KR101513784B1

KR101513784B1 - 화합물, 그것의 어떤 신규한 형태, 그것의 약제학적 조성물 및 제조 방법 및 용도

Info

Publication number: KR101513784B1
Application number: KR1020127015836A
Authority: KR
Inventors: 웨이-궈 수; 웨이한 장; 홍 지아; 유민 쿠이; 용신 렌; 양 샤이; 전핑 우; 원지 리; 장융 샤오; 전핑 티안
Original assignee: 허치슨 메디파르마 리미티드
Priority date: 2009-11-23
Filing date: 2010-11-23
Publication date: 2015-04-20
Also published as: PT2504331E; AU2010321366A8; CA2781066A1; RU2507203C1; EP2504331B1; WO2011060746A1; CA2781066C; CN102070618A; BR112012012138B1; NZ600266A; US20120270889A1; CN102648194A; EP2504331A1; JP5758399B2; PL2504331T3; AU2010321366B2; US20140200232A1; RU2012126112A; MY161749A; ES2529105T3

Abstract

본 발명은 일반식 A의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 결정형 I 및 II에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법 및 그것의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

화합물, 그것의 어떤 신규한 형태, 그것의 약제학적 조성물 및 제조 방법 및 용도{COMPOUND, CERTAIN NOVEL FORMS THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS FOR PREPARATION AND USE}

혈관신생(angiogenesis)은 새로운 혈관이 이미 존재하고 있는 맥관구조(vasculature)로부터 자라는 과정이다. 이 과정은 조직 손상, 예를 들어 손의 손상에서 혈류의 회복과 같은 신체의 상처 치유시에 발생할 수 있다. 그러나, 예를 들어 종양(tumor), 노인황반변성(age-related macular degeneration; AMD), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis) 등의 특정의 병리학적 상태(pathological condition) 하에서 과도한 혈관신생이 개시될 수 있다. 이러한 환경 하에서, 새로운 혈관은 바람직하지 않게도 병리학적 조직에 영양을 공급하고 정상 조직에 손상을 주는 경향이 있다. 예를 들어, 암 세포는 새로운 혈관을 통하여 혈액 순환 내로 들어가 정상 세포에 침투할 수 있다.

혈관내피 성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor; VEGF) 및 그것의 수용체 VEGFR-2(KDR(kinase insert domain-containing receptor)라고도 칭함)는 새로운 혈관의 형성을 위한 주요 경로를 형성할 수 있다. 이는 KDR의 억제가 그 결과 혈관신생 과정을 차단하는 내피 세포(endothelial cells)의 아폽토시스(apoptosis)를 유발할 수 있음을 나타낸다(Rubin M. Tuder, Chest, 2000; 117:281). 따라서, KDR 저해제는 혈관신생 관련 질병의 치료에 사용될 수 있다.

섬유아세포 성장인자(Fibroblast Growth Factor; FGF)는 VEGF처럼 전-혈관신생 분자(pro-angiogenesis molecule)이다. 혈관신생 동안, VEGF는 신혈관 형성(neovascularization) 과정에 대단히 중요한 것으로 생각되며, 섬유아세포 성장인자(FGF)/섬유아세포 성장인자 수용체(fibroblast growth factor receptor; FGFR) 중심축(axis)은 새롭게 형성된 혈관을 기능적으로 성숙시키는데 중요한 역할을 한다. 게다가, FGF 패밀리 구성원 및 그것들의 유사한 수용체들의 비정상적인 활성화가 유방암, 방광암 및 전립선암과 같은 다발성 암(multiple cancer)에서 발견되고 있다. FGFR1 및 그것의 결합 파트너인 FGF1, FGF2, FGF8b 및 FGF17 또한 높아진다. 다른 종양 타입에서, FGFR1은 정상 조직과 비교하여 발현이 증가된 암유전자(oncogene)로서 연루된다. 따라서, FGF/FGFR 시그널링의 차단은 FGF/FGFR 활성화에 관련된 암의 치료에 유용할 것이다.

본 발명의 목적은 일반식 A의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 결정형 I 및 II을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법 및 그것의 사용 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 일반식 A의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 결정형 I 및 II을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법 및 그것의 사용 방법을 제공한다.

본 발명은 혈관신생-관련 질병 치료에 사용될 수 있는 일반식 A의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 결정형 I 및 II를 제공할 수 있다.

도 1은 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드의 분말 X선 디프랙토그램(powder X-ray diffractogram)을 나타낸 것이며, 수평축(X-축)은 회절 2θ(theta)를 나타내고, 수직축(Y-축)은 세기(intensity)(수치)를 나타낸다.
도 2는 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드의 시차주사 열량계(differential scanning calorimeter; DSC) 서모그램(thermogram)을 나타낸 것이며, 수평축(X-축)은 온도(℃)를 나타내고, 수직축(Y-축)은 열류량(heat flow)(mW)을 나타낸다.
도 3은 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드의 푸리에변환 적외선(fourier transform infrared; FT-IR) 분광을 나타내며, 수평축(X-축)은 파수(wave number)(cm^-1)를 나타내고, 수직축(Y-축)은 투과 세기(transmission intensity)를 나타낸다.
도 4는 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드의 열중량(thermogravimetiric; TG) 곡선을 나타내며, 수평축(X-축)은 온도(℃)를 나타내고, 수직축(Y-축)은 무게 백분율(%)을 나타낸다.
도 5는 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드의 분말 X선 회절(powder X-ray diffractogram)을 나타낸 것이며, 수평축(X-축)은 회절 2θ(theta)를 나타내고, 수직축(Y-축)은 세기(intensity)(수치)를 나타낸다.
도 6은 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드의 시차주사 열량계(differential scanning calorimeter; DSC) 서모그램(thermogram)을 나타낸 것이며, 수평축(X-축)은 온도(℃)를 나타내고, 수직축(Y-축)은 열류량(heat flow)(mW)을 나타낸다.
도 7은 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드의 푸리에변환 적외선(fourier transform infrared; FT-IR) 분광을 나타내며, 수평축(X-축)은 파수(wave number)(cm^-1)를 나타내고, 수직축(Y-축)은 투과 세기(transmission intensity)를 나타낸다.
도 8은 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드의 열중량(thermogravimetiric; TG) 곡선을 나타내며, 수평축(X-축)은 온도(℃)를 나타내고, 수직축(Y-축)은 무게 백분율(%)을 나타낸다.

본원에는 일반식 A의 화합물, 예를 들어 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드(N-(2-(dimethylamino)ethyl)-1-(3-((4-((2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-methanesulfonamide) 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 기재되어 있다.

N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드

본원에는 또한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 일반식 A의 화합물 및/또는 적어도 하나의 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물이 기재되어 있다.

본원에는 또한 유효량의 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병, 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병에 대한 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자를 치료하는 방법이 기재되어 있다.

일반식 A의 화합물의 고체-상태 결정형 I 및 II를 발견하였으며, 이는 본원에 기재되어 있다. 많은 결정 구조 또는 형태로 존재하기 위한 화합물의 능력은 다형성(polymorphism)으로 알려져 있다. 예상 외로 많은 화합물들이 폴리모프 결정(polymorph crystal)으로 존재할 수 있고, 이 화합물들은 또한 고체의 비정질 상태(amorphous state)로 존재할 수 있다. 다형성이 발견될 때까지,(1) 특정 화합물이 다형성을 나타낼 수 있는가의 여부, (2) 임의의 이러한 알려지지 않은 폴리모프를 어떻게 만들 것인가, 및 (3) 안정성과 같은 특성은 임의의 이러한 알려지지 않은 폴리모프에 어떠할 것인가는 매우 예측 불가능한 것이었다(예를 들어, J. Bernstein "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, (2002)를 참조).

어떤 고체 물질의 특성은 구조뿐만 아니라 화합물 그 자체의 특성에 의존하므로, 서로 다른 화합물의 고체 상태 형태는 종종 서로 다른 물리적 및 화학적 특성을 나타낼 수 있다. 화학적 특성에서의 차이점은 특성화, 분석 및 비교에 사용되는 다양한 분석 기술을 통하여 결정될 수 있다. 그리고, 화학적 특성에서의 이러한 차이점들은 궁극적으로는 존재하는 것으로 발견될 수 있는 서로 다른 고체 상태 형태들을 분류하는데 사용될 수 있다. 게다가, 고체 상태 형태의 용해도(solubility) 또는 생물학적 이용가능성(bioavailability)과 같은 물리적 특성에서의 차이점들은 약제학적 화합물을 제형화할 때 중요할 수 있다. 그러한 것에 있어서, 일반식 A의 화합물과 같은 약제학적으로 유용한 화합물의 신규한 결정 및 비결정질 고체 상태 형태는 이러한 유용한 화합물의 개발에 중요할 수 있다.

본원에는 또한 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드(form I N-(2-(dimethylamino)ethyl)-1-(3-((4-((2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-methanesulfonamide)로 표기하는, 일반식 A의 화합물의 신규한 형태가 기재되어 있다.

본원에는 또한 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드를 제조하는 방법이 기재되어 있다.

본원에는 또한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드를 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.

본원에는 또한 유효량의 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메탄술폰아미드를 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병을 치료할 필요가 있는 것으로 인식되는 피험자를 치료하는 방법이 기재되어 있다.

본원에는 또한 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드(form II N-(2-(dimethylamino)ethyl)-1-(3-((4-((2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide)로 표기되는, 일반식 A의 화합물의 또 다른 신규한 형태가 기재되어 있다.

본원에는 또한 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 제조하는 방법이 기재되어 있다.

본원에는 또한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 및 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.

본원에는 또한 유효량의 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병을 치료할 필요가 있는 것으로 인식되는 피험자를 치료하는 방법이 기재되어 있다.

하기의 약어 및 용어들은 내내 지시된 의미를 가진다:

본원에서 사용된 것으로서 상기 용어 "신규한 형태(novel form)"는 일반식 A의 화합물의 결정형 형태 I 및 형태 II를 나타내며, 또한 일반식 A의 화합물의 비결정질 형태뿐만 아니라 그것들의 혼합물도 나타낸다. "결정형(crystalline form)" 및 "폴리모프(polymorph)"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.

상기 용어 "일반식 A의 화합물(compound of Formula A)" 또는 "N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)아미노)페닐-메탄술폰아미드"는 일반식 A의 화학 구조를 가지는 화합물과 동일하다("화합물 A(compound A)"로도 칭함):

상기 용어 "용액(solution)"은 하나 또는 그 이상의 용매에 용해시킨 하나 또는 그 이상의 용질의 본원에 기재된 목적을 위한 적절한 혼합물을 의미한다. 용액은 균일한 혼합물뿐만 아니라 슬러리 또는 불용성(용해되지 않는) 물질의 현탁액을 가지는 다른 혼합물과 같은 불균일 혼합물도 포함한다.

상기 용어 "유기 용매(organic solvent)"는 대락적으로 본원에 기재된 목적을 위한 임의의 적절한 용매를 의미한다.

상기 용어 "용해 유기 용매(dissolution organic solvent)"는 적절한 양 및 상온 또는 고온과 같은 적절한 온도와 같은 적절한 조건하에서의 기질을 전부 또는 부분적으로 용해할 수 있게 하는 적절한 임의의 유기 용매를 말한다.

상기 용어 "용해 방지 유기 용매(anti-dissolution organic solvent)"는 기질이 용해 유기 용매에서보다 덜한 용해도를 가지는 임의의 적절한 유기 용매를 말한다.

"약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)"은 하이드로클로레이트(hydrochlorate), 하이드로브로메이트(hydrobromate), 포스페이트(phosphate), 디포스페이트(diphosphate), 술페이트(sulfate), 술피네이트(sulfinate), 니트레이트(nitrate)와 같은 무기산을 가지는 염 등뿐만 아니라; 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 푸마레이트(fumarate), 타르타레이트(tartrate), 숙시네이트(succinate), 시트레이트(citrate), 아스파테이트(aspartate), 글루타메이트(glutamate), 아트로락테이트(atrolactate), 글루코네이트(gluconate), 프로피오네이트(propionate), 락테이트(lactate), 캄포르술포네이트(camphorsulfonate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 나프탈렌술포네이트(naphthalenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate), 2-하이드록시에틸술포네이트(2-hydroxyethylsulfonate), 하이드록시부티레이트(hydroxybutyrate), 벤조에이트(benzoate), 살리실레이트(salicylate), 스테아레이트(stearate)와 같은 유기산을 가지는 염, 및 아세테이트(acetate), HOOC-(CH2)n-COOH, 여기에서 n은 0-4인 것 등과 같은 알카노에이트(alkanoate)를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 유사하게는, 약제학적으로 허용가능한 양이온은 소디움(sodium), 포타슘(potassium), 칼슘(calcium), 알루미늄(aluminum), 리튬(lithium) 및 암모늄(ammonium)을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.

게다가, 만약 본원에 기재된 화합물이 산부가염(acid addition salt)으로서 얻어진다면, 유리 염기(free base)는 산성염(acid salt)의 용액을 염기성화시킴으로서 얻어질 수 있다. 반대로, 만약 생성물이 유리 염기라면, 산부가염, 특히 약제학적으로 허용가능한 부가염은 적절한 유기 용매에 유리 염기를 용해시키고, 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하기 위한 기존의 방법에 따라 산으로 용액을 처리함으로써 제조될 수 있다. 당업자들은 무독성의 약제학적으로 허용가능한 부가염을 제조하기 위하여 통상의 실험의 범위 내에서 사용될 수 있는 다양한 합성 방법들을 알 것이다.

상기 용어 본원에 기재된 신규한 형태를 포함하는 일반식 A의 화합물의 "유효량(effective amount)"은 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병 및/또는 혈관신생-관련 질환과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병의 증상의 완화 또는 진전의 중단을 필요로 하는 것으로 인식되는 인간 또는 비인간과 같은 피험자에게 투여될 때 유효한 양을 의미한다.

일반식 A의 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드(화합물 A),

및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

또한, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

일반식 A의 화합물은 하기에 기재된 도식에 따라 합성될 수 있다.

도식 1

단계 1: 5-((2- 클로로피리미딘 -4-일) 옥시 )-2- 메틸 -1H- 인돌(화합물 3)의 합성

표제의 화합물 3은 NaHCO₃, KOH, NaOH, K₂CO₂, KHCO₃, 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine; DIPEA), 피리딘(pyridine), 트리에틸아민(triethylamine; TEA) 또는 트리메틸아민(trimethylamine)과 같은, 그러나 이로 제한되지는 않는 염기의 존재하에서, 아세토니트릴(acetonitrile), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylforamide; DMF), 디옥산(dioxane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF)과 같은, 그러나 이로 제한되지는 않는 용매에 용해시킨 2,4-디클로로피리미딘(2,4-dichloropyrimidine)(화합물 2)와 5-하이드록실-2-메틸-인돌(5-hydroxyl-2-methyl-indole)(화합물 1)의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 0 내지 60℃ 범위의 온도와 같은 적절한 온도에서 수행될 수 있다.

단계 2: N -(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2- 메틸 -1 H -인돌-5-일) 옥시 )피리딘-2-일)아미노) 페닐 ) 메탄술폰아미드 (일반식 A의 화합물)의 합성

표제의 일반식 A의 화합물은 아세트산(acetic acid), 포름산(formic acid), HCl, H2SO4, 톨루엔술폰산(toluenesulfonic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid) 또는 에탄술폰산(ethanesulfonic acid)와 같은, 그러나 이로 제한되지는 않는 산의 존재하에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 이소프로판올 또는 톨루엔과 같은, 그러나 이로 제한되지는 않는 용매에 용해시킨 1-(3-아미노페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)메탄-술폰아미드(1-(3-aminophenyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)methane-sulfonamide)(화합물 4)와 화합물 3의 반응에 의해 일반식 A의 화합물의 조 생성물(crude product)로서 합성될 수 있다. 상기 반응은 40 내지 100℃ 범위의 온도와 같은 적절한 온도에서 수행될 수 있다.

상기 일반식 A의 화합물의 조 생성물은 실리카 겔 상의 크로마토그래피, 고성능액체크로마토그래피, 결정화 또는 다른 적절한 방법에 의해 더 정제될 수 있다.

상기 일반식 A의 화합물의 조 생성물은 또한 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 디클로로메탄(dichloromethane), 톨루엔(toluene), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide) 또는 N,N-디메틸포름아미드/톨루엔의 혼합물과 같은, 그러나 이로 제한되지는 않는 용매를 사용하여 재결정화에 의하여 정제될 수 있다.

또한, N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드의 신규한 형태를 제공한다.

어떤 구현에서, 본원에 기재된 신규한 형태는 임의의 하나 또는 그 이상의 고체 상태 분석 방법에 의하여 확인될 수 있다. 예를 들면, 형태 I 및/또는 형태 II는 임의의 하나 또는 그 이상의 예를 들어, X선 회절법(X-ray diffraction), 단결정(single crystal)으로부터 얻어지는 단위 격자 상수(unit cell constants), 푸리에변환 적외선 분광법(Fourier transform infrared spectroscopy), 시차주사 열량계 곡선 데이터(differential scanning calorimetry curve data) 및 열중량 곡선(thermogravimetric curve)에 따라 특징지어질 수 있다. 그리고, 만약 임의의 그 방법들 중 하나에 의한 특성화가 형태 I 및/또는 형태 II의 존재와 일치한다면, 다른 방법들 중 하나가 그 존재와 일치하는 것은 문제가 아니다.

어떤 구현에서, 본원에 기재된 신규한 형태는 X선 분말 회절법(X-ray powder diffraction)에 따라 특징지어질 수 있다. 그러나, 서로 다른 무리의 신규한 형태의 X선 분말 디프랙토그램(X-ray powder diffractogram)에서의 세기 및/또는 측정된 피크는 예를 들어, 서로 다른 실험 조건 및/또는 바람직한 방향 때문에 달라질 수 있다. 그리고, 정밀 기계에 따르면, 2θ 값의 측정 오차는 ±0.2 2θ이다. 그러나, 실험과 기계 오차 및 바람직한 방향과 같은 원칙에도 불구하고, 당업자들은 제공된 모든 XRPD 데이터를 필요로 하는 일 없이 형태 I 및 형태 II를 확인하기 위하여 본원에 제공된 XRPD 데이터에서 충분한 정보를 알 수 있다.

형태 I N -(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2- 메틸 -1 H -인돌-5-일) 옥시 )피리미딘-2-일)아미노) 페닐 ) 메탄술폰아미드

형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 제공한다.

어떤 구현에서, 본원에 기재된 것과 같은 형태 I의 X선 분말 디프랙토그램은 대략 하기의 값들을 가지는 것들로부터 선택되는 피크(2θ)를 가질 수 있고: 7.0, 8.0 및 8.6, 각 회절 각도는 ±0.2도(2θ)이다. 어떤 구현에서, 본원에 기재된 것과 같은 형태 I의 X선 분말 디프랙토그램은 대략 하기의 값들을 가지는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 가질 수 있고: 7.0, 8.0, 8.6, 11.0, 11.8, 각 회절 각도는 0.2도(2θ)이다. 어떤 구현에서, 본원에 기재된 것과 같은 형태 I은 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 X선 분말 디프랙토그램을 가질 수 있다.

어떤 구현에서, 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드는 푸리에변환 적외선 분광에 따라 특징지어질 수 있다. 예를 들면, 약 2781.4, 1218.2, 1163.1, 1124.5, 1114.8, 1085.7, 984.9, 705.0, 500.7 및 434.8cm^-1에서 피크를 나타내는 적외선 분광을 가지는 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드의 구현을 또한 제공한다. 어떤 구현에서, 본원에 기재된 것과 같은 형태 I은 도 3에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 푸리에변환 적외선 분광을 가질 수 있다.

어떤 구현에서, 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드는 시차주사 열량계(DSC) 서모그램에 따라 특징지어질 수 있다. 예를 들면, 도 2에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 가지는 본원발명에 기재된 것과 같은 형태 I의 구현을 제공한다. 예를 들면, 약 167-169℃에서 흡열 피크(endothermic peak)를 가지는 DSC를 갖는 본원에 기재된 것과 같은 형태 I의 구현을 또한 제공한다.

어떤 구현에서, 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드는 열중량 분석(thermogravimetric analysis; TGA)에 의하여 특징지어질 수 있다. 예를 들면, 무수(anhydrous) 또는 순수한 형태(neat form)로서 본원에 기재된 것과 같은 형태 I을 나타내는 TGA를 가지는 본원에 기재된 것과 같은 형태 I의 구현을 제공한다. 도 4를 참고하라.

어떤 구현에서, 형태 I은 실질적으로 형태 II 및 일반식 A의 화합물의 무정형(amorphous form)을 가지지 않는다. 예를 들어, 형태 I은 적어도 99중량%, 적어도 95중량%, 적어도 90중량% 또는 적어도 80중량%의 형태 II 및 일반식 A의 화합물의 무정형을 가지지 않는다. 다른 예를 들면, 형태 I은 적어도 70중량% 또는 적어도 60중량%의 형태 II 및 일반식 A의 화합물의 무정형을 가지지 않는다. 또 다른 예를 들면, 형태 I은 적어도 50중량% 이상의 형태 II 및 일반식 A의 화합물의 무정형을 가지지 않는다.

형태 I N -(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2- 메틸 -1 H -인돌-5-일) 옥시 )피리미딘-2-일)아미노) 페닐 ) 메탄술폰아미드를 제조하는 방법

방법 A

(1) 적어도 하나의 용해 유기 용매와 함께 일반식 A의 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 혼합한 후, 환류를 위해 혼합물을 가열하여 용액을 얻고;

(2) 서냉(slowly cooling)과 같이, 주위 온도로 용액을 냉각하고;

(3) 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 분리;

하는 것을 포함하는, 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드을 제조하는 방법을 또한 제공한다.

어떤 구현에서, 적어도 하나의 적절한 용해 유기 용매는 프로톤성 용매(protic solvents) 및 비프로톤성 용매(aprotic solvents)로부터 선택된다. 어떤 구현에서, 프로톤성 용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), n-부탄올(n-butanol)과 같은 알코올, 및 또한 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 6개 미만의 탄소 원자를 포함하는 알코올이다. 어떤 구현에서, 비프로톤성 용매는 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), 톨루엔(toluene), 디클로로메탄(dichloromethane) 및 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로부터 선택된다.

어떤 구현에서, 상기 용액은 50 내지 200rpm 범위의 속도와 같은 보통의 속도(moderate rate)로 교반하면서 주위 온도로 서서히 냉각하였다.

어떤 구현에서, 적어도 하나의 용해 용매의 양은 단계 (1)에서 사용된 일반식 A의 화합물의 1 단위 중량(g)에 대하여 10 내지 60의 양(ml)이다.

방법 B

(1) 적어도 하나의 용해 유기 용매와 함께 일반식 A의 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 혼합한 후, 환류를 위해 혼합물을 가열하여 1차 용액을 얻고;

(2) 환류 온도에서 상기 1차 용액에 적어도 하나의 용해방지 유기 용매를 첨가하여 2차 용액을 얻고;

(3) 주위 온도에서 서서히 냉각시키기 위하여 상기 2차 용액을 그대로 두고;

(4) 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 분리;

하는 것을 포함하는, 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 제조하는 대안적인 방법을 또한 제공한다.

어떤 구현에서, 적어도 하나의 용해 용매는 상기에 기재된 것과 같다. 어떤 구현에서, 적어도 하나의 용해 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택된다.

어떤 구현에서, 조건에 따른 적절한 용해방지 용매는 물(water), 헵탄(heptanes), 헥산(hexanes) 및 9개 미만의 탄소 원자를 가지는 다른 포화된 탄화수소 용매; 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 및 8개 미만의 탄소 원자를 가지는 다른 유기산 에스테르; t-부틸 메틸 에테르(t-butyl methyl ether) 및 6개 미만의 탄소 원자를 가지는 다른 에테르; 및 톨루엔으로부터 선택된다. 어떤 구현에서, 적어도 하나의 용해방지 용매는 물, 헵탄, 헥산 및 에틸 아세테이트로부터 선택된다.

어떤 구현에서, 적어도 하나의 용해방지 용매에 대한 적어도 하나의 용해 용매의 부피비(volume ratio)는 1:3 내지 5:1이다.

어떤 구현에서, 이 대안적인 방법에 사용된 적어도 하나의 용해 용매의 양은 또한 단계 (1)에서 사용된 일반식 A의 화합물의 1 단위 질량(g)에 대하여 10 내지 60의 양(ml)이다.

형태 II N -(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2- 메틸 -1 H -인돌-5-일) 옥시 )피리미딘-2-일)아미노) 페닐 ) 메탄술폰아미드

형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 또한 제공한다.

어떤 구현에서, 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드는 X선 분말 회절법에 따라 특징지어질 수 있다. 어떤 구현에서, 본원에 기재된 것과 같은 형태 II의 X선 분말 디프랙토그램은 약 하기의 값들을 가지는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 가질 수 있고: 6.8, 9.8, 10.5 및 10.7, 각 회절각은 0.2도(2θ)이다. 어떤 구현에서, 본원에 기재된 것과 같은 형태 II의 X선 분말 디프랙토그램은 약 하기의 값들을 가지는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 가질 수 있고: 6.8, 9.8, 10.5, 10.7, 13.6, 15.0, 각 회절각은 0.2도(2θ)이다. 어떤 구현에서, 본원에 기재된 것과 같은 형태 II는 도 5에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 X선 분말 디프랙토그램을 가질 수 있다. 그러나, 실험과 기계적 에러 및 바람직한 방향과 같은 원칙에도 불구하고, 당업자들은 제공된 모든 XRPD 데이터를 필요로 하는 일 없이 형태 I 및 형태 II를 확인하기 위하여 본원에 제공된 XRPD 데이터에서 충분한 정보를 알 수 있다.

어떤 구현에서, 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드는 푸리에변환 적외선 분광에 따라 특징지어질 수 있다. 예를 들면, 약 2770.3, 1216.3, 1166.3, 1115.8, 1089.8, 986.5, 872.5, 695.5, 520.5, 456.0 cm^-1에서 피크를 나타내는 푸리에변환 적외선 분광을 가지는 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드의 구현을 또한 제공한다. 어떤 구현에서, 본원에 기재된 것과 같은 형태 II는 도 7에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 푸리에변환 적외선 분광을 가질 수 있다.

어떤 구현에서, 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드는 DSC 서모그램에 따라 특징지어질 수 있다. 예를 들면, 도 6에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 가지는 본원에 기재된 것과 같은 형태 II의 구현을 제공한다. 예를 들면, 약 160-162℃에서 흡열 피크를 가지는 DSC를 가지는 본원에 기재된 것과 같은 형태 II의 구현을 또한 제공한다. 도 6을 참고하라.

어떤 구현에서, 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드는 열중량 분석(TGA)에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들면, 무수 또는 순수한 형태로서 본원에 기재된 것과 같은 형태 II를 나타내는 TGA를 가지는 본원에 기재된 것과 같은 형태 II의 구현을 제공한다.

어떤 구현에서, 형태 II는 실질적으로 형태 I 및 일반식 A의 화합물의 무정형(amorphous form)을 가지지 않는다. 예를 들어, 형태 II는 적어도 99중량%, 적어도 95중량%, 적어도 90중량% 또는 적어도 80중량%의 형태 I 및 일반식 A의 화합물의 무정형을 가지지 않는다. 다른 예를 들면, 형태 II는 적어도 70중량% 또는 적어도 60중량%의 형태 I 및 일반식 A의 화합물의 무정형을 가지지 않는다. 또 다른 예를 들면, 형태 II는 적어도 50중량% 이상의 형태 I 및 일반식 A의 화합물의 무정형을 가지지 않는다.

형태 II N -(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2- 메틸 -1 H -인돌-5-일) 옥시 )피리미딘-2-일)아미노) 페닐 ) 메탄술폰아미드를 제조하는 방법

방법 C

(1) 적어도 하나의 용해 용매와 함께 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 혼합한 후, 환류를 위하여 혼합물을 가열하여 1차 용액을 얻고;

(2) 환류 온도에서 상기 1차 용액에 적어도 하나의 용해방지 용매를 넣어 2차 용액을 얻고;

(3) 예를 들어, 1-40℃/분의 냉각 속도로 0-5℃에서 상기 2차 용액을 냉각하고;

(4) 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 분리;

하는 것을 포함하는, 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 제조하는 방법을 또한 제공한다.

어떤 구현에서, 상기 용액은 교반하면서 1-40℃/분의 냉각 속도로 0-5℃에서 냉각되었다.

어떤 구현에서, 적어도 하나의 적절한 용해 유기 용매는 프로톤성 용매 및 비프로톤성 용매로부터 선택된다. 어떤 구현에서, 프로톤성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 및 메탄올, 에탄올과 같은 알코올 및 이소프로판올과 같은 6개 미만의 탄소 원자를 포함하는 알코올이다. 어떤 구현에서, 비프로톤성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로부터 선택된다.

어떤 구현에서, 적절한 알코올은 메탄올 및 에탄올로부터 선택된다. 어떤 구현에서, 비프로톤성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택된다.

어떤 구현에서, 적어도 하나의 용해 용매의 양에 대한 일반식 A의 화합물의 중량의 비율은 0.03:1 내지 0.08:1(g/ml)이다.

방법 D

(1) 적어도 하나의 용해 용매와 함께 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 혼합하고, 환류를 위하여 혼합물을 가열하여 용액을 얻고;

(2) 상기 용액을 냉각한 후; 본원에 기재된 것과 같은 형태 II와 함께 냉각된 용액을 시딩(seeding)하고;

(3) 주위 온도에서 시딩된 용액을 냉각하고;

하는 것을 포함하는, 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 제조하는 대안적인 방법을 또한 제공한다.

어떤 구현에서, 단계 (2)에서의 용액은 시딩하기 전 45-55℃로 서서히 냉각된다.

어떤 구현에서, 상기 시딩된 용액은 주위 온도에 시딩된 용액을 놓아둠으로써 주위 온도로 냉각된다.

어떤 구현에서, 적어도 하나의 적절한 용해 유기 용매는 프로톤성 용매 및 비프로톤성 용매로부터 선택된다. 어떤 구현에서, 프로톤성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올과 같은 알코올, 및 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 6개 미만의 탄소 원자를 포함하는 알코올이다. 어떤 구현에서, 비프로톤성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로부터 선택된다.

어떤 구현에서, 형태 II 시드(seed)는 교반과 함께 용액에 첨가된다.

어떤 구현에서, 적어도 하나의 용해 용매의 양에 대한 일반식 A의 화합물의 중량비는 0.03:1 내지 0.08:1(g/ml)이다.

어떤 구현에서, 형태 II 시드의 양은 단계 (1)에서 사용된 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드의 중량에 대하여 0.01 내지 0.5 중량%이다. 어떤 구현에서, 형태 II 시드의 양은 단계 (1)에서 사용된 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드의 중량에 대하여 0.5 중량%이다.

형태 I 또는 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 제조하는 본원에 기재된 것과 같은 모든 방법들은 단계 (1) 및 단계 (2)의 사이에 선택적으로 하나 또는 그 이상의 단계를 더 포함할 수 있고, 여기에서 단계 (1)에서 얻어진 용액은 불용성 미립자를 제거하기 위하여 고온 여과된다. 임의의 고온 여과 동안 침전을 피하기 위하여, 사용된 여과 깔때기는 여과하는 동안 또는 그 전에 데워질 수 있다. 고온 여과 동안 형성된 침전은 다음 작업 전 여과액을 가열함으로써 재용해시킬 수 있다.

약제학적 조성물 및 치료 방법

어떤 구현에서, 적어도 하나의 활성의 약제학적 성분은 일반식 A의 화합물(화합물 A) 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되며, 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II는 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병, 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병을 치료하는데 유용할 것이다. 어떤 구현에서, 혈관신생-관련 질병은 노인성 황반변성(age related macular degeneration) 및 암으로부터 선택된다. 본원에 기재된 것으로서 암은 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer), 두경부암(head and neck cancer), 유방암(breast cancer), 방광암(bladder cancer), 대장암(colorectal cancer), 위암(gastric cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 신장암(kidney cancer) 및 육종(sarcoma)을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.

어떤 구현에서, 적어도 하나의 암 및/또는 적어도 하나의 혈관신생-관련 질병을 가지고 그 때문에 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자를 치료하는 방법은 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병을 치료하기 위한 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는, 유효량의 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.

어떤 구현에서, 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병을 가지고 그 때문에 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자를 치료하는 방법은 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병을 치료하기 위하여, 유효량의 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.

어떤 구현에서, 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병을 가지고 그 때문에 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자를 치료하는 방법은 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병을 치료하기 위하여, 유효량의 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.

어떤 구현에서, 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병을 가지고 그 때문에 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자를 치료하는 방법은 상기 치료를 제공하기 위하여 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.

어떤 구현에서, 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병을 가지고 그 때문에 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자를 치료하는 방법은 상기 치료를 제공하기 위하여 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.

어떤 구현에서, 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병을 가지고 그 때문에 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자를 치료하는 방법은 상기 치료를 제공하기 위하여 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 치료가 필요한 것으로 인식되는 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.

일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는 원하는 생물학적 효과를 달성하는데 유효한 적어도 하나의 활성 약제학적 성분의 양은 예를 들어, 사용 의도(intended use), 투여 방법(mode of administration) 및 환자의 임상적 양상(clinical condition)과 같은 많은 요인에 의존할 수 있다. 1일 복용량(daily dose)는 예를 들어, 0.1mg 내지 3g/일(0.5mg 내지 2g/일, 100mg 내지 1g/일)일 수 있다. 경구적으로 투여될 수 있는 1회 투여(single-dose) 제형은 예를 들어 정제(tablets) 또는 캡슐(capsules)을 포함한다.

상기 언급된 질환의 치료를 위하여, 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되며, 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II는 화합물 그 자체로서 사용될 수 있으나, 전형적으로 그것들 각각은 하나 또는 그 이상의 허용가능한 담체/첨가제와 함께 약제학적 조성물의 형태로 사용될 것이다. 대표적인 담체/첨가제는 조성물의 다른 성분에 친화적이고 환자의 건강에 유해하지 않아야 한다. 상기 담체/첨가제는 고체 또는 액체 또는 둘 다일 수 있으며, 0.05중량% 내지 95중량%의 본원에 기재된 일반식 A의 화합물로부터 제조될 수 있는 1회 투여, 예를 들어 정제로서 본원에 기재된 형태 I 및/또는 형태 II와 같은 일반식 A의 화합물과 함께 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제 및/또는 희석제와 함께 성분을 혼합하는 것을 포함하는 방법과 같은 공지의 약제학적 방법에 의하여 제조될 수 있다.

어떤 구현에서, 대표적인 담체/첨가제는 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오스(lactose), 소디움 시트레이트(sodium citrate), 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate), 글리신(glycine), 전분(starch)과 같은 붕괴제(disintegrants), 소디움이 가교결합된 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium cross-linked carboxymethyl cellulose), 합성 실리케이트(composite silicate) 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), (폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아라비아검과 같은) 과립화 결합제(granulation binder) 및 (마그네슘 스테아레이트, 글리세린 및 탈크와 같은) 윤활제(lubricant)를 포함할 것이나 이로 제한되지는 않는다.

어떤 구현에서, 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은 감미료(sweeteners), 감미제(delicate flavor agent), 색소(coloring matters), 염료(dyes) 및 유화제(emulsifiers)로부터 선택되는 담체 및/또는 첨가제 및/또는 희석제와 같은 적어도 하나의 성분과 함께 혼합될 수 있다.

어떤 구현에서, 본원에 기재된 형태 I 또는 형태 II는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제와 함께 제형으로 전환되지 않을 수 있다. 다른 구현에서, 본원에 기재된 형태 I 또는 형태 II는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체/희석제/첨가제와 함께 비-고체 형태를 포함하는 하나 또는 그 이상의 다른 형태를 위하여 전부 또는 부분적으로 제형으로 전환될 수 있다. 담체/희석제/첨가제의 예는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그것들의 혼합물을 포함할 것이나 이로 제한되는 것은 아니다. 어떤 구현에서, 본원에 기재된 형태 I 또는 형태 II는 약제학적 제형으로 제형화될 때 용해될 수 있다. 따라서, 이러한 "용해된" 경우에 있어서, 형태 I 또는 형태 II는 약제학적 조성물에서 더 이상 그것들 각각의 결정형으로 존재하지 않는다.

어떤 구현에서, 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 형태 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은 적절한 형태로 제형화될 수 있다.

비록 투여의 적절한 형태가 치료될 질병의 특성 및 심각성에 대한 각 개개의 경우 및 약제학적 조성물을 제조하기 위한 각 경우에 사용되는 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 성분 및/또는 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분의 특성에 의존할지라도, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 경구(oral and peroral)((예를 들어, 설하(sublingual)) 투여에 적합한 것일 수 있다. 코팅된 제형 및 코팅된 서방성(slow-release) 제형 또한 제공한다. 산(acid) 및 위액(gastric juice) 저항성 제형도 가능하다. 위액에 내성을 가지는 적절한 코팅제는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(polyvinyl acetate phthalate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 메타크릴산(methacrylic acid)의 음이온성 중합체(anionic polymer) 및 메틸 메타크릴레이트(methyl methacrylate)를 포함한다.

일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분으로부터 제조되는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 각각 정의된 양의 본원에 기재된 적어도 하나의 약제학적 성분을 사용하여 제조될 수 있는, 예를 들어, 캡슐(capsules), 카시에(cachets), 및 흡입가능한(suckable) 정제를 포함하는 정제와 같은 개별 단위의 형태뿐만 아니라; 파우더, 과립, 용액, 수용액 또는 비수용액 및 수중유적형(oil-in-water) 및 유중수적형(water-in-oil) 에멀전에 용해시킨 현탁액으로부터 선택된 형태일 수 있다. 이 조성물들은 앞서 언급한 바와 같이, 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I과 II 및 (희석제와 첨가제를 포함하는 하나 또는 그 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있는) 담체를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법들과 같은 임의의 적절한 약제학적 제형화 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 조성물은 일반적으로 용액 및/또는 미세한(finely divided) 고체 담체와 함께, 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I과 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분의 균일하고 균질한 혼합에 의하여 제조될 수 있고, 그 후 제품은 성형될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 정제는 적절한 하나 또는 그 이상의 추가 성분과 함께, 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분의 파우더 또는 과립을 압축하거나 몰딩하는 것에 의하여 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기계에서, 결합제(binder), 활택제(glidant), 불활성 의석제(inert diluent) 및/또는 하나의 (또는 그 이상의) 표면-활성/붕괴제와 함께 적절하게 혼합된 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을, 예를 들어, 파우더 또는 과립과 같은 자유-유동(free-flowing) 형태로 정제화 함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적절한 기계에서, 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 파우더의 형태로 성형한 후 불활성 희석액으로 습윤화시킴으로써 제조될 수 있다. 조성물은 또한 습식 과립법(wet granulation)에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 조성물은 습식 과립을 제조하기 위하여, 하나 또는 그 이상의 선택적 첨가 성분, 적절한 용매 및 결합제와 함께 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 혼합하고, 습식 과립을 건조하고, 건조된 과립을 제분(milling)함으로써 습식 과립법에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법은 건조 제분된 과립에 적어도 하나의 윤활제를 첨가하고, 정제를 만들기 위하여 건조 제분된 과립을 압축하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 선택적 첨가 성분은 예를 들어, 적어도 하나의 희석제 및/또는 적어도 하나의 붕괴제(disintegration agent)를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 물일 수 있다. 어떤 구현에서, 희석제는 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 칼슘 포스페이트(calcium phosphate)(2염기성 및/또는 3염기성), 칼슘 술페이트(calcium sulfate), 분말화된 셀룰로오스(powdered cellulose), 덱스트레이트(dextrates), 덱스트린(dextri), 프룩토오스(fructose), 카올린(kaolin), 락티톨(lactitol), 무수 락토오스(anhydrous lactose), 락토오스 모노하이드레이트(lactose monohydrate), 말토오스(maltose), 만니톨(mannitol), 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 소르비톨(sorbitol), 수크로오스(sucrose) 및 전분(starch)로부터 선택된다. 어떤 구현에서, 희석제는 정제의 약 35중량% 내지 약 90중량%의 양으로 존재할 수 있다. 어떤 구현에서, 결합제는 아카시아(acacia), 알긴산(alginic acid), 카보머(carbomer), 소디움 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 덱스트린(dextrin), 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 젤라틴(gelatin), 글루코스(glucose), 구아검(guar gum), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 말토오스(maltose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide) 및 포비돈(povidone)으로부터 선택될 수 있다. 어떤 예시적 구현에서, 결합제는 정제의 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다. 다른 예시적 구현에서, 상기 언급된 제조물은 제조물의 밀리리터 당 또는 그람 당 약 0.05 - 5g의 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 함유한다.

본원에 기재된 조성물은 국부적(topically) 또는 전신적(systemically)으로 투여될 수 있다.

경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 보통 수크로오스, 아라비아검, 트래거캔스 및 파스틸레스(pastilles)로부터 선택되는 착향료(flavoring agent)와 함께, 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분으로부터 제조될 수 있는 흡입가능한 정제를 포함할 수 있다.

본원에 기재된 약제학적 조성물은 또한 흡입 스프레이(inhalation spray)에 의한 또는 식재된 리저버(implanted reservoir)를 통한 비경구적(parenterally) 투여에 적합한 것들일 수 있다. 전분, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 실리케이트와 같은 고형 담체; 주사가능한 물, 폴리비닐 알코올, 비이온화된 계면활성제(non-ionized surfactant agents) 및 옥수수 오일과 같은 액상 담체 및 임의의 성분들이 사용하기에 적합하다. 약제학적 제형에 일반적으로 사용되는 다른 첨가제는 착색제(coloring agents), 방부제(preservatives), 맛 교정제(taste corrective agent), 및 비타민 E, 비타민 A, BHT 및 BHA와 같은 항산화제를 포함한다.

본원에 기재된 형태 I 또는 형태 II와 같은 일반식 A의 화합물은 또한 복강내로(intraperitoneally) 투여될 수 있다. 그리고, 이 화합물의 용액 및 현탁액은 적절한 계면활성제를 포함하는 물에 화합물을 용해시키거나 현탁함으로써 제조될 수 있다. 분산된 현탁액은 적절한 오일과 함께 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 그것의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 방부제는 사용하는 동안 미생물의 성장을 방지하기 위하여 제형에 첨가될 수 있다.

주사가능한 제형은 멸균수에 용해시킨 용액 또는 현탁액 및 멸균된 파우더를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 이 제형들은 멸균되어야만 하며, 주사기로부터 쉽게 제거되어야 하며, 제조 및 저장 조건하에서 안정해야만 하고, 가능한 한 오염 및 미생물의 영향을 받지 않아야만 한다. 담체는 용매 또는 분산제일 수 있으며, 물, 알코올 및 어떤 적절한 오일을 포함한다.

일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은 또한 하나 또는 그 이상의 다른 활성 성분과 함께 투여될 수 있다. 조합제제(combination)로 투여될 때, 상기 활성 성분은 동시에 또는 서로 다른 시간에 순차적으로 투여되는 별개의 조성물로 제형화될 수 있고, 또는 만약 활성 성분이 그 단일 투여 형태에서 다른 활성 성분 또는 제형과 잘 조화되거나, 그렇지 않다면 단일 조성물에 바람직하지 않게 결합되지 않는다면, 상기 활성 성분은 단일 투여 형태(single dosage form), 즉 단일 조성물(single composition)로 투여될 수 있다.

어떤 구현에서, 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은 암과 같은 FGFR1 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병 및/또는 혈관신생-관련 질병과 같은 KDR 억제에 반응하는 적어도 하나의 질병의 치료를 위한 공지된 하나 또는 그 이상의 다른 약제와 함께 투여될 수 있다.

본원에 사용된 것과 같은 문구 "복합-요법(co-therapy)"(또는 "병용 요법(combination-therapy)") 또는 "와 함께(in combination with)"는 본원에 기재된 것과 같은 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 일반식 A의 화합물의 형태 I 및 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분과 예를 들어, 항종양제(anti-neoplastic agents)와 같은 하나 또는 그 이상의 다른 활성 성분의 사용을 나타낸다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "항종양제(anti-neoplastic agents)"는 암을 치료할 목적으로 암을 가지는 피험자에게 투여되는 임의의 약제를 말한다. 항종양제의 비제한적 예는 방사선치료(radiotherapy); 면역요법(immunotherapy); DNA 손상 화학치료제(DNA damaging chemotherapeutic agents); 및 세포 복제(cell replication)를 파괴하는 화학치료제를 포함한다.

DNA 손상 화학치료제의 비제한적 예는 토포이소머라아제 I 억제제(topoisomerase I inhibitors)(예를 들어, 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 캄프토테신(camptothecin) 및 그것들의 유사체 또는 대사물질, 및 독소루비신(doxorubicin)); 토포이소머라아제 II 억제제(예를 들어, 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide) 및 다우노루비신(daunorubicin)); 알킬화제(예를 들어, 멜파란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 부설판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 이포스파미드(ifosfamide), 카무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 세무스틴(semustine), 스트렙토조신(streptozocin), 데카바진(decarbazine), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신 C(mitomycin C) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)); DNA 인터칼레이터(DNA intercalator)(예를 들어, 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin) 및 카보플라틴(carboplatin)); DNA 인터칼레이터와 블레오마이신(bleomycin)과 같은 자유 라디칼 생성물질(free radical generator); 및 뉴클레오시드 모방체(nucleoside mimetics)(예를 들어, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 카페시티빈(capecitibine), 젬시타빈(gemcitabine), 플루다라빈(fludarabine), 시타라빈(cytarabine), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 펜토스타틴(pentostatin) 및 하이드록시우레아(hydroxyurea))를 포함한다.

세포 복제를 파괴하는 화학치료제는 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 및 관련 유사체; 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastin) 및 관련 유사체; 탈리도미드(thalidomide) 및 관련 유사체(예를 들어, CC-5013 및 CC-4047); 단백질 티로신 키나아제 억제제(protein tyrosine kinase inhibitors)(예를 들어, 이매티닙 메실레이트(imatinib mesylate) 및 게피니팁(gefitinib)); 프로테아좀 억제제(proteosome inhibitors)(예를 들어, 보르테조밉(bortezomib)); I 카파 B 키나아제의 억제제를 포함하는 NF-카파 B 억제제(NF-kappa B inhibitors); 암에서 과다발현되는 단백질에 결합하여 세포 복제를 하향조절하는 항체(예를 들어, 트라스트주맙(trastuzumab), 리툭시맙(rituximab), 세툭시맙(cetuximab) 및 베바시주맙(bevacizumab)); 암에서 상향조절, 과다발현 또는 활성화되는 것으로 알려진 단백질 또는 효소의 다른 억제제를 포함하며, 상기 억제는 세포 복제를 하향조절한다.

복합 요법에서, 각 활성 성분의 투여는 약물 조합 제제의 유익한 효과를 제공하기 위하여 요법(regimen)에서 순차적인 방식으로 일어날 수 있고/있거나; 앞서 언급한 성분의 복합 투여(co-administration)는 실질적으로 동시 방식으로 일어날 수 있다(예를 들어, 고정된 비율의 활성 성분을 가지는 캡슐과 같은 단일 투약 형태로서 또는 다수, 각 활성 성분에 대한 별개의 캡슐로서).

따라서, 본원에 기재된 방법은 투여의 순서로 제한되지 않으며; 일반식 A의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 본원에 기재된 일반식 A의 형태 I 및 II로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은 하나 또는 그 이상의 다른 활성 성분의 투여 이전, 투여와 함께 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.

하기의 비제한적인 예들을 제공한다.

[ 실시예 ]

중간물질을 제외한 이 명세서에서 사용되는 모든 시약들은 상업적으로 이용가능하다. 시약을 제외한 모든 화합물들의 명칭은 ChemBioDraw Ultra 12.0에 의해 만들어졌다.

달리 표시하지 않는 한, 분말 X선 디프랙토그램은 40mA 및 40kV에서 CuKa원(source)로부터 생성된 방사선을 가지는 브루커 D8 ADVANCE X선 회절분석기(Bruker D8 ADVANCE X-ray diffractometer)를 사용하여 얻어지며, 상기 기계는 0.02°의 스캔 단계 및 4°/분의 스캐닝 속도와 함께 3-45°의 2θ 범위에 걸쳐 작동할 수 있다.

DSC 열량 분석은 50mL.min^-1의 유량(flow rate)에서 퍼지 가스(purge gas)로서 질소를 사용하는 퍼킨엘머 DSC 7(PerkinElmer DSC 7)에서 수행하였다. 샘플들은 주름진 알루미늄 팬에서 측정하였다. 상기 기계는 인듐을 사용하여 온도를 조정하였다. DSC 실험의 샘플 테스트는 25 내지 200℃ 범위의 온도를 사용하여 5-10℃ min^-1의 가열 속도로 종래 모드에서 수행되었다.

IR 분광은 마그나TI-IR750(MagnaTI-IR750)(NICOLET) 분광기를 사용하여 기록하였고, 각 샘플은 KBr 디스크로 압축하였다.

온도의 작용으로서 물질의 중량 변화를 측정하는데 사용될 수 있는 열중량(TG) 곡선을 50mL.min^-1의 유량(flow rate)에서 퍼지 가스(purge gas)로서 질소를 사용하는 퍼킨-엘머 써멀 TGA7(Perkin-Elmer Thermal TGA7)을 사용하여 얻었으며, 가열 속도는 10℃/분이었다.

실시예 1

N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2- 메틸 -1H-인돌-5-일) 옥시 )피리미딘-2-일)아미노) 페닐 ) 메탄술폰아미드의 합성

단계 1: 5-((2- 클로로피리미딘 -4-일) 옥시 )-2- 메틸 -1H- 인돌(화합물 3)의 합성:

기계적 교반기, 투입 깔때기 및 온도계가 구비된 50L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸-1H-인돌-5-올(2-methyl-1H-indol-5-ol)(화합물 1, 3Kg), 무수 아세토니트릴(anhydrous acetonitrile)(9L) 및 포타슘 카보네이트(potassium carbonate)(4.2Kg)를 넣었다. 반응 혼합물을 N2 하에서 교반하여 0-5℃로 냉각하였다. 2,4-디클로로피리미딘(2,4-dichloropyrimidine) 용액(화합물 2, 3.05Kg, 9L의 아세토니트릴에 용해)을 0 내지 5℃ 범위로 반응 내부 온도를 유지하면서 한 방울씩 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 4-8시간에 걸쳐 5 내지 10℃의 온도로 승온시켰다. 반응이 완료되면, 상기 반응 혼합물을 교반과 함께 100L 반응기의 54L의 증류수에 넣고, 상온에서 한 시간 더 교반하였다. 여과에 의해 침전을 회수하고, 필터 케이크(filter cake)를 순수한 물로 세척하여 화합물 3(5.7Kg)을 얻었다.

단계 2: N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2- 메틸 -1H-인돌-5-일) 옥시 )피리미딘-2-일)아미노) 페닐 ) 메탄술폰아미드 (일반식 A의 화합물)의 합성:

기계적 교반기 및 온도계가 구비된 10L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 3(1.05Kg), 1-(3-아미노페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)메탄술폰아미드(1-(3-aminophenyl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)methanesulfonamide)(화합물 4, 1.06Kg), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid)(0.86Kg) 및 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(5.25L)를 넣었다. 반응 혼합물을 55 내지 65℃의 온도로 조심스럽게 승온시키고, 이 온도에서 16-20 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 5% 포타슘 카보네이트 수용액에 부 단위로(portion-wise) 옮겼다. 첨가가 완료되면, 얻어진 슬러리를 1-2시간 더 교반하였다. 여과에 의해 조 생성물(crude product)을 회수하고, 젖은 필터 케이크를 200L 반응기로 옮겼다.

반응기에 톨루엔(104Kg)를 넣고, 딘스탁 트랩(Dean-Stark trap)에 의해 물을 제거하기 위한 환류를 위해 현탁액을 가열하였다. 물을 제거한 후, 용액을 감압하에서 30-40L의 최종 부피로 농축하고, 15-20℃로 냉각하였다. 생성물을 회수하고 건조하여 표제의 생성물을 얻었다(일반식 A의 화합물, 1.07Kg). 이 물질은 형태 I 및/또는 형태 II와 같은 일반식 A의 화합물의 신규한 형태를 제조하기 위하여 나중에 사용될 수 있다.

실시예 2

KDR 억제 활성의 시험관 내( in vitro ) 연구

테스트된 화합물:

- N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드(N-(2-(dimethylamino) ethyl)-1-(3-((4-((2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide)(일반식 A의 화합물)

- N-메틸-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드(N-methyl-1-(3-((4-((2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide)(일반식 B의 화합물)

- N ⁴ -(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-N ² -(3-(2-모폴리노에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민(N ⁴ -(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)-N ² -(3-(2-morpholinoethoxy)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine)(일반식 C의 화합물)

상기 3개의 화합물의 KDR 키나아제 억제 활성을 Z-라이트 검정 키트(Z-Lyte assay kit)를 사용하여 테스트하였다.

물질 및 방법:

상기 3개 화합물의 KDR 키나아제 억제 활성을 테스트하기 위하여 Z'-LYTE^TM Tyr1 펩티드(Invitrogen, Cat. PV3190)을 사용하였다. 테스트 시스템은 384-웰 플레이트(Thermo Labsystems, Cat. 7805)에 300ng/mL의 재조합 인간 KDR 촉매 도메인(recombinant human KDR catalytic domain), 10μM의 ATP, 1μM의 기질 펩티드 및 서로 다른 농도의 테스트 화합물 시리즈를 포함하고, 총 부피는 10μL이다. 효소적 억제를 진탕기에서 1시간 동안 상온(25℃)에서 진행한 후, 5μL의 인핸서(enhancer)를 첨가하여 진탕기에서 상온에서 1시간 더 배양하였다. 테스트 화합물의 KDR 키나아제 억제 활성은 제조사에 의해 추천된 방법에 기초하여 계산하였다. KDR 키나아제 억제 활성의 IC₅₀ 값은 XLfit 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.

검정 방법:

(1) 테스트 화합물의 희석: 10μM 스톡 용액(stock solution)을 제조하기 위하여 각각의 상기 3개의 화합물을 DMSO에 용해하고, -20℃ 냉동고에 저장하였다. 상기 스톡 용액을 사용하기 전 8% DMSO를 사용하여 원하는 테스트 농도의 4배 농도로 희석하였다.

(2) 1.33 × 검정 버퍼: 증류수를 사용하여 5 × 검정 버퍼를 1.33 × 검정 버퍼로 희석한다.

(3) KDR 키나아제 촉매 도메인(KDR CD)의 희석: 1.33 × 검정 버퍼를 사용하여 KDR CD의 원래 스톡을 10배로 희석한다. 5μL/바이알로 엘리컷(aliquot)하여 80℃에 저장하였다. 해동 및 동결의 반복은 피해야만 한다.

(4) 키나아제/기질 혼합물: 1.33 × 검정 버퍼에 KDR CD 스톡과 Tyr1 펩티드를 넣어, 0.6ng/μL의 KDR CD 및 250배 희석된 Tyr1 펩티드를 포함하는 혼합물을 얻었다. 사용할 때까지 상기 혼합물을 얼음에 놓아두었다.

(5) 대조군 웰 C3을 위한 혼합물: 1.33 × 검정 버퍼에 포스포-펩티드 기질(phospho-peptide substrate)를 250배로 희석한다. 조심스럽게 혼합하여 얼음에 놓아두었다.

(6) ATP 용액: 증류수에 10mM ATP 스톡 용액을 250배로 희석한다. 40μM의 ATP 용액을 얻고, 100μL/바이알로 엘리컷하여 -20℃에 저장하였다.

(7) 키나아제 억제: 384-웰 플레이트에 차례차례로 하기의 성분들을 넣는다. 중복된 웰은 각 테스트 화합물의 각 농도에 대하여 테스트하였고, 평균값을 계산을 위해 사용하였다.

a) 단계 (1)로부터 얻어진 2.5μL의 희석된 테스트 화합물 용액을 대조군 웰 C1, C2 및 C3를 제외한 모든 웰에 넣었다. 대조군 웰 C1, C2, C3에는 테스트 화합물 용액 대신 2.5μL의 8% DMSO를 넣었다.

b) 단계 (4)로부터 얻어진 5μL의 키나아제-기질 혼합물을 대조군 웰 C3가 아닌 C1 및 C2를 포함하는 모든 웰에 넣었다. 단계 (5)로부터 얻어진 5μL의 C3 혼합물을 대조군 웰 C3에 넣었다.

c) 단계 (6)으로부터 얻어진 2.5μL의 40μM ATP 용액을 대조군 웰 C1 및 C3가 아닌 C2를 포함하는 모든 웰에 넣었다. 2.5μL의 1.33 × 검정 버퍼를 ATP 용액 대신에 대조군 웰 C1 및 C3에 넣었다.

d) 모든 반응 성분들이 웰 안으로 침전하도록 1000rpm으로 상기 플레이트를 가볍게 원심분리 하였다. 알루미늄 호일을 사용하여 플레이트를 밀봉하여, 진탕기(250rpm)에서 1시간 동안 상온(25℃)에서 반응을 진행하였다.

e) (사용하기 바로 전에) 인핸서 용액의 희석: 제조사의 추천에 따라, 발달 희석 버퍼(development dilution buffer)로 인핸서 스톡을 128배로 희석한다.

f) 형광성 강화: 모든 웰에 5μL/웰의 희석된 인핸서 용액을 넣고, 간단히 1000rpm으로 돌리고, 플레이트를 재밀봉하여 진탕기에서 추가로 한 시간 동안 상온에서 반응을 진행시켰다.

g) 모든 웰에 5μL/웰의 정지액을 넣고, 간단히 1000rpm으로 돌렸다. 진탕기에서 2분간 상온에서 혼합하고, 여기 400nm, 방출 445nm/530nm에서 Victor3(Perkin Elmer) 상에서 형광 신호를 읽었다.

KDR 키나아제 억제 활성의 계산:

(1) 방출비(Emission Ratio; ER)의 계산

(2) 인산화율(%)의 계산

여기에서,

방출비 = 샘플 웰의 쿠마린/플루오레세인의 비

C₁₀₀ _% = 100% 인산 대조군의 평균 쿠마린 방출 신호(C3, 445nm)

C₀ _% = 0% 인산 대조군의 평균 쿠마린 방출 신호(C1, 445nm)

F_100% = 100% 인산 대조군의 평균 플루오레세인 방출 신호(C3, 520nm)

F_0% = 0% 인산 대조군의 평균 플루오레세인 방출 신호(C1, 520nm)

상기 검정 조건에 기초하여, 일반식 A, 일반식 B 및 일반식 C의 화합물의 KDR 키나아제 억제 활성을 측정하였다.

결과: 일반식 A, B, C의 화합물에 대한 KDR 키나아제 억제 활성 IC₅₀은 각각 0.021μM, 0.038μM 및 0.111μM이다.

실시예 3

FGFR1 키나아제 억제 활성의 시험관 내 연구

FGFR1 키나아제 활성 검정에 벨브룩 랩(Bellbrook Labs)의 트랜스크리너 FP 기술(Transcreener FP technology)을 사용하였다. 절반이 검은색 플레이트인 96-웰(96-well half area black plate)(Greiner, Cat. 675076)에서 키나아제 반응을 완료하였다. 각 웰에 5% DMSO에 용해시킨 5μL의 테스트 화합물, 검정 버퍼로 희석된 10μL의 0.3ng/μL FGFR1 키나아제(Invitrogen, PV3146)를 넣었다. 10μL의 62.5ng/μL 폴리(Glu:Tyr, 4:1) 기질(Sigma, P0275) 및 25μmol/L의 ATP 혼합물을 첨가함으로써 반응을 개시하고, 상온에서 60분간 배양하였다. 키나아제 검정법을 위한 최종 조건은: 10μM의 ATP, 0.12ng/μL의 FGFR1 키나아제, 25ng/μL의 기질, 53.6mmol/L의 HEPES(pH 7.5), 21.6mmol/L의 MgCl₂, 0.536mmol/L의 MnCl₂, 1mmol/L의 DTT 및 0.01% Triton X-100, 1% DMSO.

동시에, ADP 표준 곡선(ADP standard curve)을 수행하였다. 상기 표준 곡선은 테스트 화합물, 키나아제 및 지질 기질의 부재하에서의 키나아제 반응을 모방한다. 상기 표준 곡선은 12개의 농도 지점을 포함하며, 총 [ATP+ADP]는 10μM 내지 0.01μM이었다. 5μL의 5% DMSO와 10μL의 검정 버퍼를 각각 테스트 화합물과 FGFR1 키나아제 대신에 첨가하였다. 다른 조건들은 상기에 기재된 것과 동일하였다.

상온에서 60분간 반응시킨 후, 25μL의 트랜스크리너 키나아제 키트 시약 - ADP 검출 믹스 - (Bellbrook Labs)을 첨가하고, 1시간 더 반응시켰다. 그 후, 플레이트를 610nm의 여기 및 670nm의 방출에서 테칸 인피니트 F500(Tecan Infinite F500)로 판독하였다. 오리진 8.0 소프트웨어(Origin 8.0 software)를 사용하여 표준 곡선을 만들었다. ADP 생성에서 테스트 화합물의 억제를 표준 곡선으로부터 계산된 ADP 농도에 기초하여 계산하였다. XLfit 2.0 소프트웨어를 사용하여 IC₅₀을 얻었다.

결과

실시예 4: hERG 검정

4.1 세포 배양

연구를 위하여, hERG cDNA로 안정하게 형질전환되고 hERG 채널을 나타내는 CHO 세포주를 사용하였다. 세포들은

듀벨코의 변경된 이글 배지(Dulbecoo's Modified Eagle Medium)(DMEM/F12)

10%(v/v)의 열에 불활성화된 소 태아 혈청(Fetal bovine serum; FBS)

1%(v/v)의 페니실린/스트렙토마이신

500μg/ml의 게네티신(Beneticin)® 시약(G418)

테스트하기 전에, 아쿠막스(Accumax)(Innovative Cell Technologies)를 사용하여 세포들을 채취하였다.

전기생리학적 기록(electrophysiological recordings)을 위하여, 하기의 용액들을 사용하였다.

4.2 용액

hERG 패치에 사용된 내부 및 외부 용액의 조성

4.3 기록 시스템

700B(Axon Instruments)를 사용하여 전-세포 기록(Whole-cell recording)을 수행하였다. 세포를 -80mV의 유지 전위(holding potential)에서 전압 클램프하였다. hERG 전류는 2초간 +20mV에서 탈분극(depolarizing)에 의하여 활성화되었으며, 그 후 불활성화를 제거하고 꼬리 전류(tail current)의 비활성화를 관찰하기 위하여 전류를 2초간 -50mM로 유입하였다. -50mV에서의 첫 번째 단계는 꼬리 전류 피크 진폭(amplitude)을 측정하기 위한 기준치로서 사용되었다.

4.4 화합물의 처리 및 희석

테스트 화합물을 유리 바이알에 10mM DMSO 스톡 용액으로서 제조하였다. 상기 스톡 용액을 상온에서 10분간 세게 혼합하였다. 상기 스톡 용액을 외부 용액을 이용하여 유리 바이알에 희석하고; 희석액을 사용하기 30분 이내에 제조하였다. 동량의 DMSO(0.1%)가 최종 희석액에 존재하였다.

4.5 전기생리학적 방법

전세포 형상(whole cell configuration)을 달성한 후, 안정성을 평가하기 위하여 90초간 세포를 관찰하고, 66초간 외부 용액으로 세척하였다. 그 후, 전체 과정을 통하여 매 20초에 상기에 설명된 전압 프로토콜을 적용하였다. 단지 상기의 역치(threshold) 기록 파라미터를 가지는 안정한 세포만을 화합물 테스트 과정에 투입하였다.

기준치를 확립하기 위하여 0.1% DMSO(비히클)를 포함하는 외부 용액을 세포에 적용하였다. 3분간 안정화시키기 위하여 전류를 흘린 후, 테스트 화합물을 적용하였다. 테스트 화합물 용액을 4 단계에서 첨가하고, 세포들을 화합물의 효과가 안정 상태(steady state)에 도달할 때까지 또는 최대 6분간 테스트 용액에 유지하였다. 그 뒤에, 양성 대조군(10nM 시사프리드(Cisapride))를 첨가하였다. 안정 상태에 도달한 전류가 회복될 때까지 외부 용액을 사용한 세척을 수행하였다.

4.6 데이터 분석

클렘프핏(Clampfit)(both by Axon Instruments) 및 오리진 7(Origin 7; Originalab Corporation)을 사용하여 데이터를 분석하였다.

일반식 C의 화합물은 0.547uM의 IC₅₀으로 hERG 전류를 억제한 반면, 일반식 A의 화합물은 6.8uM의 IC₅₀으로 hERG 전류를 억제하였다.

실시예 5 : 약동학적( Pharmacokinetics ; PK ) 연구

실험 방법: 수컷 ICR 마우스(각 그룹에 대하여 n=6, 무게 20~30g)에 각각 2.5 및 10mg/kg으로 단회 정맥(intravenous; i.v) 투여 및 경구(ora; p.o) 투여 후 테스트 화합물의 약동학을 연구하였다. 정맥 투여 제형을 위하여, 테스트 화합물을 0.25mg/mL의 농도로 DMSO(0.25%)-솔루톨(10%)-에탄올(10%)-생리학적 식염수(79.75%)에 용해하였다. 그리고, 경구 투여 제형을 0.5% CMC-Na를 사용하여 제조하였다. 정맥 또는 경구 투여 후, 0(투여 전), 5, 15, 30분 및 1, 1.5, 2, 4, 8, 24시간째에 안정맥(ophthalmic vein)을 통하여 혈액 샘플을 수집하고, 헤파린-Na를 사용하여 항응고시켰다. 원심분리 후, 혈장 샘플을 분리하고, (내부 표준을 함유하는) 아세토니트릴을 사용하여 단백질을 침전시켰다. 그 후, 이 혈장 샘플에서 테스트 화합물의 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정하였다.

결과: 10mg/kg의 경구 투여 후, 화합물 B의 AUC 및 Cmax는 각각 26ng/mL.h 및 20ng/mL이었다. 동량의 경구 투여(10mg/kg)에서, 화합물 A의 AUC 및 Cmax는 각각 397ng/mL.h 및 138ng/mL이었다. 이로부터 알 수 있듯이, 일반식 A의 화합물은 마우스에 경구 투여한 후 화합물 B보다 더욱 높은 AUC 및 Cmax와 같은 매우 높은 혈장 노출(plasma exposure)을 나타내었다.

하기의 실시예 6-10은 형태 I N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드의 제조를 위한 서로 다른 과정들을 나타낸다.

형태 I N -(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2- 메틸 -1 H -인돌-5-일) 옥시 )피리미딘-2-일)아미노) 페닐 ) 메탄술폰아미드의 제조

실시예 6

일반식 A의 화합물(151mg)을 가열 및 교반과 함께 3mL의 에탄올에 용해하였다. 불용성 입자들을 제거하기 위하여 상기 용액을 고온 여과하였다. 맑은 용액을 얻기 위하여 여과액을 5분 더 가열한 후, 교반하면서 상온에서 냉각하였다. 상온에서, 상기 혼합물을 중간 교반 속도(100rpm)로 4시간 더 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하고, 진공하에서 2시간 동안 60℃에서 건조하여, 흰색의 결정 분말(형태 I, 136mg), mp(DSC): 166.6-168.2℃를 얻었다.

얻어진 형태 I의 분말 X선 디프랙토그램을 도 1에 나타내었다. 그것은 약 하기의 값을 가지는 것들로부터 선택되는 피크(2θ)를 가지며, 각각의 회절 각도는 ±0.2도(2θ)이고, 여기에서 특징적인 피크(characteristic peak)(2θ)는 7.1, 8.0 및 8.7로 확인되었다.

DSC 테스트는 얻어진 형태 I의 용융 범위가 166.6-168.2℃임을 나타낸다.

실시예 7

일반식 A의 화합물(152mg)을 가열 및 교반과 함께 3mL의 아세토니트릴에 용해하였다. 완전히 용해될 때까지 교반 및 가열을 계속하였다. 불용성 입자들을 고온 여과에 의하여 제거하였다. 맑은 용액을 얻기 위하여 여과액을 5분간 환류한 후, 중간 교반 속도(100rpm)에서 교반하면서 상온으로 냉각하기 위하여 그대로 놔두었다.

현탁액을 2시간 더 교반한 후, 여과에 의해 침전물을 수집하고, 진공 오븐 60℃에서 4시간 동안 건조시켜, 형태 I 생성물(113mg, 수율 74.3%)을 얻었다.

분말 X선 디프랙토그램은 본질적으로 실시예 5에서 얻어진 형태 I의 것과 동일하였다.

실시예 8

일반식 A의 화합물(141.8mg)을 가열 및 교반과 함께 8mL의 톨루엔에 용해하였다. 완전히 용해될 때까지 교반 및 가열을 계속하였다. 그 후, 중간 교반 속도(100rpm)로 교반하면서 상온으로 냉각하기 위하여 그대로 놔두었다. 현탁액을 2시간 더 교반한 후, 여과에 의하여 침전물을 수집하고, 진공 오븐 60℃에서 4시간 동안 건조시켜, 형태 I 생성물(86mg)을 얻었다.

실시예 9

화합물 A(150mg)를 가열 및 교반과 함께 2.5mL의 아세톤에 용해하였다. 불용성 입자들을 고온 여과에 의하여 제거하였다. 맑은 용액을 얻기 위하여 여과액을 5분간 환류하였다. 그 후, 상기 용액에 2.5mL의 물을 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 중간 교반 속도(100rpm)로 교반하면서 상온으로 냉각하기 위하여 그대로 놔두었다.

현탁액을 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 진공 오븐 60℃에서 건조시켜, 형태 I 생성물(123mg)을 얻었다. (DSC에 의하여 측정된)용융점: 165.6-167.5℃.

실시예 10

화합물 A(180.3mg)을 가열 및 교반과 함께 6.0mL의 메탄올에 용해하였다. 완전히 용해될 때까지 교반 및 가열을 계속하였다. 불용성 입자들을 고온 여과에 의하여 제거하였다. 맑은 용액을 얻기 위하여 여과액을 5분간 환류하였다. 이 용액에 헵탄(6.0mL)을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 최종 부피가 10mL이 될 때까지 농축한 후, 상온으로 냉각되도록 하였다.

여과에 의해 침전물을 수집하고, 진공 오븐 60℃에서 건조시켜, 형태 I 생성물(118mg)을 얻었다.

분말 X선 디프랙토그램은 본질적으로 실시예 6에서 얻어진 형태 I의 것과 동일하였다.

하기 실시예 11-12는 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드의 제조를 위한 서로 다른 과정을 나타낸다.

실시예 11

화합물 A(2.4g)를 가열 및 교반과 함께 35ml의 아세톤에 용해하였다. 완전히 용해될 때까지 교반 및 가열을 계속하였다. 불용성 입자들을 고온 여과에 의해 제거하였다. 맑은 용액을 얻기 위하여 여과액을 5분간 환류하였다. 그 후, 상기 용액에 헵탄(20mL)을 넣고 교반하였다. 첨가가 완료된 후, 교반하면서 0-5℃로 빠르게 냉각시켰다. 이 온도에서, 상기 혼합물을 4시간 더 교반하였다.

침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 60℃에서 2시간 동안 건조시켜, 형태 II 생성물(2.0g, 수율 83.3%), mp(DSC); 160.3-161.6℃를 얻었다.

얻어진 형태 II의 분말 X선 디프랙토그램을 도 5에 나타내었다. 그것은 약 하기의 값을 가지는 것들로부터 선택되는 피크(2θ)를 가지며: 6.8, 9.8, 10.5, 10.7, 13.6, 15.0, 각각의 회절 각도는 ±0.2도(2θ)이고, 여기에서 특징적인 피크(characteristic peak)(2θ)는 6.8, 9.8, 19.5 및 10.7로 확인되었다.

실시예 12

화합물 A(17g)을 가열 및 교반과 함께 425mL의 에탄올에 용해하였다. 완전히 용해될 때까지 교반 및 가열을 계속하였다. 불용성 입자들을 고온 여과에 의해 제거하였다. 맑은 용액을 얻기 위하여 여과액을 5분간 환류하였다. 상기 용액을 50℃로 냉각하고, 0.34g(2% w/w)의 형태 II 시드를 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 상온으로 냉각시키기 위하여 그대로 놔두었다. 상기 혼합물을 상온에서 4시간 더 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 60℃에서 건조시켜, 15g의 결정 형태 II(수율 88.0%)를 얻었다.

분말 X선 디프랙토그램은 본질적으로 실시예 11에서 얻어진 형태 II의 것과 동일하였다.

얻어진 형태 II의 개시 온도를 나타내는 DSC 측정은 160.3℃에서 하였고, 피크는 161.6℃에서 나타났다.

실시예 13

형태 I 및 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2- 메틸 -1H-인돌-5-일)아미노) 페닐 ) 메탄술폰아미드의 흡습성 연구

형태 I 및 형태 II 생성물의 흡습성을 포화된 염 용액 방법을 사용하여 테스트하였다.

약 1g의 형태 I 및 형태 II 샘플을 각각 정확하게 칭량하고, 샘플을 포화된 NaCl 용액이 담긴 데시케이터에 넣었다. 상기 데시케이터를 닫고, 25℃에 10일간 정치해두었다. 그 후, 샘플을 꺼내고 다시 칭량하고, 중량 증가를 계산하였다.

형태 I 샘플은 비흡습성이라는 것을 알았으며, 그것의 중량 증가는 92.5% 아래이고, RH는 10%보다 적었다. 형태 II 샘플은 1%보다 적은 중량 증가를 가지는 약간 흡습성이라는 것을 알았다. 형태 I 및 형태 II 샘플을 테스트한 후 X선 디팩토그램에 의해 분석하였으며, 상기 디팩토그램은 각각 도 1 및 도 5의 것들에 필적한다는 것을 발견하였다.

흡습성 테스트 결과는 형태 I 및 형태 II 모두 테스트하는 습도 조건하에 안정하며, 약간의 습기의 표면 흡수는 결정형을 바꾸지 않는다는 것을 나타낸다. 그리고 그런 이유로, 형태 I 및 형태 II는 본원에 기재된 것과 같은 적용을 위하여 약제학적 제품에 사용될 수 있다.

실시예 14

열역학적 안정성 비교

메탄올에 용해시킨 형태 I 및 형태 II 혼합물의 현탁액을 20시간 동안 60℃에서 교반하였다. 그 후, 상기 현탁액을 흡인 여과기(buchner funnel) 및 페이퍼 디스크(paper disk)를 사용하여 여과하고, 진공 오븐하에서 건조하였다. 건조된 샘플을 그 후 분말 X선 회절법에 의하여 분석하였고, 디프랙토그램은 도 1의 것에 필적한다는 것을 발견하였다.

현탁액에서 형태 II가 슬러리 과정 동안에 형태 I으로 변형되고, 형태 I은 변형 조건하에서 형태 II보다 물리적 및/또는 열역학적으로 더욱 안정하다는 것을 나타내는 얻어진 X선 디프랙토그램에서, 형태 II의 특이적 회절 피크는 발견되지 않았다.

따라서, 형태 I은 또한 적절한 용매에서 형태 II의 변형에 의하여 제조될 수 있다.

결과:

- 형태 I은 높은 습도 조건 하 및 결정화 용매 모두에 안정하며, 산업적 규모로 제조될 수 있다.

- 형태 II는 약제학적 복용량으로 적절하게 고체 상태 결정형으로서 사용될 수 있는 형태 I을 제조하기 위한 중간물질로서 사용될 수 있다. 그리고, 형태 II는 또한 그것의 우수한 안정성 때문에 약제학적 복용량으로 사용될 수 있다.

Claims

N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드(N-(2-(dimethylamino)ethyl)-1-(3-((4-((2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide)

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
삭제
(a) 7.0, 8.0 및 8.6의 값들을 가지는 것들로부터 선택되는 피크(2θ)를 가지고, 각 회절 각도는 ±0.2도(2θ)인 X선 분말 디프랙토그램(X-ray powder diffractogram); 또는
(b) 2781.4, 1218.2, 1163.1, 1124.5, 1114.8, 1085.7, 984.9, 705.0, 500.7 및 434.8cm^-1에서 피크를 나타내는 푸리에변환 적외선 분광(FT-IR spectrum); 또는
(c) 167-169℃에서 흡열 피크(endothermic peak)를 가지는 DSC(differential scanning calorimeter);
를 가지는, 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드.
제3항에 있어서,
상기 형태 I은 적어도 50중량% 이상의 무정형의 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드와 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 가지지 않으며,
여기에서, 상기 형태 II는
(a) 6.8, 9.8, 10.5 및 10.7의 값들을 가지는 것들로부터 선택되는 피크(2θ)를 가지고, 각 회절 각도는 ±0.2도(2θ)인 X선 분말 디프랙토그램(X-ray powder diffractogram); 또는
(b) 2770.3, 1216.3, 1166.3, 1115.8, 1089.8, 986.5, 872.5, 695.5, 520.5, 456.0 cm^-1에서 피크를 나타내는 적외선 분광(FT-IR spectrum); 또는
(c) 160-162℃에서 흡열 피크(endothermic peak)를 가지는 DSC(differential scanning calorimeter);
를 가지는 것을 특징으로 하는 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드.
(1) 적어도 하나의 용해 유기 용매(dissolution organic solvent)와 함께 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 혼합한 후, 환류를 위해 혼합물을 가열하여 용액을 얻고;
(2) 상기 용액을 주위 온도(ambient temperature)로 냉각시키고,
(3) 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 분리하는;
것을 포함하는, 제3항 또는 제4항의 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 제조하는 방법.
제5항에 있어서,
적어도 하나의 용해 유기 용매는 알코올 및 비프로톤성 용매로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서,
상기 알코올은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서,
상기 비프로톤성 용매는 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 톨루엔(toluene), 디클로로메탄(dichloromethane) 및 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimenthylformamide)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
(1) 적어도 하나의 용해 용매와 함께 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 혼합한 후, 환류를 위하여 혼합물을 가열하여 1차 용액을 얻고;
(2) 환류 온도에서 상기 1차 용액에 적어도 하나의 용해 방지 유기 용매(anti-dissolution organic solvent)를 첨가하여 2차 용액을 얻고;
(3) 주위 온도에서 냉각시키기 위하여 상기 2차 용액을 그대로 두고;
(4) 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 분리하는 것
을 포함하는, 제3항 또는 제4항의 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 제조하는 방법.
제9항에 있어서,
상기 적어도 하나의 용해 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서,
상기 적어도 하나의 용해 방지 용매는 물, 헵탄, 헥산 및 에틸 아세테이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서,
상기 적어도 하나의 용해 방지 용매에 대한 적어도 하나의 용해 용매의 부피비는 1:3 내지 5:1인 것을 특징으로 하는 방법.
삭제
(a) 6.8, 9.8, 10.5 및 10.7의 값들을 가지는 것들로부터 선택되는 피크(2θ)를 가지고, 각 회절 각도는 ±0.2도(2θ)인 X선 분말 디프랙토그램(X-ray powder diffractogram); 또는
(b) 2770.3, 1216.3, 1166.3, 1115.8, 1089.8, 986.5, 872.5, 695.5, 520.5, 456.0 cm^-1에서 피크를 나타내는 적외선 분광(FT-IR spectrum); 또는
(c) 160-162℃에서 흡열 피크(endothermic peak)를 가지는 DSC(differential scanning calorimeter);
를 가지는, 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드.
제14항에 있어서,
상기 형태 II는 적어도 50중량% 이상의 무정형의 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드와 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 가지지 않으며,
여기에서, 상기 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드는
(a) 7.0, 8.0 및 8.6의 값들을 가지는 것들로부터 선택된 피크(2θ)를 가지고, 각 회절 각도는 ±0.2도(2θ)인 X선 분말 디프랙토그램(X-ray powder diffractogram); 또는
(b) 2781.4, 1218.2, 1163.1, 1124.5, 1114.8, 1085.7, 984.9, 705.0, 500.7 및 434.8cm^-1에서 피크를 나타내는 적외선 분광(FT-IR spectrum); 또는
(c) 167-169℃에서 흡열 피크(endothermic peak)를 가지는 DSC(differential scanning calorimeter);
를 가지는 것을 특징으로 하는 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드.
(1) 적어도 하나의 용해 용매와 함께 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 혼합한 후, 환류를 위하여 혼합물을 가열하여 1차 용액을 얻고;
(2) 환류 온도에서 상기 1차 용액에 적어도 하나의 용해방지 용매를 넣어 2차 용액을 얻고;
(3) 1-40℃/분의 냉각 속도로 0-5℃에서 상기 2차 용액을 냉각하고;
(4) 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 분리하는 것
을 포함하는, 제14항 또는 제15항의 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 제조하는 방법.
제16항에 있어서,
상기 적어도 하나의 용해 용매는 알코올 및 비프로톤성 용매로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서,
상기 알코올은 메탄올 및 에탄올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서,
상기 비프로톤성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
(1) 적어도 하나의 용해 용매와 함께 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 혼합하고, 환류를 위하여 혼합물을 가열하여 용액을 얻고;
(2) 상기 용액을 냉각한 후; 형태 II와 함께 상기 냉각된 용액을 시딩(seeding)하고;
(3) 주위 온도로 상기 시딩된 용액을 냉각하고;
(4) 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 분리하는 것
을 포함하는, 제14항 또는 제15항의 형태 II N-(2-디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 제조하는 방법.
제20항에 있어서,
상기 (2)에서, 상기 용액을 45-55℃로 천천히 냉각하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서,
상기 시딩된 용액을 주위 온도로 천천히 냉각하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서,
상기 적어도 하나의 용해 용매는 알코올 및 비프로톤성 용매로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서,
상기 알코올은 메탄올 및 에탄올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서,
상기 비프로톤성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
삭제
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드

또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 혈관신생-관련 질병 또는 FGFR1 억제에 반응하는 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 혈관신생-관련 질병은 암(cancer) 및 노인성 황반변성(age-related macular degeneration)으로부터 선택되고, 상기 FGFR1 억제에 반응하는 질병은 암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제27항에 있어서,
상기 암은 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer), 두경부암(head and neck cancer), 유방암(breast cancer), 방광암(bladder cancer), 대장암(colorectal cancer), 위암(gastric cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 신장암(kidney cancer) 및 육종(sarcoma)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제3항 또는 제4항의 형태 I N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 포함하는, 혈관신생-관련 질병 또는 FGFR1 억제에 반응하는 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 혈관신생-관련 질병은 암(cancer) 및 노인성 황반변성(age-related macular degeneration)으로부터 선택되고, 상기 FGFR1 억제에 반응하는 질병은 암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제29항에 있어서,
상기 암은 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer), 두경부암(head and neck cancer), 유방암(breast cancer), 방광암(bladder cancer), 대장암(colorectal cancer), 위암(gastric cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 신장암(kidney cancer) 및 육종(sarcoma)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제14항 또는 제15항의 형태 II N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-(3-((4-((2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드를 포함하는, 혈관신생-관련 질병 또는 FGFR1 억제에 반응하는 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 혈관신생-관련 질병은 암(cancer) 및 노인성 황반변성(age-related macular degeneration)으로부터 선택되고, 상기 FGFR1 억제에 반응하는 질병은 암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제31항에 있어서,
상기 암은 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer), 두경부암(head and neck cancer), 유방암(breast cancer), 방광암(bladder cancer), 대장암(colorectal cancer), 위암(gastric cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 신장암(kidney cancer) 및 육종(sarcoma)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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