JP2013511475A - 化合物、その一定の新形態、その医薬組成物ならびに製剤化および使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
「新しい形態」という用語は本明細書で使用するとき、結晶形である式Aの化合物の形態Iおよび形態IIを意味し、また式Aの化合物の非晶質の形態、およびその混合物も意味する。「結晶形」および「多形」は、本明細書で互換的に使用しうる。
「溶解用有機溶剤」という用語は、適切な量および適切な温度(室温あるいは高温)などの適切な条件下で、基質をすべてまたは部分的に溶解する能力があるということで適切な任意の有機溶剤を意味する。
「医薬品として容認できる塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、および類似した塩などの無機酸を有する塩と、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アトロラクチン酸塩、グルコン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、ショウノウスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、ベンゾアート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩(酢酸塩、HOOC−(CH2)n−COOHなどで、ここでnは0〜4)、および類似した塩などの有機酸を有する塩とを含むが、これに限定されない。同様に、医薬品として容認できるカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムを含むが、これに限定されない。
表題の化合物3は、5−ヒドロキシル−2−メチル−インドール(化合物1)を2,4−ジクロロピリミジン(化合物2)と、限定はされないもののNaHCO3、KOH、NaOH、K2CO2、KHCO3、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピリジン、トリエチルアミン(TEA)またはトリメチルアミンなどの塩基の存在下で、限定はされないもののアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)などの溶媒中で反応させることで調製できる。反応は、0〜60℃の範囲の温度などの適切な温度で実行されうる。
表題の式Aの化合物は、化合物3を1−(3−アミノフェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メタン−スルホンアミド(化合物4)と、限定はされないものの酢酸、ギ酸、HCl、H2SO4、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはエタンスルホン酸などの酸の存在下で、また限定はされないもののN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、またはトルエンなどの溶媒中で反応させることにより、式Aの化合物の粗製生成物として合成できる。反応は、40〜100℃の範囲の温度などの適切な温度で実行されきる。
式Aの化合物の粗製生成物は、限定はされないものの、N−メチルピロリドン、ジクロロメタン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、またはN,N−ジメチルホルムアミド/トルエン混合物などの溶剤を用いた再結晶によっても精製できる。
形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドが提供されている。
方法A
また、形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを調製する方法が提供されており、これは以下を含む:
(1)式AのN−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用有機溶剤と混合した後、混合物を加熱して還流させ溶液を得る手順;
(2)溶液の徐冷など、周囲温度まで冷却する手順、および
(3)形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを分離する手順。
一部の実施態様において、少なくとも一つの溶解用溶剤の量は、手順(1)で使用した式Aの化合物の1単位重量(g)当たり10〜60(ml)の容積である。
また、形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)を調製する代替法が提供されており、これは以下を含む:
(1)N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用有機溶剤と混合してから、混合物を加熱し、還流させて第一の溶液を得る手順;
(2)少なくとも一つの溶解防止用有機溶剤を第一の溶液に、還流温度で加えて第二の溶液を得る手順;
(3)第二の溶液を放置して、徐冷などでそのまま周囲温度まで冷却する手順、および
(4)形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを分離する手順。
一部の実施態様において、この代替法で使用する少なくとも一つの溶解用溶剤の量も、手順(1)で使用した式Aの化合物の1単位重量(g)当たり10〜60(ml)の容積である。
また、形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドも提供されている。
方法C
また、形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを調製する方法が提供されており、これは以下を含む:
(1)N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用溶剤と混合し、混合物を加熱して還流させ第一の溶液を得る手順;
(2)少なくとも一つの溶解防止用溶剤を還流温度で第一の溶液に加えて、第二の溶液を得る手順;
(3)第二の溶液を、例えば0〜5℃に、例えば、冷却速度1〜40℃/分で冷却する手順、および
(4)形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを分離する手順。
一部の実施態様において、少なくとも一つの適切な溶解用有機溶剤は、プロトン性溶媒および非プロトン性溶媒から選択される。一部の実施態様において、プロトン性溶媒はアルコール類で、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、および6個未満の炭素原子を含むアルコール類(さらにメタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどを含む)などである。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、および酢酸エチルから選択される。
方法D
また、形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを調製する代替法が提供されており、これは以下を含む:
(1)N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用溶剤と混合し、混合物を加熱して還流させ溶液を得る手順;
(2)溶液を冷却してから、冷却した溶液を本明細書に記載した形態IIとともに播種する手順;
(3)播種した溶液を周囲温度まで冷却する手順、および
(4)形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを分離する手順。
一部の実施態様において、形態IIの種(シード)は溶液に攪拌しながら加えられる。
一部の実施態様において、少なくとも一つの適切な溶解用有機溶剤は、プロトン性溶媒および非プロトン性溶媒から選択される。一部の実施態様において、プロトン性溶媒はアルコール類で、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、および6個未満の炭素原子を含むアルコール類(さらにメタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどを含む)などである。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、および酢酸エチルから選択される。
一部の実施態様において、式Aの化合物の重量の、少なくとも一つの溶解用溶剤に対する比率は、0.03:1〜0.08:1(g/ml)の範囲である。
一部の実施態様において、式Aの化合物(化合物A)および/またはその医薬品として容認できる塩、および式Aの化合物の形態IおよびIIから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分(原薬)は、FTFR1阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気(癌など)、および/またはKDR阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気(血管新生に関連した障害など)の治療にとって有用でありうる。一部の実施態様において、血管新生に関連した障害は、加齢黄斑変性症および癌から選択される。本明細書に記載した癌は、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、脳腫瘍、骨肉腫、肉腫(軟組織肉腫など)、および白血病を含むが、これに限定されない。
経口的(舌下)投与に適した医薬組成物には、式Aの化合物、および/またはその医薬品として容認できる塩、および式Aの化合物の形態IおよびIIから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分から、通常は蔗糖、アラビアゴム、トラガント、および芳香製剤から選択される香味剤とともに調製しうるサッカブル錠剤が含まれうる。
実験
中間体を除き、本開示で使用したすべての試薬は市販されている。試薬を除き、すべての化合物名は、ChemBioDraw Ultra 12.0によって生成した。
材料の重量変化を温度の関数として決定するために使用できる熱重量(TG)曲線は、Perkin−Elmer Thermal TGA7を使用して、N2をパージガスとし流量50 mL分−1、加熱速度10℃/分で得た。
手順1:5−((2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−2−メチル−1H−インドールの合成(化合物3):
機械的攪拌機、滴下漏斗、および温度計を装備した50L三つ口丸底フラスコに、2−メチル−1H−インドール−5−オール(化合物1、3Kg)、無水アセトニトリル(9L)および炭酸カリウム(4.2Kg)を加えた。反応混合物を、N2下で攪拌しながら0〜5℃に冷却した。2,4−ジクロロピリミジン(化合物2、3.05Kg、9Lのアセトニトリル中)の溶液を、反応混合物に滴下させて加え、その間、反応の内部温度を0〜5℃に維持した。添加が完了した後、4〜8時間かけて反応混合物を5〜10℃の範囲の温度に温めた。反応が完了した時点で、反応混合物を100L反応器内の54Lの蒸留水に攪拌しながら注ぎ、さらに1時間室温で攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、濾塊(ケーキ)を純水で洗浄して、化合物3(5.7Kg)を得た。
機械的攪拌機および温度計を装備した10L三つ口丸底フラスコに、化合物3(1.05Kg)、1−(3−アミノフェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)メタンスルホンアミド(化合物4、1.06Kg)、p−トルエンスルホン酸(0.86Kg)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(5.25L)を加えた。反応混合物を55〜65℃の範囲の温度に注意深く温め、この温度で16〜20時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温まで冷却し、何回かにに分けて5%水溶性炭酸カリウム溶液に移した。追加が完了して、得られたスラリーをさらに1〜2時間攪拌した。粗製生成物を濾過により回収し、湿性の濾塊を200L反応器に移した。
試験した化合物:
− N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド(式Aの化合物)
Z’−LYTETMTyr1ペプチド(Invitrogen、Cat.PV3190)を使用して、上記三つの化合物のKDRキナーゼ阻害活性を測定した。試験システムには、300ng/mLの組換え体ヒトKDR触媒ドメイン、10μMのATP、1μMの基質ペプチド、および384ウェルプレート(Thermo Labsystems、Cat.7805)に入れた一式の異なる濃度での試験化合物(合計容量10μL)が含まれる。酵素阻害を室温(25℃)で1時間、シェーカー(振盪機)上で進行させた後、5μLのエンハンサーを加え、さらに1時間、室温でシェーカー(振盪機)上で培養した。5μLの停止液を加えて反応を停止させた。製造者が推奨する方法で、試験化合物のKDRキナーゼ阻害活性を計算した。XLfitソフトウェアを使用して、KDRキナーゼ阻害活性のIC50値を計算した。
(1)試験化合物の希釈:上記の三つの化合物をそれぞれ、DMSO中に溶かして、10μMの原液を調製し−20℃の冷凍庫で保管する。使用前に、原液を8%DMSOで希望する試験濃度の4倍の濃度に希釈する。
(3)KDRキナーゼ触媒ドメインの希釈(KDR CD):KDR CD原液を1.33×検定用緩衝液で10倍に希釈する。5μL/バイアルに、一定分量に分け、−80℃で保管する。解凍と冷凍の繰り返しは避けるべきである。
(6)ATP溶液:10mM ATP原液を、ddH2Oで250倍に希釈する。40μMのATP溶液が得られ、100μL/バイアルに一定分量に分け、−20℃で保管する。
a)手順(1)で得られた2.5μLの希釈した試験化合物溶液を対照ウェルC1、C2およびC3を除くすべてのウェルに加える。試験化合物溶液の代わりに2.5μLの8%DMSOを対照ウェルC1、C2、C3に加える。
f)蛍光性増強:5μL/ウェルの希釈したエンハンサー溶液をすべてのウェルに加え、短時間1000rpmで回転させて、再びプレートに封をし、室温でさらに1時間シェーカー(振盪機)上で反応を進行させる。
(1)ER(発光比率)の計算:
発光比率=試料ウェルのクマリン/フルオレセイン比率
C100%=100%Phos.対照(C3、445nm)の平均クマリン発光信号
C0%=0%Phos.対照(C1、445nm)の平均クマリン発光信号
F100%=100%Phos.対照(C3、520nm)の平均フルオレセイン発光信号
F0%=0%Phos.対照(C1、520nm)の平均フルオレセイン発光信号
上記の試験条件に基づき、式A、BおよびCの化合物のKDRキナーゼ阻害活性が決定される。
FGFR1キナーゼ活性試験法において、Bellbrook LabsのTranscreener FP技術を使用する。キナーゼ反応は、96ウェルのハーフエリア・ブラックプレート(Greiner、CAT.675076)で実施した。各ウェルに5μLの試験化合物(5%DMSO中)、10μLの0.3ng/μL FGFR1キナーゼ(Invitrogen、PV3146)を検定用緩衝液で希釈したものを加えた。10μLの62.5ng/μLポリ(Glu:Tyr、4:1)基質(シグマ、P0275)および25μmol/LのATP混合物を加えて反応を開始させ、60分間、室温で培養した。キナーゼアッセイの最終条件:10μMのATP、0.12ng/μLのFGFR1キナーゼ、25ng/μLの基質、53.6mmol/LのHEPES(pH7.5)、21.6mmol/LのMgCl2、0.536mmol/LのMnCl2、1mmol/LのDTTおよび0.01%トリトンX−100、1% DMSO。
4.1 細胞培養
この研究では、hERG cDNAを安定的に移入し、hERGチャネルを発現するCHO株細胞を使用した。細胞を、以下を含む媒体内で培養した:
ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM/F12)
10%(v/v)熱失活ウシ胎児血清(FBS)
1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシン
500μg/ml Geneticin(R)試薬(G418)
試験の前に、Accumax(Innovative Cell Technologies)を使用して細胞を収穫した。
4.2 溶液
700B(Axon Instruments)を使用して全細胞記録を実施した。細胞を保持電位−80mVで電圧固定した。hERG電流を+20mVで2秒間脱分極することで活性化し、その後、電流を−50mVに2秒間戻して不活性化を除去し、不活性化する末尾電流を観察した。−50mVでの最初の手順を、末尾電流のピーク振幅を測定するためのベースラインとして使用した。
試験化合物を、ガラスバイアル内に10 mM DMSO原液として準備した。原液を室温で10分間激しく混合させた。外液を使用してガラスバイアル内で原液を希釈し、30分以内に使用した。最終的な希釈時に等量のDMSO(0.1%)が存在した。
全細胞の配置を達成した後、細胞を90秒間監視して安定性を評価し、外液で66秒間洗浄した。上述の電圧プロトコルを、処置全体を通して20秒おきに細胞に適用した。記録パラメータが閾値を超えた安定した細胞のみを、化合物試験手順に使用した。
Clampfit(どちらもAxon Instruments)およびOrigin7(Originlab Corporation)を使用して、データを分析した。
実験方法:試験化合物の薬物動態を、オスのICRマウス(各群n=6、体重20〜30g)において単回の静脈内(i.v.)および経口(p.o.)投与(それぞれ2.5および10mg/kg)後に研究した。i.v.投与の製剤用に、試験化合物をDMSO(0.25%)−Solutol(10%)−エタノール(10%)−生理食塩水(79.75%)中で、0.25mg/mLの濃度で希釈した。またp.o.投与の製剤(1mg/mL)は、0.5%CMC−Naで調製した。i.v.またはp.o.の投与後、眼の静脈から血液サンプルを、0(投与前)、5、15、30分および1、1.5、2、4、8、24時間の時点で採取し、ヘパリン−Naで凝固を防止した。遠心分離の後、血漿試料を分離し、タンパク質をアセトニトリル(内部標準を含む)で沈殿させた。次に、これらの血漿試料中の試験化合物の濃度をLC/MS/MSにより決定した。
粉末X線回折図形は、実質的に実施例5で得られた形態Iのものと同様であった。
粉末X線回折図形は、実質的に実施例6で得られた形態Iのものと同様であった。
DSC測定では、得られた形態IIの発生温度が、160.3℃で、ピークが161.6℃で現れたことが示された。
形態Iおよび形態IIの生成物の吸湿性を飽和食塩水法で試験した。
形態Iおよび形態IIの混合物のメタノール中での懸濁液を、60℃で20時間攪拌した。次に、懸濁液をBuchner漏斗とペーパーディスクを用いて濾過し、真空乾燥機で乾燥させた。乾燥させた試料を粉末X線回析で分析したが、回折図形は図1のものと匹敵することが判明した。
結果:
−形態Iは、高湿度条件下および再結晶溶媒中の両方で安定しており、かつ工業規模で調製でき;
−形態IIは、形態Iを調製するための中間体として使用でき、薬品の投薬において適切な固体結晶性の形態として使用できる。また形態IIはその優れた安定性から、薬品の投薬にも使用できる。
Claims (38)
- N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド、
- 少なくとも一つの医薬品として容認できる担体およびN−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを含む医薬組成物、
- 形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド。
- 前記形態Iに、実質的に式Aの化合物の非晶質形態が含まれておらず、また実質的に式Aの化合物の形態IIも含まれていない、請求項3に記載の形態I。
- 形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを調製する方法であって、
(1)N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドに少なくとも一つの溶解用有機溶剤を混合した後、混合物を加熱して還流させ溶液を得る手順、
(2)溶液を周囲温度まで冷却する手順、および
(3)形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを分離する手順を含むことを特徴とする方法。 - 前記少なくとも一つの溶解用有機溶剤が、アルコール類および非プロトン性溶媒から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記アルコール類が、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、およびN,N−ジメチルホルムアミドから選択される、請求項5に記載の方法。
- 形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを調製する方法であって、
(1)N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドに少なくとも一つの溶解用有機溶剤を混合した後、混合物を加熱して還流させ第一の溶液を得る手順、
(2)少なくとも一つの溶解防止用有機溶剤を還流温度で第一の溶液に加えて、第二の溶液を得る手順、
(3)第二の溶液を放置して周囲温度で冷ます手順、および
(4)形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを分離する手順を含むことを特徴とする方法。 - 前記少なくとも一つの溶解用溶剤がメタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、およびN,N−ジメチルホルムアミドから選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記少なくとも一つの溶解防止用溶剤が水、ヘプタン、ヘキサン、および酢酸エチルから選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記少なくとも一つの溶解用溶剤と前記少なくとも一つの溶解防止用溶剤との容積比が1:3〜5:1である、請求項9に記載の方法。
- 少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを含む医薬組成物。
- 形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド。
- 前記形態IIに、実質的に式Aの化合物の非晶質形態が含まれておらず、また実質的に式Aの化合物の形態Iも含まれていない、請求項14に記載の形態II。
- 形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを調製する方法であって、
(1)N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用溶剤と混合し、混合物を加熱して還流させ第一の溶液を得る手順、
(2)少なくとも一つの溶解防止用溶剤を還流温度で第一の溶液に加えて、第二の溶液を得る手順、
(3)第二の溶液を0〜5℃まで1〜40℃/分の冷却速度で冷却する手順、および
(4)形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを分離する手順を含むことを特徴とする方法。 - 前記少なくとも一つの溶解用溶剤が、アルコール類および非プロトン性溶媒から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記アルコール類がメタノール、およびエタノールから選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、およびN,N−ジメチルホルムアミドから選択される、請求項17に記載の方法。
- 形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを調製する方法であって、
(1)N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを少なくとも一つの溶解用溶剤と混合し、混合物を加熱して還流させ溶液を得る手順、
(2)溶液を冷却した後、前記の冷却した溶液を形態IIに播種する手順、
(3)前記の播種した溶液を周囲温度に冷ます手順、および
(4)形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを分離する手順を含むことを特徴とする方法。 - 前記溶液を45〜55℃まで徐冷する、請求項20に記載の方法。
- 前記の播種した溶液を周囲温度まで徐冷する、請求項20に記載の方法。
- 前記少なくとも一つの溶解用溶剤がアルコール類および非プロトン性溶媒から選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記アルコール類がメタノールおよびエタノールから選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、およびN,N−ジメチルホルムアミドから選択される、請求項23に記載の方法。
- 少なくとも一つの医薬品として容認できる担体および形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを含む、医薬組成物。
- 少なくとも一つの血管新生に関連した障害について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に式Aの化合物およびその医薬品として容認できる塩のうちの少なくとも一方、および式Aの化合物の形態IおよびIIから選択した少なくとも一つの医薬品有効成分の有効量を投与することを含む方法。
- 前記少なくとも一つの血管新生に関連した障害が、癌および加齢黄斑変性症から選択される、請求項27に記載の方法。
- 少なくとも一つの血管新生に関連した障害について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、有効量の形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを投与することを含む方法。
- 前記少なくとも一つの血管新生に関連した障害が、癌および加齢黄斑変性症から選択される、請求項29に記載の方法。
- 少なくとも一つの血管新生に関連した障害について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、有効量の形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドを投与することを含む方法。
- 前記少なくとも一つの血管新生に関連した障害が、癌および加齢黄斑変性症から選択される、請求項31に記載の方法。
- FGFR1阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、式Aの化合物およびその医薬品として容認できる塩のうちの少なくとも一方、および式Aの化合物の形態IおよびIIから選択された少なくとも一つの医薬品有効成分の有効量を投与することを含む方法。
- FGFR1阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気が癌から選択される、請求項33に記載の方法。
- FGFR1阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、有効量の形態I N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−メタンスルホンアミドを投与することを含む方法。
- FGFR1阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気が癌から選択される、請求項35に記載の方法。
- FGFR1阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気について治療の必要性が認識された被験者を治療する方法であって、それを必要とする前記被験者に、有効量の形態II N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(3−((4−((2−メチル−1H−インドール−5−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−メタンスルホンアミドを投与することを含む方法。
- FGFR1阻害に対する反応性を持つ少なくとも一つの病気が癌から選択される、請求項37に記載の方法。
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