del receptor del ácido retinoico
Fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoína (Ligand)
Inmunomoduladores
Interferón Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) Vacuna contra el adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Vacuna Synchrovax (CTL Immuno) Vacuna contra el melanoma (CTL Immuno) Vacuna p21-RAS (GemVax) Terapia dexosoma (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna contra el cáncer (Intercell) Norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) 13-aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
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(continuación)
Agentes hormonales y
Estrógenos Prednisona
antihormonales
Estrógenos conjugados Etinilestradiol Clorotrianiseno Idenestrol Caproato de hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona Testosterona Propionato de testosterona Fluoximesterona Metiltestosterona Diestilestilbestrol Megestrol Tamoxifeno Toremofina Dexametasona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprólido Goserelina Leuporelina Cetrorelix Bicalutamida Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxiestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinámicos
Talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Motexafin gadolinio (Pharmacyclics) Bacteriofeoforbida de Pd (Yeda) Texafrina de lutecio (Pharmacyclics) Hipericina
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(continuación)
Inhibidores de la tirosina quinasa
Imatinib (Novartis) Leflunomid (Sugen/Pharmacia) ZDl839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertinib (Pfizer) Escualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Kahalid F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)
Diferentes agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A, Sanofi-Synthelabo) Tocladesina (agonista de AMP cíclico, Ribapharm) Alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Medical) P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm) CapCell™ (estimulantes de CYP450, Bavarian Nordic) GCS-IOO (antagonista de gal3, GlycoGenesys) Inmunógeno G17DT (inhibidor de gastrina, Aphton) Efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst) Ranpirnasa (estimulante de la ribonucleasa, Alfacell) Galarubicina (inhibidor de la síntesis de ARN, Dong-A) Tirapazamina (agente reductor, SRI International) N-Acetilcisteína (agente reductor, Zambon) R-Flurbiprofeno (inhibidor de NFkappaB, Encore) 3CPA (inhibidor de NF-kappaB, Active Biotech) Seocalcitol (agonista del receptor de vitamina-D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de ADN, TransMolecular)
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metal alcalinotérreo, como CaCl2 y MgCl2; sal cloruro de amonio (NH4Cl), sal cloruro de amonio cuaternario orgánico, como cloruro de etanolamonio y cloruro de dietilamonio; sal cloruro de metal de transición, como FeCl2 y CuCl2».
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto proporcionando un proceso para la producción de la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo.
Forma H2:
N.º de pico
d/Å °2imagen37(radiación Cu-Kimagen38 imagen39) imagen400,1° (h, k, l)
1
8,71 10,1 (1, 0, 0)
2
8,22 10,8 (-1, 1, 1)
3
7,59 11,6 (1, 2, 0)
4
6,78 13,0 (0, 3, 1)
5
6,58 13,5 (-1, 3, 1)
6
5,73 15,4 (-1, 4, 1)
7
4,98 17,8 (-1, 1, 2)
8
4,84 18,3 (-2, 1, 1)
9
4,68 19,0 (-2, 2, 1)
10
4,43 20,0 (-2, 3, 1)
11
4,35 20,4 (2, 0, 0)
12
3,73 23,9 (-2, 4, 2)
13
3,64 24,5 (0, 5, 2)
14
3,39 26,3 (0, 6, 2)
15
3,13 28,5 (-3, 2, 2)
que comprende los pasos de:
10 (a) recristalizar el monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo a partir de un solvente o mezcla de solventes, opcionalmente con agitación.
Los procesos para la producción de las modificaciones cristalinas de anhidrato, hidrato y monohidrato de clorhidrato
de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, en
particular para la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-415 ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, se caracterizan sorprendentemente por
un producto de calidad superior debido a la cristalización a partir de solventes acuosos o mezclas de solventes
acuosos, preferiblemente agua. Adicionalmente, estos procesos se caracterizan sorprendentemente por
rendimientos superiores, así como por un aumento de la estabilidad del producto. En particular, la modificación
cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo20 1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo representa la modificación cristalina termodinámicamente más estable que no
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2H), 3,62 -3,36 (m, 2H), 3,10 -2,86 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,20 -2,02 (m, 1H), 2,01 -1,91 (m, 2H), 1,76 -1,49 (m, 2H). Cromatografía iónica: 6,6% en peso de Cl (equivalente a una proporción molar ácido:base de 0,98) Valoración de Karl-Fischer: 0,8% en peso de agua.
5 Ejemplo 8:
Caracterización estructural y fisicoquímica del anhidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo en su modificación cristalina A1
Se obtuvo un patrón de difracción de rayos X de polvo de la modificación cristalina A1 mediante técnicas convencionales como las que se describen en el capítulo 2.9.33 de la 6ª edición de la Farmacopea Europea y se 10 caracteriza por el siguiente difractograma de rayos X de polvo (radiación Cu-Kα1, λ = 1,5406 Å, difractómetro Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la figura 1.
La modificación cristalina A1 se caracteriza por los siguientes datos de DRX: Lista de picos del difractograma de rayos X de polvo:
N.º de pico
d/Å °2imagen48(radiación Cu-Kimagen49 imagen50) imagen510,1°
1
20,08 4,4
2
8,55 10,3
3
7,43 11,9
4
5,70 15,5
5
5,56 15,9
6
4,99 17,8
7
4,86 18,2
8
4,74 18,7
9
4,55 19,5
10
4,46 19,9
11
4,27 20,8
12
4,10 21,6
13
3,91 22,7
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Se obtuvo un patrón de difracción de rayos X de polvo de la modificación cristalina H1 mediante técnicas convencionales como las que se describen en el capítulo 2.9.33 de la 6ª edición de la Farmacopea Europea y se caracteriza por el siguiente difractograma de rayos X de polvo (radiación Cu-Kα1, λ = 1,5406 Å, difractómetro Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la figura 7.
La modificación cristalina H1 se caracteriza por los siguientes datos de DRX:
Lista de picos del difractograma de rayos X de polvo:
N.º de pico
d/Å °2imagen53(radiación Cu-Kimagen54 imagen55) imagen560,1°
1
14,88 5,9
2
9,99 8,8
3
7,83 11,3
4
7,25 12,2
5
6,10 14,5
6
5,84 15,2
7
5,52 16,0
8
5,38 16,5
9
4,92 18,0
10
4,12 21,6
11
3,80 23,4
12
3,57 24,9
13
3,49 25,5
14
3,30 27,0
15
2,95 30,3
La modificación cristalina H1 se caracterizó adicionalmente mediante espectroscopía IR y Raman. Los espectros Raman-TF y IR-TF se obtuvieron mediante técnicas convencionales como las que se describen en los capítulos
10 2.02.24 y 2.02.48 de la 6ª edición de la Farmacopea Europea Para la medición del espectro IR-TF y Raman-TF se usaron espectrómetros Bruker Vector 22 y Bruker RFS 100. El espectro IR-TF se corrigió con respecto al valor basal usando el software Bruker OPUS. El espectro FT-Raman se normalizó con respecto al vector usando el mismo software.
Se obtuvo un espectro IR-TF usando un pellet KBr como técnica de preparación de la muestra. El espectro IR-TF se 15 muestra en la figura 8 y las posiciones de banda se proporcionan a continuación.
Posiciones de banda de IR de la modificación cristalina H1 ±2 cm-1 (intensidad relativa*)
3519 cm-1 (m), 3415 cm-1 (m), 3032 cm-1 (d), 2956 cm-1 (m), 2521 cm-1 (m), 2232 cm-1 (m), 1669 cm-1 (f), 1651 cm-1 (f), 1577 cm-1 (f), 1551 cm-1 (m), 1438 cm-1 (f), 1282 cm-1 (f), 1159 cm-1 (m), 1070 cm-1 (d), 1004 cm-1 (m), 957 cm-1 (m), 850 cm-1 (m), 801 cm-1 (m), 773 cm-1 (m), 682 cm-1 (m)
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-El comportamiento de adsorción de vapor de agua muestra niveles de captación de agua continuos hasta aproximadamente el 9% en peso a una humedad relativa del 98% (HR). Según los criterios de la Ph. Eur., la forma NK puede clasificarse como ligeramente higroscópica. En condiciones secas, se produce la deshidratación del agua del hidrato. La isoterma de adsorción de vapor de agua (25°C) de la modificación cristalina NF3 se muestra en la
5 figura 18.
-Se determinó que la solubilidad termodinámica de la modificación cristalina NF3 en HCl 0,1 N (pH 1,0) a 37°C era de aproximadamente 70 µg/ml.
Ejemplo 11:
Caracterización estructural y fisicoquímica del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)10 pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo en su modificación cristalina H2
Se obtuvo un patrón de difracción de rayos X de polvo de la modificación cristalina H2 mediante técnicas convencionales como las que se describen en el capítulo 2.9.33 de la 6ª edición de la Farmacopea Europea y se caracteriza por el siguiente difractograma de rayos X de polvo (radiación Cu-Kα1, λ = 1,5406 Å, difractómetro Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la figura 19.
15 La modificación cristalina H2 se caracteriza por los siguientes datos de DRX:
Lista de picos del difractograma de rayos X de polvo:
N.º de pico
d/Å °2imagen59(radiación Cu-Kimagen60 imagen61) imagen620,1°
1
8,71 10,1
2
8,22 10,8
3
7,59 11,6
4
6,78 13,0
5
6,58 13,5
6
5,73 15,4
7
4,98 17,8
8
4,84 18,3
9
4,68 19,0
10
4,43 20,0
11
4,35 20,4
12
3,73 23,9
13
3,64 24,5
14
3,39 26,3
15
3,13 28,5
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Ejemplo 12:
Reproducción del ejemplo 4 de la solicitud PCT/EP2008/005508 (producción del compuesto «A7»)
Aproximadamente 511 mg de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzonitrilo se dispersaron en 75 ml de acetona y se añadieron aproximadamente 1,12 ml de una
5 solución acuosa de HCl 1 N (Nota: a diferencia del ejemplo 4 de la solicitud PCT/EP2008/005508, no se obtuvo una solución transparente. Sin embargo, el residuo en estado sólido remanente se eliminó mediante filtración para obtener acto seguido una solución transparente). A continuación la solución transparente resultante se incubó durante la noche, a partir de la cual se obtuvieron cristales. Los cristales se separaron mediante filtración y se secaron durante 1 h en una cabina de secado al vacío a 65°C.
10 Se obtuvo un patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto «A7» mediante técnicas convencionales como las que se describen en el capítulo 2.9.33 de la 6ª edición de la Farmacopea Europea y se caracteriza mediante el siguiente difractograma de rayos X de polvo (radiación Cu-Kα1, λ = 1,5406 Å, difractómetro Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la figura 26.
El compuesto «A7» se caracteriza por los siguientes datos de DRX:
15 Lista de picos del difractograma de rayos X de polvo:
N.º de pico
d/Å °2imagen64(radiación Cu-Kimagen65 imagen66) imagen670,1°
1
8,74 10,1
2
8,23 10,7
3
7,62 11,6
4
6,78 13,0
5
6,58 13,4
6
5,74 15,4
7
4,99 17,8
8
4,85 18,3
9
4,68 18,9
10
4,44 20,0
11
4,36 20,3
12
3,73 23,8
13
3,64 24,4
14
3,39 26,3
15
3,14 28,4
El patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 26 y los datos de DRX correspondientes confirman que el compuesto «A7» es la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo.
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La reproducción del ejemplo 4 de la solicitud PCT/EP2008/005508 (producción del compuesto «A7») se repitió por segunda vez: aproximadamente 511 mg de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo se dispersaron en 75 ml de acetona y se añadieron aproximadamente 1,12 ml de una solución acuosa de HCl 1 N (Nota: a diferencia del ejemplo 4 de la solicitud PCT/EP2008/005508, no se obtuvo
5 una solución transparente. Sin embargo, el residuo en estado sólido remanente se eliminó mediante filtración para obtener acto seguido una solución transparente). A continuación, la solución transparente resultante se agitó durante 16 horas, a partir de lo cual se obtuvieron cristales. Los cristales se separaron mediante filtración, se lavaron con acetona y se secaron en una cabina de secado al vacío.
Se obtuvo otro patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto «A7» mediante técnicas convencionales
10 como las que se describen en el capítulo 2.9.33 de la 6ª edición de la Farmacopea Europea y se caracterizó mediante el siguiente difractograma de rayos X de polvo (radiación Cu-Kα1, λ = 1,5406 Å, difractómetro Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la figura 27.
El compuesto «A7» se caracteriza por los siguientes datos de DRX:
Lista de picos del difractograma de rayos X de polvo:
N.º de pico
d/Å °2imagen68(radiación Cu-Kimagen69 imagen70) imagen710,1°
1
8,75 10,1
2
8,23 10,7
3
7,62 11,6
4
6,80 13,0
5
6,60 13,4
6
5,75 15,4
7
4,99 17,7
8
4,86 18,2
9
4,69 18,9
10
4,44 20,0
11
4,37 20,3
12
3,74 23,8
13
3,64 24,4
14
3,39 26,2
15
3,14 28,4
Una vez más, el patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 27 y los datos de DRX correspondientes confirman que el compuesto «A7» es la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo.
Ejemplo 13:
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Caracterización estructural y fIsicoquímica del anhidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo en su modificación cristalina NF6
Se obtuvo un patrón de difracción de rayos X de polvo de la modificación cristalina NF6 mediante técnicas convencionales como las que se describen en el capítulo 2.9.33 de la 6ª edición de la Farmacopea Europea y se caracterizó mediante el siguiente difractograma de rayos X de polvo (radiación Cu-Kα1, λ = 1,5406 Å, difractómetro Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la figura 28.
La modificación cristalina NF6 se caracteriza por los siguientes datos de DRX: Lista de picos del difractograma de rayos X de polvo:
N.º de pico
d/Å °2imagen72(radiación Cu-Kimagen73 imagen74) imagen750,1°
1
17,66 5,0
2
11,07 8,0
3
10,53 8,4
4
9,35 9,4
5
8,77 10,1
6
6,55 13,5
7
5,83 15,2
8
5,26 16,8
9
4,88 18,2
10
4,54 19,5
11
4,48 19,8
12
4,38 20,3
13
4,06 21,9
14
3,66 24,3
15
3,50 25,4
16
3,45 25,8
17
3,32 26,8
18
3,27 27,2
19
3,21 27,8
20
3,12 28,6
La modificación cristalina NF6 se caracterizó adicionalmente mediante espectroscopía IR y Raman. Los espectros Raman-TF y IR-TF se obtuvieron mediante técnicas convencionales como las que se describen en los capítulos
imagen76

Claims (11)

  1. E09764204
    30-10-2014
    REIVINDICACIONES
    1.Solvato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3il)-benzonitrilo excluyendo la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo:
    Forma H2:
    N.º de pico
    d/Å °2imagen1(radiación Cu-Kimagen2 imagen3) (h, k, l)
    1
    8,71 10,1 (1, 0, 0)
    2
    8,22 10,8 (-1, 1, 1)
    3
    7,59 11,6 (1, 2, 0)
    4
    6,78 13,0 (0, 3, 1)
    5
    6,58 13,5 (-1, 3, 1)
    6
    5,73 15,4 (-1, 4, 1)
    7
    4,98 17,8 (-1, 1, 2)
    8
    4,84 18,3 (-2, 1, 1)
    9
    4,68 19,0 (-2, 2, 1)
    10
    4,43 20,0 (-2, 3, 1)
    11
    4,35 20,4 (2, 0, 0)
    12
    3,73 23,9 (-2, 4, 2)
    13
    3,64 24,5 (0, 5, 2)
    14
    3,39 26,3 (0, 6, 2)
    15
    3,13 28,5 (-3, 2, 2)
  2. 2.El compuesto de la reivindicación 1 en sus modificaciones cristalinas.
    10 3.Anhidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro
    piridazin-3-il)-benzonitrilo.
  3. 4.El compuesto de la reivindicación 3 en su modificación cristalina A1, que se caracterizar por picos de DRX que
    comprenden 4,4°, 15,9° y 22,7° (en °2θ usando radiación Cu-Kα1, ± 0,1°).
  4. 5.El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, que se caracteriza por los siguientes datos de 15 DRX:
    Forma A1:
    E09764204
    30-10-2014
    N.º de pico
    d/Å °2imagen4(radiación Cu-Kimagen5 imagen6) imagen70,1°
    1
    20,08 4,4
    2
    8,55 10,3
    3
    7,43 11,9
    4
    5,70 15,5
    5
    5,56 15,9
    6
    4,99 17,8
    7
    4,86 18,2
    8
    4,74 18,7
    9
    4,55 19,5
    10
    4,46 19,9
    11
    4,27 20,8
    12
    4,10 21,6
    13
    3,91 22,7
    14
    3,82 23,3
    15
    3,65 24,3
  5. 6.Hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3il)-benzonitrilo excluyendo la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo según la reivindicación 1:
    Forma H2:
    N.º de pico
    d/Å °2imagen8(radiación Cu-Kimagen9 imagen10) (h, k, l)
    1
    8,71 10,1 (1, 0, 0)
    2
    8,22 10,8 (-1, 1, 1)
    3
    7,59 11,6 (1, 2, 0)
    4
    6,78 13,0 (0, 3, 1)
    5
    6,58 13,5 (-1, 3, 1)
    E09764204
    30-10-2014
    (continuación)
    N.º de pico
    d/Å °2imagen11(radiación Cu-Kimagen12 imagen13) (h, k, l)
    6
    5,73 15,4 (-1, 4, 1)
    7
    4,98 17,8 (-1, 1, 2)
    8
    4,84 18,3 (-2, 1, 1)
    9
    4,68 19,0 (-2, 2, 1)
    10
    4,43 20,0 (-2, 3, 1)
    11
    4,35 20,4 (2, 0, 0)
    12
    3,73 23,9 (-2, 4, 2)
    13
    3,64 24,5 (0, 5, 2)
    14
    3,39 26,3 (0, 6, 2)
    15
    3,13 28,5 (-3, 2, 2)
    .
  6. 7.El compuesto de la reivindicación 6 en su modificación cristalina H1, que se caracteriza por picos de DRX que comprenden 5,9°, 16,0° y 23,4° (en °2θ usando radiación Cu-Kα1, ± 0,1°). 8.El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, que se caracteriza por los siguientes datos de
    DRX: Forma H1:
    N.º de pico
    d/Å °2imagen14(radiación Cu-Kimagen15 imagen16) imagen170,1°
    1
    14,88 5,9
    2
    9,99 8,8
    3
    7,83 11,3
    4
    7,25 12,2
    5
    6,10 14,5
    6
    5,84 15,2
    7
    5,52 16,0
    8
    5,38 16,5
    imagen18
    E09764204
    30-10-2014
    (continuación)
    N.º de pico
    d/Å °2imagen19(radiación Cu-Kimagen20 imagen21) imagen220,1°
    12
    3,55 25,1
    13
    3,45 25,8
    14
    3,35 26,6
    15
    3,22 27,7
  7. 11.
    El compuesto de la reivindicación 3 en su modificación cristalina NF6, que se caracteriza por picos de DRX que comprenden 16,8°, 18,2° y 25,8° (en °2θ usando radiación Cu-Kα1, ± 0,1°).
  8. 12.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 11 que se caracteriza por los siguientes datos de DRX:
    Forma NF6:
    N.º de pico
    d/Å °2imagen23(radiación Cu-Kimagen24 imagen25) imagen260,1°
    1
    17,66 5,0
    2
    11,07 8,0
    3
    10,53 8,4
    4
    9,35 9,4
    5
    8,77 10,1
    6
    6,55 13,5
    7
    5,83 15,2
    8
    5,26 16,8
    9
    4,88 18,2
    10
    4,54 19,5
    11
    4,48 19,8
    12
    4,38 20,3
    13
    4,06 21,9
    14
    3,66 24,3
    imagen27
    imagen28
    imagen29
    E09764204
    30-10-2014
    N.º de pico
    d/Å °2imagen30(radiación Cu-Kimagen31 imagen32) (h, k, l)
    1
    8,71 10,1 (1, 0, 0)
    2
    8,22 10,8 (-1, 1, 1)
    3
    7,59 11,6 (1, 2, 0)
    4
    6,78 13,0 (0, 3, 1)
    5
    6,58 13,5 (-1, 3, 1)
    6
    5,73 15,4 (-1, 4, 1)
    7
    4,98 17,8 (-1, 1, 2)
    8
    4,84 18,3 (-2, 1, 1)
    9
    4,68 19,0 (-2, 2, 1)
    10
    4,43 20,0 (-2, 3, 1)
    11
    4,35 20,4 (2, 0, 0)
    12
    3,73 23,9 (-2, 4, 2)
    13
    3,64 24,5 (0, 5, 2)
    14
    3,39 26,3 (0, 6, 2)
    15
    3,13 28,5 (-3, 2, 2)
    que comprende los pasos de:
    (a) dispersar 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente acetona,
    5 opcionalmente con agitación, y opcionalmente calentar la dispersión resultante a una temperatura elevada T1, preferiblemente de 30 a 95°C, más preferiblemente a 60°C, opcionalmente con agitación,
    (b) convertir 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, calentar la dispersión resultante a una temperatura
    10 elevada T2, preferiblemente de 30 a 95°C, más preferiblemente a 60°C, durante uno o más minutos u horas, preferiblemente 30 minutos, opcionalmente con agitación, y opcionalmente añadir otro solvente o mezcla de solventes, preferiblemente agua, opcionalmente con agitación,
    (c) enfriar la dispersión del paso (b) a temperatura ambiente, opcionalmente con agitación e incubarla a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación,
    15 (d) aislar el monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo precipitado mediante separación sólido-líquido, preferiblemente filtración, opcionalmente lavado con un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente acetona o THF, y opcionalmente, secado posterior, preferiblemente al vacío, opcionalmente a una temperatura elevada T3, preferiblemente de 30 a 95°C, más preferiblemente a 50°C.
    20 27. Proceso para la producción de la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo.
    E09764204
    30-10-2014
    Forma H2:
    N.º de pico
    d/Å °2imagen33(radiación Cu-Kimagen34 imagen35) (h, k, l)
    1
    8,71 10,1 (1, 0, 0)
    2
    8,22 10,8 (-1, 1, 1)
    3
    7,59 11,6 (1, 2, 0)
    4
    6,78 13,0 (0, 3, 1)
    5
    6,58 13,5 (-1, 3, 1)
    6
    5,73 15,4 (-1, 4, 1)
    7
    4,98 17,8 (-1, 1, 2)
    8
    4,84 18,3 (-2, 1, 1)
    9
    4,68 19,0 (-2, 2, 1)
    10
    4,43 20,0 (-2, 3, 1)
    11
    4,35 20,4 (2, 0, 0)
    12
    3,73 23,9 (-2, 4, 2)
    13
    3,64 24,5 (0, 5, 2)
    14
    3,39 26,3 (0, 6, 2)
    15
    3,13 28,5 (-3, 2, 2)
    que comprende los pasos de:
    (a) dispersar 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)
    5 benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente agua, opcionalmente con agitación,
    (b) convertir el 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la sal clorhidrato correspondiente mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, calentar la dispersión resultante a una
    10 temperatura elevada T1, preferiblemente de 30 a 100°C, más preferiblemente de 80 a 100°C, opcionalmente con agitación y, opcionalmente realizar una separación sólido-líquido, preferiblemente mediante filtración para obtener una solución,
    (c) calentar de nuevo el filtrado resultante del paso (b) a una temperatura elevada T2, preferiblemente de 30 a 100°C, más preferiblemente de 78 a 85°C, opcionalmente con agitación, y posteriormente enfriarlo, preferiblemente
    15 de 0 a 40°C, más preferiblemente de 0 a 27°C, durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación, y opcionalmente enfriar de nuevo, preferiblemente de 0 a 25°C, más preferiblemente a 20°C, opcionalmente con agitación,
    (d) aislar el monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6
    dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo precipitado mediante separación sólido-líquido, preferiblemente filtración, 20 opcionalmente lavado con un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente agua, THF o acetona, y opcionalmente secado posterior, preferiblemente al vacío, opcionalmente a una temperatura elevada T3, preferiblemente de 30 a 95°C, más preferiblemente de 50 a 55 C.
  9. 28. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 27, en el que en el paso (b) 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales se
    5 convierte en la correspondiente sal clorhidrato mediante la adición de una o más sales cloruro seleccionadas a partir del grupo compuesto por: «sal cloruro de metal alcalino, sal cloruro de metal alcalinotérreo, sal cloruro de amonio cuaternario orgánico y sal cloruro de metal de transición».
  10. 29. Proceso para la producción de la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo.
    10 Forma H2:
    N.º de pico
    d/Å °2imagen36(radiación Cu-Kimagen37 imagen38) (h, k, l)
    1
    8,71 10,1 (1, 0, 0)
    2
    8,22 10,8 (-1, 1, 1)
    3
    7,59 11,6 (1, 2, 0)
    4
    6,78 13,0 (0, 3, 1)
    5
    6,58 13,5 (-1, 3, 1)
    6
    5,73 15,4 (-1, 4, 1)
    7
    4,98 17,8 (-1, 1, 2)
    8
    4,84 18,3 (-2, 1, 1)
    9
    4,68 19,0 (-2, 2, 1)
    10
    4,43 20,0 (-2, 3, 1)
    11
    4,35 20,4 (2, 0, 0)
    12
    3,73 23,9 (-2, 4, 2)
    13
    3,64 24,5 (0, 5, 2)
    14
    3,39 26,3 (0, 6, 2)
    15
    3,13 28,5 (-3, 2, 2)
    que comprende los pasos de:
    (a) recristalizar el monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo a partir de un solvente o mezcla de solventes, opcionalmente con agitación.
  11. 30. Proceso para la producción de la modificación cristalina NF6 según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12 que comprende los pasos de:
    imagen39
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